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DE3840076A1 - Injectable solution of the thioctic acid salt with trometamol and/or basic amino acids - Google Patents

Injectable solution of the thioctic acid salt with trometamol and/or basic amino acids

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DE3840076A1
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trometamol
basic amino
salt
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Helmut Dr Hettche
Reinhard Dr Muckenschnabel
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Asta Medica GmbH
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Abstract

Injectable solution of the thioctic acid salt with trometamol and/or with basic amino acids.

Description

Die Erfindung betrifft eine injizierbare Lösung des Thioctsäuresalzes mit Trometamol und/oder mit basischen Aminosäuren bestehend aus einem molaren VerhaltnisThe invention relates to an injectable solution of Thioctic acid salt with trometamol and / or with basic Amino acids consisting of a molar ratio

Thioctsäure : Trometamol = 1 : 1,1 bis 3,2 und/oder
Thioctsäure : basischer Aminosäure = 1 : 1,1 bis 2.Thioctic acid: trometamol = 1: 1.1 to 3.2 and / or
Thioctic acid: basic amino acid = 1: 1.1 to 2.

Thioctsäure (α-Liponsäure) ist chemisch eine 1,2-Dithiacyclopentan-3-valeriansäure:Thioctic acid ( α- lipoic acid) is chemically a 1,2-dithiacyclopentane-3-valeric acid:

Thioctsäure ist Bestandteil des Zellstoffwechsels und wird daher in vielen Pflanzen und tierischen Organismen gefunden. Sie wirkt als eines der Coenzyme bei der oxydativen Decarboxylierung von Pyruvat und anderen α-Ketosäuren.Thioctic acid is a component of cell metabolism and is therefore found in many plants and animal organisms. It acts as one of the coenzymes in the oxidative decarboxylation of pyruvate and other α- keto acids.

Thioctsäure wird seit längerer Zeit bei verschiedenen Erkrankungen eingesetzt, so u. a. bei Lebererkrankungen, bei Leberschädigung durch Pilzvergiftung sowie bei diabetischer und alkoholischer Polyneuropathie, einer mit Stoffwechselerkrankungen einhergehenden Veränderung peripherer Nerven.Thioctic acid has been used in various for a long time Diseases used, so u. a. with liver diseases, in case of liver damage from fungal poisoning as well as diabetic and alcoholic polyneuropathy, one change associated with metabolic disorders peripheral nerves.

Bei der Therapie mit Thioctsäure wird, vornehmlich im Anfangsstadium der Behandlung, die Injektionslösung eingesetzt. In therapy with thioctic acid, mainly in Early stage of treatment, the solution for injection used.  

Thioctsäure hat indessen den Nachteil, daß sie in Wasser und in den üblichen, zur Herstellung von Injektionsprodukten verwendeten Lösungsmitteln nur wenig löslich ist und außerdem chemisch nicht ausreichend stabil ist, da die S-S-Bindung verhältnismäßig leicht gespalten wird, wobei freie Ionen entstehen, die im Laufe der Zeit zu innermolekularen Polymerisationen führen.However, thioctic acid has the disadvantage that it is in water and in the usual, for the production of injection products solvents used is only slightly soluble and is also not chemically stable enough because the S-S bond is split relatively easily, whereby free ions are created that grow over time lead to intramolecular polymerizations.

Man verwendet gewöhnlich die Salze dieser Säure, da deren Löslichkeit besser ist.The salts of this acid are usually used because of their Solubility is better.

Verschiedene Salzbildner der Thioctsäure führen bei der Injektion der Lösung zu Unverträglichkeiten, wie z. B. Kopfdruck, Flush, Atembeklemmung und brennenden Schmerzen an der Injektionsstelle.Various salt formers of thioctic acid lead to the Injection of the solution to intolerance, such as. B. Head pressure, flushing, breathing difficulties and burning pain at the injection site.

Als weiteren Nachteil zeigen Injektionslösungen mit verschiedenen Salzbildnern nur eine geringe Stabilität, da sie zur Bildung von Trübungen und Fällungen neigen.Injection solutions also show another disadvantage different salt formers only little stability, since they tend to form turbidity and precipitations.

Nach einer allgemeinen medizinisch-pharmazeutischen Regel müssen Lösungen, die im Laufe der Lagerung trübe werden, als zersetzt gelten, und diese dürfen nicht mehr angewendet werden.According to a general medical-pharmaceutical Usually solutions that become cloudy during storage must be are considered to be decomposed, and these may no longer be applied.

Es war daher Aufgabe der Erfindung, gut verträglichen injizierbare Lösungen von Thioctsäuresalzen bereitzustellen, die sich gleichzeitig durch eine hohe Lagerstabilität auszeichnen. It was therefore an object of the invention to be well tolerated injectable solutions of thioctic acid salts to provide that is characterized by a high Distinct storage stability.  

Es wurde gefunden, daß injizierbare Lösungen mit den gewünschten verbesserten Eigenschaften durch Einsatz des Thioctsäuresalzes mit Trometamol und/oder mit basischen Aminosäuren bestehend aus einem molaren Verhältnis Thioctsäure : Trometamol = 1 : 1,1 bis 3,2 und/oder Thioctsäure : basischer Aminosäure = 1 : 1,1 bis 2 hergestellt werden können. Das Salz der Thioctsäure mit Trometamol (2-Amino-2-hydroxylmethylpropan-1,3-diol) im molaren Verhältnis 1 : 1 und dessen Herstellung ist in der DOS 16 95 358 beschrieben. Es ist ein gelbes kristallines Pulver mit einem Fp = 120°C, das in Wasser und heißem Alkohol stark löslich ist. Eine 0,1 M wäßrige Lösung hat einen nahezu neutralen pH-Wert von 6,5. Trometamol ist ein bekanntes pharmazeutisches Mittel, das sowohl als Plasmapuffer als auch als intrazellulärer Puffer wirkt.It has been found that injectable solutions with the desired improved properties through use of the thioctic acid salt with trometamol and / or with basic amino acids consisting of a molar Ratio of thioctic acid: trometamol = 1: 1.1 to 3.2 and / or thioctic acid: basic amino acid = 1: 1.1 to 2 can be produced. The salt of thioctic acid with trometamol (2-amino-2-hydroxylmethylpropane-1,3-diol) in a molar ratio of 1: 1 and its production is described in DOS 16 95 358. It is a yellow crystalline powder with an mp = 120 ° C., which is highly soluble in water and hot alcohol. A 0.1 M aqueous solution is almost neutral pH of 6.5. Trometamol is a well known pharmaceutical agent used both as a plasma buffer as well as acting as an intracellular buffer.

Salze der Thioctsäure mit Aminosäuren sind aus dem französischen Patent No. 19 961 sowie aus den spanischen Patenten 31 30 56 und 36 52 46 bekannt. Die Salze werden durch äquimolare Reaktionen von Thioctsäure und Aminosäuren hergestellt, so daß deren 1%ige wäßrige Lösungen einen neutralen pH-Wert zeigen.Salts of thioctic acid with amino acids are from the French patent no. 19 961 and from the Spanish patents 31 30 56 and 36 52 46 known. The Salts are formed by equimolar reactions of thioctic acid and amino acids, so that their 1% aqueous solutions show a neutral pH.

Die erfindungsgemäß hergestellten gut verträglichen Lösungen zeigen demgegenüber einen basischen pH-Wert von 7,6 bis ca. 8,8 und werden durch einen Überschuß des Aminoanteils gebildet. Gegebenenfalls kann auch noch die Zugabe einer Base wie zum Beispiel NaOH erfolgen, um den basischen pH-Wert zu erreichen. Die gute Ver­ träglichkeit ist überraschend, da bei dem bekannten Salz der Thioctsäure mit Ethylendiamin eine Erhöhung des Aminoanteils demgegenüber in der injizierbaren Verabreichung zu einer schlechten Verträglichkeit führt. The well tolerated manufactured according to the invention In contrast, solutions show a basic pH from 7.6 to about 8.8 and are replaced by an excess of Amino portion formed. If necessary, also a base such as NaOH is added, to reach the basic pH. The good ver Inertia is surprising, since the known one Salt of thioctic acid with ethylenediamine an increase the amino portion in contrast in the injectable Administration to poor tolerance leads.  

Eine bevorzugte Ausführungsform ist die Bereitstellung einer injizierbaren Lösung bestehend aus dem Thioctsäuresalz mit Trometamol und/oder mit basischen Aminosäuren im molaren Verhältnis Thioctsäure : Trometamol = 1 : 1,4 bis 2,8 und/oder Thioctsäure : basischer Aminosäure = 1 : 1,2 bis 1,4. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist eine injizierbare Lösung, bei der das molare Verhältnis von Thioctsäure : Trometamol = 1 : 2,4 beträgt. Bei dem Salz der Thioctsäure mit einer basischen Aminosäure ist eine bevorzugte Ausführungsform das Salz mit der basischen Aminosäure L-Lysin oder L-Arginin. Weiterhin kann in gleicher Weise das entsprechende Mischsalz bestehend aus Thioctsäure : Trometamol : basischer Aminosäure eingesetzt werden. Die Thioctsäure kann entweder in der racemischen D,L-Form oder als Enantiomeres vorliegen.A preferred embodiment is the provision an injectable solution consisting of the thioctic acid salt with trometamol and / or with basic amino acids in a molar ratio of thioctic acid: trometamol = 1: 1.4 up to 2.8 and / or thioctic acid: basic amino acid 1: 1.2 to 1.4. A particularly preferred embodiment is an injectable solution in which the molar Ratio of thioctic acid: trometamol = 1: 2.4. For the salt of thioctic acid with a basic amino acid a preferred embodiment is the salt with the basic amino acid L-lysine or L-arginine. Farther can in the same way the corresponding mixed salt consisting of thioctic acid: trometamol: basic amino acid be used. The thioctic acid can either in the racemic D, L form or as an enantiomer are available.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen injizierbaren Lösungen können gegebenenfalls weitere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe wie zum Beispiel Benzylalkohol, Propylenglykol, Ethanol, Glycerol, Sorbitol, Mannitol, flüssige Polyethylenglycole (Typen 200-600) Tetraglykol (Glycofurol®), Butylenglycol, (1,3-Butandiol) etc. verwendet werden.For the production of the injectables according to the invention Solutions may include other common pharmaceuticals Auxiliaries such as benzyl alcohol, Propylene glycol, ethanol, glycerol, sorbitol, mannitol, liquid polyethylene glycols (types 200-600) tetraglycol (Glycofurol®), butylene glycol, (1,3-butanediol) etc. be used.

Die Lösungen werden hergestellt, indem Thioctsäure und die basischen Aminosäuren und/oder Trometamol in Wasser bis zur Lösung gerührt werden. Die Lösung wird anschließend mit Wasser auf das erforderliche Volumen aufgefüllt, filtriert, in Ampullen gefüllt und mit gespanntem Wasserdampf bei 121°C sterilisiert. Als weiteren Vorteil zeigt die Erfindung, daß die Lösung nach Abfüllung in Ampullen auf diese Weise sterilisiert werden kann, was die Einhaltung der umständlichen und kostenintensiven aseptischen Abfüllung entbehrlich und das Herstellverfahren damit sicherer macht. The solutions are made by thioctic acid and the basic amino acids and / or trometamol in Stir water until solution. The solution will be then with water to the required volume filled up, filtered, filled into ampoules and with sterilized steam at 121 ° C. As Another advantage of the invention shows that the solution sterilized in this way after filling into ampoules can be what compliance and cumbersome costly aseptic filling and dispensable making the manufacturing process safer.  

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:The following examples illustrate the invention:

250 g Thioctsäure werden zusammen mit 352,3 g Trometamol in 9 Liter Wasser für Injektionszwecke unter Rühren gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 10 Liter aufgefüllt und anschließend durch ein Membranfilter der Porenweite 0,2 µm mit Glasfaservorfilter filtriert. Das Filtrat wird zu 2 ml in 2 ml-Ampullen abgefüllt.250 g of thioctic acid together with 352.3 g of trometamol dissolved in 9 liters of water for injections with stirring. The solution is made up to 10 with water for injections Liter filled up and then through a membrane filter the pore size 0.2 µm filtered with glass fiber pre-filter. The filtrate is filled to 2 ml in 2 ml ampoules.

Die Ampullen werden 15 Minuten lang im gespannten Wasserdampf bei 121°C sterilisiert.The ampoules are soaked in steam for 15 minutes sterilized at 121 ° C.

Eine Ampulle enthält in 2 ml Injektionslösung 50 mg Thioctsäure als Trometamolsalz.One ampoule contains 50 mg thioctic acid in 2 ml solution for injection as the trometamol salt.

250 g Thioctsäure werden zusammen mit 278,6 g L-Lysin- Monohydrat in 9 Liter Wasser für Injektionszwecke unter Rühren gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 10 Liter aufgefüllt und anschließend durch ein Membranfilter der Porenweite 0,2 µm mit Glasfaservorfilter filtriert. Das Filtrat wird zu 2 ml in 2 ml-Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden 15 Minuten lang im gespannten Wasserdampf bei 121°C sterilisiert.250 g of thioctic acid together with 278.6 g of L-lysine Monohydrate in 9 liters of water for injections below Stirring dissolved. The solution comes with water for injections made up to 10 liters and then by a Membrane filter with a pore size of 0.2 µm with glass fiber pre-filter filtered. The filtrate is filled to 2 ml in 2 ml ampoules. The ampoules are kept in a tensioned position for 15 minutes Steam sterilized at 121 ° C.

Eine Ampulle enthält in 2 ml Injektionslösung 50 mg Thioctsäure als L-Lysinsalz.One ampoule contains 50 mg in 2 ml solution for injection Thioctic acid as L-lysine salt.

Claims (9)

1. Injizierbare Lösung des Thioctsäuresalzes mit Trometamol und/oder mit basischen Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz im molaren Verhältnis Thioctsäure : Trometamol = 1 : 1,1 bis 3,2 und/oder Thioctsäure : basischer Aminosäure = 1 : 1,1 bis 2 vorliegt sowie mit gegebenenfalls anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.1. Injectable solution of the thioctic acid salt with trometamol and / or with basic amino acids, characterized in that the salt in a molar ratio of thioctic acid: trometamol = 1: 1.1 to 3.2 and / or thioctic acid: basic amino acid = 1: 1.1 to 2 is present as well as with other customary pharmaceutical auxiliaries, if appropriate. 2. Injizierbare Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz im molaren Verhältnis Thioctsäure : Trometamol = 1 : 1,4 bis 2,8 vorliegt.2. Injectable solution according to claim 1, characterized in that that the salt in a molar ratio of thioctic acid: Trometamol = 1: 1.4 to 2.8. 3. Injizierbare Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz im molaren Verhältnis Thioctsäure : basischer Aminosäure = 1 : 1,2 bis 1,4 vorliegt.3. Injectable solution according to claim 1, characterized in that the salt in the molar Ratio of thioctic acid: basic amino acid 1: 1.2 to 1.4 is present. 4. Injizierbare Lösung nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die basische Aminosäure L-Lysin oder L-Arginin ist.4. Injectable solution according to claims 1 and 3, characterized in that the basic amino acid L-lysine or L-arginine. 5. Injizierbare Lösung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Thioctsäuresalz als Mischsalz aus Trometamol und basischer Aminosäure vorliegt. 5. Injectable solution according to claims 1 to 4, characterized in that the thioctic acid salt as Mixed salt of trometamol and basic amino acid is present.   6. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung des Thioctsäuresalzes mit Trometamol und/oder mit basischen Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz im molaren Verhältnis Thioctsäure : Trometamol = 1 : 1,1 bis 3,2 und/oder Thioctsäure : basischer Aminosäure = 1 : 1,1 bis 2 vorliegt.6. Method of making an injectable solution of the thioctic acid salt with trometamol and / or with basic amino acids, characterized in that the Salt in a molar ratio of thioctic acid: trometamol 1: 1.1 to 3.2 and / or thioctic acid: more basic Amino acid = 1: 1.1 to 2 is present. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz im molaren Verhältnis Thioctsäure : Trometamol = 1 : 1,4 bis 2,8 und/oder Thioctsäure : basischer Aminosäure = 1 : 1,2 bis 1,4 vorliegt.7. The method according to claim 6, characterized in that the salt in the molar ratio of thioctic acid: trometamol 1: 1.4 to 2.8 and / or thioctic acid: more basic Amino acid = 1: 1.2 to 1.4 is present. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die basische Aminosäure L-Lysin oder L-Arginin ist.8. The method according to claims 6 and 7, characterized characterized in that the basic amino acid L-lysine or L-arginine is. 9. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung nach den Ansprüchen 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Thioctsäure zusammen mit Trometamol und/oder einer basischen Aminosäure in Wasser für Injektionszwecke unter Rühren gelöst, durch ein Membranfilter der Porenweite 0,2 µm filtriert und in Ampullen abgefüllt und abschließend 15 Minuten im gespannten Wasserdampf bei 121°C sterilisiert wird.9. Process for the preparation of an injectable solution according to claims 6 to 8, characterized in that thioctic acid together with trometamol and / or one basic amino acid in water for injections dissolved with stirring, through a membrane filter Pore size 0.2 µm filtered and filled into ampoules and finally 15 minutes in the steam is sterilized at 121 ° C.
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