DE3719031A1 - 5-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one - Google Patents
5-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-oneInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Thiadiazinone der Formel I
worin
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils H, Alkyl, Alkenyl oder
Alkinyl,
R³ auch Acyl mit 1-15 C-Atomen,
R⁶ H, Alkyl, Alkoxy, OH, F, Cl, Br oder J und
Z (H, H), (H, Alkyl), (Alkyl, Alkyl) oder O bedeuten,
R³ auch Acyl mit 1-15 C-Atomen,
R⁶ H, Alkyl, Alkoxy, OH, F, Cl, Br oder J und
Z (H, H), (H, Alkyl), (Alkyl, Alkyl) oder O bedeuten,
wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Alkoxygruppen
jeweils bis zu 5 C-Atome enthalten,
einer der Reste R¹-R⁶ jedoch von H verschieden sein muß, sowie deren Salze.
einer der Reste R¹-R⁶ jedoch von H verschieden sein muß, sowie deren Salze.
Eine der Formel I entsprechende Verbindung, worin jedoch
Z=O und R¹ bis R⁶ jeweils=H sind, ist aus der EP-A-01 80 158
bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen
mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere
solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet
werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I bei
guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften
besitzen. Insbesondere zeigen sie eine Wirkung
auf die Herzkraft (positiv inotrope Wirksamkeit); ferner
wirken die Substanzen vasodilatierend und fördern daher
die Durchblutung. Die vasodilatierende und die Herzwirkung
kann z. B. an narkotisierten oder wachen Hunden, Katzen,
Affen oder Minischweinen, die positiv inotrope Wirkung
auch an isolierten Herzpräparaten (z. B. Vorhof, Papillarmuskel
oder perfundiertes Ganzherz) von Ratte, Meerschweinchen,
Katze oder Hund ermittelt werden, z. B. nach
Methoden, wie sie in Arzneimittelforschung, Band 31 (I)
Nr. 1a (1981), Seiten 141 bis 170, oder von Schliep et al.
im 9th International Congress of Pharmacol., London,
Abstracts of papers 9P, beschrieben sind.
Weiterhin treten antithrombotische, thrombozytenaggregationshemmende
und die Erythrozytenform beeinflussende
Eigenschaften auf. Die Beeinflussung der Thrombozytenfunktion
im Sinne einer Aggregationshemmung kann an der
Ratte ex vivo im Test nach Born (Nature 194, 927-929,
1962) nachgewiesen werden. Die antithrombotische Wirkung
zeigt sich in der Verlängerung der Blutungszeit nach
Stella (Thrombos. Res. 7, 709-716, 1975) in der Verminderung
des Thrombusgewichtes bei der kälteinduzierten
Thrombosierung der Jugular-Vene bei der Ratte nach Meng
(Ther. Ber. 47, 69-79, 1975) und der Erhöhung der zur
vollständigen Thrombosierung notwendigen Laserimpulse
an der Mensenterial-Venole der Ratte, entsprechend einer
Abwandlung der Methode nach Kovacs (Microvasc. Res. 6,
194-201, 1973).
Die günstige Wirkung auf die Erythrozytenverformbarkeit
ist im Nucleoporefilter nach Schmid-Schönbein (Pflüger's
Archiv 338, 93-114, 1973) nachweisbar. Auch lassen sich
günstige Effekte auf die Fibrinolyse/Euglobulinlysiszeit
nach v. Kaulla (Progr. Chem. Fibrinol, Thrombol. 1,
131-149, 1975; ed. J. F. Davidson, Raven Press, N. Y.)
feststellen.
Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe
in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden.
Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung
weiterer Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend die Verbindungen
der Formel I sowie ein Verfahren zu ihrer
Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton
der Formel II
worin
X Cl, Br, J oder eine reaktionsfähig veresterte
OH-Gruppe bedeutet und
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und Z die angegebenen Bedeutungen haben,
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und Z die angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
H₂N-NR¹-CS-OR (III)
worin
R Alkyl mit 1-5 C-Atomen oder ein Äquivalent eines
Metall- oder Ammoniumkations
bedeutet und
R¹ die angegebene Bedeutung hat
R¹ die angegebene Bedeutung hat
umsetzt
und/oder daß man gegebenenfalls eine Verbindung der
Formel I, worin R¹ und/oder R³ H bedeuten, mit einem
Alkylierungs-, Alkenylierungs-, Alkinylierungs- oder
Acylierungsmittel behandelt.
Vor- und nachstehend haben R¹ bis R⁶, Z, X und R die
bei den Formeln I, II bzw. III angegebenen Bedeutungen,
wenn nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt, hat
vorzugsweise 1, 2, oder 3 C-Atome und steht bevorzugt für
Methyl, ferner bevorzugt für Ethyl oder Propyl, weiterhin
bevorzugt für Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl
tert.-Butyl, n-Pentyl oder Isopentyl. Alkenyl ist vorzugsweise
unverzweigt, hat vorzugsweise 2 oder 3 C-Atome
und steht bevorzugt für Allyl, ferner bevorzugt für Vinyl
oder Propen-1-yl. Alkinyl ist vorzugsweise unverzweigt,
hat vorzugsweise 2 oder 3 C-Atome und steht bevorzugt
für Propargyl, ferner bevorzugt für Ethinyl oder
Propin-1-yl.
Acyl bedeutet den Säurerest einer Carbon- oder Sulfonsäure,
vorzugsweise Alkanoyl mit 1-10, insbesondere 1, 2,
3, 4 oder 5 C-Atomen, im einzelnen bevorzugt Acetyl,
ferner bevorzugt Formyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl,
Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl (Trimethylacetyl), weiterhin
bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Aroyl mit
7-15 C-Atomen, wobei als Substituenten insbesondere 1-3,
vorzugsweise eine der folgenden Gruppen im Frage kommen:
Alkyl, Alkoxy, Alkykthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl
mit jeweils 1-3, vorzugsweise 1 oder 2 C-Atomen,
Methylendioxy, ferner OH, F, Cl, Br, J, NO₂, NH₂, Alkylamino
oder Dialkylamino mit jeweils 1-3, vorzugsweise
1 oder 2 C-Atomen in der Alkylgruppe. Einzelne bevorzugte
Aroylreste sind Benzoyl, o-, m- oder p-Toluol, o-, m- oder
p-Methoxybenzoyl, 2,3- 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxybenzoyl,
2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-
oder 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, o-, m- oder p-Methylthiobenzoyl,
o-, m- oder p-Methylsulfinylbenzoyl, o-, m- oder
p-Methylsulfonylbenzoyl, 2,3- oder 3,4-Methylendioxybenzoyl,
1- oder 2-Naphthoyl. Acyl kann weiterhin für Heteroarylcarbonyl
mit 2-10 C-Atomen wie 2- oder 3-Furoyl, 2-
oder 3-Thenoyl, Piconoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl
stehen, außerdem für Arylalkanoyl wie Phenylacetyl, o-,
m- oder p-Methoxyphenylacetyl, 2- oder 3-Phenylpropionyl,
2-, 3- oder 4-Phenylbutyryl; für Cycloalkylcarbonyl wie
Cyclohexylcarbonyl; für Alkylsulfonyl wie Methyl-, Ethyl-,
Propyl- oder Butylsulfonyl; für Arylsulfonyl wie Benzolsulfonyl,
o-, m- oder p-Toluolsulfonyl, o-, m- oder
p-Methoxybenzolsulfonyl, 1- oder 2-Naphthalinsulfonyl.
Alkoxy ist vorzugsweise unverzweigt, hat vorzugsweise
1, 2 oder 3 C-Atome und steht bevorzugt für Methoxy,
ferner bevorzugt für Ethoxy oder Propoxy, weiterhin
z. B. für Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy
tert.-Butoxy, Pentoxy oder Isopentoxy.
Der Dihydrothiadiazinon-Ring steht vorzugsweise in der
6-Stellung, weiterhin bevorzugt in der 7-Stellung des
Tetrahydrochinolin-Rings; er kann aber auch in der 5-
oder 8-Stellung stehen.
Die Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ bedeuten vorzugsweise
jeweils H oder Methyl. Im einzelnen haben sie die folgenden
bevorzugten Bedeutungen: R¹ H oder Methyl; R² Methyl;
R³ H, Methyl, ferner auch Formyl, Acetyl oder Propionyl;
R⁴ H oder Methyl; R₅ H oder Methyl; R⁶ H. Falls die Reste
R⁴ und/oder R⁵ von H verschieden sind, stehen sie vorzugsweise
beide in 4-Stellung, sie können aber auch beide
in 3-Stellung oder einer in 3-, der andere in 4-Stellung
stehen. Der Rest R⁶ steht vorzugsweise in 7-Stellung; er
kann aber auch in 5-, 6- oder 8-Stellung stehen.
Der Rest Z ist vorzugsweise (H, H), besonders, wenn
gleichzeitig der Rest R³ Acyl bedeutet, oder O, besonders,
wenn gleichzeitig der Rest R³ H, Alkyl, Alkenyl oder
Alkinyl bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere diejenigen
Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der
genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten
Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von
Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia
bis Id ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen
und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei
der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia der Dihydrothiadiazinon-Ring in 6-Stellung steht,
R¹ H,
R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils H oder Methyl,
R⁶ H und
Z O bedeuten;
R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils H oder Methyl,
R⁶ H und
Z O bedeuten;
in Ib der Dihydrothiadiazinon-Ring in 6- oder 7-Stellung
steht,
R¹ H oder Alkyl mit 1-3 C-Atomen,
R², R⁴ und R⁵ jeweils H oder Methyl,
R³ Acyl mit 1-10 C-Atomen,
R⁶ H und
Z (H, H) bedeuten;
R², R⁴ und R⁵ jeweils H oder Methyl,
R³ Acyl mit 1-10 C-Atomen,
R⁶ H und
Z (H, H) bedeuten;
in Ic der Dihydrothiadiazinon-Ring in 6- oder 7-Stellung
steht,
R¹ H oder Alkyl mit 1-3 C-Atomen,
R², R⁴ und R⁵ jeweils H oder Methyl,
R³ Alkanoyl mit 1-6 C-Atomen, Benzoyl, Toluoyl, Methoxybenzoyl, Dimethoxybenzoyl, Methylthiobenzoyl, Methylsulfinyl-benzoyl, Methylsulfonyl-benzoyl, Picolinoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Alkylsulfonyl mit 1-6 C-Atomen, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl,
R⁶ H und
Z (H, H) bedeuten;
R², R⁴ und R⁵ jeweils H oder Methyl,
R³ Alkanoyl mit 1-6 C-Atomen, Benzoyl, Toluoyl, Methoxybenzoyl, Dimethoxybenzoyl, Methylthiobenzoyl, Methylsulfinyl-benzoyl, Methylsulfonyl-benzoyl, Picolinoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Alkylsulfonyl mit 1-6 C-Atomen, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl,
R⁶ H und
Z (H, H) bedeuten;
in Id der Dihydrothiadiazinon-Ring in 6- oder 7-Stellung
steht,
R¹ H oder Alkyl mit 1-3 C-Atomen,
R², R⁴ und R⁵ jeweils H oder Methyl,
R³ Alkanoyl mit 1-5 C-Atomen,
R⁶ H und
Z (H, H) bedeuten.
R², R⁴ und R⁵ jeweils H oder Methyl,
R³ Alkanoyl mit 1-5 C-Atomen,
R⁶ H und
Z (H, H) bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I werden im übrigen nach an
sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der
Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart; insbesondere in der EP-A-01 80 158) beschrieben
sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für
die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind.
Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht
näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
In den Verbindungen der Formel II steht X bevorzugt für
Cl oder Br. Falls X eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe
bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy
mit 1-6 C-Atomen, z. B. Methansulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy
mit 6-10 C-Atomen, z. B. Benzol-, p-Toluol-
oder 1- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy.
In den Verbindungen der Formel II steht R bevorzugt für
Methyl oder Ethyl, aber auch für Na, K oder NH₄.
Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ
gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch
nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den
Verbindungen der Formel I umsetzt. Andererseits ist es
möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen, wobei
man weitere Zwischenprodukte isolieren kann.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind teilweise
bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach
an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Ketone
der Formel II sind beispielsweise durch Friedel-Crafts-Synthese
aus entsprechenden Tetrahydrochinolinderivaten
mit Verbindungen der Formel X-CO-CHR²-X zugänglich.
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Ketone der
Formel II mit den Verbindungen der Formel III in
Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels
bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa +150°,
vorzugsweise zwischen 20 und 100°. Als Lösungsmittel
eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Toluol, Xylole oder Mesitylen; halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlorethylen
oder Chlorbenzol; Alkohole wie Methanol, Ethanol oder
Isopropanol; Glykole und Glykolether wie Ethylenglykol,
Diethylenglykol, 2-Methoxyethanol; Nitrile wie Acetonitril;
Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Amide wie
Dimethylformamid (DMF); Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid.
Auch Gemische dieser Lösungsmittel sind geeignet.
Eine Verbindung der Formel I, worin R¹ und/oder R³ H
bedeuten, kann, falls erwünscht, alkyliert, alkenyliert,
alkinyliert oder acyliert werden, wobei man die entsprechenden
Verbindungen der Formel I, worin R¹ und/oder R³
Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl bzw. R³ auch -Acyl bedeuten,
erhält.
Als Alkylierungs-, Alkenylierungs, Akinylierungs- oder
Acylierungsmittel eignen sich z. B. die entsprechenden
Chloride, Bromide oder Jodide der Formeln R¹-X bzw. R³-X
(worin R¹ bzw. R³ von H verschieden sind), Als Acylierungsmittel
auch die Anhydride der Formel (R³)₂O
(R³=Acyl). Diese Umsetzungen erfolgen zweckmäßig in
Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels
bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 200°, vorzugsweise
zwischen 0 und 150°. Als Lösungsmittel eignen
sich die oben angegebenen. Der Zusatz einer Base bei
der Reaktion ist zweckmäßig. Als Basen eignen sich z. B.
Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate,
-alkoholate oder -hydride, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
-carbonat, -methylat, -ethylat oder -hydrid,
ferner, insbesondere für die Acylierung, auch sekundäre
oder tertiäre Amine, z. B. Triethylamin oder Pyridin.
Alkyliert man eine Verbindung der Formel I, worin
R¹=R³=H sind, so wird zunächst der Rest R¹=Alkyl
eingeführt; daher sind Verbindungen der Formel I mit
R¹=Alkyl und R³=H sowie mit R¹=R³=Alkyl durch
nachträgliche Alkylierung gut erhältlich.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige
Säureadditionssalz überführt werden. Für diese
Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch
unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische
Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure,
Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure
oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie
Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische
Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische,
aromatische oder heterocyclische ein- oder
mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B.
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure,
Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Apfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder 3-Phenylpropionsäure,
Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure,
Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-
und -disulfonsäuren, Lauraylschwefelsäure. Salze mit physiologisch
nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate,
können zur Aufreinigung der Verbindungen der Formel I
verwendet werden.
Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetriezentren
enthalten. In diesem Fall liegen sie
gewöhnlich in racemischer Form vor. Erhaltene Racemate
können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder
chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden.
Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch
Umsetzung mit einem optisch-aktiven Trennmittel Diastereomere
gebildet. Als Trennmittel für basische Verbindungen
der Formel I eignen sich z. B. optische aktive
Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure,
Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Apfelsäure,
Milchsäure oder die verschiedenen optisch-aktiven
Camphersulfonsäuren wie β-Camphersulfonsäure.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen
der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten,
indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits
optisch aktiv sind.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der
Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen
Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen,
insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei
können sie zusammen mit mindestens einem festen,
flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff
und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder
mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform
gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere
pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine
Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-
oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe
kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage,
die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder
topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen
nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,
Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat,
Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen
insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte
oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur
parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder
wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder
Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder
Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert
und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von
Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen
Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe
wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder
Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des
osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-
und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht,
auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten,
z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I können bei der Bekämpfung
von Krankheiten, insbesondere von Herzinsuffizienz, sowie
bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder
tierischen Körpers verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel
in Analogie zu bekannten positiv inotrop wirksamen
Substanzen wie Amrinon verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen
zwischen etwa 1 und 100 mg, insbesondere zwischen
2 und 20 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung
liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 2 mg/kg Körpergewicht.
Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten
hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab,
beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen
Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen
Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt
und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit,
Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen
Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation
ist bevorzugt. Im Vergleich zu den bisher zur Therapie
der Herzinsuffizienz verwendeten Digitalis-Glykosiden
zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch verbesserte
therapeutische Breite und periphere Entlastung aus.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche
Aufarbeitung":
Man gibt, falls erforderlich, Wasser oder verdünnte Natronlauge hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Chloroform oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.
Man gibt, falls erforderlich, Wasser oder verdünnte Natronlauge hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Chloroform oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in Celsiusgraden
angegeben.
Eine Lösung von 2,8 g 6-(2-Chlorpropionyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
(erhältlich aus 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinolin
und 2-Chlorpropionylchlorid nach Friedel-Crafts)
in 40 ml Acetonitril wird mit 2,15 g Hydrazinthioameisensäure-O-ethylester
versetzt und 2 Std. gekocht.
Man konzentriert, kühlt ab, filtriert das erhaltene
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-3,6-
dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on ("A") ab und kristallisiert
aus Methanol um. F. 278°.
Analog erhält man die nachstehenden 3,6-Dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one:
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3,6-dimethyl-,
F. 214-216°
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-ethyl-6-methyl-, F. 168-169°
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-ethyl-6-methyl-, F. 168-169°
5-(1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-
5-(1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6- methyl-, F. 215-217°
5-(1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)- 3,6-dimethyl-, F. 137-139°
5-(1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6- methyl-, F. 215-217°
5-(1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)- 3,6-dimethyl-, F. 137-139°
5-(2-Oxo-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-
5-(2-Oxo-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)- 6-methyl-, F. 297-298°
5-(2-Oxo-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-
3,6-dimethyl-, F. 243-244°
5-(2-Oxo-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)- 6-methyl-, F. 297-298°
5-(2-Oxo-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-
3,6-dimethyl-, F. 243-244°
5-(1,4,4-Trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-
5-(1,4,4-Trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-
6-methyl-, F. 241°
5-(1,4,4-Trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)- 3,6-dimethyl-
5-(1-Ethyl-4,4-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Isopropyl-4,4-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-, F. 193
5-(1,4,4-Trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)- 3,6-dimethyl-
5-(1-Ethyl-4,4-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Isopropyl-4,4-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-, F. 193
5-(1-Acetyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-
5-(1-Acetyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Acetyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3,6- dimethyl-
5-(1-Acetyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Acetyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3,6- dimethyl-
5-(1-Acetyl-2-oxo-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-
6-yl)-
5-(1-Acetyl-2-oxo-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Acetyl-2-oxo-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-3,6-dimethyl-.
5-(1-Acetyl-2-oxo-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Acetyl-2-oxo-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-3,6-dimethyl-.
Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,2,3,4-Tetrahydro-6-
(2-chlorpropionyl)-chinolin [erhältlich durch Reaktion
von 1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit 2-Chlorpropionylchlorid/AlCl₃
zu 1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-(2-chlorpropionyl)-chinolin
(daneben das 7-(2-Chlorpropionyl)-isomere,
das chromatographisch abgetrennt werden
kann) und nachfolgende Abspaltung der Acetylgruppe mit
HCl] das 5-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on ("B"), F. 168°.
Analog erhält man aus 1,2,3,4-Tetrahydro-7-(2-chlorpropionyl)-chinolin
das 5-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-7-yl)-
6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.
Analog Beispiel 1 erhält man aus 1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-
6-(2-chlorpropionyl)-chinolin das 5-(1-Acetyl-
1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on ("C"), F. 207°.
Analog erhält man aus den entsprechenden Tetrahydrochinolinen:
5-(1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)-6-methyl-
3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, F. 174°
5-(1-Acetyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-
7-yl)-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.
Eine Lösung von 3 g "A" in 40 ml DMF wird unter Eiskühlung
mit 0,32 g NaH versetzt und 1 Stunde gerührt.
Nach Zugabe von 1,5 ml Ethyljodid wird 2 Stunden bei
20° gerührt. Man dampft ein, versetzt mit Wasser und
filtriert das erhaltene 5-(2-Oxo-1,2,3,4,-tetrahydrochinolin-
6-yl)-3-ethyl-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-
thiadiazin-2-on ab; F. 168-169° (aus Isopropanol).
Analog erhält man durch Alkylierung, Akenylierung oder
Alkinylierung der entsprechenden Verbindungen der
Formel I (R¹=H) die nachstehenden 3,6-Dihydro-1,3,4-
thiadiazin-2-one:
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-ethyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-butyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl- 3-propyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-isopropyl- 6-methyl-, F. 195-196°
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-butyl- 6-methyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-isobutyl- 6-methyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-sek.- butyl-6-methyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-tert.- butyl-6-methyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl- 3-pentyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-allyl- 6-methyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl- 3-propargyl-.
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-ethyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-butyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl- 3-propyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-isopropyl- 6-methyl-, F. 195-196°
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-butyl- 6-methyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-isobutyl- 6-methyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-sek.- butyl-6-methyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-tert.- butyl-6-methyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl- 3-pentyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-allyl- 6-methyl-
5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl- 3-propargyl-.
Eine Lösung von 3 g "B" in 30 ml Dichlormethan wird mit
0,5 ml Trieethylamin, dann tropfenweise unter Rühren mit
0,8 ml Acetylchlorid versetzt. Man rührt noch 1 Std. bei
20°, zersetzt mit Wasser, arbeitet wie üblich auf und
erhält "C", F. 207°.
Analog erhält man die nachstehenden 3,6-Dihydro-1,3,4-
thiadiazin-2-one:
5-(1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-, F. 228°
5-(1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Propionyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Butyryl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Isobutyryl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Valeryl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Isovaleryl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Pivaloyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-, F. 173°
5-(1-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-p-Methoxy-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)- 6-methyl-, F. 233°
5-[1-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl]-6-methyl-
5-[1-3,4-Methylendioxy-benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl]-6-methyl-
5-(1-p-Methylthio-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)- 6-methyl-
5-(1-p-Methylsulfinyl-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-p-Methylsulfonyl-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Picolinoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6- methyl-
5-(1-Nicotinoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6- methyl-
5-(1-Isonicotinoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6- methyl-
5-(1-Methansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6- methyl-, F. 186°
5-(1-Benzolsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6- methyl-
5-(1-p-Toluolsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6- methyl-
5-(1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Propionyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Butyryl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Isobutyryl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Valeryl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Isovaleryl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Pivaloyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-, F. 173°
5-(1-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-p-Methoxy-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)- 6-methyl-, F. 233°
5-[1-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl]-6-methyl-
5-[1-3,4-Methylendioxy-benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl]-6-methyl-
5-(1-p-Methylthio-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)- 6-methyl-
5-(1-p-Methylsulfinyl-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-p-Methylsulfonyl-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Picolinoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6- methyl-
5-(1-Nicotinoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6- methyl-
5-(1-Isonicotinoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6- methyl-
5-(1-Methansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6- methyl-, F. 186°
5-(1-Benzolsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6- methyl-
5-(1-p-Toluolsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6- methyl-
5-(1-Formyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-
6-methyl-
5-(1-Acetyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)- 6-methyl-
5-(1-Propionyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Butyryl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Isobutyryl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Valeryl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Isovaleryl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Pivaloyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Benzoyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-p-Methoxy-benzoyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-[1-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-- 6-yl]-6-methyl-
5-[1-(3,4-Methylendioxy-benzoyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl]-6-methyl-
5-(1-p-Methylthio-benzoyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-p-Methylsulfinyl-benzoyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-p-Methylsulfonyl-benzoyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Picolinoyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Isonicotinoyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Methansulfonyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Benzolsulfonyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-p-Toluolsulfonyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-.
5-(1-Acetyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)- 6-methyl-
5-(1-Propionyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Butyryl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Isobutyryl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Valeryl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Isovaleryl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Pivaloyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Benzoyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-p-Methoxy-benzoyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-[1-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-- 6-yl]-6-methyl-
5-[1-(3,4-Methylendioxy-benzoyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl]-6-methyl-
5-(1-p-Methylthio-benzoyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-p-Methylsulfinyl-benzoyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-p-Methylsulfonyl-benzoyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
5-(1-Picolinoyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Isonicotinoyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Methansulfonyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-Benzolsulfonyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-
5-(1-p-Toluolsulfonyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl)-6-methyl-.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische
Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I oder ihre
Säureadditionssalze enthalten:
Ein Gemisch von 1 kg "A", 10 kg Lactose, 6 kg mikrokristalline
Cellulose, 6 kg Kartoffelstärke, 1 kg Polyvinylpyrrolidon,
0,8 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird
in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede
Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend
in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose,
Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen
werden.
1 kg 5-(2-Oxo-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-
6-yl)-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on wird in
üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß
jede Kapsel 5 mg Wirkstoff enthält.
Eine Lösung von 1 kg "C" in 30 l 1,2-Propandiol wird
steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen
Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede
Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich,
die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe
der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze enthalten.
Claims (11)
1. Thiadiazinone der Formel I
worinR¹, R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils H, Alkyl, Alkenyl oder
Alkinyl,
R³ auch Acyl mit 1-15 C-Atomen,
R⁶ H, Alkyl, Alkoxy, OH, F, Cl, Br oder J und
Z (H, H), (H, Alkyl), (Alkyl, Alkyl) oder O bedeuten,wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Alkoxygruppen jeweils bis zu 5 C-Atome enthalten,
einer der Reste R¹-R⁶ jedoch von H verschieden sein muß, sowie deren Salze.
R³ auch Acyl mit 1-15 C-Atomen,
R⁶ H, Alkyl, Alkoxy, OH, F, Cl, Br oder J und
Z (H, H), (H, Alkyl), (Alkyl, Alkyl) oder O bedeuten,wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Alkoxygruppen jeweils bis zu 5 C-Atome enthalten,
einer der Reste R¹-R⁶ jedoch von H verschieden sein muß, sowie deren Salze.
2.a) 5-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on;
b) 5-(2-Oxo-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-
6-yl)-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on;
c) 5-(2-Oxo-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-
6-yl)-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on;
d) 5-(1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-
3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on;
e) 5-(1-Acetyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-
6-yl)-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.
3. Verfahren zur Herstellung von Thiadiazinonen der
Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren Salzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der
Formel II
worin
X Cl, Br, J oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeutet und
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und Z die angegebenen Bedeutungen haben,mit einer Verbindung der Formel IIIH₂N-NR¹-CS-OR (III)worin
R Alkyl mit 1-5 C-Atomen oder ein Äquivalent eines Metall- oder Ammoniumkations bedeutet und
R¹ die angegebene Bedeutung hatumsetztund/oder daß man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R¹ und/oder R³ H bedeuten, mit einem Alkylierungs-, Alkenylierungs-, Alkinylierungs- oder Acylierungsmittel behandelt und/oder eine Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
X Cl, Br, J oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeutet und
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und Z die angegebenen Bedeutungen haben,mit einer Verbindung der Formel IIIH₂N-NR¹-CS-OR (III)worin
R Alkyl mit 1-5 C-Atomen oder ein Äquivalent eines Metall- oder Ammoniumkations bedeutet und
R¹ die angegebene Bedeutung hatumsetztund/oder daß man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R¹ und/oder R³ H bedeuten, mit einem Alkylierungs-, Alkenylierungs-, Alkinylierungs- oder Acylierungsmittel behandelt und/oder eine Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem
festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder
Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit
einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine
geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der
Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach
Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen
Salze zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Bekämpfung von Krankheiten.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder
ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der
Bekämpfung von Krankheiten.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0723962A1 (de) * | 1995-01-28 | 1996-07-31 | MERCK PATENT GmbH | Arylalkyl-thiadiazinone |
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1987
- 1987-06-06 DE DE19873719031 patent/DE3719031A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-06-06 ZA ZA884019A patent/ZA884019B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0723962A1 (de) * | 1995-01-28 | 1996-07-31 | MERCK PATENT GmbH | Arylalkyl-thiadiazinone |
Also Published As
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| ZA884019B (en) | 1989-02-22 |
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