DE3852746T3

DE3852746T3 - Vorrichtung und Verfahren zur Verminderung des Leukocytengehalts von Blut und Blutkomponenten.

Info

Publication number: DE3852746T3
Application number: DE3852746T
Authority: DE
Inventors: David B. Pall
Original assignee: Pall Corp
Current assignee: Pall Corp
Priority date: 1987-10-20
Filing date: 1988-10-20
Publication date: 2004-09-09
Anticipated expiration: 2008-10-21
Also published as: KR890701192A; EP0620017A2; ES2249538T3; GR3015682T3; ATE311932T1; CA1325974C; DE3856540T3; DE3856540T2; JPH03502094A; EP0313348A3; NO994959L; GB8824581D0; GB2211755B; AU642601B2; IN172156B; ES2067476T5; EP1238694B1; EP0313348B1; ES2067476T3; GB2211755A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herabsetzung des Leukozytengehalts von Vollblut und daraus abgeleiteten Produkten, insbesondere von menschlichen gepackten roten Blutzellen unter Einschluß von Zellen, die vor der Transfusion für eine beliebige Zeitspanne bis zu ihrer zulässigen Lagerzeit gelagert worden sind, und eins Vorrichtung zur Durchführung dieser Herabsetzung des Leukozytengehalts.
Hintergrund der Erfindung
Es ist seit 50 Jahren oder mehr üblich, Vollblut, und in neuerer Zeit auch Blutkomponenten, von einem oder mehreren Spendern an andere Personen zu übertragen. Im Verlauf der Zeit und mit der Sammlung von Daten aus Forschung und Klinik ist die Transfusionspraxis stark verbessert worden. Ein Aspekt der gegenwärtigen Praxis ist, daß Vollblut selten verabreicht wird; vielmehr werden den Patienten, die rote Blutzellen benötigen, gepackte rote Zellen (nachstehend PRC) gegeben, und den Patienten, die Blutplättchen benötigen, wird Blutplättchenkonzentrat gegeben. Diese Komponenten werden aus dem Vollblut durch Zentrifugieren abgetrennt, wobei das Verfahren als ein drittes Produkt Plasma liefert, aus dem verschiedene weitere nützliche Komponenten erhalten werden.
Zusätzlich zu den drei vorstehend genannten Komponenten enthält Vollblut weiße Blutzellen (die zusammenfassend als Leukozyten bekannt sind) verschiedener Typen, von denen die wichtigsten Granulozyten und Lymphozyten sind. Die weißen Blutzellen sorgen für einen Schutz gegen bakterielle und virale Infektionen.
Mitte bis Ende der 70er Jahre hat eine Anzahl von Forschern vorgeschlagen, Granulozyten aus gespendetem Blut abzutrennen und Patienten zu übertragen, denen Granulozyten fehlen, z. B. Patienten, deren eigene Zellen von einer Infektion überwältigt wurden. In den daraufhin erfolgenden Untersuchungen wurde deutlich, daß diese Praxis im allgemeinen schädlich ist, da bei Patienten, die eine derartige Transfusion erhielten, hohes Fieber auftrat, sich bei den Patienten weitere Nebenwirkungen zeigten und die übertragenen Zellen im allgemeinen abgestoßen wurden. Ferner kann die Transfusion von gepackten Zellen oder Vollblut mit einem Gehalt an Spenderleukozyten für den Empfänger auf andere Weise schädlich sein. Einige vitale Erkrankungen, die durch die Transfusionstherapie induziert werden, z. B. "Cytomegaloviral Inclusion Disease", wobei es sich um eine lebensbedrohende Infektion Neugeborener und geschwächter Erwachsener handelt, werden durch die Infusion von homologen Leukozyten übertragen. Ein weiteres lebensbedrohendes Phänomen, das immunbeeinträchtigte Patienten betrifft, ist die "Graft versus host disease" (GVH); eine Erkrankung, bei der die übertragenen Leukozyten tatsächlich eine irreversible Schädigung von Organen des Blutempfängers unter Einschluß der Haut, des Magen-Darm-Trakts und des Nervensystems verursachen. Auch bei herkömmlichen Übertragungen roter Blutzellen ist der Vorwurf erhoben worden, daß sie die Überlebenschance von Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff wegen einer malignen Erkrankung des Dickdarms unterziehen, beeinträchtigen. Man nimmt an, daß diese ungünstige Wirkung durch die Übertragung von Mitteln, die von den roten Blutzellen des Spenders verschieden sind, unter Einschluß der Leukozyten des Spenders hervorgerufen wird.
Die Entfernung von Leukozyten bis auf ausreichend niedrige Niveaus, um die unerwünschten Reaktionen zu verhindern, insbesondere bei gepackten roten Zellen unter Einschluß derjenigen, die für eine relativ lange Zeitspanne gelagert worden sind, ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung.
Bei den gegenwärtig angewandten Zentrifugationsverfahren zur Trennung von Blut in die drei Grundfraktionen (gepackte rote Zellen, Blutplättchenkonzentrat und Plasma) sind die Leukozyten in wesentlichen Mengen in den beiden Fraktionen gepackte rote Blutzellen und Blutplättchenkonzentrat enthalten. Es ist nun allgemein anerkannt, daß es sehr wünschenswert wäre, die Leukozytenkoazentration dieser Blutkomponenten auf ein möglichst niedriges Niveau zu verringern. Es gibt zwar kein festes Kriterium, es ist jedoch allgemein anerkannt, daß viele unerwünschte Wirkungen der Transfusion in adäquater Weise verringert werden könnten, wenn der Leukozytengehalt um einen Faktor van etwa 100 oder mehr vor der Verabreichung an den Patienten verringert werden könnte. Dies entspricht ungefähr einer Verringerung des Gesamtgehalts an Leukozyten in einer einzelnen Einheit von PRC (die Menge an PRC, die bei einer einzelnen Blutspende erhalten wird) auf weniger als 0,1 × 10⁹.
Definitionen für eine Einheit von Blut und eine Einheit von gepackten rotes Zellen Blutbanken in den Vereinigten Staaten zapfen üblicherweise etwa 450 ml Blut von einem Spender in einen Beutel ab, der üblicherweise ein gerinnungshemmendes Mittel enthält, um eine Gerinnung des Blutes zu verhin dern. In der vorliegenden Anmeldung wird die Menge an Blut, die bei einer derartigen Spende abgezapft wird, als eine Einheit an Vollblut definiert.
Vollblut wird selten als solches verwendet; stattdessen werden die meisten Einheiten einzeln durch Zentrifugation oder durch Absetzen unter Einwirkung der Schwerkraft verarbeitet, um eine Einheit an Konzentrat von roten Blutzellen im Blutplasma zu erhalten, die in der vorliegenden Anmeldung als PRC (gepackte rote Zeilen) bezeichnet wird. Das Volumen einer Einheit PRC variiert erheblich abhängig vom Hämatokrit (Volumenprozent an roten Blutzellen) im abgezapften Blut, wobei dieser Wert üblicherweise im Bereich von 37 bis 54% liegt; und vom Hämatokrit der PRC, der üblicherweise im Bereich von 70 bis 80% liegt. Die meisten PRC-Einheiten liegen im Bereich von 250 bis 300 ml, Variationen unter oder über diese Werte sind jedoch nicht unüblich.
Abgezapftes Vollblut kann alternativ durch Abtrennen der roten Blutplättchen aus dem Plasma und Resuspendieren in physiologischer Lösung verarbeitet werden. Es ist eine Anzahl an physiologischen Lösungen im Gebrauch. Die auf diese Weise verarbeiteten roten Zellen können vor der Verwendung für eine längere Zeitspanne gelagert werden, und bei einigen Patienten können gewisse Vorteile mit der Entfernung des Plasmas verbunden sein. "Adsol" ist die Warenbezeichnung für ein derartiges System. Ähnliche Produkte werden in Europa und in anderen Teilen der Welt verwendet.
In der vorliegenden Anmeldung umfaßt der Ausdruck "Blutprodukt" zur Hemmung der Gerinnung behandeltes Vollblut, gepackte rote Zellen, die daraus erhalten wurden, und rote Zellen, die vom Plasma getrennt und in einer physiologischen Flüssigkeit resuspendiert wurden.
In anderen Teilen der Welt als den Vereinigten Staaten zapfen Blutbanken und Krankenhäuser möglicherweise weniger oder mehr als, etwa 450 ml Blut ab; in der vorliegenden Anmeldung ist eine "Einheit" jedoch gemäß der Praxis in den Vereinigten Staaten definiert, und eine Einheit an PRC oder an roten Zellen in physiologischer Flüssigkeit ist die Menge, die aus einer Einheit Vollblut stammt.
In der vorliegenden Anmeldung bezieht sich PRC auf das vorstehend beschriebene Blutprodukt und auf ähnliche Blutprodukte, die nach anderen Verfahren erhalten wurden und ähnliche Eigenschaften aufweisen.
Bisher verfügbare Einrichtungen zur Entfernung von Leukozyten aus PRC
Das Drehfiltersystem ("Spin-Filter system") zur Herstellung von gepackten roten Zellen mit herabgesetztem Leukozytengehalt wird von Parra vicini, Rebulla, Apuzzo, Wenz und Sirchia in Transfusion, Bd. 24 (1984), S. 508–510 beschrieben, und es wird von Wenz in CRC Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, Bd. 24 (1986), S. 1–20, mit anderen Verfahren verglichen. Dieses Verfahren ist zweckmäßig und kann vergleichsweise billig durchgeführt werden; es ist im starken Maße verwendet worden und wird auch weiterhin in starkem Maße verwendet. Die Wirksamkeit der Leukozytenentfernung beträgt zwar im allgemeinen 90% oder mehr, dies ist jedoch nicht ausreichend, um ungünstige Wirkungen bei einigen Patienten zu verhindern.
Es stehen Zentrifugationsverfahren zur Verfügung, die geringere Niveaus an Leukozyten in roten Zellen ergeben; dabei handelt es sich jedoch um Laborverfahren, deren Durchführung sehr kostspielig ist, und die Sterilität des Produkts ist so beschaffen, daß es innerhalb von 24 Stunden verwendet werden muß.
Weitere Verfahren zur Herabsetzung des Leukozytengehalts, wie das Waschen mit Kochsalzlösung und die Deglycerinisierung gefrorener roter Zellen, sind angewandt worden oder werden angewandt, dabei bestehen jedoch Nachteile hinsichtlich eines wirtschaftlichen, hochgradig zuverlässigen Services, und die Verfahren können nicht am Krankenbett angewandt werden.
Es ist eine Anzahl von Vorrichtungen vorgeschlagen worden, bei denen Fasern in Gehäuse gepackt werden und Vollblut durchgeleitet wird, um Mikroaggregate und einen Anteil des Gehalts an weißen Zellen zu entfernen. Bei allen diesen Vorrichtungen ist es erforderlich, Kochsalzlösung vor oder nach der Verwendung oder sowohl vor als auch nach der Verwendung anzuwenden. Ferner sind diese Vorrichtungen schlecht geeignet für die Verwendung von PRC, wobei sie frühzeitig eine Verstopfung zeigen und selten oder nie in der Lage sind, die Leukozyten bis auf unter 0,1 × 10⁹ pro Einheit PRC oder Vollblut zu entfernen. Keine dieser Vorrichtungen ist ideal für die Verwendung am Krankenbett.
Bei einer Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts erwünschte charakteristische Eigenschaften
Eine ideale Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts sollte billig sein, vergleichsweise klein sein und imstande sein, Blut an den Patienten innerhalb von etwa 30 Sekunden nach dem Verbinden des Beutels mit roten Zellen mit der Vene des Patienten abzugeben. Die Vorrichtung sollte dann an den Patienten mindestens eine Einheit (das Produkt von einer einzelnen Blutspende) an roten Zellen abgeben, in der der Leukozytengehalt auf insgesamt nicht mehr als 1 × 10⁹ und vorzugsweise auf ein Niveau von weniger als 0,1 × 10⁹ verringert ist. Die Eignung zur Abgabe einer vollen zweiten Einheit an gepackten roten Zellen bei Aufrechterhaltung des hohen Wirkungsgrades in bezug auf die Entfernung von Leukozyten ist ebenfalls wünschenswert. Ferner würde diese ideale Vorrichtung aufgrund der hohen Kosten und der begrenzten Verfügbarkeit von roten Blutzellen den höchstmöglichen Anteil an roten Blutzellen, der ursprünglich im Beutel vorhanden war, abgeben. Die Vorrichtung wäre gleichfalls wirksam für Blutprodukte, die für eine vergleichsweise lange Zeitspanne bis einschließlich zum Datum, an dem die Haltbarkeit endet, gelagert worden sind. Eine derartige Vorrichtung ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung.
Vorrichtungen, die bisher bei Versuchen entwickelt worden sind, diese Aufgabe zu lösen, basierten auf der Verwendung von gepackten Fasern und wurden allgemein als Filter bezeichnet. Es schien jedoch, daß Verfahren, die eine Filtration auf der Basis einer Trennung durch Größe nutzten, aus zwei Gründen nicht erfolgreich sein konnten. Erstens reichen die verschiedenen Typen von Leukozyten von Granulozyten und Makrozyten, die größer als 15 μm sein können, bis zu Lymphozyten, die im Bereich von 5 bis 7 μm und größer sind. Zusammen stellen Granulozyten und Lymphozyten den größten Anteil aller Leukozyten in normalem Blut dar. Rote Blutzellen weisen einen Durchmesser von etwa 7 μm auf, d. h. ihre Größe liegt zwischen der der beiden Hauptkomponenten, die entfernt werden müssen. Zweitens können alle diese Zellen einer Verformung unterliegen, so daß sie durch viel kleinere Öffnungen treten, als ihrer normalen Größe entspricht. Dementsprechend und aufgrund der Beobachtung durch mikroskopische Untersuchung, daß Leukozyten an verschiedenen Oberflächen adsorbiert werden, wurde allgemein anerkannt, daß die Entfernung von Leukozyten durch Adsorption anstatt durch Filtration erreicht wird.
Es sind Versuche unternommen worden, die Leukozytenkonzentration im Blut zu verringern, indem Blut einer Reihe von Oberflächen unter Einschluß von Polyamid, Polyester, Acrylharzen, Cellulosematerialien (z. B. Baumwolle), Celluloseacetat und siliconisierter Glaswolle ausgesetzt wurde. Faserartige Vorrichtungen, die bis heute verfügbar sind, waren aus den im Folgenden angegebenen Gründen bestenfalls teilweise erfolgreich. Indem die mit den früheren Vorrichtungen verbundenen Probleme dargelegt werden, wird die Art, in der die Vorrichtung und das Verfahren gemäß dieser Erfindung überlegen sind, deutlich.
Gewinnung von Blutkomponenten
Im vorhergehenden Abschnitt wurde darauf Bezug genommen, daß es wünschenswert ist, einen hohen Anteil der gepackten roten Zellen, die an eine Trennvorrichtung abgegeben werden, zurückzugewinnen. Es gibt mehrere Gründe für eine verringerte Rückgewinnung von roten Zellen:

(a) Verluste aufgrund einer Zurückhaltung innerhalb der verbindenden Schläuche und der Tropfkammer;
(b) Verluste aufgrund von Flüssigkeit, die innerhalb der Vorrichtung selbst beim Abschluß der Transfusion verbleibt; und
(c) Verlust der aufgrund von Adsorption an den Oberflächen der Vorrichtung oder aufgrund eines mechanischen Festhaltens innerhalb der Vorrichtung.
(d) Verluste aufgrund einer Verstopfung des Filters vor Abschluß des Durchleitens von 1 oder 2 Einheiten Blut.

Die Verluste aufgrund von Ursache (a) können durch Verwendung einer Vorrichtung minimiert werden, bei der es bei Verwendung am Krankenbett lediglich erforderlich ist, den Einlaß mit dem Blutbeutel und den Auslaß mit einer Tropfkammer, die mit der Vene des Patienten verbunden ist, zu verbinden, wobei Auf diese Weise die Verwendung von Nebenverbindungen vermieden wird, die z. B. erforderlich sind, wenn Kochsalzlösung zur Inbetriebnahme verwendet wird. Verluste können ferner verringert werden, wenn die Vorrichtung so ausgelegt ist, daß sie die Verwendung einer vergleichsweise kleinen Tropfkammer erlaubt. Verluste aufgrund von Ursache (b) werden allgemein als "Rückhaltevolumen", gemessen in ml, angegeben, und sie werden in dieser Weise in der vorliegenden Anmeldung angegeben. Verluste aufgrund von Ursache (c) werden, wenn sie überhaupt auftreten, als Verluste aufgrund von Adsorption angegeben. Im Hinblick auf Verluste aufgrund von Ursache (d) ist eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung eine Vorrichtung, die während der Verabreichung von 2 Einheiten an PRC nicht verstopft oder sehr selten verstopft, selbst wenn die PRC die zulässige Lagerdauer erreicht oder nahezu erreicht haben. Allgemeiner ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts mit der höchsten möglichen Rückgewinnung von roten Zellen.
Kapazität
So, wie sie gemäß der gegenwärtigen Praxis von Blutbanken von Vollblut abgetrennt werden, enthalten gepackte rote Zellen nicht nur einen Anteil an Leukozyten, die im Blut, wie es vom Spender abgezapft wurde, enthalten sind, sondern auch einige Blutplättchen (die dazu neigen, sehr klebrig zu sein), Fibrinogen, Fibrinstränge, winzige Fettkügelchen und zahlreiche weitere Komponenten, die normalerweise in geringen Anteilen vorhanden sind. Ebenfalls vorhanden sind Faktoren, die zum Zeitpunkt, zu dem das Blut abgezapft wurde, zugegeben wurden, um eine Gerinnung zu verhindern, und Nährstoffe, die dazu beitragen, die roten Blutzellen während der Lagerung zu konservieren.
Während des Zentrifugationsverfahrens, bei dem die roten Blutzellen konzentriert und teilweise von den restlichen Komponenten abgetrennt werden, besteht eine Tendenz zur Bildung von Mikroaggregaten in PRC. Diese Mikroaggregate können einige rote Zellen zusammen mit Leukozyten, Blutplättchen, Fibrinogen, Fibrin und andere Komponenten umfassen. Gele, die durch Fibrinogen und/oder Fibrin gebildet werden können, sind häufig in PRC vorhanden, die von Blutbanken hergestellt werden.
Die Gele sind in einem gewissen Maße viskos, und, obwohl sie flüssig sind, bilden sie eine getrennte gelatineartige Phase im Blutplasma. Wenn sie einmal durch Filtration abgetrennt sind, können Gele im gebrauchten Filter durch ihre Tendenz, in strangartiger Form aneinander zu haften, wenn sie unter einem Mikroskop bei einer 30- bis 50-fachen Vergrößerung manipuliert werden, identifiziert werden.
Gepackte rote Zellen können gekühlt und für eine Verwendung in einer Zeitspanne von 21 bis 42 Tagen oder mehr, abhängig vom verwendeten Additivsystem, gelagert werden. Für mit CPDA-1 zur Verhinderung der Gerinnung behandelte PRC beträgt die zulässige Lagerdauer in den USA 35 Tage. Während der Lagerung nehmen Anzahl und Größe der Mikroaggregate mit der Zeit zu. Ferner bilden sich im allgemeinen gelartige Körperchen, die Fibrinogen, denaturiertes Protein und denaturierte Nucleinsäuren umfassen und die oftmals etwas enthalten, was bei mikroskopischer Untersuchung als Aggregat von Leukozyten erscheint. Gelegentlich können kleine Fettkügelchen, die im Blut vorhanden sind, wenn es abgezapft wird, unter Bildung größerer Kügelchen verschmelzen.
Wenn die Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eine poröse Struktur umfaßt, dann neigen Mikroaggregate, Gele und gelegentlich Fettkügelchen dazu, sich auf oder innerhalb der Poren anzusammeln, was eine Blockierung hervorruft, die den Durchfluß hemmt.
In der Praxis von Krankenhäusern wird bei Transfusionen am Krankenbett üblicherweise die Schwerkraft genutzt, die nicht mehr als 0,1 bis 0,14 kg/cm² entwickelt, um den Fluß aus dem Vorratsbeutel durch die Vor richtung zur Entfernung von Leukozyten in den Patienten zu induzieren. Aus diesem Grund ist ein besonders wichtiges Merkmal einer Trennvorrichtung ihrer Beständigkeit gegenüber Verstopfung.
Aufgrund der unüblichen und stark variierenden Kombination an Gerinnungsfaktoren ist die Erfahrung eines Fachmanns auf dem Gebiet der Entwicklung von Filtern unzureichend, wenn sie auf die Entfernung der vorstehend angegebenen unerwünschten Komponenten aus PRC angewandt wird, und neue, erfinderische Ansätze sind erforderlich, um einen wirksamen Vorfilter zu entwickeln, insbesondere wenn PRC für eine vergleichsweise lange Zeitspanne gelagert worden sind.
Die Kapazität der besten zur Zeit der Entwicklung der vorliegenden Erfindung auf dem Markt befindlichen Vorrichtung wurde von ihrem Hersteller als eine Einheit an mit CPDA-1 zur Verhinderung der Gerinnung behandelten PRC angegeben, wobei das Blutrückhaltevolumen etwa 64 cm³ betrug. Die gleiche Vorrichtung wurde als geeignet für die Verwendung von 2 Einheiten Blutprodukt angesehen, das von Plasma durch Zentrifugieren befreit und anschließend in einer physiologischen Lösung resuspendiert wurde. Vorläufer dieser Vorrichtung vom gleichen Hersteller wiesen ein Rückhaltevolumen für Blutprodukt von etwa 52 cm³ auf; diese Vorrichtung wird jedoch nicht mehr vertrieben und aufgrund der großen Häufigkeit von Verstopfungen durch die größere Vorrichtung ersetzt.
Erfindungsgemäße Vorrichtungen können so ausgelegt werden, daß sie eine beliebige erforderliche Anzahl an Einheiten PRC abgeben, während ein mittlerer Wirkungsgrad der Entfernung von mehr als etwa 99,5% und vorzugsweise von mehr als etwa 99,9% aufrechterhalten wird. Eine derartige Einheit, z. B. eine, die sich zur Verarbeitung von 4 Einheiten PRC eignet, hätte ein solches Innenvolumen, daß 30 bis 50% der roten Zellen aufgrund von Zurückhaltung innerhalb der Vorrichtung verlorengingen, wenn sie zur Verarbeitung einer einzelnen Einheit an PRC eingesetzt würde. Meistens benötigt ein Patient 1 oder 2 Einheiten an PRC. Daher wird eine Vorrichtung mit einer Größe, um eine einzelne Einheit PRC mit einem Wirkungsgrad von mehr als 99,9% zu verarbeiten, die jedoch imstande ist, eine zweite Einheit durchzuleiten, während ein hoher Wirkungsgrad aufrechterhalten wird, als hinsichtlich der Größe zweckmäßig und wirtschaftlich angesehen, und eine solche Vorrichtung wurde als Hauptziel der vorliegenden Erfindung gewählt. Wie nachstehend erörtert wird, ist es diese Größe der Vorrichtung (die als "Erwachsenengröße" bezeichnet wird), auf die Bezug genommen wird, sofern nichts anderes angegeben ist.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Vorrichtungen sind zwar prinzipiell auf die vorstehend angegebene Hauptaufgabe gerichtet, durch proportionale Änderung der Abmessungen können jedoch Ausrüstungen erhalten werden, die sich für die Verwendung von größeren oder kleineren Mengen an PRC eignen. Eine Version der erfindungsgemäßen Vorrichtung, die als "pediatrische" Größe bezeichnet wird, mit ungefähr der Hälfte der Fläche und daher mit der Hälfte der Kapazität der Erwachsenenvorrichtung, ist während der Entwicklung der Erfindung viel genutzt worden, und zwar aus Gründen der Kosten von Vollblut und PRC, die für Tests verwendet wurden, und da ein Bedarf an einer derartigen Einheit in der Praxis der Krankenhäuser besteht.
Die Mikroaggregate, die eine Verstopfung hervorrufen, variieren in ihrer Größe von etwa 200 μm abwärts, und sie variieren in Menge und Größenverteilung mit dem Alter sowie statistisch von eines Einheit gepackter roter Zellen zur nächsten. Die Gele variieren im Hinblick sowohl auf Festigkeit als auch auf Menge. Große Fettkügelchen treten in einem kleinen, jedoch nennenswerten Anteil an Proben gepackter roter Zellen auf. Hämatokrit (Volumenprozent roter Zellen) und Viskosität können jeweils über einen weiten Bereich variieren. Diese Variationen der charakteristischen Merkmale machen die Ursache und das Auftreten von Verstopfungen von einer Einheit an Blut zur nächsten überaus variabel. Unter diesen Umständen beruht die Entwicklung eines Vorfilters zwar zum Teil auf Wissenschaft und zum Teil auf Erfahrung derjenigen, die mit dem Gebiet der Filtration vertraut sind, es gibt jedoch eine große Komponente an Glück und Intuition bei der Erzielung eines wirksamen Vorfilters.
Die Entwicklung eines wirksamen Gelvorfiltersystems mit kleinem Volumen, die zur Lösung der Aufgabe beiträgt, einen hohen Wirkungsgrad der Entfernung von Leukozyten zu erzielen, während das System selten oder nie bei einer Einheit gepackter roter Zellen verstopft und alle 2 Einheiten in der großen Mehrzahl der Fälle durchläßt, und zwar sowohl bei neu abgezapftem als auch bei älterem Blut, ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung.
Für eine wichtige Gruppe von Patienten, nämlich diejenigen, die wie die Patienten mit Thalassämie von regelmäßig wiederholten Transfusionen abhängig sind, um am Leben zu bleiben, erkennen Ärzte einen besonderen Bedarf an einem hohen Wirkungsgrad der Entfernung von Leukozyten und für die Verwendung von relativ frischen PRC. Bei Transfusion von PRC, die weniger als 5 Tage alt sind, benötigt ein Patient mit Thalassämie 2 oder 3 Einheiten PRC in Intervallen von 3 Wochen; wenn jedoch ältere PRC verwendet werden, dann sind Transfusionen in häufigeren Intervallen erforderlich. Einige Ärzte, deren Patientenliste Patienten mit Thalassämie umfaßt, verwenden kein Blut, das älter als 5 Tage ist. Für derartige Anwendungen sind die Charakteristika des Filters hinsichtlich der Entfernung von Gelen und Mikroaggregaten weniger kritisch, und es kann ein Filter entwickelt werden, der ein kleineres Rückhaltevolumen an PRC aufweist und zu geringeren Rosten hergestellt wird.
Für eine allgemeinere Anwendung, bei der ein sehr großer Anteil der PRC für mehr als 15 bis 35 Tage oder mehr vor der Verwendung gelagert worden ist, ist es kritisch, daß der Filter zuverlässig seine angegebene Kapazität mit einer Wahrscheinlichkeit nahe 100% abgibt, während ein hoher Wirkungsgrad und ein geringes Rückhaltevolumen aufrechterhalten werden. Ein Versagen beim Durchleiten einer vollständigen zweiten Einheit ist teuer im Hinblick auf den PRC-Verlust, die Zeit des Medizintechnikers und des Arztes und kann für den Patienten schädlich sein.
Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Produkte auf die Verwen- dung sowohl von frischen als auch von älteren PRC gerichtet.
Einfache und rasche Inbetriebnahme
Die einfache Verwendung ist ein wichtiges Merkmal jedes Systems zur Herabsetzung der Leukozyten. Wie vorstehend festgestellt wurde, ist die einfache Inbetriebnahme ein besonders wichtiger Faktor für Vorrichtungen zur Verarmung an Leukozyten. Der Ausdruck "Inbetriebnahme" betrifft den Beginn des Stroms von PRC aus dem Beutel durch den Filter in die Tropfkammer. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, diese Zeit unter etwa 30 Sekunden zu halten. Eine kurze Inbetriebnahmezeit ist stets erwünscht, um Arbeitszeit der Krankenschwester/des Technikers zu sparen. Sie kann sogar lebensrettend sei, wenn eine rasche Verabreichung erforderlich ist, z. B. wenn ein ernsthafter Blutverlust unerwartet während eines chirurgischen Eingriffs auftritt.
Vorbereitung von Vorrichtungen zur Verarmung an Leukozyten vor der Inbetriebnahme
Eine Anzahl von Vorrichtungen, die gegenwärtig verwendet wird, erfordert eine Vorbehandlung vor dem Durchleiten von Blut, die üblicherweise im Durchleiten von physiologischer Kochsalzlösung, die in die Vene des Patienten abgegeben wird oder die nicht in die Vene des Patienten abgegeben wird, besteht.
Die Notwendigkeit eines derartigen Schritts ist aus den vorstehend dargelegten Gründen selbstverständlich sehr ungünstig.
Die Gründe für die Anwendung derartiger Vorbehandlungen variieren. Sie umfassen die Entfernung von Säurehydrolysat, das sich während der Dampfsterilisation der Vorrichtungen, die Celluloseacetatfasern enthalten, entwickelt hat, die Sicherstellung der Freiheit von Fremdstoffen, die in natürlichen Fasern vorhanden sein können, und die Verhinderung einer Hämolyse (Verlust der Unversehrtheit der roten Blutzellen mit anschließendem Verlust ihres Inhalts in das externe Medium), wenn die Fasern hygroskopisch sind.
Ein Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung zur Verarmung an Leukozyten, die keine Vorbehandlung vor der Verwendung am Krankenbett erfordert.
Definition des Porendurchmessers
"Porendurchmesser" unter 25 μm wurden nach dem modifizierten OSU F2-Test bestimmt, wie er in dem Abschnitt mit der Überschrift "Beispiele" beschrieben wird. Über 25 μm wurde eine mikroskopische Beobachtung durchgeführt, um des ungefähren Durchmesser von kugelförmigen Teilchen abzuschätzen, die von einem porösen Medium zurückgehalten würden.
Definition von Element und integralem Element
Das Wort "Element", wie es vorstehend verwendet wurde und wie es allgemein in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, bezeichnet einen Abschnitt der Gesamtanordnung, der aus einem porösen Vlies in Form von einer oder mehreren Lagen besteht, die aneinander gebunden sind oder nicht aneinander gebunden sind, die jedoch eine definierte Funktion innerhalb der Filteranordnung erfüllen. Jede der Lagen wird, üblicherweise durch Heißkomprimieren, mit einer eingestellten Dichte und Porengröße entweder als einzelne Lage oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen Lagen vorgefertigt.
Der Ausdruck "integrales Element" bezeichnet einen Abschnitt der Gesamtanordnung, der eine oder mehrere Lagen des porösen Vlieses umfaßt, wobei die Lagen aneinander gebunden sind, wenn mehr als eine Lage vorhanden ist. Ein integrales Element ist eine einheitliche, vollständige Struktur mit eigener Integrität, die in sich abgeschlossen und unabhängig von anderen Elementen ist, bis sie zusammengesetzt werden.
Benetzung faserartiger Medien
Wenn eine Flüssigkeit in Kontakt mit der stromaufwärts gelegenen Oberfläche eines porösen Mediums gebracht wird und eine kleine Druckdif ferenz angewandt wird, dann kann ein Strom in und durch das poröse Medium auftreten oder nicht auftreten. Eine Bedingung, unter der kein Strom auftritt, besteht darin, daß die Flüssigkeit das Material, aus dem die poröse Struktur gefertigt ist, nicht benetzt.
Es kann eine Reihe von Flüssigkeiten hergestellt werden, wobei jede eine um etwa 3 dyn/cm höhere Oberflächenspannung im Vergleich zur vorhergehenden Flüssigkeit aufweist. Ein Tropfen jeder der Flüssigkeiten kann dann auf die poröse Oberfläche aufgebracht und beobachtet werden, um zu bestimmen, ob er rasch absorbiert wird oder auf der Oberfläche verbleibt. Bei Anwendung dieser Technik auf eine poröse Polytetrafluorethylen-Filterlage (PTFE-Filterlage) mit 0,2 μm wird eine unmittelbar erfolgende Benetzung für eine Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von 26 dyn/cm beobachtet. Die Struktur bleibt jedoch unbenetzt, wenn eine Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von 29 dyn/cm aufgebracht wird:
Ein ähnliches Verhalten wird für poröse Medien beobachtet, die unter Verwendung anderer synthetischer Harze gefertigt wurden, wobei die Werte für Benetzung-keine Benetzung hauptsächlich von den Oberflächeneigenschaften des Materials, aus dem das poröse Medium gefertigt ist, und in zweiter Linie von. den Porengröße-Eigenschaften des porösen Mediums abhängen. Zum Beispiel werden faserartige Polyesterlagen (insbesondere aus Polybutylenterephthalat, nachstehend "PBT"), die einen Porendurchmesser von weniger als etwa 20 μm aufweisen, von einer Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von 50 dyn/cm benetzt, sie werden jedoch nicht von einer Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von 54 dyn/cm benetzt.
Um dieses Verhalten eines porösen Mediums zu charakterisieren, wurde der Ausdruck "kritische Benetzungsoberflächenspannung" (CWST) definiert, wie es nachstehend beschrieben wird. Der CWST-Wert eines porösen Mediums kann durch individuelles, vorzugsweise tropfenweises Auftragen einer Reihe von Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen, die um 2 bis 4 dyn/cm variieren, auf die Oberfläche und anschließende Beobachtung der Absorption oder Nicht-Absorption der einzelnen Flüssigkeiten bestimmt werden. Der CWST-Wert eines porösen Mediums in Einheiten von dyn/cm ist als der Mittelwert der Oberflächenspannung der Flüssigkeit, die absorbiert wird, und der Flüssigkeit mit der benachbarten Oberflächenspannung, die nicht absorbiert wird, definiert. Zu den Beispielen der beiden vorhergehenden Abschnitte betragen die CWST-Werte also 27,5 bzw. 52 dyn/cm.
Für die Messung des CWST-Wertes wird eine Reihe von Standardflüssigkeiten zur Untersuchung mit Oberflächenspannungen, die in einer Reihe um 2 bis 4 dyn/cm variieren, vorbereitet. 10 Tropfen von jeweils mindestens 2 der Standardflüssigkeiten mit aufeinanderfolgenden Oberflächenspannungen werden unabhängig auf repräsentative Teile des porösen Mediums aufgebracht und 10 Minuten dort belassen. Die Beobachtung wird nach 10 Minuten durchgeführt. Benetzung ist als eine Absorption in das poröse Medium oder eine offensichtliche Benetzung des porösen Mediums durch mindestens 9 von 10 Tropfen innerhalb von 10 Minuten definiert. Nicht-Benetzung ist als Nicht-Absorption oder Nicht-Benetzung durch mindestens 9 der 10 Tropfen innerhalb von 10 Minuten definiert. Die Untersuchung wird unter Verwendung von Flüssigkeiten mit aufeinanderfolgenden höheren und niedrigeren Oberflächenspannungen fortgesetzt, bis das Paar aus einer benetzenden und einer nicht-benetzenden Flüssigkeit identifiziert wird, die am engsten benachbart hinsichtlich der Oberflächenspannung sind. Der CWST-Wert liegt dann innerhalb dieses Bereiches, und zweckmäßigerweise wird der Mittelwert der beiden Oberflächenspannungen als eine einzelne Zahl verwendet, um den CWST-Wert anzugeben.

Geeignete Lösungen mit variierender Oberflächenspannung können auf einer Reihe von Wegen hergestellt werden. Bei den Lösungen, die bei der Entwicklung des in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Produkts verwendet wurden, handelt es sich jedoch um folgende Flüssigkeiten:

Lösung oder Flüssigkeit	Oberflächenspannung (dyn/cm)
Natriumhydroxid in Wasser	94 – 110
Calciumchlorid in Wasser	90 – 94
Natriumnitrat in Wasser	75 – 87
reines Wasser	72,4
Essigsäure in Wasser	38 – 69
Ethanol in Wasser	22 – 35
n-Hexan	18,4
FG77 (Firma 3M Corp.)	15
FC84 (Firma 3M Corp.)	13

Benetzung von faserartigen Medien mit Blut
In gepackten roten Zellen sowie in Vollblut sind die roten Zellen in Blutplasma suspendiert, das eine Oberflächenspannung von 73 dyn/cm aufweist. Wenn also gepackte rote Zellen oder Vollblut in Kontakt mit einem porösen Medium gebracht werden, dann tritt eine spontane Benetzung auf, wenn das poröse Medium einen CWST-Wert von 73 dyn/cm oder darüber aufweist.
Der Hämatokrit ist der Volumenprozentanteil, der von roten Zellen eingenommen wird. Der Hämatokrit von gepackten roten Zellen liegt üblicherweise im Bereich von 70 bis 80%. 70 bis 80% des Volumens von gepackten roten Zellen besteht also aus den roten Zellen selbst, und aus diesem Grund beeinflussen die Oberflächeneigenschaften der roten Zellen das Benetzungsverhalten von PRC. Dies gilt auch für Vollblut, bei dem der normale Hämatokrit im Bereich von 37 bis 54% liegt. Die Oberflächenspannung der Oberflächen der roten Zellen wird in der Literatur mit 64,5 dyn/cm angegeben ("Measurement of Surface Tensions of Blood Cells & Proteins", A. W. Neumann et al., Annals N. Y. A. S., 1983, S. 276–297).
Die Vorteile, die durch eine Vorbehandlung von Fasern zur Erzielung von CWST-Werten, die höher sind als die natürlichen CWST-Werte von synthetischen Fasern, erzielt werden, umfassen:

(a) Wenn eine Inbetriebnahme aus irgendeinem Grund bei Drücken, die niedriger als die in dieser Studie angewandten 0,2 kg/cm² sind, z. B. durch die Schwerkraft, durchgeführt wird, dann wird die Zeit für die Inbetriebnahme wesentlich verringert. Bei 0,2 kg/cm² ist die Verringerung jedoch so klein, daß sie schwierig zu messen ist.
(b) Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Feststellung, daß faserartige Medien, die behandelt worden sind, um die Faseroberflächen in einen bestimmten Bereich von CWST-Werten zu bringen, sich besser im Hinblick auf die für die Inbetriebnahme erforderliche Zeit, den Wirkungsgrad und die Beständigkeit gegenüber Verstopfung verhalten, als faserartige Medien mit CWST-Werten außerhalb dieser Bereiche.
(c) Synthetische Fasermedien, deren CWST-Werte durch Pfropfen erhöht wurden, weisen eine überlegene Faser-an-Faser-Bindung auf und werden aus diesem Grund für die Verwendung bei der Herstellung von vorgefertigten Elementen, die erfindungsgemäß verwendet werden, bevorzugt.
(d) Anteile von nicht-modifizierten Filtern können unbenetzt bleiben, was den Strom durch diese Bereiche hemmt.
(e) Für Vorrichtungen, die unter Verwendung von nicht modifizierten synthetischen Fasern hergestellt wurden, wird von ihren Herstellern empfohlen, sie vor der Verwendung mit Kochsalzlösung zu spülen. Dieser Schritt ist ungünstig, da er zu Blutverlusten aufgrund einer Rückhaltewirkung innerhalb der komplexen Schlauchanordnung, die erforderlich ist, führt, zusätzliche Rosten verursacht, die Betriebszeit und die Betriebskomplexität erhöht und die Wahrscheinlichkeit vergrößert, daß die Sterilität verlorengeht.
(f) Es wurde eine Gerinnung von Blut beobachtet, wenn es nichtmodifizierten synthetischen Fasern ausgesetzt wurde.

Die EP-A3-0 155 003 offenbart eine Filtereinheit zum Entfernen von Leukozyten aus einer Leukozyten enthaltenden Suspension, welcherstere einen Behälter mit einem Einlaß und einem Auslaß umfaßt, welcher mit einem nonwoven Textil aus Fasern gepackt ist. Die Fasern weisen einen mittleren Porendurchmesser von 0,3 μm bis weniger als 3,0 μm auf und eine Schüttdichte von 0,01 g/cm² bis 0,7 g/cm². Der mittlere Abstand zwischen benachbarten Fasern wird durch eine Gleichung definiert, welche einen mittleren Faserdurchmesser, die Dichte der Fasern und die Schüttdichte des Filters beinhaltet.
Die FR-A-24477882 offenbart ein Material zum Abtrennen von Granulozyten, welches Fasern mit einem Fettsäurederivat umfaßt.
Offenbarung der Erfindung
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Vorrichtung zum Herabsetzen des Leukozytengehalts eines Blutprodukts bereitgestellt, die wenigstens ein erstes, zweites und drittes poröses Element umfaßt, wobei das zweite Element zwischen dem ersten und dem dritten Element angeordnet ist, jedes folgende Element einen kleineren Porendurchmesser als das vorhergehende hat, das erste Element eine Einrichtung zur Entfernung von Gelen aufweist, das zweite Element eine Einrichtung zur Entfernung von Mikroaggregaten aufweist und das dritte Element eine Einrichtung zur Entfernung von Leukozyten aufweist, wobei die Einrichtung zum Entfernen von Mikroaggregaten und die Einrichtung zum Entfernen von Leukozyten aus schmelzgeblasenen Fasern hergestellt sind und mindestens das zweite und dritte Element modifiziert worden sind, so daß sie einen CWST-Wert von 55 dyn/cm bis 80 dyn/cm aufweisen.
Diese erste Vorrichtung kann ein drittes Element aufweisen, das einen Porendurchmesser im Bereich von 4 bis 8 μm aufweist. Zum Beispiel kann das dritte Element einen Porendurchmesser im Bereich von 4 bis 5,5 μm aufweisen, wobei die erste Vorrichtung dann gut geeignet für die Verarbeitung eines Blutprodukts mit einem Alter von 2 bis 5 bis 10 Tagen ist, oder das dritte Element kann einen Porendurchmesser im Bereich von 6 bis 8 μm aufweisen, wobei die erste Vorrichtung dann gut geeignet ist für die Verarbeitung eines Blutprodukts mit einem Alter von mehr als 10 oder 15 Tagen ist.
Die erste Vorrichtung kann ein erstes Element aufweisen, das eine genadelte, faserartige Struktur aufweist. Das erste Element kann heiß auf eine kontrollierte Dicke komprimiert worden sein. Der durchschnittliche Porendurchmesser des ersten Elements kann so beschaffen sein, daß er bei Vorbenetzung mit Isopropylalkohol einen Differenzdruck von 4 bis 7 cm Wassersäule benötigt, um einen Durchstrom von Luft mit einer Rate von 0,5 cm/s durch das erste Element zu induzieren.
Die erste Vorrichtung kann wenigstens zwei dazwischen angeordnete Elemente umfassen, die poröse Medien umfassen, die in wenigstens drei Schritten in angenähert geometrischer Progression den Porendurchmesserbereich von 25 bis 10 μm überspannen.
Die erste Vorrichtung kann wenigstens zwei dazwischen angeordnete Elemente umfassen, die poröse Medien umfassen, die fortschreitend schrittweise abnehmende Porendurchmesser besitzen, die den Bereich von 25 bis 10 um überspannen.
Die erste Vorrichtung kann ein einzelnes dazwischen angeordnetes Element umfassen, bei dem der Porendurchmesser schrittweise von 25 μm herab bis auf einen Porendurchmesser im Bereich von 10 bis 15 μm variiert.
Die erste Vorrichtung kann ein oberflächenaktives Mittel umfassen, das einem oder mehreren der Elemente zugegeben worden ist. Die Eigenschaften des oberflächenaktiven Mittels können so beschaffen sein, daß eine Oberflächenspannung im Bereich von 55 bis 45 dyn/cm in einem Blutprodukt, das durch die Vorrichtung verarbeitet wird, induziert wird.
Die erste Vorrichtung kann wenigstens ein Element aufweisen, das auf einen CWST-Wert zwischen 59 dyn/cm und 73 dyn/cm modifiziert worden ist. Alternativ dazu kann mindestens eines der Element auf einen CWST-Wert im Bereich von 55 bis 75 dyn/cm modifiziert worden sein. Zum Beispiel kann mindestens eines der Elemente auf einen CWST-Wert im Bereich von 55 bis 75 dyn/cm modifiziert worden sein. Als eine weitere Alternative kann mindestens eines der Elemente oberflächenmodifiziert worden sein, indem es einer Energiequelle ausgesetzt worden ist, wäh rend es in Kontakt mit einem wenigstens einen Hydroxylrest und einen Rest, der zur Aktivierung mittels einer Energiequelle befähigt ist, enthaltenden Monomer zusammen mit einem wenigstens einen hydrophoben Rest und einen Rest, der zur Aktivierung mittels einer Energiequelle befähigt ist, enthaltenden Monomer war.
Die erste Vorrichtung kann ein erstes, zweites und drittes Element jeweils mit einer wirksamen Querschnittsfläche von mehr als 54 cm² aufweisen. Ferner kann das gesamte Hohlraumvolumen aller Elemente weniger als 28 ml betragen. Das gesamte innere Hohlraumvolumen der ersten Vorrichtung kann weniger als 37 ml betragen.
Die erste Vorrichtung kann ein drittes Element aufweisen, bei dem die Einrichtung zur Entfernung von Leukozyten eine Filtrationseinheit umfaßt.
Die Vorrichtung kann vor dem Verstopfen durchwegs eine Kapazität von wenigstens zwei Einheiten eines Blutprodukts beliebigen Alters bis zu und einschließlich der zulässigen Grenze für die Humanverwendung besitzen. Wenigstens eines der Komponentenelemente kann vor dem Zusammenbau auf eine kontrollierte Dicke komprimiert worden sein. Die porösen Elemente können faserartig sein, und die Gesamtoberfläche aller Fasern kann weniger als 4 m² betragen. Bei einer Gesamtoberfläche aller Fasern von weniger als 4 m² kann alternativ dazu die Gesamtoberfläche aller Fasern weniger als 3,5 m² betragen. Bei einer Gesamtoberfläche aller Fasern von weniger als 3,5 m² kann der Porendurchmesser des dritten Elements im Bereich von 4 bis 8 μm liegen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutprodukts bereit, die wenigstens ein integrales Element, das aus synthetischen Fasern vorgeformt worden ist, umfaßt, wobei die Oberfläche der Fasern einen modifizierten CWST-Wert von 55 dyn/cm bis 810 dyn/cm aufweist.
Diese Vorrichtung kann synthetische Fasern umfassen, welche oberflächenmodifiziert worden sind, um ihre CWST-Werte um 2 oder mehr dyn/cm zu erhöhen.
Die Vorrichtung kann einen CWST-Wert zwischen 59 dyn/cm und 73 dyn/cm aufweisen.
Die Vorrichtung kann Fasern aufweisen, die oberflächenmodifiziert worden sind, indem sie einer Energiequelle ausgesetzt worden sind, während sie in Kontakt mit einem wenigstens einen Hydroxylrest und einen Rest, der zur Aktivierung mittels einer Energiequelle befähigt ist, enthaltenden Monomer zusammen mit einem wenigstens einen hydrophoben Rest und einen Rest, der zur Aktivierung mittels einer Energiequelle befähigt ist, enthaltenden Monomer waren.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine Vorrichtung zum Herabsetzen des Leukozytengehalts eines Blutprodukts bereit, die wenigstens drei poröse Elemente aufweist, wobei das erste Element wenigstens teilweise aus einem genadelten Faservlies besteht, das zweite Element einen kleineren Porendurchmesser aufweist als das erste, und das dritte Element einen CWST-Wert von 55 bis 80 dyn/cm aufweist.
Diese Vorrichtung kann den Gelgehalt einer flüssigen Phase, bei der es sich um ein Blutprodukt handelt, herabsetzen. Der durchschnittliche Porendurchmesser des ersten Elements kann so beschaffen sein; daß bei Vorbenetzung mit Isopropylalkohol ein Differenzdruck von 4 bis 7 cm Wassersäule benötigt wird, um einen Durchstrom von Luft mit einer Rate von 0,5 cm/s durch das erste Element zu induzieren. Der effektive Strömungsweg kann zum Teil drei oder mehr Elemente umfassen, die vor dem Zusammenbau vorgefertigt wurden, wobei jedes eine Querschnitt-strömungsfläche von mehr als 54 cm² aufweist. Das gesamte Hohlraumvolumen aller Elemente kann weniger als 28 ml betragen, und das gesamte innere Hohlraumvolumen kann weniger als 37 ml betragen.
Die Vorrichtung kann ein zweites Element aufweisen, das wenigstens eine planare, parallele, nonwoven Komponente umfaßt. Ein drittes Element kann vorgesehen sein, wobei das zweite Element zwischen dem ersten und dem dritten Element angeordnet ist und wenigstens das zweite und/oder das dritte auf einen CWST-Wert innerhalb von etwa 2 bis 20 dyn/cm der Oberflächenspannung der flüssigen Phase modifiziert worden ist. Damit wird durchwegs vor dem Verstopfen eine Kapazität von mindestens zwei Einheiten eines Blutprodukts eines beliebigen Alters bis zu und einschließlich der zulässigen Grenze für die Humanverwendung gewährleistet. Das gesamte Hohlraumvolumen aller Elemente kann weniger als 28 ml betragen, und das gesamte Hohlraumvolumen der Vorrichtung kann weniger als 37 ml betragen. Wenigstens das zweite und/oder das dritte Element kann auf einen CWST-Wert im Bereich von etwa 55 bis etwa 75 dyn/cm modifiziert werden.
Bei der Vorrichtung kann wenigstens eines der Komponentenelemente auf eine kontrollierte Dicke vor dem Zusammenbau komprimiert worden sein. Zum Beispiel können alle Komponentenelemente auf eine kontrollierte Dicke vor dem Zusammenbau komprimiert worden sein.
Die Vorrichtung kann ein zweites Element umfassen, das oberflächenmodifiziert worden ist, indem es einer Energiequelle ausgesetzt worden ist, während es in Kontakt mit einem wenigstens einen Hydroxylrest und einen Rest, der zur Aktivierung mittels einer Energiequelle befähigt ist, enthaltenden Monomer zusammen mit einem wenigstens einen hydrophoben Rest und einen Rest, der zur Aktivierung mittels einer Energiequelle befähigt ist, enthaltenden Monomer war.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutprodukts bereit, wobei das Blutprodukt durch eine Vorrichtung gemäß einem der Aspekte der Erfindung durchgeleitet wird.
Wesentliche und neuartige Merkmale der vorliegenden Erfindung, die dazu beitragen, einen hohen Wirkungsgrad und eine hohe Kapazität für die Entfernung von Leukozyten zu erzielen, während der Verlust an Blut innerhalb der Vorrichtung minimiert wird, umfassen:
(a) Bei bisher beschriebenen Vorrichtungen wird eine vergleichsweise kleine Querschnittsfläche senkrecht zum Strömungsweg genutzt, und folglich ist der Flüssigkeitsströmungsweg durch das Filtermedium vergleichsweise länger. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Vorrichtungen weisen eine größere Querschnittsfläche senkrecht zum Strömungsweg auf, und entsprechend ist der Strömungsweg durch das Filtermedium kürzer. Die größere Filterfläche an der stromaufwärtigen Oberfläche, die auf diese Weise erzielt wird, trägt dazu bei, eine Verstopfung durch PRC oder Blut, die relativ große Mengen an Gelen und Mikroaggregaten enthalten, zu verhindern.
(b) Damit sich die größere Querschnittsfläche wirtschaftlich und praktisch herstellen läßt, und um den erforderlichen Grad an Vorfiltration zu erzielen, wird jede der porösen Komponenten der bevorzugten erfindungsgemäßen Vorrichtungen vor dem Zusammenbau mit genau eingestellten Abmessungen und Dichten vorgefertigt, um als Ganzes oder teilweise ein integrales Element, das in sich abgeschlossen und unabhängig von anderen Elementen ist, bis es zu einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zusammengesetzt wird, zu bilden.
Aufgrund der Drucks, der sich durch das Packen von Vorrichtungen, bei denen gepackte Fasern verwendet werden, entwickelt, weisen die bisher verwendeten Vorrichtungen einen kleineren Querschnitt und eine größere Tiefe als die erfindungsgemäßen Produkte auf. Das Vorformen beseitigt den Druck auf die Einlaßfläche und die Auslaßfläche des Gehäuses, der einem gepackten Fasersystem inhärent ist, wobei es die Vorfertigung auch ermöglicht, daß ein Element, z. B. der Vorfilter der ersten Stufe der zusammengebauten Vorrichtung, mehr oder mehr weniger komprimierbar ist, jedoch eine geringere oder höhere Dichte als der nachfolgende Filter aufweist. Diese Anordnung trägt zu einer größeren Haltbarkeit im Betrieb bei.
Indem die Verwendung von spritzgegossenen Gehäusen mit dünneren Wän- den ermöglicht wird, ist es durch die Vorfertigung in der Praxis besser möglich, Vorrichtungen zur Herabsetzung des Leukozytengehalts mit größerem Querschnitt zu verwenden, die eine längere Haltbarkeit im Betrieb aufweisen, gekoppelt mit einem mindestens gleichen und üblicherweise besseren Wirkungsgrad bei der Leukozytenentfernung, einer gleichen oder besseren Rückgewinnung an roten Zellen und einem geringeren Rückhaltevolumen, im Vergleich mit Vorrichtungen, bei denen Fasern oder faserartige Vliese, die in ein Gehäuse beim Zusammenbauen eingesetzt werden, genutzt werden. Das Vorfertigen trägt auch wesentlich zu einer Verringerung des Innenvolumens der Filteranordnung, wobei auf diese Weise der Blutverlust aufgrund eines Zurückhaltens innerhalb der Filteranordnung verringert wird, zu einem höheren Entfernungswirkungsgrad und zur Fähigkeit, ein größeres Volumen an PRC vor einer Verstopfung zu verarbeiten, bei.
Es sind Vorrichtungen beschrieben und zum Teil gefertigt worden, die verschiedene handelsübliche gewebte und nonwoven Medien als Vorfilter zusammen mit einer feinporigeren letzten Stufe umfassen, die aus faserartigen Matten besteht, wobei alle Medien in ein Kunststoffgehäuse gepackt werden. Diese Vorrichtungen zeigen nicht die wirksame Vorfiltration und Filtration, die durch die Vorfertigung ermöglicht wird. Bei keiner dieser Vorrichtungen werden vorgefertigte Elemente verwendet, und es werden auch keine speziellen Einrichtungen genutzt, die hinsichtlich des Ergebnisses gleich dem warmen Vorfertigen sind, das wirksame Porendurchmesser bei hohen Dichten erzielt, wodurch bei gleichen Ergebnissen weniger Raum eingenommen wird und weniger Blut zurückgehalten wird. Dies wird durch einen Vergleich der Gebrauchseigenschaften einer Vorrichtung, die nun auf dem Markt befindlich ist und die den erfindungsgemäßen Produkten am nächsten kommt, deutlich; bei dieser Vorrichtung wird ein schmelzgeblasenes faserartiges Vlies verwendet, das ohne weiteres als in der Form, in der es aus der Maschine kommt, identifizierbar ist, also in keiner Weise vorgefertigt wurde. Dieses Produkt weist, im Vergleich zu dem erfindungsgemäßen Produkt, etwa das 2-fache Rückhaltevolumen auf, weist einen wesentlich geringeren Wirkungsgrad auf und wird in den Vereinigten Staaten als ein Produkt eingestuft, das nur eine Einheit PRC durchläßt, verglichen mit zwei.
(c) Das vorgefertigte Element, das sich in der stromaufwärtigen Position der Anordnung der vorgefertigten faserartigen Elemente befindet und nachstehend als "Gelvorfilter" bezeichnet wird, hat als seine Hauptfunktion die Entfernung von Gelen, die in einem wesentlichen Teil der PRC-Einheiten, die von Blutbanken zur Verfügung gestellt werden, vorhanden ist. Der außerordentlich wirksame Gelvorfilter ermöglicht die Verwendung von Vorrichtungen mit einem kleineren Innenvolumen und mit einem geringeren Blutverlust aufgrund von Rückhaltung im Innern.
Während der Gelgehalt einer speziellen Einheit an PRC schwierig quantitativ zu bestimmen ist, ist es für den Fachmann nichtsdestoweniger ohne weiteres ersichtlich, daß PRC, die für mehr als 10 bis 15 Tage gelagert worden sind, wesentlich mehr Gele enthalten als PRC, die für weniger als 5 Tage gelagert worden sind. Sowie der Gelgehalt zunimmt, muß das Volumen des Gelvorfilters, der zur Entfernung und Aufnahme der Gele bereitgestellt wird, zunehmen. In der vorliegenden Erfindung haben wir zwei Typen von Gelvorfiltern bereitgestellt, wobei einer eine einzelne Lage zur Verwendung bei vergleichsweise frischen PRC umfaßt und ein zweiter zwei oder mehr Lagen zur Verwendung bei älteren PRC umfaßt. Mit einer einzelnen Logs ausgestattete Filteranordnungen geben, wenn sie bei frischen PRC verwendet werden, stets eine Einheit PRC ab, und nur selten können sie keine zweite Einheit vor der Verstopfung abgeben. Der Mehrschicht-Gelvorfilter verhält sich ähnlich für älteres Blut nahe oder bei seiner Halt barkeitsgrenze. Die Gelvorfilter stellen einen wesentlichen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
(d) Während der Gelvorfilter überaus wirksam bei der Entfernung von Gelen bei einem sehr kleinen Anstieg des Druckabfalls ist und auch Mikroaggregate entfernt, die häufig suspendiert in den Gelen vorhanden sind, entfernt er allenfalls einen kleinen Anteil der Mikroaggregate, die nicht innerhalb der Gele vorhanden sind.
Die Entfernung dieser frei suspendierten Mikroaggregate wird durch eine, zwei oder mehrere Schichten zur Vorfiltration unter Verwendung von Filtermedien mit fortschreitend kleineren Porendurchmessern erzielt, und diesen Filtermedien folgt eine Lage, deren Hauptzweck die Entfernung von Leukozyten ist und die gelegentlich in der vorliegenden Anmeldung als "Adsorptionselement" bezeichnet wird. Die erhaltene Flüssigkeit, die an das stromabwärtige Element abgegeben wird, ist im wesentlichen frei von Gelen und Mikroaggregaten, und sie ist zum Teil befreit von Leukozyten.
(e) Eine überraschende Feststellung war es, daß das stromabwärtige Element (Adsorptionselement oder kurz auch "letztes" Element) Leukozyten aus der Suspension nach zwei Mechanismen entfernt, die gleichzeitig zur Anwendung kommen. Ein Mechanismus ist die Adsorption von Leukozyten an den Faseroberflächen; der zweite Mechanismus ist die Filtration. Der erste genannte Mechanismus ist wirksam aufgrund des Ausmaßes der Faseroberfläche. Der zweite Mechanismus hängt prinzipiell davon ab, den Porendurchmesser des Filtermediums innerhalb oder unterhalb eines speziellen Bereiches zu hasten.
(f) Modifizierung der Faseroberflächen, um eine einfache Benetzung mit PRC zu fördern. Die Inbetriebnahme des Filters, d. h. das Induzieren eines Stroms von PRC durch den Filter, ist komplexer und schwieriger, als es auf den ersten Blick scheint.
Wenn der CWST-Wert der Faseroberfläche zu gering ist, z. B. der einer unmodifizierten synthetischen Faser, dann ist ein vergleichsweise hoher Druck erforderlich, um PRC zu zwingen, durchzuströmen. Problematischer ist, daß die Gefahr besteht, daß Bereiche des Filtermediums unbenetzt bleiben, was einen Strom von PRC verhindert. Ferner kann eine Verstopfung auftreten, insbesondere bei feineren Fasern mit großer Oberfläche und bei älterem Blut.
Aus Gründen, die nicht gut verstanden sind, sind bei einigen Filtern, die CWST-Werte von mehr als etwa 90 dyn/cm aufweisen, längere Inbetriebnahmezeiten beobachtet worden. Da es keinen theoretischen Grund gibt, warum der CWST-Wert des Filtermediums die Oberflächenspannung von Wasser (73 dyn/cm) wesentlich überschreiten sollte, scheint es ratsam, daß der CWST-Wert innerhalb eines Bereiches etwas oberhalb des CWST-wertes von unbehandelten Polyesterfasern (52 dyn/cm) und unterhalb etwa 75 dyn/cm gehalten wird. Nichtsdestoweniger haben Filter mit CWST-Werten im Bereich von bis zu und über 90 dyn/cm gut funktioniert.
(g) Das Gehäuse, in das die Elementanordnung dicht eingesetzt wird, ist in einzigartiger Weise entwickelt worden, um eine bequeme Verwendung, eine rasche Inbetriebnahme und eine wirksame Luftverdrängung zu erzielen, wobei letzteres zu einem verbesserten Wirkungsgrad, einer längeren Haltbarkeit im Betrieb und einer weiteren Verringerung der Rückhaltung von PRC führt.
(h) Die seitlichen Abmessungen der Elemente sind größer als die entsprechenden inneren Abmessungen des Gehäuses, in das sie eingesetzt werden. Wenn die Elemente z. B. eine Scheibenform aufweisen, dann wird der Außendurchmesser der Scheibe um etwa 0,1 bis 1% größer gemacht als der Innendurchmesser des Gehäuses. Dies sorgt für eine sehr wirksame Abdichtung durch einen Preßsitz ohne Verlust an wirksamer Fläche der Elemente und trägt weiter zu einer Minimierung des durch die Anordnung zurückgehaltenen Blutvolumens im Vergleich mit einer Klemmabdichtung um den Umfang der Filterelementanordnung, die einen Strom im komprimierten Bereich blockiert, bei.
Kurze Beschreibung der Zeichnung
1 ist ein Querschnitt einer beispielhaften Vorrichtung zur Verarmung, die eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.
2 ist ein Aufriß der inneren Oberfläche des Einlaßabschnitts der in 1 gezeigten Vorrichtung zur Verarmung.
3 ist ein Aufriß der inneren Oberfläche des Auslaßabschnitts der in 1 gezeigten Vorrichtung zur Verarmung.
4 ist ein Querschnitt des in 3 gezeigten Auslaßabschnitts.
Beste Art der Ausführung der Erfindung
Material zur Verwendung bei der Konstruktion von Vorrichtungen für die Entfernung von Leukozyten
Außer Fasern können eine Reihe von Ausgangsmaterialien in Betracht gezogen werden; z. B. könnten poröse Medien aus einer Harzlösung gegossen werden, um poröse Membranen herzustellen, oder es könnten gesinterte Pulvermedien verwendet werden. Im Hinblick auf Kosten, Zweckmäßigkeit, Fle xibilität sowie einfache Herstellung und Kontrolle sind jedoch Fasern das bevorzugte Ausgangsmaterial.
Um eine gute Inbetriebnahme bei vollständiger Benetzung des faserartigen Mediums in Abwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels, das absichtlich zur Herabsetzung der Oberflächenspannung des Blutprodukts zugesetzt wurde, zu erzielen, erscheint es auf den ersten Blick nach grundlegenden Betrachtungen der physikalischen Chemie, daß Vorrichtungen für Blutkomponenten aus Materialien gefertigt werden sollten, die CWST-Werte aufweisen, die etwa der Oberflächenspannung von Wasser entsprechen, z. B. im Bereich von 70 bis 75 dyn/cm oder höher. Praktische Überlegungen zwingen zur Verwendung von handelsüblichen Fasern. Synthetische Harze, aus denen Fasern großtechnisch. hergestellt werden, umfassen Polyvinylidenfluorid, Polyethylen, Polypropylen, Celluloseacetat, Nylon 6 und Nylon 66, Polyester, Polyacrylnitril und Polyaramid. Eine wichtige Eigenschaft der Harze ist ihre kritische Oberflächenspannung (Zisman, "Contact angles, wettability and adhesion", Adv. Chem. Ser., Bd. 43 (1964), S. 1–51). Diese Harze weisen kritische Oberflächenspannungen (gamma_c) im Bereich von weniger als 25 bis zu 45 dyn/cm auf. Die Erfahrung hat gezeigt, daß der CWST-Wert von Filtern mit einer Porengröße in dem Bereich, der für die erfindungsgemäßen Produkte erforderlich ist, um weniger als etwa 10 dyn/cm höher als der gamma_c-Wert des festen Kunststoffs liegt. Für Polytetrafluorethylen beträgt gamma_c z. B. 18, und der CWST-Wert beträgt 27,5, während für eine faserartige Polyester-PBT-Matte gamma_c 45 beträgt und der CWST-Wert 52 beträgt. Es wurde keine geeignete handelsübliche synthetische Faser gefunden, die einen CWST-Wert von mehr als etwa 52 dyn/cm aufweist.
In den USA werden bei Transfusionen am Krankenbett PRC üblicherweise mit einer solchen Rate verabreicht, daß zwei Einheiten in 1,5 bis 4 Stunden übertragen werden. Wir haben beobachtet, daß bei Verwendung von unmodifiziertem schmelzgeblasenem Polyester als Filter eine Verstopfung mit PRC innerhalb von 2 bis 3 Stunden auftreten kann, wobei der Filter vollständig blockiert wird.
Einige natürliche Fasern weisen CWST-Werte von mehr als 52 auf, natürliche Fasern mit einem Durchmesser von weniger als etwa 15 μm sind jedoch nicht allgemein handelsüblich. Synthetische Vliese mit einem Faserdurchmesser von weniger als etwa 5 μm können nach dem Schmelzblasverfahren hergestellt werden, und im Vergleich mit natürlichen Fasern erfordern derartige Fasern ein Drittel oder weniger an Masse, um eine gleiche Fa seroberfläche für die Adsorption von Leukozyten bereitzustellen, und dementsprechend nehmen sie ein geringeres Volumen ein, wenn sie zu Filtern mit einem gegebenen Porendurchmesser verarbeitet werden. Aus diesem Grund eignen sich natürliche Fasern nicht gut für die Herstellung von Vorrichtungen zur Entfernung von Leukozyten mit einem optimal geringen Rückhaltevolumen. Zum Beispiel weist eine handelsübliche gepackte Baumwollfaservorrichtung, die gegenwärtig zur Verarmung an Leukozyten verwendet wird, ein Inbetriebnahmevolumen von über 75 ml auf, was mehr als dem 2-fachen des Volumens der bevorzugten Erwachsenenvorrichtung entspricht, die in der vorliegenden Anmeldung beschrieben wird. Ferner fordern die Hersteller dieser Vorrichtung, Kochsalzlösung vor und nach dem Durchleiten von PRC durchzuleiten, und die Vorrichtung eignet sich nicht für die Verwendung am Krankenbett. Außerdem muß auf diese Weise verarbeitetes Blut innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.
Das Gebiet der Oberflächenpfropfung ist seit 25 Jahren oder mehr Gegenstand umfangreicher Forschungsanstrengungen. Zahlreiche Veröffentlichungen in der wissenschaftlichen Literatur und eine große Anzahl von Patenten beschreiben eine Reihe von Verfahren und Vorgehensweisen, um auf diese Weise eine Oberflächenmodifizierung zu erzielen. Sei einem derartigen Verfahren wird eine Reihe von Monomeren verwendet, die eine acrylische Gruppe zusammen mit einer zweiten Gruppe umfassen, die so ausgewählt sein kann, daß sie von hydrophil (z. B. -COOH oder -OH) bis hydrophob (z. B. gesättigte Retten, wie -CH₂CH₂CH₃) variiert, und diese sind beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt worden. Wärme, UV und andere Reaktionsaktivierungsmethoden können angewandt werden, um die Reaktion zu initiieren und abzuschließen..Eine Strahlungspfropfung mit einer Cobaltquelle ist jedoch als zweckmäßigstes Verfahren ausgewählt worden und wird in der vorliegenden Erfindung genutzt, um den CWST-Wert von faserartigen Matten zu modifizieren. Durch empirische Auswahl können Gemische von Monomeren oder einzelne Monomere gefunden werden, die zu einer faserartigen Matte aus Polybutylenterephthalat führen, bei der der CWST-Wert von 52 auf einen beliebigen gewünschten Wert bis zu einer Höhe, die nach dem vorstehenden Verfahren noch gemessen werden kann, erhöht ist. Die obere Grenze ist durch das Fehlen von Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen bei Raumtemperatur von mehr als etwa 110 dyn/cm gegeben.
Im Verlauf der Entwicklung der vorliegenden Erfindung wurden Vorrichtungen unter Verwendung von Medien hergestellt, bei denen eine Pfropfung durch Verbindungen, die eine ethylenisch ungesättigte Gruppe, wie eine acrylische Gruppe, in Kombination mit einer Hydroxylgruppe enthielten, z. B. 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), erzielt wurde. Ein zweites acrylisches Monomer, wie Methylacrylat (MA) oder Methylmethacrylat (MMA), die dazu neigen, zu bewirken, daß das gepfropfte poröse Vlies einen niedrigeren CWST-Wert aufweist, können in Kombination mit HEMA verwendet werden, und durch Variieren der Anteile können beliebige CWST-Werte zwischen 35 bis 45 bis über 110 dyn/cm erzielt werden. Die auf diese Weise gefertigten Vorrichtungen unterscheiden sich von Vorrichtungen, die unter Verwendung von Komponenten hergestellt wurden, die mit oberflächenaktiven Mitteln behandelt wurden, darin, daß die oberflächenaktiven Mittel durch Flüssigkeit, die durch die Vorrichtung tritt, entfernt werden, während die Änderung der Oberflächeneigenschaften, die durch die Pfropfung erzielt wird, permanent ist und durch eine beliebige Menge an Flüssigkeit, die durch die Vorrichtung tritt, nicht beseitigt oder verändert wird, und auch die physikalischen Eigenschaften der Flüssigkeit werden nicht verändert, insbesondere wird die Oberflächenspannung nicht verändert.
Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen, die geringer als der CWST-Wert des porösen Mediums sind, benetzen das Medium, und wenn das Medium. durchgehende Poren aufweist, dann strömen sie ohne weiteres hindurch. Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen größer als der CWST-Wert strömen bei einer geringen Druckdifferenz überhaupt nicht durch. Sie strömen jedoch hindurch, wenn der Druck in ausreichendem Maß erhöht wird. Wenn die Oberflächenspannung der Flüssigkeit nur geringfügig über dem CWST-Wert liegt, dann ist der erforderliche Druck gering. Wenn umgekehrt die Differenz zwischen dem CWST-Wert und der Oberflächenspannung der Flüssigkeit groß ist, dann ist der Druck, der erforderlich ist, um einen Strom zu induzieren, höher.
Es ist festgestellt worden, daß, wenn eine Flüssigkeit unter Druck gezwungen wird, durch eine faserartige Matte zu treten, die einen CWST-Wert aufweist, der um 15 bis 20 dyn/cm geringer als die Oberflächenspannung der Flüssigkeit ist, die Gefahr besteht, daß der Strom in einer ungleichmäßigen Weise erfolgt, so daß einige Bereiche der Matte trocken bleiben. dies ist bei einer Vorrichtung zur Verarmung an Leukozyten in hohem Maße unerwünscht, und zwar weil erstens der Druckabfall höher ist, was früher zu Verstopfungen führt; weil zweitens der gesamte Strom nur durch einen Teil der verfügbaren Fläche tritt, was wiederum die Wahrscheinlichkeit einer Verstopfung erhöht; und weil drittens nur ein Teil der Faseroberfläche, die für die Adsorption von Leukozyten oder für die Zurückhaltung von Leukozyten durch Filtration bereitgestellt wird, für diesen Zweck verwendet wird und infolgedessen die Entfernung von Leukozyten weniger wirksam ist.
Lösungen der Probleme der schlechten Benetzung synthetischer Fasern und der dementsprechend langsamen Inbetriebnahme
Die Charakteristiken der Faseroberfläche können nach einer Anzahl von Methoden modifiziert werden, z. B. durch chemische Reaktion unter Einschluß einer nassen oder trockenen Oxidation, durch Beschichten der Oberflächeunter Abscheiden eines Polymeren darauf und durch Pfropfreaktionen, die mit Hilfe einer Energiequelle, wie durch Wärme, durch einen Van der Graff-Generator, durch ultraviolettes Licht oder durch verschiedene andere Strahlungsformen, unter denen gamma-Strahlung besonders geeignet ist, aktiviert werden.
Als Beispiele für diese verschiedenen Verfahren können Fasern aus rostfreiem Stahl durch Oxidation an der Luft bei etwa 370°C unter Bildung einer dünnen Oxidoberflächenschicht mit Wasser benetzbar gemacht werden, d. h. mit einem gamma_c Wert größer als 72 dyn/cm ausgestattet werden. Synthetische organische Fasern und Glasfasern können mit Polymeren beschichtet werden, die an einem Ende oder nahe einem Ende eine reaktive Gruppe (z. B. eine Epoxygruppe) und am anderen eine hydrophile Gruppe aufweisen. Während die vorstehenden Verfahren und andere Verfahren, die denjenigen bekannt sind, die mit der Oberflächenmodifizierung vertraut sind, angewandt werden können, weist das Strahlungspfropfen, wenn es unter geeigneten Bedingungen ausgeführt wird, den Vorteil auf, daß eine beträchtliche Flexibilität hinsichtlich der Arten der Oberflächen, die modifiziert werden können, hinsichtlich eines weiten Bereiches an Reaktanten, die für die Modifizierung zur Verfügung stehen, und hinsichtlich der Systeme, die für die Aktivierung der erforderlichen Reaktionen zur Verfügung stehen, besteht. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Schwerpunkt auf die gamma-Strahlungspfropfung gelegt worden, und zwar aufgrund der Fähigkeit, synthetische organische faserartige Medien mit CWST-Werten über den gesamten Bereich von 50 bis gut über 75 dyn/cm herzustellen. Die Produkte sind sehr stabil, weisen nicht nachweisbar geringe Spiegel an mit Wasser extrahierbaren Stoffen auf und weisen zusätzlich eine verbesserte Haftung zwischen den Fasern auf, wenn sie in vorgefertigten Vorfiltrations- oder Adsorptionselementen verwendet werden.
Alternative Maßnahmen, um die schlechten Benetzungscharakteristiken von synthetischen Fasern zu überwinden, umfassen die Änderung der Ober flächenspannung des Plasmas, in dem die roten Blutzellen suspendiert sind, und die Änderung der Oberflächencharakteristiken der roten Blutzellen. Dies kann z. B. durch Bereitstellung eines oberflächenaktiven Mittels oder eines löslichen Materials, die die Oberflächenspannung der Suspension der roten Zellen verringeren, in der Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts erreicht werden.
Das bei der Herstellung von Testvorrichtungen für die Beispiele 1 bis 106 verwendete Gelvorfilterelement wurde mit einer Lösung eines nichtionischen oberflächenaktiven Stoffs imprägniert, der eine Oberflächenspannung von 48,5 bis 51,5 dyn/cm in durchströmenden PRC induzierte. Die Beispiele 107 und folgende wurden ohne oberflächenaktives Mittel durchgeführt.
Auswahl des Faserdurchmessers für die Verwendung in Vorrichtungen zur Verarmung an Leukozyten
Wie im Abschnitt mit der Überschrift "Charakteristische Eigenschaften, die bei einer Vorrichtung zur Verarmung an Leukozyten erwünscht sind" festgestellt wurde, wird die Adsorption von Leukozyten an Faseroberflächen allgemein als der Mechanismus zur Entfernung der Leukozyten angesehen. Da die Oberfläche eines gegebenen Gewichts an Fasern umgekehrt proportional zum Durchmesser der Fasern ist und da die Entfernung von Leukozyten durch Adsorption an den Faseroberflächen ein wesentlicher Mechanismus für die Verarmung an Leukozyten ist, ist es zu erwarten, daß feinere Fasern eine höhere Kapazität aufweisen und daß die durch das Gewicht der Fasern bestimmte Menge, die erforderlich ist, um einen gewünschten Wirkungsgrad zu erzielen, geringer ist, wenn die verwendeten Fasern einen kleineren Durchmesser aufweisen.
Aus diesem Grund besteht ein Trend hin zur Verwendung von feineren Fasern für die Verarmung an Leukozyten. Historisch sind mit dem Fortschritt der Technologie, Fasern mit kleinerem Durchmesser herzustellen, die Fasern bald in Gehäuse gepackt und/oder für die Verarmung an Leukozyten vorgeschlagen worden.
Auswahl von Fasermaterialien für die Verwendung bei Vorrichtungen zur Verarmung an Leukozyten
Eine Anzahl von üblicherweise verwendeten Fasern unter Einschluß von Polyestern, Polyamiden und Acrylharzen eignen sich für die Strahlungspfropfung, da sie eine geeignete Beständigkeit gegenüber Abbau durch gamma-Strahlung bei dem für die Pfropfung erforderlichen Niveau aufweisen und da sie Gruppen enthalten, mit denen verfügbare Monomere während oder nach der Bestrahlung reagieren können.
Wie vorstehend festgestellt wurde, sollten die Faserdurchmesser so klein wie möglich sein. Synthetische Fasern, die durch einen herkömmlichen Extrusions-Spinnprozeß und Verstrecken hergestellt werden, sind gegenwärtig nicht mit einen Durchmesser von weniger als etwa 6 μm verfügbar.
Das Schmelzblasen, bei dem ein geschmolzenes Harz zu Fasern durch einen Gasstrom hoher Geschwindigkeit verdünnt und als Faservlies aufgefangen wird, wird seit den sechziger und siebziger Jahren bei der Produktion angewandt und ist allmählich im Verlauf der Jahre im Hinblick auf die untere Grenze des Faserdurchmessers, mit dem Vliese erzeugt werden können, erweitert worden. In den letzten Jahren sind Vliese mit Faserdurchmessern von weniger als 3 μm erzielt worden, und in jüngster Zeit sind Vliese guter Qualität mit einem mittleren Faserdurchmesser von weniger als 2 μm hergestellt worden.
Einige Harze eignen sich besser für das Schmelzblasen feiner Fasern als andere. Harze, die sich gut eignen, umfassen Polypropylen, Polymethylpenten, Nylon 6, der Polyester PET (Polyethylenterephthalat) und der Polyester PBT (Polybutylenterephthalat). Weitere, die bisher nicht untersucht wurden, können möglicherweise aufgefunden werden. Von den vorstehend genannten Harzen ist der Polyester PHT ein bevorzugtes Material, da er sich für die Strahlungspfropfung und für die anschließende Umwandlung in vorgefertigte Elemente mit gesteuerter Porengröße durch Warmpressen eignet.
Der Polyester PBT ist das Harz, das hauptsächlich für die Entwicklung von erfindungsgemäßen Produkten verwendet wurde, und er ist das Harz, das, mit Ausnahme der Gelvorfilter, in den Beispielen verwendet wurde. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß möglicherweise andere Harze gefunden werden können, die zu Fasern verarbeitet und in Form von Matten oder Vliesen aus Fasern mit kleinen Durchmessern von 2,5 μm oder weniger aufgefangen werden können, und daß derartige Produkte bei gegebenenfalls erfolgender Einstellung ihres CWST-Wertes auf den erforderlichen optimalen Bereich sich möglicherweise gut für die Fertigung genauso wirksamer, jedoch noch kleinerer Vorrichtungen zur Verarmung an Leukozyten eignen. Entsprechend erlauben möglicherweise auch geeignet behandelte Glasfasern die Herstellung von Vorrichtungen mit einer sehr geringen Zurückhaltung von Blut.
Die kritische Oberflächenspannung (gamma_c) von PBT wird mit 45 dyn/cm angegeben, und sein CWST-Wert für die Form einer feinen faserartigen Matte als 52 dyn/cm gemessen.
Verwendung eines genadelten Vlieses in den Gelvorfiltern
Vliese werden durch eine Reihe von Maßnahmen gebildet. Die Fasern können in der Luft verteilt werden, sowie sie aus dem geschmolzenen Kunststoff extrudiert werden, und sie können aus der Luftsuspension auf einem sich bewegenden Band oder einer Trommel noch im erweichten Zustand oder nachdem die Fasern gehärtet sind, aufgefangen werden. In anderen Systemen werden die Fasern extrudiert und als kontinuierliche Filamente gezogen, die dann zu Längen von etwa 2 bis 6 cm geschnitten oder gerissen werden, gefolgt von einem Verteilen in Luft und einem Auffangen auf einem bewegten Sand oder einer Trommel. Die Oberfläche, auf der die Fasern gesammelt werden, bewegt sich im allgemeinen mit Geschwindigkeiten von etwa 10 bis 1000 m/min in Maschinenrichtung; als Folge dieser linearen Bewegung neigen die Fasern im Vließ zu einer Orientierung mehr oder weniger parallel zueinander, und im allgemeinen auch parallel zur Ebene des Vlieses; sie können daher als "planar parallel" klassifiziert werden.
"Genadelte" Vliese, die auch als mit einer Nadelmaschine verarbeitete Vliese bekannt sind, werden durch Weiterverarbeitung eines planar-parallelen Vlieses, indem es durch eine Maschine geführt wird, die mit einer großen Anzahl von rasch sich hin und her bewegenden, mit mehreren Widerhaken ausgestatteten Nadeln geleitet wird, die statistisch Fasern _erfassen und sie durch die Dicke des Vlieses ziehen oder drücken, was dazu führt, daß Fasern von einer Oberfläche zur gegenüberliegenden Oberfläche gezogen werden, wo sie mit den Fasern dieser Oberfläche verhakt werden.
Mehrfache Wasserstrahlen werden ebenfalls herangezogen, um eine Verflechtung der Fasern durch die Dicke des Vlieses zu erreichen, und das Produkt dieser Verfahren (und anderer Verfahren, die bestehen oder entwickelt werden) wird nachstehend als "genadelt" bezeichnet.
Genadelte Vliese sind luftig, da sie mit einer sehr geringen Dichte gefertigt werden (oftmals im Bereich eines Hohlraumvolumens von etwa 95 bis etwa 99%) und da sie vergleichsweise dick sind (oftmals mehr als etwa 3 bis 5 mm). Ihre Struktur, wenn sie unter dem Mikroskop untersucht wird, weist das Erscheinungsbild einer Anordnung von Knäuel mit statistischen Durchmessern auf, wobei viele der Knäuel mit der Knäuelachse parallel zur Ebene des Vlieses orientiert sind, und es ist ersichtlich, daß sie einen einfachen Zugang zum inneren Bereich des Vlieses für Blutgele, die dazu neigen, eine globuläre Form anzunehmen, bieten. Diese Struktur steht in starkem Kontrast zur Orientierung eines planar-parallelen Vlieses; in dem die Fasern parallel zur Ebene des Vlieses sind und die dazu neigen, selbst wenn sie recht grob sind, globuläre Gele an oder nahe der Oberfläche des Vlieses zurückzuhalten.
Die Blutgele scheinen also ohne weiteres imstande zu sein, in die sehr offene Oberfläche der Knäuel eines genadelten Vlieses einzudringen, während ein Eindringen in Vliese mit Fasern, die parallel zum Vlies orientiert sind, schwieriger ist. Ferner scheint es so zu sein, daß, sobald Gele in ein genadeltes Vlies eingedrungen sind, sie dazu neigen, in wirksamer Weise durch die kleineren Poren zurückgehalten zu werden, deren Vorhandensein leicht mikroskopisch zu sehen ist. In der Tat erlaubt die lockenartige, faserartige Struktur ein einfaches Eindringen und eine gute Zurückhaltung, während Strukturen, die vergleichsweise gerade Fasern umfassen, nicht für ein einfaches Eindringen sorgen und daher rasch verstopfen, wenn sich Gele auf ihrer stromaufwärtigen Seite ansammeln.
Wenn mit Gelen beladenes Blut durch ein genadeltes Filtermedium strömt, trifft es statistisch auf kleinere Poren, und diese sind in einer ausreichenden Anzahl vorhanden, so daß sie insgesamt die Wirkung haben, alle oder nahezu alle Gele innerhalb des Mediums zu sammeln. Dias tritt bei einem sehr geringen Anstieg des Druckabfalls auf, da die größeren Poren offenbleiben und einen freien Durchgang für den Strom von roten Blutzellen, die in Plasma suspendiert sind, bereitstellen.
Ungeachtet der Tatsache, ob diese Konzepte des Filtrationsmechanismus gültig sind oder nicht, ist experimentell festgestellt worden, daß genadelte Vliese in besonderer und unerwarteter Weise wirksam sind, indem sie einen Eintritt der Gele erlauben und diese anschließend zurückhalten, während sie einen Durchstrom von Blut oder PRC mit einem sehr kleinen oder vernachlässigbaren Anstieg des Druckabfalls erlauben.
Im Verlauf der Entwicklung der vorliegenden Erfindung und vor der ersten Verwendung genadelter Vliese in den Beispielen dieser Erfindung wurden hunderte von Tests durchgeführt, mit dem Ziel, durchwegs einen Durchgang von 2 Einheiten PRC mit einem Blutrückhaltevolumen zu erzielen, das mit dem der Beispiele vergleichbar ist. Bei diesen Tests wurden 15 oder mehr getrennte Lagen Medium verwendet, mit abgestuften Porengrößen, die in 7 bis 10 Stufen von über 50 μm bis herab zu 5 bis 10 μm variierten.
Bei diesen Tests wurden planar-parallele Vliesmedien verwendet, und keiner der Tests war erfolgreich.
Die Verwendung der genadelten Vliese machte die Entwicklung von erfindungsgemäßen Filtern möglich, die zur konsistenten Verarbeitung älteren Bluts mit einem hohen Wirkungsgrad imstande sind, und zwar ohne zu verstopfen und mit einem Rückhaltevolumen von weniger als 30 bis 35 cm³.
Während vom Nadeln verschiedene Maßnahmen bekannt sein mögen oder in der Zukunft entwickelt werden können, mit denen Medien hergestellt werden, die bei mikroskopischer Untersuchung ähnlich zu den erfindungsgemäß verwendeten genadelten Medien sind, ist darauf hinzuweisen, daß diese Produkte durch den in dieser Anmeldung verwendeten Oberbegriff "genadelt" abgedeckt sind.
Ein weiter Bereich an Fasern, Faserkombinationen und/oder Bindemitteln kann verwendet werden, um genadelte Vliese herzustellen. Davon können beliebige verwendet werden, wenn sie (a) sich für eine nachfolgende kontrollierte Verdichtung durch Heißkompression oder anderen Maßnahmen eignen und (b) unter Verwendung von Materialien und Anwendung von Bedingungen hergestellt werden, die für die Verwendung bei einer Vorrichtung zur Verarbeitung von menschlichem Blut geeignet sind.
Die in den Gelvorfiltern in den Beispielen der vorliegenden Erfindung verwendeten Vliese wurden unter Verwendung von genadelten Fasern mit einem nicht-ionischen Gleitmittel-Appreturmittel (Freudenberg Non-Woven Ltd. Partners, Qualität P14 mit einem Nenngewicht von 80 g/m²), wobei folglich eine Oberflächenspannung von 48 dyn/cm gemessen wurde, wenn eine Scheibe von 32 cm² in 300 ml entmineralisiertes Wasser eingetaucht wurde. Wenn aus derartigen Fasern hergestellte Gelvorfilter verwendet wurden, um PRC zu verarbeiten, dann wurde die Oberflächenspannung des Plasmas des aus der Vorrichtung ausströmenden PRC-Mediums von etwa 73 dyn/cm auf 48,5 bis 51,5 dyn/cm verringert. Ähnliche Oberflächenspannungsdaten wurden mit anderen oberflächenaktiven Stoffen unter Einschluß von Tween 80 (ICI) sowie Pluronic L101 und Pluronic F68 (BASF-Wyandotte) erzielt, die alle verträglich für die Verwendung in parenteralen Mitteln sind. Vor der Verwendung in den Beispielen 107 und folgende wurde das im genadelten Medium vorhandene oberflächenaktive Mittel durch Waschen mit Detergens und Spülen mit Wasser entfernt.
Das Mikroaggregat-Element
Die hauptsächliche Funktion des Elements, das dem Gelvorfilter folgt, ist die Entfernung von Mikroaggregaten. Eine Hilfsfunktion ist die Entfernung eines Anteils der Leukozyten durch Adsorption.
Für diese Zwecks ist es bevorzugt, zwei, drei oder mehr Schichten eines schmelzgeblasenen Vlieses zu kombinieren. Die Schichten, die dieses Element bilden, können getrennt vorgefertigt und benachbart zueinander angeordnet werden, oder sie können als ein einzelnes Element vorgefertigt werden, oder sie können mit dem Adsorptionselement unter Bildung eines einzigen integralen Elements kombiniert werden.
Das Adsorptionselement
Die hauptsächliche Funktion dieses Elements besteht darin, den größten Anteil der Faseroberfläche bereitzustellen, auf der Leukozyten durch Absorption entfernt werden. Es wird am zweckmäßigsten durch Vorfertigen einer Anzahl von Lagen eines faserartigen Vlieses mit vergleichsweise kleinem Porendurchmesser unter Bildung eines integralen Elements gefertigt, oder es kann, wie vorstehend erwähnt wurde, mit dem Mikroaggregat-Element unter Bildung eines einzigen integralen Elements, das das Adsorptionselement und das Mikroaggregat-Element umfaßt, kombiniert werden.
Filter-Adsorber-Anordnung
Eine "Filter-Adsorber-Anordnung" wird erhalten, wenn ein Gelvorfilter in der korrekten Reihenfolge mit einem Mikroaggregat-Element und einem Adsorptionselement zusammengesetzt wird. Alle diese Komponenten können getrennt vorgefertigt werden, oder sie können als integrale Unteranordnungen in einer beliebigen geeigneten Kombination ausgebildet werden.
Beschreibung einer beispielhaften Vorrichtung zur Verarmung
Wie in den 1 bis 4 gezeigt ist, umfaßt eine beispielhafte Vorrichtung 10 zur Verarmung allgemein ein Gehäuse 11 und eine Filter-Adsorber-Anordnung 12. Das Gehäuse 11 weist einen Einlaß 13 und einen Auslaß 14 auf und definiert einen Fluidströmungsweg zwischen dem Einlaß 13 und dem Auslaß 14. Die Filter-Adsorber-Anordnung 12 ist innerhalb des Gehäuses 11 quer zum Strömungsweg angeordnet und dient zur Abtrennung unerwünschter Substanzen, wie Gele, Fettkügelchen, Aggregate und Leukozyten, aus einer Flüssigkeit, wie einer Suspension von gepackten roten Zellen, die durch das Gehäuse 11 strömt.
Zwei Größen an Vorrichtungen zur Verarmung sind untersucht worden, die sich nur im Hinblick auf die Fläche, durch die die Suspension gepackter roter Zellen geleitet wird, unterscheiden. Die kleinere, die als pe diatrische Größe definiert ist, weist eine effektive Fläche von 32 cm² auf, und die größere, die als Erwachsenengröße definiert ist, weist eine effektive Fläche von 62 cm² auf. In beiden sind scheibenförmige Filter-Adsorber-Anordnungen 12 in zylindrischen Gehäusen untergebracht.
Die Gehäuse können so ausgeführt werden, daß sie eine Reihe von Formen von Filter-Adsorber-Anordnungen aufnehmen können. Eine derartige Form ist z. B. ein Quadrat. Diese und andere mögliche Formen erfüllen im Prinzip alle ihre Funktion, sofern eine geeignete Strömungsfläche bereitgestellt wird.
Eine quadratische Filter-Adsorber-Anordnung würde in der Theorie eine wirtschaftlichere Verwendung des Materials erlauben, sie wäre jedoch weniger zuverlässig, wenn eine Preßsitz-Dichtung in der nachstehend für Gehäuse, die mit scheibenförmigen Filter-Adsorber-Anordnungen ausgestattet sind, beschriebenen Weise verwendet wird. Wenn die Abdichtung durch Zusammendrücken der Kanten am Rand erzielt wird, dann geht ein wesentlicher Teil der wirksamen Fläche beim Abdichten verloren. Aus diesen Gründen werden zylindrische Gehäuse mit scheibenförmigen Filter-Adsorber-Anordnungen, die mit einer Preßsitz-Dichtung zusammengesetzt sind, bevorzugt, wobei jedoch auch andere Formen verwendet werden können. Kreisförmige Gehäuse mit einer effektiven Querschnittsfläche von 32 und 62 cm² wurden bei der Entwicklung der vorliegenden Erfindung verwendet.
Gehäuse können aus beliebigen geeigneten undurchlässigen Materialien unter Einschluß eines undurchlässigen thermoplastischen Materials gefertigt werden. Zum Beispiel kann das Gehäuse vorzugsweise aus einem durchsichtigen oder durchscheinenden Polymer, wie einem Acrylharz oder einem Polycarbonatharz, durch Spritzgießen gefertigt werden. Ein derartiges Gehäuse läßt sich nicht nur einfach und wirtschaftlich fertigen, sondern es erlaubt auch die Beobachtung des Durchtritts von Flüssigkeit durch das Gehäuse. Die Gehäuse sind so gebaut, daß sie einem normalen Mißbrauch während des Betriebs sowie Innendrücken bis zu etwa 3 psi (0,2 kg/cm²) widerstehen. Dies erlaubt eine leichte Bauart, was ein günstiges Merkmal der vorliegenden Erfindung ist, die durch die Verwendung vorgefertigter Filter-Adsorber-Anordnungen ermöglicht wird. Die Kraft, die erforderlich ist, um die Fasern zu einer effizient gebauten Filter-Adsorber-Anordnung zu pressen, in der Fasern in ein Gehäuse gepackt werden, beträgt einen hohen Wert von 68 kg für eine Scheibe von 62 cm² oder etwa 1,1 kg/cm², was eine schwerere, sperrigere und teurere Bauart des Gehäuses erfordert.
Während das Gehäuse in verschiedenen Konfigurationen ausgebildet werden kann, ist das Gehäuse 11 der beispielhaften Trennvorrichtung 10 vorzugsweise in zwei Abschnitten ausgebildet, d. h. einem Einlaßabschnitt 15 und einem Auslaßabschnitt 16. Der Einlaßabschnitt 15 umfaßt eine kreisförmige Einlaßplatte 20, und die innere Oberfläche der kreisförmigen Einlaßp1atte 20 bildet eine Wand 21, die der stromaufwärtigen Oberfläche der Filter-Adsorber-Anordnung 12 gegenüberliegt.
Der Einlaß 13 leitet das Fluid in einen Einlaßraum 22 zwischen der Wand 21 und der stromaufwärtigen Oberfläche der Filter-Adsorber-Anordnung 12. Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung leitet der Einlaß 13 das Fluid in den Einlaßraum 22 am Boden oder nahe dem Boden des Gehäuses 11, wie es in den 1 und 2 gezeigt ist.
Der Einlaß kann auf verschiedene Weise gestaltet sein. Der Einlaß 13 der beispielhaften Trennvorrichtung 10 umfaßt jedoch einen sich in Längsrichtung erstreckenden Wulst 23. Der Einlaßwulst 23 erstreckt sich entlang der äußeren Oberfläche der kreisförmigen Einlaßplatte 20 parallel zu einer diametralen Achse A des Gehäuses 11, das bei der Verwendung im allgemeinen so angeordnet ist, daß die diametrale Achse A senkrecht orientiert ist. Das obere Ende des Einlaßwulstes 23 kann als ein Rohransatz zur Aufnahme eines Hohldorn 24 gestattet sein, der verwendet wird, um den Boden eines Beutels, der die Flüssigkeit enthält, z. B. eines Blutbeutels, zu durchstoßen. Der Einlaß 13 umfaßt ferner einen Einlaßdurchgang 25, der sich zum oberen Ende des Hohldorns 24 öffnet, durch den Hohldorn 24 und den Einlaßwulst 23 erstreckt und in Verbindung mit dem Einlaßraum 22 am Boden des Einlaßabschnitts 15 steht.
Die Wand 21 der kreisförmigen Einlaßplatte 20 umfaßt eine Mehrzahl von im allgemeinen konzentrischen kreisförmigen Wülsten 26, die konzentrische kreisförmige Rillen 27 bilden. Die Wülste 26 begrenzen die stromaufwärts gelegene Oberfläche der Filter-Adsorber-Anordnung 12. Wie in 2 gezeigt ist, enden die Wülste 26 im unteren Abschnitt des Einlaßabschnitts 15, wobei sie einen Durchgang oder Zugang 30 bilden. Der Zugang 30 erstreckt sich zwischen dem Einlaßdurchgang 25 und jeder der kreisförmigen Rillen 27, wodurch ein Fluidstrom aus dem Einlaßdurchgang 25 zu den kreisförmigen Rillen 27 ermöglicht wird. Zusammen bilden die kreisförmigen Rillen 27 und der Zugang 30 den Einlaßraum 22, der das aus dem Einlaßdurchgang 25 abgegebene Fluid über die gesamte stromaufwärts gelegene Oberfläche der Filter-Adsorber-Anordnung 12 verteilt. Um zu verhindern, daß Aggregate oder andere große Verstopfungen den Strom an der Verbindung oder nahe der Verbindung des Einlaßdurchgangs 25 und des Einlaßraums 22 blockieren, und um gleichzeitig das Rückhaltevolumen des Gehäuses 11 zu minimieren, ist die Tiefe des Einlaßraums 22 am größten am Boden des Gehäuses 11 und nimmt entlang der senkrechten Achse A auf einen minimalen Wert bei der waagrechten Mittellinie des Gehäuses 11 ab.
Der Auslaßabschnitt 16 des Gehäuses 11 schließt eine kreisförmige Auslaßplatte 31 und eine zylindrische Hülse 32 ein, die sich vom Rand der kreisförmigen Auslaßplatte 31 zum Rand der kreisförmigen Einlaßplatte 20 erstreckt. Die zylindrische Hülse 32 ist vorzugsweise als Einheit mit der kreisförmigen Auslaßplatte 31 ausgebildet und mit der kreisförmigen Einlaßplatte 20 auf eine beliebige geeignete Art, z. B. mittels eines Klebstoffs oder durch Ultraschallverschweißen, verbunden.
Die innere Oberfläche der kreisförmigen Auslaßplatte 31 bildet eine Wand 33, die gegenüber der stromaufwärtigen Oberfläche der Filter-Adsorber-Anordnung 12 liegt. Die Wand 33 schließt eine Mehrzahl von im allgemeinen konzentrischen kreisförmigen Wülsten 34 ein, die konzentrische kreisförmige Rillen 35 bilden. Die Wülste 34 schließen die stromabwärtige Oberfläche der Filter-Adsorber-Anordnung 12 ab. Die kreisförmigen Rillen 35 bilden zusammen einen Auslaßraum 36, der das durch die Filter-Adsorber-Anordnung tretende Fluid sammelt. Die Tiefe des Auslaßraums 36 wird so gering wie möglich gemacht, um das Rückhaltevolumen innerhalb des Gehäuses 11 zu minimieren, ohne den Fluidstrom zu stark zu beschränken.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung umfaßt die Wand 33 ferner einen Durchgang, wie einen Spalt 40, der in Verbindung mit dem Auslaß 14 am oberen Ende oder nahe dem oberen Ende des Auslaßabschnitts 16 steht.
Der Spalt 40, der Fluid aus jeder der kreisförmigen Rillen 35 sammelt und das Fluid zum Auslaß 14 leitet, erstreckt sich vorzugsweise vom Boden zum oberen Ende des Auslaßabschnitts 16 entlang der senkrechten Achse A. In der beispielhaften Trennvorrichtung 10 bleibt die Breite des Spalts 40 konstant, die Tiefe des Spalts 40, die größer ist als die Tiefe des Auslaßraums 36, nimmt jedoch vom Boden zum oberen Ende des Auslaßabschnitts 16 hin entlang der senkrechten Achse A zu. Alternativ dazu kann die Höhe geringer als der Durchmesser des Gehäuses sein, die Breite variieren oder die Tiefe konstant bleiben. Zum Beispiel kann sich der Spalt vom oberen Ende des Gehäuses entlang der senkrechten Achse A in einem Abstand im Bereich von etwa 80% des Innendurchmessers des Gehäuses erstrecken.
Der Auslaß 14 kann auf verschiedene Weise ausgebildet sein. Der Auslaß 14 der beispielhaften Vorrichtung 10 zur Verarmung umfaßt jedoch einen sich in Längsrichtung erstreckenden Auslaßwulst 41, der sich entlang der äußeren Oberfläche der Auslaßplatte 31 parallel zur senkrechten Achse A erstreckt. Das untere Ende des Auslaßwulstes 41 kann als eine Schlauchverbindung oder ein Rohransatz zur Aufnahme einer Schlauchverbindung oder einer anderen Vorrichtung gestaltet sein. Der Auslaß 14 umfaßt ferner einen Auslaßdurchgang 42, der in Verbindung mit dem Spalt 40 am oberen Ende oder nahe dem oberen Ende des Gehäuses 11 steht, sich durch den Auslaßwulst 41 erstreckt und sich am unteren Ende des Auslaßwulstes 41 öffnet.
Sowie Blut durch die Vorrichtung zu strömen beginnt und sie vom Boden her füllt und am oberen Ende austritt, wird Luft verdrängt und strömt in Richtung des Auslaßdurchgangs 42 und dadurch heraus. Durch sorgfältigen Entwurf der beispielhaften Vorrichtung ist es möglich, den Fall, bei dem etwas Flüssigkeit die Fläche 43, die benachbart zum Auslaßdurchgang 42 ist, erreicht, bevor die gesamte Luft aus den Innenteilen der Gehäuseanordnung verdrängt ist, zu verringern, aber nicht vollständig auszuschließen. Bei Fehlen des Spalts 40 würde dieser zurückbleibende Luftstrom etwas von der rote Zellen enthaltenden Suspension in das Auslaßrohr 42 tragen. Der Spalt 40 erlaubt es auf diese weise getragenem Blut, in den Spalt zu strömen, wo die Luft in unschädlicher Weise von der flüssigen Suspension getrennt wird. Die Luft steigt dann in unschädlicher Weise zum Auslaß 14 vor dem steigenden Flüssigkeitsspiegel im Spalt 40 und wird nahezu vollständig abgegeben, bevor der Flüssigkeitsspiegel das obere Ende des Auslaßraums 36 und den Auslaßdurchgang 42 erreicht. So wird die Luft in sehr wirksamer Weise aus dem Gehäuse 11 der beispielhaften erfindungsgemäßen Vorrichtung 10 zur Verarmung verdrängt. In einer Vorrichtung zur Verarmung, die z. B. einen Innendurchmesser von 8,9 cm, ein Anfangsvolumen an Luft von 36 cm³ und einen 8 cm hohen Spalt aufweist, der 0,73 cm breit und am Boden 0,2 cm tief und am oberen Ende 0,33 cm tief ist, aufweist, wird das restliche Luftvolumen, das durch den Auslaß tritt, nachdem 1 bis 2 cm³ Blut durch den Auslaß getreten sind, auf weniger als 0,1 cm³ geschätzt.
Um die Bedeutung des Spalts und der Konfiguration des Strömungsdurchgangs zu verstehen, wird der äquivalente Schritt bei einer herkömmlichen Einheit zur Verarmung an Leukozyten beschrieben.
Bei herkömmlichen Einheiten tritt Fluid am oberen Ende des Gehäuses ein und am Boden aus. Das Gehäuse einer derartigen Einheit wird typischerweise über einen Kunststoffschlauch mit einem Blutbeutel stromauf wärts vom herkömmlichen Gehäuse und einer durchsichtigen Tropfkammer stromabwärts vom herkömmlichen Gehäuse und dann mit dem Patienten verbunden. Während der Inbetriebnahme wird das Gehäuse zusammen mit der Tropfkammer umgedreht, und Blut wird durch das herkömmliche Gehäuse in die Tropfkammer getrieben. Dies hat den Nachteil, daß eine gewisse statische Druckhöhe verlorengeht, insbesondere jedoch, daß Flüssigkeit den Auslaß des herkömmlichen Gehäuses erreicht und in die Tropfkammer eintritt, während eine große Menge von 1 bis 2 cm³ oder mehr an Luft noch in dem herkömmlichen Gehäuse eingeschlossen ist. Wenn 3 bis 4 cm³ Flüssigkeit sich in der Tropfkammer angesammelt haben, dann werden die Kammer und daß Gehäuse in ihre normale Position zurückgebracht, wobei ein Reservoir von Flüssigkeit am Boden der Tropfkammer und ein Luftraum oberhalb des Flüssigkeitsreservoirs zurückbleiben.
Die transparente Tropfkammer dient dazu, eine Beobachtung der Tropfgeschwindigkeit durch den Luftraum zu ermöglichen und auf diese Weise einen Anhaltspunkt für die Regelung des Stroms bereitzustellen. Sie dient auch dem zweiten Zweck, zu verhindern, daß zurückgebliebene Luft, die aus dem herkömmlichen Gehäuse eintritt, den Patienten erreicht. Anstelle dessen verdrängt die zurückgebliebene Luft ein äquivalentes Volumen an Flüssigkeit im Reservoir der Tropfkammer. Das Reservoir muß jedoch groß genug sein, um sicherzustellen, daß zurückgebliebene Luft niemals vollständig die Flüssigkeit ersetzt. Andernfalls kann Luft in die Vene des Patienten eindringen.
Bei Systemen, die es erlauben, daß ein nennenswertes Volumen an Luft, z. B. 1 bis 2 cm³, die Tropfkammer erreicht, nachdem sie zurück in ihre normale Position gebracht worden ist, besteht die Gefahr, daß dies in nicht-reproduzierbarer Weise geschieht. Je größer das Volumen an zurückgebliebener Luft, um so größer ist also das Volumen an Flüssigkeit, das im Reservoir der Tropfkammer gesammelt werden muß. Am Ende der Verabreichung bleibt ein großer Teil dieses Volumens in der Tropfkammer zurück und wird damit vergeudet. Da viele der Flüssigkeiten, die einem Patienten verabreicht werden, z. B. Flüssigkeiten, die Blutkomponenten, wie rote Zellen, enthalten, oftmals schwierig zu erhalten und überaus teuer sind, kann vergeudete Flüssigkeit sehr kostspielig sein. Indem man die Luftverdrängung maximiert und es damit ermöglicht, ein kleineres Reservoir in der Tropfkammer zu verwenden, verringert die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Verarmung wesentlich die Menge an Flüssigkeit, die während der Verabreichung vergeudet wird.
Die Filter-Adsorber-Anordnung 12 umfaßt vorzugsweise eine Anzahl einzeln vorgefertigter Lagen, wie es nachstehend unter der Überschrift "Fertigung faserartiger Elemente" beschrieben wird. Während des Entwicklungsstadiums wurden Gehäuse zur Verwendung bei Tests konstruiert, die die vorstehend beschriebene grundlegende Innenkonfiguration aufwiesen, die jedoch darüber hinaus variabel hinsichtlich der Dicke der Filter-Adsorber-Anordnung waren. Auf diese Weise war es möglich, Filter-Adsorber-Anordnungen mit unterschiedlichen Gesamtdicken zu untersuchen. Zn jedem Fall wurde der Abstand zwischen den Spitzen der Wülste 26, 34 des Einlaß- und Auslaßabschnitts so eingestellt, daß sie der gesamten Nenndicke der Filter-Adsorber-Anordnung entsprachen.
Um für einen Preßsitz der Filter-Adsorber-Anordnung 12 im Gehäuse 11 zu sorgen, wurden die Filter-Adsorber-Elemente aus großen vorgepreßten Platten auf einen Durchmesser von 0,1 bis 1% größer als der Innendurchmesser der zylindrischen Hülse 32 geschnitten. Die Filter-Adsorber-Elemente wurden auf eine solche Weise geschnitten, daß die wahre rechtwinklige zylindrische Form an ihren äußeren Kanten erhalten wurde. Dies sorgt zusammen mit der Wahl einer geeigneten geringfügigen Übergröße für eine gute Kantenabdichtung, d.h. einen Preßsitz, zwischen den äußeren Kanten der Filter-Adsorber-Anordnung 12, die aus verschiedenen Filter-Adsorber-Elementen gefertigt wurde, und dem inneren Rand des Gehäuses 11 bei 100%-iger Nutzung der vollen Fläche und des vollen Volumens der Filter-Adsorber-Anordnung 12, wodurch das Rückhaltevolumen minimiert wird.
Es ist gezeigt worden, daß die durch den Preßsitz erzielte Kantenabdichtung allein ausreichend ist; die Bedeutung der Bereitstellung einer hohen Zuverlässigkeit in Produktionseinheiten ist jedoch so groß, daß eine hilfsweise Abdichtung möglicherweise als wünschenswert angesehen wird. Eine derartige Abdichtung kann ein Paar von nach innen gerichteten Flanschen mit einer Breite von 1 bis 1,5 mm umfassen, die so abgemessen sind, daß sie das Filtermedium zwischen diesen Randflanschen um 20 bis 60% zusammendrücken. Anordnungen mit und ohne diese Hilfsabdichtung sind bei der Entwicklung der vorliegenden Erfindung verwendet worden.
Fertigung faserartiger Elemente
Die faserartigen Elemente, die in die vorstehend beschriebenen Gehäuse eingesetzt werden, umfassen eine Anzahl von diskreten einzelnen Elementen, die jeweils eine oder mehr Funktionen erfüllen. In einer bevorzugten Konfiguration der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Herabset zung des Leukozytengehalts und in der Reihenfolge, in der die Flüssigkeit strömt, umfassen diese Schichten:
1. Ein erstes Element wird als Gelvorfilter bezeichnet. Ein hoher Anteil der Vollblut- und PRC-Proben enthält Gele, die in sehr wirksamer Weise Filtermedien verstopfen. Diese Gele bilden eine Phase, die vom Blutplasma, in dem sie suspendiert sind, verschieden ist, und die damit nicht mischbar ist, und sie weisen visuell eine höher Viskosität auf. Das Verfahren nach dem Stand der Technik, um eine Verstopfung von Filtern zu verhindern, ist eine Vergrößerung der Poren auf der stromaufwärtigen Oberfläche des Filters, gefolgt von einer nachfolgenden Variation kleinerer Poren, und zwar kontinuierlich oder in Stufen; dieses verfahren war jedoch aus Gründen, die nicht vollständig verstanden sind, nicht wirksam, wenn es vor der Entwicklung des erfindungsgemäßen Gelvorfilters angewandt wurde.
Wir haben festgestellt, daß ein sehr wirksamer Gelentfernungsfilter unter Verwendung eines Faservlieses, das durch ein Nadelverfahren hergestellt wurde, mit einem mittleren Faserdurchmesser zwischen 10 und 40 μm, vorzugsweise zwischen 15 und 30 μm und insbesondere zwischen 20 und 25 μm als Ausgangsmaterial gefertigt werden kann. Genadelte Vliese werden unter Verwendung einer Anzahl von Nadeln mit mehreren Widerhaken, wobei die Widerhaken sowohl aufwärts als auch abwärts orientiert sind, gefertigt, was dazu führt, daß die Fasern die Form von unregelmäßigen Schleifen, Kreisen und Spiralen annehmen, durchsetzt mit einer Reihe weiterer unregelmäßiger Formen. Im allgemeinen weist die Mehrzahl der Fasern unregelmäßige Formen mit sehr wenigen geraden Abschnitten auf. Es scheint so, daß Gele leicht in diese Art von Vlies eindringen und in wirksamer Weise innerhalb des Vlieses zurückgehalten werden, was durch mikroskopische Untersuchung nach dem Test feststellbar ist.
Genadelte Vliese mit diesen Merkmalen werden im allgemeinen dicker, als es für die Gelentfernung erwünscht ist, hergestellt, und für optimale Ergebnisse müssen sie auf eine kontrollierte geringere Dicke komprimiert.. werden. Es wurde festgestellt, daß auf diese Weise gefertigte Vliese nicht nur besonders wirksam bei der Zurückhaltung von Gelen sind, sondern daß sie dabei einen vergleichsweise geringen Raum innerhalb des Filtergehäuses einnehmen. Das auf diese Weise erzielte kleinere Gehäuse hält weniger Blut zurück, was den Verlust an PRC um etwa 50% im Vergleich mit Filtern, die mit einer herkömmlichen Vorfiltration ausgestattet sind, verringert.
Der Gelvorfilter fängt zwar die Mikroaggregate nicht direkt durch Filtration auf, die Gele, die er auffängt, enthalten jedoch häufig eine wesentliche Anzahl an Mikroaggregaten in einem weiten Größenbereich, und diese werden in wirksamer Weise zusammen mit den Gelen zurückgehalten.
Der Gelvorfilter wird mit einer geringen Dichte gefertigt, so daß er ein sehr großes Hohlraumvolumen aufweist, und wenn er mit Fasern, die Durchmesser kleiner als 30 bis 50 μm aufweisen, gefertigt wird, dann ist er leicht komprimierbar. Vliese, die unter Verwendung von Fasern mit wesentlich weniger als 10 bis 20 μm gefertigt wurden, neigen dazu, überaus komprimierbar zu sein, und zwar bis zu einem solchen Grad, daß einige Zoll statische Druckhöhe während des Blutstroms bewirken können, daß ein teilweise mit Gelen gefülltes Vlies komprimiert wird, wodurch dessen Porendurchmesser auf einen unwirksamen Bereich verringert wird. Bei Fertigung mit Fasern wesentlich über 30 bis 50 μm werden die Gebrauchseigenschaften hinsichtlich der Entfernung von Gelen verschlechtert, da der offene Bereich bei gleicher Porengröße kleiner im Vergleich mit Vliesen, die unter Verwendung feinerer Fasern gefertigt wurden, ist.
Bevorzugte, Materialien zur Fertigung der Gelvorfilter sind Polyethylenterephthalat (PET) und Polybutylenterephthalat (PBT). Das PET-Vlies wurde in Form eines Vlieses mit Fasern mit einem mittleren Durchmesser von 23 μm bei einem Gewicht von 7 bis 9 mg/cm² verwendet, während das letztgenannte Vlies (PBT-Vlies) ein schmelzgeblasenes Vlies mit einem Faserdurchmesser von 20 um und mit einem Gewicht/cm² von etwa 8 mg war.
So, wie es bezogen wurde, wies das PET-Medium eine zu geringe Dichte auf, und der Porendurchmesser war größer als erwünscht. Um dies zu beheben, wurden die Vliese auf eine kleinere Dicke heiß komprimiert. Da die Vliese stark komprimierbar sind, wurde die Kontrolle der Dicke gemäß der folgenden Meßmethode festgestellt, die als "Herausfalltest" bezeichnet wird.
Eine Scheibe mit einem Durchmesser von 6,41 cm wird im Schnabel einer Schieblehre gehalten, wobei der Schnabel senkrecht nach unten orientiert ist. Der Schnabel wird dann langsam geöffnet. Die Einstellung der Schieblehre, bei der die Platte herausfällt, ist die "Herausfalldicke" der Scheibe.
Für die Beispiele 1 bis 106 wurde eine einzelne Lage aus PET-Medium verwendet, wobei das oberflächenaktive Mittel-Gleitmittel auf den Fasern belassen wurde. Dieses Medium wurde unter Verwendung des Herausfalltests auf einen Wert von 0,18 bis 0,22 cm komprimiert. Ein Spielraum von 0,9 mm wurde beim Zusammenbau des Filtergehäuses vorgesehen. Die Beispiele 107 bis 168 wurden auf ähnliche Weise durchgeführt, mit der Ausnahme, daß das oberflächenaktive Mittel vor dem Heißkomprimieren entfernt wurde.
Die Beispiele 169 und folgende wurden wie folgt durchgeführt:

(a) stromaufwärts: Eine Lage aus PET, das auf einen Nennwert beim Herausfalltest von 0,075 cm komprimiert wurde;
(b) stromabwärts in der angegebenen Reihenfolge: Eine Lage aus PET zusammen mit einer Lage aus PBT-Medium, wobei die beiden zusammen unter Bildung einer integralen Schicht mit einem Nennwert beim Herausfalltest von 0,10 cm heiß komprimiert wurden;
(c) beim Einsetzen in das Filtergehäuse betrug der für die Anordnung aus (a) und (b) vorgesehene Abstand 0,15 cm.

2. Das zweite Element ist das Mikroaggregat-Entfernungselement, dessen Funktion darin besteht, Aggregate, die sich insbesondere in älteren PRC bilden, zu entfernen.
Das bevorzugte Material zur Fertigung dieses Elements ist ein schmelzgeblasenes PBT-Vlies.
Für die Verwendung mit Ausnahme der angegebenen Fälle in den Beispielen 1 bis 168 umfaßte dieses Element die folgenden Bestandteile, die in der Reihenfolge des Stroms angegeben sind:
Eine vorgefertigte Lage, die unter Verwendung von drei Lagen eines Vlieses mit einem mittleren Faserdurchmesser von 15, 10 bzw. 7 μm gefertigt wurde.
Eine einzelne vorgefertigte Lage aus einem Vlies mit einem mittleren Faserdurchmesser von 4,5 μm.
Eine einzelne vorgefertigte Lage aus einem Vlies mit einem mittleren Faserdurchmesser von 4,5 μm und einer Dichte größer als die der vorhergehenden Lage.
Die Mikroaggregat-Entfernungselemente, wie sie in den Beispielen 169 und folgende verwendet wurden, umfaßten die folgenden Bestandteile, die in der Reihenfolge des Stroms angegeben sind:
Eine erste, zweite und dritte Lage mit einem mittleren Faserdurchmesser von 3,5, 3,0 bzw. 2,6 μm, die beim Zusammenbau mit dem nachstehend beschriebenen Adsorptionselement unter Bildung eines integralen Elements heiß komprimiert wurden. Die Dichte nach der Kompression ist im Vergleich mit den Beispielen 1 bis 168 geringer.
3. Das dritte Element (Adsorptionselement) hat als Hauptfunktion die Entfernung von Leukozyten, und zwar in erster Linie durch Adsorption und in zweiter Linie durch Filtration.
Für die Beispiele 1 bis 168 wurde dieses Element unter Verwendung von mehreren Schichten aus Fasern von 2,6 oder 4,5 μm, die durch Heißkompression integral gebunden wurden, hergestellt. Für die Beispiele 169 und folgende wurde dieses Element unter Verwendung von 4 Lagen aus faserartigen Vliesen mit 2,4 μm, die mit den Mikroaggregat-Entfernungsschichten unter Bildung einer integralen Anordnung von 7 Lagen verbunden wurden, gefertigt.
Die vorstehend und in den Beispielen angegebenen Werte können innerhalb bestimmter Grenzen variiert werden, während die Ziele der Erfindung erfüllt werden. Um zu bestimmen, ob irgendeine spezielle Variation zu einem vollständig äquivalenten Produkt führt, sind Tests erforderlich. Es ist daher darauf hinzuweisen, daß, während die genauen Faserdurchmesser, Gewichte, Dichten, Dicken und Zahlen der Lagen etwas variiert werden können, während äquivalente oder möglicherweise sogar bessere Ergebnisse erzielt werden, das, was in der vorliegenden Anmeldung offenbart wird, als Richtschnur für den Bau einer Vorrichtung gedacht ist.
Mit Ausnahme des Gelvorfilters sind alle Elemente vorzugsweise auf einen CWST-Wert von mehr als etwa 55 dyn/cm, jedoch von nicht mehr als 75 bis 80 dyn/cm, oberflächenbehandelt.
Die Pfropfung verbessert die Haftung während der Heißkompression
Heiß komprimierte Elementvorformlinge, die unter Verwendung von schmelzgeblasenen faserartigen Matten gefertigt wurden, die zur Erhöhung ihrer CWST-Werte um 5 oder mehr dyn/cm oberflächenmodifiziert wurden, sind fühlbar besser im Hinblick auf Festigkeit und Beständigkeit gegenüber Durchscheuern, wenn sie mit Scheiben verglichen werden, die durch Heißkompression mit anschließender Strahlungspfropfung gefertigt wurden. Eine Pfropfung vor der Heißkompression ist aus diesem Grund bevorzugt; praktisch verwendbare Elemente können jedoch auch durch Heißkompression mit anschließender Pfropfung gefertigt werden.
Während in den Beispielen dieser Erfindung die Heißkompression zur Bildung der integralen Elemente, die in Kombination für Vorfiltration, Gelentfernung und Adsorption sorgen, angewandt wurde, wäre es auch mög lich, die integralen Elemente durch andere Maßnahmen, wie Harzbindung, zu bilden, und eine Vorrichtung, bei der diese oder ähnliche Alternativen genutzt werden, gehört zum Schutzumfang dieser Erfindung.
Schmelzgeblasene Fasern werden für die Verwendung in allen mit Ausnahme der ersten Lage dieser Vorrichtungen bevorzugt. Sollten feinere schmelzgeblasene oder andere feine Fasern, z. B. Fasern, die durch mechanische Fibrillierung von Fasern mit größerem Durchmesser gefertigt werden, in der Zukunft verfügbar werden, so liegt deren Verwendung in Elementen für Vorrichtungen zur Herabsetzung des Leukozytengehalts im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
Kantendichtes Einsetzen der vorgefertigten Elemente in das Gehäuse
Das Gehäuse weist vorzugsweise im allgemeinen eine Scheibenform auf, oder, genauer gesagt, weist zum Teil die Form eines rechtwinkligen zylindrischen Elements auf. Die vorgefertigten Elemente werden ebenfalls in rechtwinkliger zylindrischer Form gefertigt, und zwar mit einer Abmessung von 0,1 bis 1% größer als die innere Oberfläche des Gehäuses. Beim Zusammenbau wird eine gute Abdichtung erzielt, und zwar ohne nachweisbaren Bypass während des Betriebs.
CWST-Werte der Elements
Das Gelvorfilterelement (erstes Element) kann einen niedrigen CWST-Wert ohne Nachteil aufweisen, und es kann in der Tat sogar seine Funktion in diesem Zustand besser erfüllen. Die Ergebnisse von Tests, bei denen ausreichend PRC durch eine Vorrichtung geleitet wurde, um eine Verstop- fung oder fast eine Verstopfung hervorzurufen, gefolgt von Zerlegen, Untersuchung und Messen des Druckabfalls der einzelnen Lagen, zeigen, daß allenfalls eine geringe Verbesserung durch Erhöhung des CWST-Wertes dieser Lage erzielt werden kann. Der Mikroaggregat-Filter und der Adsorptionsabschnitt werden vorzugsweise auf einen CWST-Wert zwischen 55 und 80 dyn/cm, insbesondere zwischen 59 und 73 dyn/cm und ganz besonders zwischen 62 und 68 dyn/cm modifiziert.
Rückgewinnung der roten Zellen
Es wurden keine signifikanten Änderungen im Hämatokrit festgestellt, wenn die Hämatokritwerte für PRC im Beutel mit denen des aus den erfindungsgemäßen Vorrichtungen ausströmenden Mediums verglichen wurden.
Eine gewisse Menge an einströmendem Blut oder PRC geht aufgrund einer Zurückhaltung innerhalb der Vorrichtung zur Verarmung verloren. Dieser Verlust wird als Rückhaltevolumen angegeben.
Charakterisierung von porösen Medien durch physikalische Eigenschaften
Es sind Formeln vorgeschlagen worden, um den Porendurchmesser vorherzusagen. Diese Formeln ziehen typischerweise den Faserdurchmesser, die Schüttdichte (scheinbare Dichte) und die Faserdichte heran. Mit einer derartigen Formel wird z. B. der mittlere Abstand zwischen den Fasern berechnet. Der mittlere Abstand zwischen Fasern kann jedoch kein sinnvoller Indikator für die Gebrauchseigenschaften sein, da es bei einem beliebigen Flüssigkeitsströmungsweg die größte Pore oder die größten Poren, die auftreten, sind, die die Gebrauchseigenschaften bestimmen, und dies gilt insbesondere für deformierbare "Teilchen", wie Leukozyten. Bei einer faserartigen Matte, wie sie durch Schmelzblasen hergestellt wird, sind die Fasern parallel in der Ebene der Oberfläche, ansonsten sind sie jedoch auf eine statistische Weise niedergelegt, und die Porengrößeverteilung ist recht breit. Andere Verfahren zur Bildung von faserartigen Matten, z. B. das Niederlegen durch Luft oder die Bildung auf einem Fourdrinier-Sieb, führen ebenfalls zu breiten Porengrößenverteilungen. Unter diesen Umständen ist der mittlere Abstand zwischen den Fasern also ein schlechter Indikator für die Gebrauchseigenschaften. Eine Reihe weiterer Formeln sind vorgeschlagen worden, die die Berechnung des Porendurchmessers aus Daten für den Faserdurchmesser, die Faserdichte und die Schüttdichte erlauben, jedoch in mehr als 40 Jahren der Bereitstellung von Mitteln zur Herstellung und Anwendung von Filtermedien hat der Anmelder der vorliegenden Anmeldung keine Formel gefunden, die sich für die a priori-Berechnung des wirksamen Porendurchmessers von Filtern für die Verarbeitung von Flüssigkeiten eignet.
Die Messung der Faseroberfläche, z. B. durch Gasadsorption (üblicherweise als "BET"-Messung bezeichnet), ist eine geeignete Technik, da die Oberfläche ein direktes Maß für den Anteil der Faseroberfläche ist, der für die Entfernung von Leukozyten durch Adsorption verfügbar ist. Außerdem kann die Oberfläche von schmelzgeblasenen PBT-Vliesen herangezogen werden, um den mittleren Faserdurchmesser zu berechnen:
Gesamtes Faservolumen in 1 g = 1/1,38 cm³
(wobei gilt: 1,38 = Faserdichte von PBT in g/cm³)
also: πd²L/4 = 1/1,38 (1)
Die Faseroberfläche beträgt: πdL = A_f (2)
Division von (1) durch (2): d/4 = 1/1,38A_f
und d = 4/1,38A_f = 2,9/A_f, oder (0,345A_f)^–1
wobei: L = Gesamtlänge der Fasern pro 1 g;
d = mittlerer Faserdurchmesser in cm; und
A_f = Faseroberfläche in cm²/g.
Wenn d die Einheit μm aufweist, dann weist A_f die Einheit m²/g auf, die nachstehend verwendet wird.
Die zweite Eigenschaft, die erforderlich ist, um ein poröses Medium adäquat zu beschreiben, so daß es möglich ist, es zu reproduzieren, ist sein Porendurchmesser (Dp). wir haben zu diesem Zweck einen modifizierten OSU-F2-Test herangezogen; dieser Test und die Art seiner Anwendung werden im folgenden Abschnitt unter der Überschrift "Beispiele" beschrieben.
Weitere Eigenschaften, die ein poröses Medium beschreiben, umfassen die scheinbare Dichte (Schüttdichte) (rho) in g/cm³, die Faserdichte (ebenfalls in g/cm³), die Dicke (t) der Elemente aus dem Medium, die in cm angegeben wird, die Querschnittsfläche (A_c), die für den Strom durch das Filterelement verfügbar ist, in cm² [32 oder 62 cm² für alle Beispiele] und den CWST-Wert in dyn/cm. Die Angabe dieser Parameter definiert einen Filter oder ein Filter-Adsorber-Element mit vorhersagbarem Verhalten, wenn es für die Herabsetzung des Leukozytengehalts verwendet wird:

(a) A_f, die Faseroberfläche pro g, ergibt bei Multiplikation mit dem Gewicht des Filters (A_c × t × rho) die innerhalb des Filters für die Entfernung von Leukozyten durch Adsorption zur Verfügung stehende Oberfläche;
(b) Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Filter, der zwei Einheiten an PRC ohne Verstopfung durchtreten läßt. In dem Maße, in dem die Querschnittsfläche A_c vergrößert wird, wird die Durchflußrate pro Einheitsfläche verringert, und damit besteht eine geringere Gefahr der Verstopfung.
(e) Dp und t definieren den Wirkungsgrad, mit dem Leukozyten durch Filtration entfernt werden.

Ein faserartiges Filter-Adsorber-Element für die Herabsetzung des Leukozytengehalts wird durch Angabe der Dichte der Fasern, aus dem es gefertigt wurde, sowie von A_c, A_f, Dp, rho, t und seinem CWST-Wert für jede Komponente oder jede Unteranordnung von Komponenten definiert.
Wir haben festgestellt, daß bei einem faserartigen Leukozyten-Verarmungsfilter die Entfernung von Leukozyten teilweise durch Adsorption und teilweise durch Filtration erfolgt. Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, daß durch sorgfältige Definition und Kontrolle von Dp und Bereitstellung einer Vorfiltration in einer neuen, jedoch gut definierten Weise ein Filter erhalten werden kann, der im Vergleich mit einem Filter, der hauptsächlich auf Adsorption beruht, ein wesentlich geringeres Volumen aufweist. Dies verringert das Volumen an PRC oder Blut, das zurückgehalten wird, was wichtig im Hinblick auf die wirtschaftliche PRC-Verwendung ist, während gleichzeitig für einen höheren Wirkungsgrad und eine bessere Kapazität im Vergleich mit den besten ähnlichen Vorrichtungen, die bisher verfügbar sind, gesorgt wird.
Während bisher verfügbare Vorrichtungen fast vollständig oder zum größten Teil auf Adsorption beruhten und vergleichsweise größer waren, beruhen die erfindungsgemäßen Vorrichtungen, bei denen Dp als Richtschnur bei der Konstruktion verwendet wird, erheblich mehr auf Filtration, und als Folge davon sind sie kleiner.
Die nachstehenden Beispiele werden zur Erläuterung vorgelegt.
Beispiele
PRC und Vollblut, die in diesen Beispielen verwendet wurden, wurden von Blutbanken erhalten, die die Standards der American Association of Blood Banks erfüllen. Die Proben, bei denen CPDA-1 als Antikoagulans verwendet wurde, stammten vom Greater N. Y. Blood Program in Melville, N. Y., und rote Zellen, die in physiologischer Flüssigkeit unter Verwendung des Adsal-Antikoagulans-Systems suspendiert waren, wurden von den American Red Cross Blood Services, Rochester Region, Rochester, N. Y., erhalten. Sofern nichts anderes angegeben ist, wurden die Tests in den Beispielen mit PRC durchgeführt.
Es konnte kein Blutprodukt unter Einschluß von PRC von der Blutbank in weniger als 2 Tagen nach der Entnahme erhalten werden, da dies die minimale Zeitspanne ist, die erforderlich ist, um eine Untersuchung auf das Vorhandensein von infektiösen Agentien durchzuführen.
Alle Zählungen von Leukozyten wurden durch Zählen mit herkömmlichen Kammern von gut ausgebildeten Technikern durchgeführt, und die angegebenen Daten sind der Mittelwert von mindestens zwei Zählungen durch verschiedene Techniker. Beim Testen von Vorrichtungen mit Erwachsenengröße wurden zwei Beutel von PRC oder Vollblut in Serie verwendet; das Gewicht (oder Volumen) des Bluts wird als Gesamtwert für die beiden angegeben, die Leukozytenzahlen vor und nach der Verarbeitung werden jedoch für jeden Beutel getrennt angegeben. Für die Einheiten mit pediatrischer Größe wurde ein einzelner Beutel an PRC oder Vollblut verwendet, und die Leukozytenzahlen vorher und nachher werden getrennt für die erste Hälfte des Beutelinhalts und für eine zweite Probe, die die zweite Hälfte des Beutels repräsentiert, angegeben.
Die Verwendung von automatischen Zählvorrichtungen für aus dem Filter ausströmende, an Leukozyten verarmte Medien führt nicht zu korrekten Ergebnissen, da die automatischen Zählvorrichtungen so ausgelegt sind, daß sie im Bereich normaler Leukozytengehalte von Vollblut und normalen PRC arbeiten. Der normale Betriebsbereich automatischer Zählvorrichtungen ist 10- bis 1000-fach höher als die Niveaus, die in den vorliegenden Beispielen erreicht wurden; dementsprechend sind die Daten der automatischen Zählvorrichtungen bei diesen geringen Niveaus nicht zuverlässig. Zählungen wurden daher manuell unter Anwendung der normalen Kammerzähltechnik durchgeführt.
Zahlen für das einströmende Medium im Beutel wurden unter Verwendung eines Modell ZM Coulter Counter durchgeführt. Die herkömmliche Zentrifu- genmethode wurde angewandt, um die Hämatokritwerte zu bestimmen.
Für die Beispiele der vorliegenden Erfindung wurden die Zeiten für die Inbetriebnahme bestimmt, während ein Druck von etwa 0,2 kg/cm² auf den Beutel mit Blut oder PRC angewandt wurde und zwar entweder von Hand oder mit einer Druckmanschette. Ein Druck von etwa 0,2 kg/cm² wurde empirisch als in dem Bereich des Drucks, der durch manuelles Zusammendrücken des Blutbeutels durch drei zufällig ausgewählte Labortechniker erzeugt wurde, bestimmt.
Die Zeit für die Inbetriebnahme ist als die Zeit definiert, die erforderlich ist, um das Testgehäuse mit Flüssigkeit zu füllen und um die umgedrehte Tropfkammer zu 1/3 zu füllen (ungefähr 3 ml).
Für die Beispiele 1 bis 168 wurde die statische Druckhöhe während der Tests so eingestellt, wie es erforderlich war, um einen Strom von 4 cm³/min für die Erwachsenenvorrichtung (62 cm²) und von 2 cm³/min für die pediatrische Vorrichtung (32 cm²) aufrechtzuerhalten. Wenn während des Tests der erforderliche Druck, um einen Strom von 4 oder 2 cm³/min aufrechtzuerhalten, 100 cm Flüssigkeitssäule oder etwa 0,1 kg/cm² erreichte, dann wurde der Druck bei diesem Wert gehalten, bis der Strom auf unter 1 bzw. 0,5 cm³/min fiel, und zu diesem Zeitpunkt wurde der Test beendet. Wenn also der schließlich erreichte Strom für einen Erwachsenenfilter mit mehr als 1 cm3/min oder für eine Einheit pediatrischer Größe mit mehr als 0,5 cm³/min angegeben wird, dann wurde alles Blut aus dem Beutel abgezogen, und die Vorrichtung war nicht verstopft. Wenn die Durchflußrate während des Tests auf oder unter die vorstehend angegebenen Grenzen fiel, dann wurde die Vorrichtung als verstopft angesehen und das Restgewicht des Beutels wird angegeben.
Für die Beispiele 169 bis 210 wurde die statische Druckhöhe während der Tests so eingestellt, wie es erforderlich war, um einen Strom von 6 cm³/min aufrechtzuerhalten. Wenn während des Tests der Druck, der erforderlich war, um eine Strömungsrate von 6 cm³/min aufrechtzuerhalten, 115 cm Flüssigkeitssäule oder etwa 0,11 kg/cm² erreichte, dann wurde der Druck bei diesem Wert gehalten, bis der Strom unter 1 cm³/min fiel, und zu diesem Zeitpunkt wurde der Test beendet. Wenn das Volumen an PRC, das im Beutel zurückblieb, weniger als 30 cm³ betrug, dann wurde dieser Filter als ein Filter betrachtet, der erfolgreich 1 Einheit an PRC durchgeleitet hat, da dies empirisch als das wahrscheinliche Ergebnis bei der Verwendung am Krankenbett bestimmt wurde.
Minimale Proben von ungefähr 5 ml würden aus jedem Beutel an Blut oder PRC für die Bestimmung der Charakteristika des einströmenden Mediums entnommen. Wenn mehr als 1 Einheit an Blut oder PRC verwendet wurde, dann wurden sie nacheinander abgegeben, und es wurden jeweils einzeln Proben entnommen und untersucht.
Die Leukozytenzahlen (WBC) werden pro 1 μl (1 μl entspricht l mm³) Flüssigkeit angegeben. Verdünnungen für das Zählen variierten von 1 Zählereignis = 100 WBC für vergleichsweise frisches Blut auf 1 Zählereignis 50 WBC für Tests unter Verwendung von Blut, das mehr als 10 bis 14 Tage alt war.
Die in den Beispielen verwendeten Elemente waren, sofern nichts anderes angegeben ist, von Scheibenform mit einem Durchmesser von 64,1 mm für die Verwendung in der Verrichtung mit pediatrischer Größe und 88,9 mm beim Einbau für die Verwendung in der Vorrichtung mit Erwachsenengröße. Die gestapelten Lagen aus Elementen mit einer Gesamtdicke von t_e wurden in ein Gehäuse, wie es vorstehend beschrieben wurde, mit einem Spielraum t_h zwischen den Oberflächen der beiden Räume, d. h. zwischen den Spitzen der Wülste 26 der Einlaßplatte 20 und den Spitzen der Wülste 34 der Auslaßplatte 31, wie es in 1 gezeigt ist, eingesetzt. Nach Anstechen des Blutbeutels wurden die Filter durch manuellen Druck, der auf den Beutel angewandt wurde, oder mit einer Blutdruckmanschette, die auf einen Druck von 0,2 kg/cm² eingestellt wurde, in Betrieb genommen, und anschließend wurden das Vollblut oder die gepackten roten Zellen durch die Schwerkraft durchgeleitet. Untersuchungen des Produkts wurden auf die Weise durchgeführt, wie es im vorhergehenden Teil dieses Abschnitts beschrieben wurde.
Verluste an roten Zellen aufgrund von Adsorption waren, sofern nichts anderes angegeben ist, zu gering, um festgestellt zu werden. Für die Beispiele 169 bis 210 wurden Verluste aufgrund von Zurückhaltung als (47t_h + 12) cm³ berechnet.
Porendurchmesser von Filtermedien wurden unter Verwendung des modifizierten OSU F2-Verfahrens bestimmt und werden als Durchmesser eines harten Teilchens angegeben, bei dem 99,9% der aufgebrachten Teilchen entfernt wurden. Der F2-Test, der für die Porengröße-Messungen herangezogen wurde, ist eine modifizierte Version des F2-Tests, der in den siebziger Jahren an der Oklahoma State University (OSU) entwickelt wurde. Bei dem OSU-Test wird eine Suspension einer künstlichen Verunreinigung in einer geeigneten Testflüssigkeit durch den Testfilter geleitet, während kontinuierlich Proben der Flüssigkeit stromaufwärts und stromabwärts von dem untersuchten Filter entnommen werden. Diese Proben werden in automatischen Teilchenzählern auf ihren Gehalt an fünf oder mehr voreingestellten Teilchendurchmessern analysiert, und das Verhältnis der Zählungen in der Flüssigkeit stromaufwärts und stromabwärts wird automatisch aufgezeichnet. Dieses Verhältnis ist in der Filterindustrie als beta-Verhältnis bekannt.
Das beta-Verhältnis für jeden der fünf oder mehr Durchmesser, die untersucht werden, wird als Ordinate gegen den Teilchendurchmesser auf der Abszisse aufgetragen, und zwar üblicherweise auf einem Graph, in dem die Ordinate einen logarithmischen Maßstab und die Abszisse einen log²-Maßstab aufweist. Eine glatte Kurve wird dann zwischen den Punkten gezogen. Das beta-Verhältnis für einen beliebigen Durchmesser innerhalb des untersuchten Bereichs kann aus dieser Kurve abgelesen werden. Der Wirkungsgrad bei einem speziellen Teilchendurchmesser wird aus dem beta-Verhältnis nach folgender Formel berechnet:
Wirkungsgrad (%) = 100 (1-1/beta)
Wenn beispielsweise beta = 1000, dann gilt: Wirkungsgrad = 99,9%.
Sofern nichts anderes angegeben ist, bedeuten die Bewertungen der Entfernung, die in den hier vorgelegten Beispielen angegeben werden, die Teilchendurchmesser, bei denen beta = 1000 gilt, der Wirkungsgrad bei den angegebenen Bewertungen der Entfernung beträgt also 99,9%.
Bei dem modifizierten F2-Test wurden Wirkungsgrade im Porendurchmesserbereich von 1 bis 20 oder 25 μm unter Verwendung einer Testverunreini gung in einer wäßrigen Suspension aus feinem AC-Teststaub, einem natürli- chen siliciumhaltigen Staub, der von AC Spark Plug Company bezogen wurde, bestimmt. Vor der Verwendung wurde eine Suspension des Staubs in Wasser gemischt, bis die Dispersion stabil war. Die Testströmungsgeschwindigkeit betrug 44 bis 100 l/min/ft² Filterfläche, wobei die Ergebnisse in diesem Bereich unbeeinflußt waren.
Die für die Beispiele 1 bis 168 geltenden Daten sind nachstehend angegeben: a) Daten, die die Art der Herstellung und die Eigenschaften der Beispiele hinsichtlich Adsorption und Filtration betreffen, sind in Tabelle A angegeben.
b) Das während der Verarbeitung von Blutprodukten durch die Filter beobachtete Verhalten ist in den Tabellen 1 bis 16 angegeben.
Die Daten in Tabelle A sind in folgender Form angegeben: Spalte A gibt die Beispiel-Nr. und die Tabellen-Nr., in der die Blutdaten angegeben sind, an.
Spalte B gibt die Abfolge der mehrfachen einzelnen Filterelemente, die in den einzelnen Testanordnungen verwendet wurden, an. Das stromaufwärtige Gelvorfilterelement (Nr. 1) in den Beispielen 1 bis 168 umfaßt, sofern nichts angegeben ist, acrylisch gebundenes, genadeltes PET. Die restlichen Elemente sind alle aus schmelzgeblasenem PBT gefertigt. Das Mikroaggregat-Entfernungselement umfaßt die Lagen 2a, 2b, 2c, 3 und 4, wobei 2a, 2b und 2c unter Bildung einer Unteranordnung heiß komprimiert wurden und die Lagen 3 und 4 getrennt heiß komprimiert wurden. Lage 5 ist das Adsorptionselement, das als einzelne Lage durch Heißkompression gebildet wurde.
Spalte C gibt die Faseroberflächen in der Einheit m²/g an. Spalte D gibt die scheinbare Dichte (Schüttdichte) der Elemente in der Einheit g/cm³ an. Spalte E gibt die Elementdicke in cm an. Spalte F gibt die Faseroberfläche in der Einheit m² für jedes der Elemente an (A_t = A_f × rho × t × 62). Spalte G gibt den Faserdurchmesser Dp an, der aus der BET-Mes- sung der Oberfläche (Faserdurchmesser = (0,345A_f)^–1 μm) berechnet wurde, und zwar mit Ausnahme des Gelvorfilters, bei dem der Wert mikroskopisch geschätzt wurde. Spalte H gibt die Porengröße in um an, wie sie durch den modifizierten OSU F2-Test bestimmt wurde, ebenfalls mit Ausnahme des Porendurchmessers des Gelvorfilterelements, der mikroskopisch geschätzt wurde. Spalte I gibt die CWST-Werte für die einzelnen Lagen an.
Die Beispiele 1 bis 18 wurden durchgeführt, wie es in Tabelle A angegeben ist. Die angegebenen CWST-Werte sind die Werte von Medien, deren Oberfläche nicht verändert wurde.
Die in Tabelle 2 vorgelegten Beispiele 19 bis 34 wurden ebenfalls unter Verwendung von fünf Lagen durchgeführt. von diesen entsprach die erste Lage der der Beispiele 1 bis 18; der Mikroaggregat-Filter entsprach dem der Beispiele 1 bis 18, mit der Ausnahme, daß er auf einen CWST-Wert von 59 dyn/cm strahlungsgepfropft war. Der Fünfte Vorformling entsprach dem der Beispiele 1 bis 18, mit der Ausnahme, daß er auf einen CWST-Wert von 65 dyn/cm strahlungsgepfropft war.
Die in Tabelle 3 vorgelegten Beispiele 35 bis 38 wurden in der gleichen Weise wie die Beispiele 19 bis 34 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Lagen Nr. 3 und 4 auf einen CWST-Wert von 75 anstelle von 59 strahlungsgepfropft worden waren, wobei Vollblut mit CPDA-1-Additiv beim Test verwendet wurde. Der mittlere Wirkungsgrad für die zweite Einheit ist im Vergleich mit den in den Beispielen 19 bis 34 erhaltenen Ergebnissen wesentlich verringert (die Wirkungsgrade, die für Vollblut und PRC erzielt wurden, können sinnvoll verglichen werden, da Vollblut eine verdünnte Form von PRC ist).
Die Beispiele 39 bis 42, die in Tabelle 4 angegeben sind, wurden unter Verwendung von gepackten roten Zellen getestet und zeigen die Wirkung der Erhöhung des CWST-Wertes der Elemente der Beispiele 19 bis 34. Das Mikroaggregat-Entfernungselement wies einen CWST-wert von 81 auf, während das Adsorptionselement einen CWST-Wert von 75 dyn/cm aufwies. Im Vergleich mit den Beispielen 19 bis 34 sind sowohl die Kapazität als auch der Wirkungsgrad verringert.
Die in Tabelle 5 vorgelegten Beispiele 43 und 44 zeigen weiter die Wirkung einer Erhöhung des CWST-Wertes der Mikroaggregat-Entfernungs- und Adsorptionselemente für die Vorrichtungen der Beispiele 19 bis 34. Die Beispiele 43 und 44 sind identisch mit den Beispielen 19 bis 34, mit der Ausnahme, daß der CWST-Wert der zweiten Lage 81 dyn/cm beträgt, die dritte und vierte Lage CWST-Werte von 77 dyn/cm aufweisen und das Adsorptionselement einen CWST-Wert von 81 dyn/cm aufweist. Die Daten zeigen, daß der Wirkungsgrad für die zweite Einheit an PRC wesentlich verringert ist.
Die in Tabelle 6 vorgelegten Beispiele 45 bis 48 wurden unter Verwendung der Konfigurationen der Beispiele 19 bis 34 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Faseroberflächen der zweiten, dritten, vierten und fünften Lage auf einen CWST-Wert von mehr als 94 dyn/cm modifiziert worden waren. Die Daten zeigen, daß sowohl der Wirkungsgrad als auch die Kapazität gegenüber den in Tabelle 2 für die Beispiele 19 bis 34 angegebenen werten verringert sind.
Die Beispiele 1 bis 18 von Tabelle 1, die Beispiele 19 bis 34 von Tabelle 2, die Beispiele 35 bis 38 von Tabelle 3, die Beispiele 39 bis 42 von Tabelle 4, die Beispiele 43 bis 44 von Tabelle 5 und die Beispiele 45 bis 48 von Tabelle 6 wurden alle unter Verwendung der gleichen grundlegenden Bauart durchgeführt, jedoch mit CWST-Werten, die von 52 (unmodifiziert) bis mehr als 94 dyn/cm variierten.
Die erhaltenen Ergebnisse variieren von weniger als optimal bei 52 dyn/cm über optimal bei 59 bis 65 dyn/cm zu etwa weniger wirksam im Hinblick sowohl auf Wirkungsgrad als auch auf Kapazität für CWST-Werte im Bereich von 65 bis 75 bis größer als 95 dyn/cm. Die Beispielgruppe 19 bis 34 stellt die bevorzugte erfindungsgemäße Konfiguration dar.
Dennoch sollte beachtet werden, daß alle diese Beispiele allen gegenwärtig erhältlichen Vorrichtungen für die Verabreichung von roten Zellen am Krankenbett überlegen sind.
Die in Tabelle 7 vorgelegten Beispiele 49 bis 52 wurden in der gleichen Weise wie die Beispiele mit pediatrischer Größe der Gruppe 19 bis 34 hergestellt, jedoch mit folgenden Abänderungen: In Beispiel 49 wurde das Gelvorfilterelement weggelassen. In Beispiel 50 wurde auch die zweite Lage weggelassen. In Beispiel 52 wurde die dritte Lage zusätzlich zu den beiden vorherigen weggelassen. In Beispiel 52 wurde nur das Adsorptionselement verwendet. Wie aus Tabelle 7 ersichtlich ist, verringerte sich das vor Verstopfung durchgelassene Volumen, sowie die einzelnen Lagen entfernt wurden, von einem Mittelwert von 308 ml auf 116, 46, 35 bzw. 34 ml. Die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Vorfiltrationssystems mit abgestuften Poren wird auf diese Weise klar verdeutlicht.
Die in Tabelle 8 vorgelegten Beispiele 53 bis 56 waren Teil einer Untersuchung, um den bevorzugten Dickenbereich des Gelvorfilterelements zu bestimmen, dessen Funktion darin besteht, Gele und sehr große Aggregate zusammen mit kleineren Aggregaten, die in den Gelen suspendiert sind, zu entfernen. Bei diesen Beispielen wurde ein sehr luftiges, genadeltes Faservlies verwendet, das unter Verwendung von Fasern mit ungefähr 23 μm hergestellt und auf eine proportional kleinere Dicke heiß vorkomprimiert und dann weiter beim Zusammenbau auf die angegebene Dicke komprimiert wurde. Die Daten in Tabelle 8 können mit den Beispielen 19 bis 34 vergli chen werden, die in der gleichen Weise hergestellt wurden, mit Ausnahme der Dicke des Vorfilterelements. Die Daten zeigen einen Verlust an Kapazität bei Dicken von und unterhalb 0,56 mm.
Die Beispiele 19 bis 34 weisen eine Gelvorfilterelementdicke von 0,90 mm auf. Eine Anzahl von Tests, die bei 0,65 und 1,14 mm durchgeführt wurden, zeigen nahezu die gleichen Ergebnisse. Bezogen auf diese Daten liegt der bevorzugte Bereich bei mehr als etwa 0,6 mm.
Die obere Grenze des Bereichs wurde über den Test bei 1,14 mm hinaus nicht untersucht. Auf der Basis der mikroskopischen Untersuchung nach dem Test nehmen wir an, daß wesentlich dickere erste Lagen von bis zu 2 oder 3 mm wahrscheinlich mit sehr guten Ergebnissen verwendet werden können. Derartig große Dicken sind jedoch nicht günstig, da sie zu einer erhöhten Rückhaltung führen. Bei dem in diesen Tests verwendeten Gehäuse mit Erwachsenengröße (62 cm² effektive Fläche) führt die Erhöhung der Dicke um 1 mm zu einer Erhöhung des Rückhaltevolumens um 6,2 cm³. Jede Erhöhung ist sehr ungünstig.
Es wurden Tests mit dem Aufbau der Beispiele 19 bis 34 durchgeführt, wobei das Gelvorfilterelement mit der gleichen Dichte, jedoch unter Verwendung eines Ausgangsgewichts von 11 mg/cm² hergestellt wurde, und anschließend erfolgte ein Vergleich durch mikroskopische Untersuchung nach dem Test mit dem Element von 8,8 mg/cm². Das Element mit 11 mg/cm², das um 25% dicker ist, stellt mehr Raum für das Auffangen von Gelen bereit, als erforderlich ist, und auf dieser Basis ist das bevorzugte Gewicht bei Verwendung von PET-Fasern von 23 μm 8,8 mg/cm². Geringere Gewichte können verwendet werden, jedoch mit dem Risiko, daß nicht für eine Kapazität gesorgt wird, um zwei PRC-Einheiten ohne Verstopfung durchtreten zu lassen, was ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist.
Fasern mit anderen Durchmessern als 23 μm können für den Gelvorfilter verwendet werden, solange der mittlere Porendurchmesser im gewünschten Bereich bleibt. Wenn Fasern mit einem mittleren Porendurchmesser, der von etwa 23 μm abweicht, verwendet werden, dann kann das Gewicht W pro Einheitsfläche, um für einen ungefähr gleichen Porendurchmesser zu sorgen, mit ausreichender Genauigkeit für Fasern mit dem Durchmesser d nach folgender Formel berechnet werden:
W = 8,8 d²/529 mg/cm²
und 20 < d < 26
Verfahren, um Porendurchmesser in dem Bereich, in dem der Gelvorfilter wirksam ist, genau zu messen, sind nicht ohne weiteres verfügbar. Ein zufriedenstellendes Verfahren, um festzustellen, ob ein gegebenes Material, das auf eine Dicke von 0,9 mm komprimiert worden ist, einen Porendurchmesser innerhalb des gewünschten Bereichs für den erfindungsgemäßen Gelvorfilter aufweist, geht wie folgt vor:
Das zu untersuchende Material, das auf ein Gewicht von 8,8 mg/cm² gebracht wurde, wird durch Eintauchen in eine Lösung von Isopropylalkohol benetzt. Anschließend wird das Material in eine Halterung gebracht, in der die Testdicke 0,075 cm ist und in der Luftdruck angewandt werden kann, während die Strömung der Luft überwacht wird. Damit die Funktion mit den Parametern, die vorstehend erörtert wurden, erfüllt wird, sollte der Druck, der sich bei einem Luftstrom von 0,5 cm/s entwickelt, in den Bereich von etwa 3,5 bis etwa 8,5 cm Wassersäule und vorzugsweise an den Bereich von etwa 4 bis etwa 6,5 cm Wassersäule fallen.
Beispiel 57 ist auf eine Einrichtung gerichtet, mit der die Beständigkeit der erfindungsgemäßen Vorrichtungen gegenüber Verstopfung weiter erhöht werden kann. Dies kann durch kontinuierliche anstelle einer stufenweisen Variation der Porengröße des Mikroaggregat-Entfernungselements geschehen.
Die Beispiele 58 bis 65 wurden hergestellt, wie es in Tabelle A angegeben ist, und ihr Verhalten bei der Verarbeitung von PRC ist in Tabelle 9 angegeben. Die ersten vier Lagen entsprechen den ersten vier Lagen der Beispiele 19 bis 34. Das Adsorptionselement besteht aus 5 Lagen aus PBT-Fasern mit 4,5 μm, die auf einen CWST-Wert von 59 dyn/cm strahlungsgepfropft und anschließend unter Bildung eines einzigen Vorformlings mit einer Dicke von 0,251 cm und einer Dichte von 0,252 g/cm³ und, in der Erwachsenengröße, einer BET-Faseroberfläche von 1,77 m² und einer F2-Porengrößebewertung oder einem mittleren Porendurchmesser von 6,9 μm heißkomprimiert wurden. Die gesamte Faseroberfläche der fünf Lagen betrug 4,07 m². Das Gesamtvolumen der fünf Lagen betrug 33,3 cm³.
Die ebenfalls in Tabelle 9 vorgelegten Beispiele 66 bis 73 waren ähnlich zu den Beispielen 58 bis 65, mit der Ausnahme, daß die dritte vorgefertigte Lage unter Verwendung von Fasern mit 4,5 μm gefertigt und auf eine Dicke von 0,069 cm und eine Dichte von 0,18 g/cm³ mit einer geschätzten F2-Porendurchmesserbewertung von 15 μm komprimiert wurde und daß die vierte Lage unter Verwendung von Fasern mit 4,5 μm, die auf eine Dicke von 0,061 cm und eine Dichte von 0,21 g/cm³ bei einer geschätzten F2-Porendurchmesserbewertung von 22 μm vorkomprimiert wurde. Das Adsorptionselement, das fünf Lagen eines Vlieses mit Fasern von 4,5 μm Durch messer, das auf einen CWST-Wert von 59 dyn/cm strahlungsgepfropft worden war, umfaßte, wurde zu einem einzigen Vorformling mit einer Dicke von 0,277 cm und einer Dichte von 0,229 g/cm³ und einer F2-Porendurchmesserbewertung von 7,4 μm heißkomprimiert. Die erhaltenen Daten sind in Tabelle 9 gezeigt.
Die Daten für die Beispiele 58 bis 65 und 66 bis 73 werden mit denen der Beispiele 19 bis 34 und 96 bis 97 in Tabelle 10 verglichen. Die Gebrauchseigenschaften im Hinblick auf den Leukozytenentfernungswirkungsgrad der Beispiele 19 bis 34 sind den Beispielen 58 bis 65 klar überlegen, die wiederum den Beispielen 66 bis 73 überlegen sind. Dies ist überraschend, da die für die Entfernung von Leukozyten durch Adsorption in der Gruppe 58 bis 65 und in der Gruppe 66 bis 73 zur Verfügung stehende Oberfläche gleich ist, d. h. beide Gruppen weisen eine Faseroberfläche von 4,07 m² auf. Der wesentliche Unterschied zwischen diesen beiden Gruppen von Beispielen besteht darin, daß der Porendurchmesser des Elements Nr. 5 der Beispiele 58 bis 65 (6,9 μm) kleiner ist als der der Beispiele 66 bis 73 (7,4 μm). Es ist also ersichtlich, daß der kleinere Porendurchmesser den Wirkungsgrad verbessert. Dieser Schluß wird bestätigt, wenn die Beispiele der Gruppe 19 bis 34 mit den Beispielen der Gruppe 58 bis 65 verglichen werden. Die Oberfläche der Beispiele der Gruppe 19 bis 34 beträgt 3,29 m² nach der BET-Oberflächenmessung, d. h., die Oberfläche ist kleiner als die in der Beispielgruppe 66 bis 73 (4,07 m²). Dennoch zeigen die Beispiele der Gruppe 19 bis 34 einen besseren Wirkungsgrad. Wiederum ist die Porengröße des stromabwärtigen Elements der Beispiele der Gruppe 19 bis 34 (6,1 μm) kleiner als der der Beispiele der Gruppe 66 bis 73 (6,9 μm). Es kann daher der Schluß gezogen werden, daß die kleinere Porengröße des Adsorptionselements der Gruppe der Beispiele 19 bis 34 der Faktor ist, der für ihre überlegenen Gebrauchseigenschaften im Vergleich mit Elementen mit größeren Porendurchmessern verantwortlich ist.
Die Beispiele 96 und 97, die sowohl in Tabelle 10 als auch in Tabelle 15 gezeigt sind, belegen weiter den Einfluß der Porengröße des stromabwärtigen Elements. Wie in den Tabellen A und 10 sowie in dem beschreibenden Absatz, der Tabelle 15 betrifft, angegeben ist, unterscheidet sich die Struktur der Beispiele 96 und 97 von denen der Beispiele 58 bis 65 nur darin, daß

(a) das Adsorptionselement weniger Fasern enthält und die Elementanordnung eine Gesamtoberfläche von 3,13 m² aufweist;
(b) der mittlere Porendurchmesser des Adsorptionselements 6,6 μm beträgt.

Ungeachtet der wesentlich geringeren Faseroberfläche, die für die Adsorption zur Verfügung steht, und ihrer kleineren Dicke (0,145 bis 0,251 cm) zeigen die Beispiele 96 und 97 wesentlich bessere Gebrauchseigenschaften als die Beispiele 58 bis 65. Die Verbesserung kann ihre Ursache nur im kleineren Porendurchmesser der Beispiele 96 und 97 haben.
Die in Tabelle 13 gezeigten Beispiele 103 bis 106 wurden in der gleichen Weise wie die Beispiele 19 bis 34 von Tabelle 2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Adsorptionselement auf eine größere Dichte und einen kleineren Wert für Dp (Porendurchmesser) komprimiert wurde. Vier Tests mit jeder Dichte dieser Gruppe wurden unter Verwendung von PRC, die von Blut, das 2 bis 4 Tage vor dem Test entnommen wurde, erhalten wurden, durchgeführt. Die Neigung dieser relativ frischen PRC, Verstopfungen hervorzurufen, ist geringer als bei älterem Blut, wie es mindestens teilweise für die an anderer Stelle angegebenen Tests verwendet wurde.
Die Daten von Tabelle 13 zeigen, daß bei Verwendung von frischem Blut Porendurchmesser mit einem kleinen Wert von etwa 4 μm verwendet werden können, während die Aufgabe, zwei Einheiten an PRC vor einer Verstopfung durchzulassen, gelöst wird. Nebenbei bemerkt zeigten alle Tests in dieser Reihe eine 100%-ige Entfernung von Leukozyten.
Für die Verwendung mit PRC aus Blut, das etwa 4 Tage oder weniger vor seiner Verwendung zur Transfusion entnommen wurde, wird also eine untere Grenze von 4 μm bevorzugt, und eine untere Grenze von 4,2 μm wird stärker bevorzugt.
Der Porendurchmesser kann also stark den Wirkungsgrad der Leukozytenentfernung beeinflussen. Dies war eine überraschende Feststellung, da es im Gegensatz zu der Annahme steht, daß die Leukozytenentfernung durch faserartige Medien nur eine Funktion der Oberfläche ist. Während Granulozyten größer als rote Blutzellen sind, sind, wie vorstehend angegeben wurde, Lymphozyten, die in normalem Vollblut 20 bis 40% aller Leukozyten ausmachen, hinsichtlich ihrer Größe vergleichbar mit den roten Zellen. Indem diese Feststellung genutzt wird, ist es möglich, das Blutrückhaltevolumen um etwa 8% im Vergleich mit den Beispielen 58 bis 65 und um etwa 16% im Vergleich mit den Beispielen 66 bis 73 zu verringern. Dies sind wesentliche Verringerungen, was in der Tat die Kosten für die Transfusion einer einzelnen Einheit um etwa 3 bis 6 US-Dollar oder mehr, bezo gen auf die gegenwärtigen Krankenhauskosten und die Preise der Blutbanken, verringert.
Die in Tabelle 11 vorgelegten Beispiele 74 bis 78 wurden bei einem Durchfluß von 4 cm³/min an PRC durch Filtergehäuse mit einer effektiven Strömungsfläche von 32 cm² durchgeführt, wobei sie in dieser Hinsicht der pediatrischen Größe der Vorrichtung entsprachen, jedoch mit einem Durchfluß und einer Gesamtmenge an faserartigem Medium, die äquivalent zu derjenigen war, die in den Einheiten mit Erwachsenengröße der Beispiele 19 bis 34 enthalten war {eine bevorzugte Konfiguration). Dies wurde durch Verwendung von 8 Lagen wie folgt erreicht: Die erste und die zweite Lage waren jeweils identisch zur ersten Lage der Gruppe 19 bis 34. Die dritte Lage war ähnlich zur zweiten Lage der Gruppe 19 bis 34, es wurde jedoch ein Medium mit 15 mg/cm² jeweils aus Fasern mit einem Durchmesser von 15, 10 und 7 μm verwendet, die gelegt und heiß zu einer Scheibe mit einer Dicke von 0,15 cm geformt wurden. Die vierte, fünfte, sechste und siebte Lage war ähnlich zu den Lagen mit den Nummern 3 und 4 der Beispiele 19 bis 34, mit der Ausnahme, daß sie zu Vorfarmlingen mit einer Dichte von 0,18, 0,20, 0,22 bzw. 0,23 g/cm³ komprimiert wurden. Die achte und letzte Lage war hinsichtlich Faserdurchmesser und Dichte identisch zu der der Gruppe 19 bis 34, es wurde jedoch das doppelte Gewicht an Fasern zu einem Vorformling mit der zweifachen Dicke, d. h. 0,304 cm, komprimiert. Die bei Tests dieser Anordnungen unter Verwendung von PRC erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 11 gezeigt. Es ist ersichtlich, daß die Kapazität für frisches Blut ausreichend, jedoch nur knapp ausreichend ist, daß sie jedoch für mehr als einige Tage altes Blut ganz unzureichend ist.
Beim Vergleich dieser Daten mit den Daten der Beispiele 19 bis 34 werden die Vorteile der Verwendung der gleichen Gesamtmenge und der gleichen Art des jeweiligen faserartigen Mediums in einer Vorrichtung mit einer gröberen Querschnittsfläche sichtbar.
Die in Tabelle 12 vorgelegten Beispiele 79 bis 85 zeigen Daten, die bei Verwendung von "Adsol-Blut erhalten wurden. Abgesehen von dieser Gruppe von Beispielen umfaßten das in den durchgeführten Beispielen verwendete Vollblut und die gepackten roten Zellen mit CPDA-1 verarbeitetes Blut. CPDA-1 ist eine Kombination von Antikoagulantien und Nährstoffen, die die Zeitspanne, während derer die roten Zellen wirksam bleiben, wenn sie einem Patienten übertragen werden, erhöhen soll. In CPDA-1-Vollblut oder CPDA-1-PRC sind die roten Zellen im Plasma suspendiert; aufgrund der höheren Konzentration an roten Zellen in PRC (der Hä matokrit liegt im allgemeinen im Bereich von 70 bis 80%), ist seine Viskosität recht hoch, und aus diesem Grund besteht die Neigung, daß die Kapazität für PRC geringer ist als die Kapazität für Vollblut, bei dem der Hämatokrit geringer und die Viskosität wesentlich geringer ist.
In den letzten Jahren ist eine neue Klasse von Blutprodukten entwickelt worden, in denen nach Zentrifugation zum Konzentrieren der roten Blutzellen auf nahezu 100% diese in Kochsalzlösung resuspendiert werden, die Konservierungsmittel enthält, was die Haltbarkeit der roten Zellen um etwa 7 Tage im Vergleich mit dem CPDA-1-System verlängert. Diese Klasse an Blutprodukten wird als "Produkte, in denen die roten Zellen in einem physiologischen Flüssigkeitsmedium suspendiert sind", definiert. Das Adsol-System ist ein derartiges System, das gegenwärtig in den USA gewisse Anwendungen findet, und es kann als repräsentativ für andere in den USA, Europa und Japan angesehen werden.
Da diese Art von Blutprodukten nur einen sehr geringen Anteil des ursprünglichen Plasmas enthält und die roten Blutzellen in einer physiologischen Flüssigkeit mit geringer Viskosität resuspendiert worden sind, sind die Viskositäten sogar geringer als die von Vollblut. Bei den Beispielen 79 bis 85 wurde die Form der Vorrichtung, die in den Beispielen 66 bis 73 eingesetzt wurde, verwendet, wobei alle Ansätze mit Vorrichtungen von pediatrischer Größe durchgeführt wurden. Die Daten zeigen fehlerfreie Gebrauchseigenschaften bei Adsol-Blut, ungeachtet der Tatsache, daß die Vorrichtungen 79 bis 85 und 66 bis 73 nicht die am stärksten bevorzugte Form der vorliegenden Erfindung darstellen.
Vorrichtungen mit den Konfigurationen der Beispiele 19 bis 34, 58 bis 65, 66 bis 73 und andere wurden unter Verwendung von Vollblut mit CPDA-1-Antikoagulans eingesetzt. Das Verhalten im Hinblick auf Kapazität und Wirkungsgrad war im allgemeinen ähnlich zu den für das Adsol-Produkt angegebenen Daten.
Die Beispiele 86 bis 95 werden in Tabelle 14 vorgelegt. Beispiel 90 wurde nicht wirklich durchgeführt; die eingetragenen Daten sind Mittelwerte der Beispiele 19 bis 34. Die Beispiele 86 bis 89 und 91 bis 95 wurden durchgeführt, und sie sind ähnlich zu Beispiel 90, mit der Ausnahme, daß die Dichten und Dicken des Adsorptionselements variiert wurden, während das Gewicht konstant gehalten wurde. Wie aus Tabelle 14 ersichtlich ist, ist der Porendurchmesser die kritische bestimmende Größe für den Wirkungsgrad, der für die erste Einheit an PRC von 87% bei einem Porendurchmesser von 7 μm über 99,2% bei 6,2 μm auf 100% bei 6,1 μm vari iert. Der Leukozytenentfernungswirkungsgrad für die zweite Einheit an PRC ändert sich in paralleler Weise von etwa 70% bei 6,7 bis 7 μm über 99,6% bei 6,1 μm auf 100% bei 6,0 μm. Aus diesen Daten ist ersichtlich, daß für das Adsorptionselement einer Vorrichtung, die unter Verwendung von 25 mg/cm² an-Fasern mit einem Durchmesser von 2,6 μm gefertigt wurde, eine bevorzugte obere Grenze für den Porendurchmesser etwa 6,7 μm beträgt, wobei eine stärker bevorzugte Grenze 6,3 μm ist.
Unterhalb etwa 6,1 μm Porendurchmesser zeigten alle Beispiele dieser Gruppe einen Leukozytenentfernungswirkungsgrad von im wesentlichen 100% für zwei Einheiten an PRC, und während es einige Fälle von Verstopfungen gab, wurden zufriedenstellende Daten bei einem geringen Wert von 5,5 μm gefunden. Ein bevorzugter Bereich des Porendurchmessers beträgt daher etwa 5,5 bis 6,7 μm, wobei ein stärker bevorzugter Bereich etwa 5,8 bis etwa 6,3 μm beträgt.
Die Beispiele 46 bis 101 werden in Tabelle 15 vorgelegt und in Tabelle A beschrieben. Diese Beispiele wurden in der gleichen Weise wie die Beispiele 58 bis 73 hergestellt, mit der Ausnahme, daß die stromabwärtige Lage unter Verwendung von drei anstelle von fünf Lagen von Fasern mit 4,5 μm gefertigt wurden, die auf die angegebenen Dicken und Dichten heiß vorkomprimiert wurden. Die gesamte Oberfläche der fünf Elemente in der verwendeten pediatrischen Größe betrug 1,51 m², was zum Vergleich (vgl. Tabelle 10) einen berechneten Wert von 3,13 m² bei der Erwachsenengröße ergibt. Wie aus Tabelle 15 ersichtlich ist, werden Entfernungswirkungsgrade von 100% sowohl für die erste als auch für die zweite Einheit bei Porendurchmessern unter etwa 6,6 μm erzielt; dies kann in Tabelle 10 mit dem Einsetzen eines geringeren Wirkungsgrades bei einer Dichte von 0,255 g/cm³ und einem Porendurchmesser von 6,9 μm für die Beispiele 58 bis 65 und mit dem noch geringeren Wirkungsgrad bei einer Dichte von 0,229 g/cm³ und einem Porendurchmesser von 7,4 μm in den Beispielen 66 bis 73 verglichen werden. Aus diesen Daten ist ersichtlich, daß ein bevorzugter Wert für die obere Grenze des Porendurchmessers etwa 7,5 bis 8 μm und ein stärker bevorzugter Wert 6,6 μm beträgt. Unterhalb 6,6 μm bleibt der Wirkungsgrad bei 100%, es ist jedoch ersichtlich, daß die Häufigkeit einer Verstopfung zunimmt, wobei deshalb eine bevorzugte untere Grenze etwa 5 bis 5,5 μm und eine stärker bevorzugte Grenze 6 bis 6,5 μm beträgt.
Zusammengenommen weisen die Beispiele 19 bis 34, 58 bis 65, 66 bis 73, 86 bis 95 und 96 bis 101 auf einen bevorzugten F2-Porendurchmesser im Bereich von 5,0 bis 8 μm und einen stärker bevorzugten Bereich von 6 bis 6,7 μm hin. Diese bevorzugten Grenzen werden nachstehend ausführlich erörtert.
Die bevorzugten Grenzen für den Porendurchmesser.
Bei erneuter Durchsicht der Daten der Beispiele 1 bis 107 wurde eine Reihe von Schlüssen gezogen, um den bevorzugten Bereich für den Porendurchmesser zu definieren.

(a) Bezogen auf die Beispiele 102 bis 106 von Tabelle 13, bei denen Tests nur mit frischem PRC durchgeführt wurden, wurde eine untere Grenze von 4 μm bevorzugt, wobei 4,2 μm stärker bevorzugt wurde.
(b) Bezogen auf die Beispiele 86 bis 95 von Tabelle 14 wurde eine obere Grenze von 6,7 μm bevorzugt, wobei 6,3 μm stärker bevorzugt wurde. Als eine untere Grenze wurde 5,5 μm bevorzugt, wobei 5,8 μm stärker bevorzugt wurde.
(c) Die in Tabelle 10 vorgelegten Daten Legen einen Bereich nicht enger als 6,1 bis 6,6 μm als am stärksten bevorzugt nahe; da die Ergebnisse der Beispiele 66 bis 73 von Tabelle 9 wesentlich besser sind als die für irgendein zum Zeitpunkt des Schreibens erhältliches Produkt, ist eine weniger bevorzugte obere Grenze von 7,4 μm gerechtfertigt.
(d) Schließlich zeigte die Durchsicht der Beispiele 19 bis 34, 58 bis 65, 66 bis 73, 86 bis 95 und 96 bis 100 zusammengenommen einen bevorzugten Bereich von 5 bis 8 μm und einen stärker bevorzugten Bereich von 6 bis 6,7 μm.

Im Hinblick auf die untere Grenze gilt: Da einige Ärzte die ausschließliche Verwendung von frischem Blut für Patienten, wie Patienten mit Behinderungen, wie Thalassämie, bevorzugen, ist eine bevorzugte untere Grenze für den Porendurchmesser 4 μm.
Zusammengenommen mit den anderen Betrachtungen, die vorstehend dargelegt wurden, ist ein bevorzugter Bereich 4 bis 8 μm. Der untere Teil dieses Bereichs wird für die Verwendung bei kürzlich abgezapften PRC bevorzugt, während der obere Bereich für die Verwendung bei älteren PRC bevorzugt wird.
Die in den Beispielen 107 bis 168 (Tabelle 16) verwendeten Vorrichtungen wurden in der gleichen Weise wie die Beispiele 19 bis 34 hergestellt, mit der Ausnahme, daß das zur Fertigung des Gelvorfilters verwendete Medium gereinigt und gespült wurde und daher kein oberflächenaktives Mittel enthielt. Die Beispiele 107 bis 119 wurden ohne Oberflächenmodifikation hergestellt und wiesen einen CWST-Wert von 52 dyn/cm auf. Die Beispiele 120 bis 168 umfaßten Elemente, die, mit Ausnahme des Gelvorfil ters, zur Modifizierung ihrer CWST-Werte über einen Bereich von 63 bis 109 dyn/cm strahlungsgepfropft worden waren (und zwar unter Verwendung von Gemischen aus HEMA und MA und geringfügigen Mengen an tert.-Butylalkohol, um die Benetzung zu unterstützen). Abgesehen vom Fehlen des oberflächenaktiven Mittels im Gelvorfilter und den variierenden CWST-Werten entsprachen die Beispiele 120 bis 168 hinsichtlich der Konstruktion den Beispielen 19 bis 34.
Die Beispiele 107 bis 168 zeigten alle eine 100%-ige Entfernung von Leukozyten für die erste durchgeleitete Einheit an PRC, und der mittlere Wirkungsgrad in jeder Gruppe, der in Tabelle 16 für die zweite Einheit angegeben ist, überstieg 96%.
Aus Tabelle 16 ist ersichtlich, daß eine Verstopfung vor dem Durchtreten von zwei Einheiten mit größerer Häufigkeit auftritt, wenn der CWST-Wert des Filtermediums unter 75 dyn/cm liegt. Dies kann in Beziehung zur Oberflächenspannung von PRC gesetzt werden, die, wie vorstehend festgestellt wurde, mit 73 dyn/cm für Plasma und mit 64,5 dyn/cm für die roten Zellen angegeben wird.
Bezogen auf die Daten aus Tabelle 16 liegt ein bevorzugter Wert für den CWST-Wert des Filtermediums über 63 dyn/cm; ein stärker bevorzugter Wert liegt über 70 dyn/cm; ein noch stärker bevorzugter Wert liegt über 75 dyn/cm. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß die Daten für alle Beispiele besser sind als für irgendein Produkt, das sich gegenwärtig auf dem Markt befindet.
Im Verlauf der Herstellung der Beispiele 1 bis 210 wurden Filteranordnungen mit CWST-Werten von 54 dyn/cm hergestellt und mit zufriedenstellenden Ergebnissen getestet; CWST-Werte, die sich nur um 2 Einheiten von denen unbehandelter PBT-Fasern unterscheiden, werden jedoch im Hinblick auf die Aufrechterhaltung konsistenter Gebrauchseigenschaften als an der Grenze liegend betrachtet, und 54 dyn/cm ist daher ein weniger bevorzugter Wert für den CWST-Wert.
Das genadelte Vlies, das in den Beispielen 169 und folgende verwendet wurde, wurde vor der Verwendung gereinigt, um das Fasergleitmittel zu entfernen, mit Wasser gespült und anschließend getrocknet. Das verwendete schmelzgeblasene Vlies wurde, sofern nichts anderes angegeben ist, strahlungsgepfropft, um einen CWST-Wert von 64 dyn/cm zu erhalten.
Die Dicke des Vorformlings wurde unter Verwendung eines Amboß mit einem Durchmesser von 7,7 cm und bei einem angewandten Druck von 4,3 g/cm² gemessen.
Die in den Beispielen 169 bis 186, die in Tabelle 17 vorgelegt werden, verwendeten Filteranordnungen umfaßten drei Vorformlinge.
Für Vorformling Nr. 1 wurde das vorstehend beschriebene genadelte Faservlies mit 23 μm heiß auf eine Dicke von 0,076 cm kalandert. Für. Vorformling Nr. 2 wurde eine Lage aus einem genadelten Vlies mit einem mittleren Faserdurchmesser von 23 μm und mit 0,0077 g/cm² über ein nichtgepfropftes, schmelzgeblasenes Vlies mit einem mittleren Faserdurchmesser von 20 μm und mit 0,0081 g/cm² gelegt, und die beiden Lagen wurden zu einer Anordnung mit einer Dicke von 0,102 cm heiß kalandert. Die beiden vorstehend genannten Vorformlinge wurden in der angegebenen Reihenfolge kombiniert, mit Isopropylalkohol vorbenetzt, und es wurde Luft mit 0,5 cm/s durchgeleitet; Der Druckabfall für 10 derartige Anordnungen lag im Bereich von 5 bis 7 cm Wassersäule.
Für Vorformling Nr. 3 wurden sieben Lagen aus schmelzgeblasenem Vlies verwendet. In der verwendeten Reihenfolge handelte es sich um: eine Lage aus Fasern mit einem Durchmesser von 3,5 μm bei 0,0069 g/cm²; eine Lage aus Fasern mit einem Durchmesser von 3,0 μm bei 0,0052 g/cm²; eine Lage aus Fasern mit einem Durchmesser von 2,6 μm bei 0,0063 g/cm²; und vier Lagen aus Fasern mit einem Durchmesser von 2,4 μm bei 0,0061 g/cm² pro Lage. Alle sieben Lagen wurden zu einer Anordnung mit einer Dicke von 0,296 cm bei einer mittleren Dichte von 0,145 g/cm³ kalandert.
Bei der vorstehenden Konstruktion bilden der erste und der zweite Vorformling zusammen ein erstes Element, das als Gelvorfilterelement bezeichnet wird. Die ersten drei Lagen des dritten Vorformlings bilden das Mikroaggregat-Entfernungselement, wobei dieses Element jedoch auch zur Entfernung von Leukozyten durch Adsorption beiträgt. Die letzten vier Lagen des dritten Vorformlings bilden das Adsorptionselement.
Um die Bestimmung des Porendurchmessers der drei Lagen, die das Mikroaggregat-Element bilden, und des Porendurchmessers des Adsorptionselements zu ermöglichen, wurde jedes der drei Mikroaggregat-Lagen vor der Heißkompression eine Lage einer offenporigen nicht-gepfropften Trennscheibe unterlegt. Die Trennscheiben mit einer Dicke von 0,004 cm wiesen einen mittleren Porendurchmesser größer als etwa 100 μm auf, und daher hatten sie keinen nennenswerten Einfluß auf die Gebrauchseigenschaften der Anordnung, außer daß sie die Dicke um 3 × 0,004 = 0,012 cm erhöhten. Auf diese Weise hergestellte Filteranordnungen wurden in allen Beispielen 169 bis 210 verwendet. Auf diese Weise ließen sich die Lagen ohne weiteres trennen, um ihre Durchmesser nach dem OSU F2-Test zu bestimmen. Die Lagen Nr. 1, 2 und 3 des dritten Vorformlings wiesen Porendurchmesser von etwa 19, 16 bzw. 13 μm auf, und die restliche Gruppe von vier Lagen variierte hinsichtlich des Porendurchmessers von 6,5 bis 8,2 μm unter sechs Probengruppen. Die drei Vorformlinge wiesen, wenn sie zusammengesetzt wurden, eine Gesamtdicke t_e von 0,474 cm auf, und sie wurden in ein Gehäuse mit einem Wulst-Wulst-Abstand th von 0,444 cm eingesetzt, wobei die Elementanordnung auf 0,444 cm zusammengepreßt wurde.
Die in Tabelle 17 vorgelegten Beispiele 169 bis 174 wurden unter Verwendung von 24 Tage alten PRC durchgeführt. Alle sechs Tests erfüllten erfolgreich das vorstehend angegebene Kriterium (d. h. weniger als 30 cm³ Rückstand bei einer statischen Druckhöhe von 115 cm Wasser und einer Durchflußgeschwindigkeit < 1 cm³/min).
Die Beispiele 175 bis 180 wurden mit PRC mit einem mittleren Alter von 34,5 Tagen durchgeführt; fünf von sechs Tests erfüllten das Abschlußkriterium.
Die Beispiele 181 bis 186, die mit 2 Tage alten PRC durchgeführt wurden, erfüllten das Abschlußkriterium, und, was wichtiger ist, zeigten einen Wirkungsgrad von 100% für die Leukozytenentfernung bei der ersten Einheit und einen mittleren Wirkungsgrad von 98,8% für die zweite Einheit.
Die Beispiele 1 bis 168 beschreiben Vorrichtungen zur Verwendung bei der Entfernung von Leukozyten aus PRC, diese Beispiele richten sich jedoch hauptsächlich auf die Verwendung von vergleichsweise frischen (kürzlich abgezapften) PRC, und sie eignen sich besser für Anwendungen, bei denen frische PRC verwendet werden. Von mehr als 100 Einheiten an PRC, die angegeben sind, da sie in den Beispielen 1 bis 168 verwendet wurden, wurden nur sechs mehr als 20 Tage alte Einheiten bei Filtern der Art, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, verwendet. Von den sechs verstopften vor dem Abschluß der Abgabe zwei Einheiten, bei denen zwei 29 und 30 Tage alte PRC-Einheiten verwendete wurden.
Gemäß der Praxis der US-Krankenhäuser darf mit CPDA-1 zur Verhinderung der Gerinnung behandeltes PRC nach Lagerung für bis zu 35 Tage verwendet werden. Personen, die die Praxis in den US-Krankenhäusern kennen, wurden nach dem Anteil an verwendetem CDDA-1 gefragt, das älter als 15 bis 20 Tage ist; der Mittelwert ihrer Schätzungen betrug 40%.
Diese Fachleute schätzten auch, daß bei etwa 80% aller Transfusionen 2 Einheiten an PRC verwendet werden, während beim Rest nur eine Einheit verwendet wird. Es ist für die meisten Krankenhäuser wenig praktisch, zwei Arten von Leuko zyten-Verarmungsvorrichtungen, nämlich eine für frischere und eine für ältere PRC, zu verwenden. Um in der Praxis nützlicher zu sein, sollte die Vorrichtung, deren Verwendung im Krankenhaus am Krankenbett beabsichtigt ist, höchstens zu einem sehr kleinen Anteil der Fälle eine Verstopfung der Vorrichtung vor der Abgabe von zwei vollen Einheiten an Blut zeigen, selbst wenn diese Einheiten nahe oder beim Verfallsdatum, nach dem sie für Transfusionen nicht mehr verwendet werden können, sind. Die gleiche Vorrichtung muß einen hohen Entfernungs-Wirkungsgrad bei PRC beliebigen Alters aufweisen, vorzugsweise über 99,5 bis 99,9% für die erste durchgelassene Einheit und über 95 bis 99% für die zweite durchgelassene Einheit.
Die für die Beispiele 1 bis 168 verwendeten Testartikel waren ähnlich zu den Testartikeln der Beispiele 169 bis 210, indem genadelte Vliese des gleichen Faserdurchmessers und Gewichts zur Fertigung der Gelvorfilter verwendet wurden, und die schmelzgeblasenen Komponenten waren im allgemeinen ähnlich im Hinblick auf den Porengrößebereich und den CWST-wert, sie unterschieden sich jedoch im Hinblick auf die Art der Verwendung dieser Komponenten.
Der Gelvorfilter der Beispiele 1 bis 168 nutzt eine einzelne Lage aus genadeltem Vlies, während die Komponenten des Gelvorfilters gemäß der Beispiele 169 bis 210 vorzugsweise zwei Lagen aus genadeltem Vlies zusätzlich zu einer dritten Lage aus schmelzgeblasenem Vlies verwenden. Ferner sind die Dichten der Gelvorfilter der Beispiele 169 bis 210 wesentlich größer als diejenigen der Beispiele 1 bis 168, und die Porendurchmesser sind kleiner.
In den Beispielen 187 bis 199, die in Tabelle 18 gezeigt sind, wurden die Gelvorfilter der Beispiele 1 bis 168 in Kombination mit dem Mikroaggregat-Vorfilter und den Adsorptionselementen der Beispiele 169 bis 186 getestet. Beim Zusammenbau der Kombination in ein Testgehäuse mit t_h = 0,372 cm wurde das Gelvorfilterelement wie in den Beispielen 1 bis 168 auf 0,09 cm zusammengedrückt.
Die Beispiele 187 bis 198 sind also mit den. Beispielen 169 bis 186 im Hinblick auf die Konfiguration des Mikroaggregat-Vorfilterelements und des Adsorptionselements identisch, und sie unterscheiden sich nur im Hinblick auf ihre Gelvorfilter. Das mittlere Alter der PRC, die zum Testen verwendet wurden, war bei beiden im wesentlichen gleich und betrug 29,2 bzw. 29,3 Tage. Bei dem Gelvorfilter der Beispiele 169 bis 186 zeigte sich nur eine Verstopfung von 12 bei einem Erfolgsverhältnis von 92%.
Bei den Beispielen 187 bis 198, die mit dem Gelvorfilter der Beispiele 1 bis 168 zusammengesetzt worden waren, zeigte sich bei 5 von 12 eine Verstopfung bei einem Erfolgsverhältnis von 58%. Die Überlegenheit des Gelvorfilters der Beispiele 169 bis 186 für die Verwendung bei älterem PRC ist daher klar gezeigt.
Verglichen mit den Beispielen 1 bis 168 ist der Porendurchmesser des Adsorptionselements der Beispiele 169 bis 198 größer, wobei der bevorzugte Porendurchmesser mehr als 6,5 μm beträgt; die Beispiele 1 bis 168 zeigten bevorzugte Bereiche für den Porendurchmesser von mehr als 4,5 bzw. 5,5 μm.
Der Einfluß der Verwendung von Adsorptionselementen mit kleinerem Porendurchmesser auf die Fähigkeit, erfolgreich zwei Einheiten an älterem PRC durchtreten zu lassen, ist durch die in Tabelle 19 vorgelegten Beispiele 199 bis 210 gezeigt. Diese wurden in der gleichen Weise wie die Beispiele 169 bis 186 hergestellt, mit der Ausnahme, daß der Vorformling, der die Mikroaggregat- und Adsorptionselemente umfaßte, auf eine mittlere Dichte von 0,192 g/cm³ heiß komprimiert wurde und die Adsorptionselemente einen Porendurchmesser in den drei Tests von 5,1, 5,2 und 5,2 μm aufwiesen, was in dem bevorzugten Bereich liegt, der aus den Beispielen 1 bis 168 für die Verwendung von frischerem PRC abgeleitet wurde.
Die Einstellung von th für die Gehäuse, die in den Beispielen 199 bis 210 verwendet wurden, wurde so gewählt, daß das Gelvorfilterelement beim Zusammenbau auf die gleiche Dicke wie in den Beispielen 169 bis 186 zusammengedrückt wurde.
Das mittlere Alter der in den Beispielen 199 bis 210 verwendeten PRC betrug 29,2 Tage. Die Daten zeigen, daß 9 von 12 verstopften, bei einem Erfolgsverhältnis von 25%. Dies ist mit einem Verhältnis von 92% für die Beispiele 169 bis 180 zu vergleichen, was zeigt, daß der größere Porendurchmesser der Beispiele 169 bis 186 wünschenswert ist. Dementsprechend ist ein bevorzugter Porendurchmesserbereich der vorliegenden Erfindung größer als 5,2 μm.
Was das obere Ende des Bereiches angeht, so wird angenommen, daß der Porendurchmesser des Adsorptionselements auf gut über 10 μm erhöht werden könnte, während ein im wesentlichen gleicher Wirkungsgrad aufrechterhalten wird; wir haben jedoch den Bereich von Durchmessern über 8,2 μm nicht untersucht, und zwar da es nicht wünschenswert ist, das Rückhaltevolumen für den Vorteil (falls er gegeben ist) von noch weniger Fällen einer Verstopfung bei sehr altem Blut zu erhöhen. Es ist jedoch darauf hinzuwei sen, daß eine Vorrichtung mit einer Porenöffnung größer als 8,2 μm oder größer als 10 μm unter den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fällt.
Menschliches Blut, sowohl intra- als auch extrakorporal, bildet unter bestimmten Umständen "Röllchen", ein Ausdruck, der auf den Zustand angewandt wird, bei dem rote Blutzellen mit einem Durchmesser von 7,5 μm und einer Dicke von 2 bis 3 μm aneinander in einer geometrischen Anordnung, die an eine Rolle aus Münzen erinnert, haften. Als Folge einer vitalen Infektion, z. B. Grippe, oder einer normalen Erkältung besteht eine Neigung zur Bildung von Röllchen, und es wird zum Teil angenommen, daß die Unfähigkeit der Röllchen, durch die kleineren Kapillaren des Kreislaufsystems zu treten, zu den Muskelschmerzen beiträgt, die diese Infektionen begleiten. Im menschlichen Körper lassen Kapillaren mit einem Durchmesser von weniger als 7,5 μm unter normalen Umständen rote Blutzellen frei durchtreten, da die einzelnen Blutzellen sich ohne weiteres verformen. Wenn älteres Blut zur Bildung von Röllchen neigt, dann mag dieses Phänomen für den größeren Porendurchmesser verantwortlich sein, der erforderlich ist, um eine Verstopfung der erfindungsgemäßen Adsorptionselemente durch älteres Blut zu verhindern.
Früher in dieser Anmeldung wurde festgestellt, daß "es allgemein anerkannt ist, daß die Entfernung von Leukozyten durch Adsorption und nicht durch Filtration bewirkt wird".
Die Offenbarung dieser Erfindung bestätigt, daß Leukozyten durch Adsorption entfernt werden, sie führt jedoch auch zu der Feststellung, daß, insbesondere für relativ kürzlich entnommene PRC, sie mit gleichem oder größerem Wirkungsgrad und bei verringerten Blutverlusten aufgrund einer Rückhaltung durch eine Kombination aus Adsorption und Filtration entfernt werden können, sofern die Porengröße des letzten Elements der Vorrichtung im Bereich des bevorzugten Durchmessers liegt und für eine geeignete Vorfiltration gesorgt wird, um zu verhindern, daß Gele, Mikroaggregate und andere Komponenten, die in PRC vorhanden sind, wenn es von der Blutbank erhalten wird, das letzte Element erreichen.

Tabelle 10

Tabelle 13

Tabelle 16

Claims

Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutprodukts, aufweisend wenigstens ein erstes, zweites und drittes poröses Element, wobei das zweite Element zwischen dem ersten und dem dritten Element angeordnet ist, jedes folgende Element einen kleineren Porendurchmesser als das vorhergehende hat, das erste Element eine Einrichtung zur Entfernung von Gelen aufweist, das zweite Element eine Einrichtung zur Entfernung von Mikroaggregaten aufweist, das dritte Element eine Einrichtung zur Entfernung von Leukozyten aufweist, wobei die Einrichtung zum Entfernen von Mikroaggregaten und die Einrichtung zum Entfernen von Leukozyten aus Fasern hergestellt sind, die im Schmelzblasverfahren erhalten werden und wenigstens das zweite und das dritte Element auf einen CWST-Wert (kritische Benetzungsoberflächenspannung) von 55 dyn/cm bis 80 dyn/cm modifiziert worden sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei sämtliche Elemente vor dem Zusammenbau auf eine kontrollierte Dicke komprimiert worden sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die porösen Elemente so beschaffen sind, daß sie vor dem Verstopfen eine Kapazität von wenigstens zwei Einheiten eines Blutprodukts beliebigen Alters bis zu und einschließlich der zulässigen Grenze für die Humanverwendung gewährleisten.
Vorrichtung nach Anspruch 3, in der das gesamte Hohlraumvolumen aller Elemente weniger als 28 ml beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 3, in der das gesamte innere Hohlraumvolumen der Vorrichtung weniger als 37 ml beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 3, in der das Gesamtvolumen der Vorrichtung weniger als 60 ml beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 3, in der die porösen Elemente faserartig sind und die Gesamtoberfläche aller Fasern weniger als 4 m² beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 3, in der die Gesamtoberfläche aller Fasern weniger als 3,5 m² beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 7, in der der Porendurchmesser des dritten Elements im Bereich von 4 bis 8 um liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 8, in der der Porendurchmesser des dritten Elements im Bereich von 4 bis 8 um liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, in der wenigstens eines der Komponentenelemente vor dem Zusammenbau auf eine kontrollierte Dicke komprimiert worden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das erste Element zwei oder mehr Einrichtungen zur Entfernung von Gelen umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das erste, zweite und dritte poröse Element vorgeformt sind.
Vorrichtung nach Anspruch 13, in der das dritte Element einen Porendurchmesser im Bereich von 4 bis 8 μm aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 13, in der das dritte Element einen Porendurchmesser im Bereich von 4 bis 5,5 μm besitzt, zur Verarbeitung eines Blutprodukts, das 2 bis etwa 5 bis 10 Tage alt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 14, in der das dritte Element einen Porendurchmesser im Bereich von 6 bis 8 μm aufweist, zur Verarbeitung eines Blutprodukts, das älter als zehn Tage ist.
Vorrichtung nach Anspruch 13, in der das erste Element in der Serie eine genadelte, faserartige Struktur aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 17, in der das erste Element auf eine kontrollierte Dicke heiß komprimiert worden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 18, in der der durchschnittliche Porendurchmesser des ersten Elements so beschaffen ist, daß er bei Vorbenetzung mit Isopropylalkohol einen Differenzdruck von 4 bis 7 cm Wassersäule benötigt, um einen Durchstrom von Luft mit einer Rate von 0,5 cm/s durch das erste Element zu induzieren.
Vorrichtung nach Anspruch 13, in der es wenigstens zwei dazwischen angeordnete Elemente gibt, die poröse Medien umfassen, die in wenigstens drei Schritten in angenähert geometrischer Progression den Porendurchmesserbereich von 25 bis 10 μm überspannen.
Vorrichtung nach Anspruch 13, in der es wenigstens zwei dazwischen angeordnete Elemente gibt, die poröse Medien umfassen, die fortschreitend schrittweise abnehmende Porendurchmesser besitzen, die den Bereich von etwa bis 10 μm überspannen.
Vorrichtung nach Anspruch 13, in der der Porendurchmesser eines einzelnen, dazwischen angeordneten Elements fortschreitend schrittweise von 25 μm herab, bis auf einen Porendurchmesser im Bereich von 10 bis 15 μm variiert.
Vorrichtung nach Anspruch 13, in der ein oberflächenaktives Mittel zu einem oder mehreren Elementen zugegeben worden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 23, in der die Eigenschaften des oberflächenaktiven Mittels so beschaffen sind, daß eine Oberflächenspannung im Bereich von 55 bis 45 dyn/cm in einem Blutprodukt, das durch sie verarbeitet wird, induziert wird.
Vorrichtung nach Anspruch 13, in der wenigstens eines der Elemente auf einen CWST-Wert zwischen 59 dyn/cm und 73 dyn/cm modifiziert worden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 13, in der wenigstens eines der Elemente auf einen CWST-Wert im Bereich von 55 bis 75 dyn/cm modifiziert worden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 26, in der wenigstens eines der Elemente auf einen CWST-Wert im Bereich von 55 bis 70 dyn/cm modifiziert worden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 25, in der wenigstens eines der Elemente oberflächenmodifiziert worden ist, indem es einer Energiequelle ausgesetzt worden ist, während es in Kontakt ist mit einem wenigstens einen Hydroxylrest und einen Rest, der zur Aktivierung mittels einer Energiequelle befähigt ist, enthaltenden Monomer zusammen mit einem wenigstens einen hydrophoben Rest und einen Rest, der zur Aktivierung mittels einer Energiequelle befähigt ist, enthaltenden Monomer.
Vorrichtung nach Anspruch 13, in der die effektive Querschnittsfläche von jedem der Elemente mehr als 54 cm² beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 29, in der das gesamte Hohlraumvolumen aller Elemente weniger als 28 ml beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 29, in der das gesamte innere Hohlraumvolumen der Vorrichtung weniger als 37 ml beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 13, in der die Einrichtung zur Entfernung von Leukozyten im dritten Element eine Filtrationseinrichtung umfaßt.
Vorrichtung zur Entfernung von Leukozyten aus einem Blutprodukt, aufweisend wenigstens ein Element, in dem ein faserartiges Medium mittels Strahlung gepfropft und anschließend heiß komprimiert worden ist, um ein zusammenhängendes Filterelement mit einem CWST-Wert von 55 dyn/cm bis 80 dyn/cm zu bilden.
Vorrichtung nach Anspruch 33, in der das Element auf einen CWST-Wert im Bereich von 55 bis 75 dyn/cm modifiziert worden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 33, in der die Fasern oberflächenmodifiziert worden sind, indem sie einer Energiequelle ausgesetzt worden sind, während sie in Kontakt sind mit einem wenigstens einen Hydroxylrest und einen Rest, der zur Aktivierung mittels einer Energiequelle befähigt ist, enthaltenden Monomer zusammen mit einem wenigstens einen hyrophoben Rest und einen Rest, der zur Aktivierung mittels einer Energiequelle befähigt ist, enthaltenden Monomer.
Vorrichtung zum Filtrieren eines Blutprodukts, aufweisend mindestens drei poröse Elemente, wobei das erste Element wenigstens teilweise aus einem genadelten, faserartigen Vlies besteht, das zweite Element eine kleinere Porengröße als das erste besitzt, wobei das Element zum Entfernen von Mikroaggregaten und das Element zum Entfernen von Leukozyten aus Fasern hergestellt sind, die im Schmelzblasverfahren erhalten werden, und das zweite und das dritte Element einen CWST-Wert von 55 bis 80 dyn/cm aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 36, in der das zweite Element mindestens eine planare, parallele, nonwoven Komponente umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 37, zusätzlich aufweisend ein drittes Element, wobei das zweite Element zwischen dem ersten und dem dritten Element angeordnet ist und wobei wenigstens das zweite und/oder das dritte Element auf einen CWST-Wert im Bereich von 2 bis 20 dyn/cm der Oberflächenspannung des Blutprodukts modifiziert worden sind.
Vorrichtung nach Anspruch 38, wobei die porösen Elemente so beschaffen sind, daß sie vor dem Verstopfen durchwegs eine Kapazität von wenigstens zwei Einheiten eines Blutprodukts beliebigen Alters bis zu und einschließlich der zulässigen Grenze für die Humanverwendung besitzen.
Vorrichtung nach Anspruch 36, in der wenigstens eines der Komponentenelemente vor dem Zusammenbau auf eine kontrollierte Dicke komprimiert worden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 40, in der alle Komponentenelemente vor dem Zusammenbau auf eine kontrollierte Dicke komprimiert worden sind.
Vorrichtung nach Anspruch 36, in der der durchschnittliche Porendurchmesser des ersten Elements so beschaffen ist, daß er bei Vorbenetzung mit Isopropylalkohol einen Differenzdruck von 4 bis 7 cm Wassersäule benötigt, um einen Durchstrom von Luft mit einer Rate von 0,5 cm/s durch das erste Element zu induzieren.
Vorrichtung nach Anspruch 38, in der wenigstens das zweite und/oder dritte Element auf einen CWST-Wert im Bereich von 55 bis 75 dyn/cm modifiziert worden sind.
Vorrichtung nach Anspruch 36, in der das zweite Element oberflächenmodifiziert worden ist, indem es einer Energiequelle ausge setzt worden ist, während es in Kontakt ist mit einem wenigstens einen Hydroxylrest und einen Rest, der zur Aktivierung mittels einer Energiequelle befähigt ist, enthaltenden Monomer zusammen mit einem wenigstens einen hydrophoben Rest und einen Rest, der zur Aktivierung mittels einer Energiequelle befähigt ist, enthaltenden Monomer.
Vorrichtung nach Anspruch 36, in der der effektive Strömungsweg teilweise drei oder mehr vor dem Zusammenbau vorgeformte Elemente umfaßt, wobei jedes Element eine Querschnittsfläche von mehr als 54 cm² aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 39 oder 45, in der das gesamte Hohlraumvolumen aller Elemente weniger als 28 ml beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 39 oder 45, in der das gesamte innere Hohlraumvolumen der Vorrichtung weniger als 37 ml beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, die zusätzlich ein Gehäuse (11) umfaßt, das einen Einlaß (13) und einen Auslaß (14) aufweist und einen Fluidströmungsweg zwischen dem Einlaß und dem Auslaß definiert, wobei das erste, zweite und dritte Element (12) innerhalb des Gehäuses (11) durch einen Preßsitz gesichert sind.
Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei die Vorformung durch Heißkompression erfolgt ist.
Verfahren zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutprodukts, umfassend das Durchleiten des Blutprodukts durch die Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 49.