DE3625458A1

DE3625458A1 - Granulaere form mit verzoegerter freisetzung von pharmazeutisch wirksamen substanzen

Info

Publication number: DE3625458A1
Application number: DE19863625458
Authority: DE
Inventors: Kimon Dr Ventouras
Original assignee: Zyma SA
Current assignee: GSK Consumer Healthcare SARL
Priority date: 1985-07-31
Filing date: 1986-07-28
Publication date: 1987-02-12
Also published as: GB8618153D0; BE905200A; NL8601961A; FR2585570B1; PH23531A; GB8519310D0; AT392901B; JPS6229514A; SE8603247D0; SE8603247L; FI863074A0; HU196304B; PT83093B; GB2178313A; AU596804B2; LU86523A1; AU6068586A; DK361786A; FR2585570A1; HUT41630A

Description

Die Erfindung betrifft eine verbesserte granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen.

Es ist bekannt, daß eine pharmazeutisch wirksame Substanz oder Mischungen derselben - entweder in Form von Kristallen oder von Granulaten - mit Überzugssubstanzen überzogen werden kann, die die Freisetzung des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe verzögern. Die so erhaltenen, granulären Formen mit verzögerter Freisetzung können entweder direkt verabreicht werden oder nachdem sie in Kapseln eingefüllt worden sind oder nach weiterer Verarbeitung in Tablettenform. Die direkte Verabreichung von granulären Formen mit verzögerter Freisetzung pharmazeutisch wirksamer Substanzen ist besonders vorteilhaft, wenn eine relativ große Einfach-Dosis verabreicht werden muß, da eine Tablette oder eine andere geformte Darreichungsart, z. B. eine Kapsel, für die orale Einnahme zu voluminös wäre. Weiterhin haben Kinder und ältere Leute häufig Schwierigkeiten beim Hinunterschlucken von Tabletten oder anderen geformten Darreichungsarten.

Bisher bekannte, granuläre Formen mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch aktiven Substanzen besitzen verschiedene Nachteile. Es bestehen Schwierigkeiten hinsichtlich ihrer Herstellung: Die Art der Herstellung ist kompliziert; beispielsweise kann die Verwendung organischer Lösungsmittel erforderlich sein oder die verwendeten Hilfsmittel sind im Hinblick auf die gewünschte Wirkung, nämlich die einwandfreie verzögerte Freisetzung von aktiven Substanzen, nicht ideal. Probleme entstehen auch hinsichtlich der externen Eigenschaften dieser Granula, z. B. unzufriedenstellende freie Fließfähigkeit oder Feuchtigkeitsempfindlichkeit, Nachteile, die entweder im Zusammenhang mit der direkten Verabreichung, nämlich mit der Dosierung und möglicherweise mit der gleichzeitigen Zunahme von Nahrungsmitteln, oder mit dem Abfüllen der Kapseln oder der Herstellung von Tabletten auf unangenehme Weise zutage treten.

Eine granuläre Form mit verzögerter Freisetzung pharmazeutisch wirksamer Substanzen, die diese Nachteile überwindet, ist aus der EP-A-52 075 bekannt; diese Form enthält eine granulierte oder kristalline, pharmazeutisch wirksame Substanz, die mit die Freisetzung von Wirkstoffen verzögernden Materialien überzogen ist. Diese Überzugsmaterialien bestehen im wesentlichen aus einer homogenen Mischung eines Polyacrylats, das in Wasser unlöslich, jedoch dispergierbar ist, und einem Celluloseether, der in Wasser unlöslich, jedoch dispergierbar ist.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein anschließendes Erhitzen von überzogenen Granula, ähnlich den in der EP-A-52 075 offenbarten, die Eigenschaften der Granula in vielerlei Hinsicht verbessert: Beispielsweise sind sie lagerungsstabiler und die Freisetzung wird offensichtlich weiter verzögert und in Richtung O. Ordnung im Vergleich zu den nichterhitzten Granula verschoben.

Somit ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer granulären, die Freisetzung verzögernden Form einer pharmazeutisch wirksamen Substanz oder von Mischungen derselben, bei dem eine granulierte oder kristalline, pharmazeutisch wirksame Substanz oder Mischungen hiervon mit einer Überzugsmaterialmischung, bestehend im wesentlichen aus einer homogenen Mischung eines Poly(H + meth)-acrylsäure-(methyl + ethyl)-esters, der in Wasser unlöslich, jedoch dispergierbar ist, und einer Ethylcellulose, die in Wasser unlöslich, jedoch dispergierbar ist, in einem Gewichtsverhältnis von 20:1 bis 1:5, überzogen wird, dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen Granula zumindest 5 Minuten bei erhöhten Temperaturen im Bereich zwischen 50 und 120°C erhitzt werden.

Die überzogenen Granula werden z. B. in einem Wirbelbett- Granulator bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise im Bereich zwischen 50 und 100°C, insbesondere zwischen 60 und 90°C und vor allem zwischen 65 und 80°C, erhitzt. Die Erhitzungsdauer beträgt vorzugsweise zumindest 15 Minuten und insbesondere zumindest 15 Minuten bis zu 1, 2 oder mehr Stunden. Die Erhitzungsdauer hängt von der angewandten Temperatur ab: Je niedriger die Temperatur ist, desto länger ist die zur Erzielung der gewünschten Wirkung erforderliche Erhitzungsperiode. Bei dem bevorzugten Temperaturbereich von 65 bis 80°C ist normalerweise eine Dauer von 15 bis 60 Minuten, insbesondere 30 bis 60 Minuten, ausreichend, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Natürlich kann man während einer weitaus längeren Zeitdauer, z. B. 24 oder 48 Stunden bei 50°C, erhitzen, wenn man dies so möchte, ohne die erfindungsgemäßen Granula signifikant zu verschlechtern.

Geeignete aktive Bestandteile für die granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß der Erfindung sind insbesondere granuläre oder kristalline Substanzen, die stabil bleiben und gegenüber den angewandten, erhöhten Temperaturen unempfindlich sind. Besonders geeignet sind feste Granula oder Monokristalle innerhalb eines Größenbereichs von 0,05 bis 2 mm (Durchmesser), vorzugsweise 0,1 bis 2 mm, insbesondere 0,3 bis 2 mm, vor allem 0,3 bis 1,2 mm und ganz besonders 0,3 bis 0,5 mm.

Sämtliche pharmazeutisch wirksamen Substanzen, die für die perorale Verabreichung eingesetzt werden können und für die eine verzögerte Freisetzung im Magen-Darm-Trakt erwünscht ist, sind - in Form von Granula oder Kristallen geeigneter Größe - geeignet, um erfindungsgemäß verarbeitet zu werden. Bevorzugt sind wasserlösliche Substanzen dieser Art. Die vorliegende Erfindung ist besonders vorteilhaft im Hinblick auf die Verwendung von Wirkstoffen, die, wenn sie bei einer ziemlich hohen Konzentration verwendet werden, eine lokale Irritation der Schleimhautauskleidung des Magen-Darm- Trakts verursachen können und/oder in hohen Einzeldosen verabreicht werden. Dies trifft z. B. im Falle von Kaliumchlorid zu, das z. B. bei der Behandlung von Hypokaliämie verabreicht wird, oder im Falle von Lithiumsalzen, die z. B. in der Psychotherapie verabreicht werden, oder im Fall von nicht-steroiden, antiinflammatorischen Wirkstoffen, z. B. Ibuprofen oder Pirpofen, oder im Fall von Calciumsalzen, z. B. bei der Therapie von hypokalzämischen Zuständen oder zur Calcium-Ergänzung, oder im Fall von Natriumfluorid, z. B. bei der Behandlung von Osteoporose, oder im Fall von Pridinol oder Salzen hiervon, z. B. als Muskelrelaxans, oder im Fall von Dimethinden oder Salzen hiervon, z. B. als Antihistaminikum, oder im Fall von Methyl-xanthinen, z. B. Proxyphyllin, Diprophyllin und/oder Theophyllin, z. B. als Bronchodilatatoren, oder im Fall einer Mischung von O-β-hydroxyethylierten Rutinen [Venoruton®], z. B. bei der Behandlung venöser Erkrankungen. Alle vorstehend erwähnten Salze müssen natürlich pharmazeutisch verträglich sein, um erfindungsgemäß verarbeitet werden zu können.

Der Überzug besteht einerseits aus speziellen Polyacrylaten der Formel worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R′ für Methyl oder Ethyl steht.

Substanzen dieses Typs können z. B. durch Emulsions- Polymerisation hergestellt werden. Die erhaltenen Homo- oder Copolymeren liegen in Form von Latexteilchen mit einem Durchmesser um oder unterhalb 1 µm vor. Ein entsprechendes Produkt, das besonders geeignet ist, wird von Röhm Pharma GmbH, Darmstadt (Bundesrepublik Deutschland) unter der Bezeichnung Eudragit®-E30D in den Handel gebracht. Dieses liegt in Form einer wäßrigen Dispersion vor und ist ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat- 70:30-Copolymeres mit einem Molekulargewicht von etwa 800 000.

Andererseits besteht der Überzug aus Ethylcellulose. Ein besonders geeignetes Produkt ist z. B. das von FMC Corporation, Philadelphia (Pennsylvania, USA) unter der Bezeichnung Aquacoat®-ECD-30 in den Handel gebrachte, das in Form einer 30%igen wäßrigen, polymeren Dispersion mit niedriger Teilchengröße (Latexform) und einer engen Teilchengrößen-Verteilung vorliegt.

Die vorstehend etwähnten beiden Überzugsmaterialien [Poly(H + meth)-acrylsäure-(methyl + ethyl)-ester und Ethylcellulose] werden z. B. in dem Gewichtsverhältnis von 9:1 bis 1:5 verwendet. Bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis von 20:1 bis 1:1, insbesondere 14:1 bis 2:1 und vor allem 9:1 bis 4:1, z. B. 5:1.

Es kann vorteilhaft sein, die Überzugsmaterialmischung gemäß der Erfindung z. B. mit geringen Mengen antistatischer Substanzen, z. B. 0,5 bis 1% kolloidalem Siliciumdioxid, z. B. Aerosil®, das von Degussa, Frankfurt (BRD) in den Handel gebraucht wird, zu mischen, um die freie Fließfähigkeit der Granula zu verbessern. Vorzugsweise kann Talkum (z. B. 0,5 bis 2%) für diesen Zweck verwendet werden. Es können zu der Überzugsmaterialmischung andere Hilfsmittel in geringen Mengen, z. B. Farbstoffe, zugesetzt werden.

Die Freisetzung einer pharmazeutisch wirksamen Substanz oder von Mischungen derselben aus der granulären Form mit verzögerter Freisetzung gemäß der Erfindung kann weiter beeinflußt, d. h. auf ein gewünschtes Ausmaß eingestellt werden durch Zusatz wasserlöslicher Substanzen, z. B. Zucker, Lactose, Mannit, Natriumchlorid, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylvinylacetat oder Polyethylenglykol; und/oder quellender Substanzen, z. B. Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol, Hydroxyethylcellulose oder Natriumalginate; und/oder wasserunlöslicher Substanzen, z. B. Talkum oder Magnesiumstearat; zu der Überzugsmaterialmischung (vergl. Beispiel 9 und Fig. 5b).

Die Stufe des Überziehens kann auf per se bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. in einer Wirbelbett-Sprühapparatur, die für diesen Zweck bekannt ist. Die Überzugsmaterialmischung wird in Form einer wäßrigen Dispersion bei Raumtemperatur eingespeist und das Versprühen erfolgt am besten mit Luft bei einer Temperatur von 25 bis 45°C. Es ist möglich, entweder nach dem Gleichstrom- oder Gegenstromprinzip vorzugehen. Das erstere ist jedoch bevorzugt. Die einzelnen Granula werden auf diese Weise einfach ohne unerwünschte Agglomerierung erhalten.

Die Vorteile der erhitzten Granula gemäß der Erfindung gegenüber ähnlichen nichterhitzten, aus dem Stand der Technik bekannten Granula können wie folgt zusammengefaßt werden:

(a) Die wärmebehandelten Granula sind weitaus lagerungsstabiler als die nichterhitzten. Als Ergebnis hiervon ist die Abhängigkeit der Freisetzungskurven (% Freisetzung gegenüber der Zeit) von der Lagerungsdauer und der Temperatur beträchtlich vermindert. Somit ist die Reproduzierbarkeit von Freisetzungskurven im Fall der wärmebehandelten Granula weitaus besser. Dies kann z. B. aus einem Vergleich der Fig. 1 und 1a oder aus einem Vergleich der Fig. 3a und 3b oder aus den in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Daten entnommen werden.

b) Die wärmebehandelten Granula zeigen offensichtlich eine geringere Freisetzung der aktiven Substanz(en) als identische, nicht-wärmebehandelte Granula. Dies wird z. B. in den Fig. 3c, 4, 5a, 6 und 7 sowie durch die Daten der Tabelle 1 oder durch einen Vergleich von Fig. 1 und 1a gezeigt.

(c) Die Freisetzung der aktiven Substanz(en) aus den wärmebehandelten Granula ist in Richtung 0. Ordnung verschoben und daher während einer langen Zeitperiode nach Verabreichung konstant im Gegensatz zu der Freisetzung aus nicht-wärmebehandelten Granula. Dies kann z. B. der Fig. 3c oder dem Vergleich der Fig. 1 und 1a entnommen werden.

(d) Da die Freisetzung der aktiven Substanz(en) im allgemeinen durch das erfindungsgemäße Erhitzungsverfahren verlangsamt wird, kann im Fall der wärmebehandelten Granula eine geringere Menge an Überzugsmaterialien verwendet werden, um eine gewünschte Freisetzung zu erzielen als im Falle von nichterhitzten Granula. Hieraus resultieren zwei Vorteile: (1) Granula eines bestimmten Freisetzungsverhaltens können wirtschaftlicher (billiger) hergestellt werden; (2) es wird möglich, sehr kleine überzogene Teilchen, z. B. mit einer Größe von 0,1 bis 0,5 mm Durchmesser oder sogar lediglich mit einer Größe von 0,05 bis 0,1 mm Durchmesser, herzustellen.

Die neue, granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen oder Mischungen hiervon, die nach dem vorstehend beschriebenen Erhitzungsverfahren erhältlich ist, bildet einen weiteren Gegenstand der Erfindung. Die erfindungsgemäßen Granula zeigen ein Freisetzungsverhalten, das völlig verschieden ist von demjenigen der aus dem Stand der Technik bekannten nichterhitzten Granula, und müssen somit von den letztgenannten - physikalisch und möglicherweise chemisch - verschieden sein. Vermutlich verursacht das erfindungsgemäße Erhitzen - im Idealfall - eine Verschmelzung oder zumindest ein Aufeinanderzubewegen der kugelförmigen Latexteilchen des Überzugs. Mit anderen Worten wird die Packung der Kügelchen dichter und es findet ein Zusammenwachsen bzw. Verwachsen der Kügelchen statt. Dies ist auf eine Erweichung der Kügelchen und auch auf die Tatsache zurückzuführen, daß die an der Oberfläche der Latexkügelchen sitzenden, tensiden und co-tensiden Moleküle teilweise während des Erhitzungsprozesses in die Kügelchen diffundieren. Die erwähnten tensiden und cotensiden Moleküle entstammen den Ausgangs-Polyacrylat- und Ethylcellulose-Dispersionen, z. B. Eudragit®-E30D und Aquacoat®-ECD-30. Somit können weniger hydrophile, tenside/co-tenside Moleküle an der Oberfläche der Latexkügelchen und zudem in den Kanälen zwischen den Kügelchen nach dem Erhitzen vorgefunden werden. Die Folge hiervon ist, daß der Überzugsfilm nicht so stark wie vor dem Erhitzen quillt, daß die Permeation des gelösten Wirkstoffs geringer ist und somit die Freisetzung des letztgenannten stärker verzögert ist.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildeten Granula des pharmazeutischen Wirkstoffs können als solche angewandt werden, wobei sie dann für die individuelle Dosierung oder für die Einverleibung in Flüssigkeiten (z. B. suspendiert in medizinischen Sirupen) oder für die Einverleibung in Nahrungsmittel oder Getränke verwendet werden. Das Handelspräparat wird dann in übliche Behälter für Feststoffe mit oder ohne Dosierungsvorrichtung oder Sachets verpackt. Kapseln sind ebenfalls für die im vorhinein abgemessene Verabreichung von erfindungsgemäß hergestellten Granula des pharmazeutischen Wirkstoffs geeignet.

Die erfindungsgemäß hergestellten Granula des pharmazeutischen Wirkstoffs können auch auf einfache Weise vorteilhaft zusammen mit einem Mittel, das gute desintegrierende und bindende Eigenschaften besitzt, und zusammen mit üblichen Hilfsmitteln, die auch sonst für die Tablettierung verwendet werden, komprimiert werden. Somit erhält man geformte Ausführungsarten, z. B. Tabletten, oder kapselförmige oder stabartige, komprimierte Produkte, wie z. B. in der EP-A-52 075 gezeigt, die die Dosierung des pharmazeutigschen Wirkstoffs innerhalb eines weiten Bereichs ermöglichen. Diese geformten Ausführungsarten besitzen die Eigenschaft einer raschen Desintegration in getrennte Granula in dem Magen-Darm-Trakt und werden daher gut dispergiert. Eine lokale Überkonzentration des Wirkstoffs im Verdauungstrakt wird auf diese Weise verhindert und eine gleichmäßige, langsam stattfindende Freisetzung des über einen großen Resorptionsbereich dispergierten Wirkstoffs sichergestellt. Durch mikroskopische Untersuchung wurde ermittelt, daß die einzelnen Granula als Ergebnis der Komprimierung kaum beschädigt sind, so daß bei der Freisetzung des Wirkstoffs aus den Granula der Wirkstoff in der Lage ist, seine ursprünglichen, vorteilhaften Eigenschaften nahezu vollständig zu entfalten. Soll eine geformte oder der Formgebung unterzogene Ausführungsform mit zwei oder mehreren Wirkstoffen hergestellt werden, ist es möglich, die Granula eines jeden der verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe herzustellen und individuell zu färben, ein Faktor, der die Identifizierung verbessert und der dem Patienten vor Augen führt, daß das eingenommene Präparat zwei oder mehrere Wirkstoffe enthält.

Geeignete Desintegrationsmittel mit Bindeeigenschaften für die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen, geformten Ausführungsformen sind insbesondere vernetztes Polyvinylpolypyrrolidon (PVPP), z. B. Polyplasdone®XL (GAF Corporation, New York, N.Y., USA) oder Kollidon® CL (BASF, Ludwigshafen/Rhein, BRD), oder Natriumcarboxymethylstärken, z. B. Primojel® W. A. Scholten's Chemische Fabriken N.V., Foxhol, Niederlande) oder ExplotabM (E. Mendell Co. Inc., New York, USA).

Üblicherweise für die Tablettierung verwendete Hilfsmittel sind z. B. Bindemittel, Gleitmittel und Antiklebmittel.

Für die Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen, geformten Ausführungsarten können übliche Tablettier- Komprimier-Maschinen eingesetzt werden.

Da die mechanische Festigkeit der aus den erfindungsgemäßen Granula hergestellten, geformten Ausführungsarten überraschend gut ist, ist es möglich, sämtliche gewünschten, herkömmlichen Formen, wie z. B. Tabletten, Kapseln oder stabartig geformte Produkte, mit oder ohne Brechspalten herzustellen. Diese komprimierten Produkte können gewünschtenfalls mit einem Schutzüberzug eines für diesen Zweck bekannten Lacks versehen werden.

In den beiliegenden Figuren erläutert

Fig. 3a den Prozentanteil an aus überzogenen Mikropellets ohne Wärmebehandlung nach der Präparatherstellung und Lagerung von 1 Monat freigesetztem Dimethindenmaleat.

Fig. 3b erläutert den Prozentanteil an aus überzogenen Mikropellets mit einer Wärmebehandlung während 2 h bei 70°C nach der Präparatherstellung und Lagerung von 1 Monat freigesetztem Dimethindenmaleat.

Fig. 3c erläutert den Prozentanteil an aus überzogenen Mikropellets mit und ohne Wärmebehandlung freigesetztem Dimethindenmaleat.

Fig. 4 erläutert den Einfluß der Wärmebehandlung auf die Freisetzungsrate von Dimethindenmaleat aus überzogenen Mikropellets mit einem Eudragit® E30D zu Aquacoat® ECD-30-Verhältnis von 14:1.

Fig. 5a erläutert den Einfluß der Dauer der Wärmebehandlung bei 70°C auf den Prozentanteil an freigesetztem Natriumfluorid aus überzogenen Mikropellets, die Pharmacoat®-603 in dem Film enthalten.

Fig. 5b erläutert den Einfluß von Pharmacoat®-603 in dem Film auf die Freisetzungsrate von Natriumfluorid aus überzogenen Pellets nach 2stündiger Wärmebehandlung bei 70°C.

Fig. 6 erläutert den Einfluß der Wärmebehandlung auf die Freisetzungsrate von 1,1-Diphenyl-3-(N-piperidino)- 1-propanol-methansulfonat aus überzogenen Mikrokapseln.

Fig. 7 erläutert den Einfluß der Wärmebehandlung auf die Freisetzungsrate von O-β-hydroxyethylierten Rutinen aus überzogenen Mikroteilchen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

337,5 g Proxyphillin, 337,5 g Diprophyllin, 225 g Theophyllin, 45 g Prejel®-PA-5 (vorgelatinierte, leicht oxidierte Kartoffelstärke) und 146,25 g Avicel®-PH- 101 (mikrokristalline Cellulose) werden 10 min in einem Planetenmischer (Erweka) gemischt. Diese Mischung wird mit einer Lösung von 34 g Glycerin in 100 g Wasser befeuchtet. Die entstandene Masse wird etwa 10 min geknetet und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,8 mm Durchmesser (Apparatur von Fuji Paudal) extrudiert. Die extrudierte Masse wird 60 sec mit einem Marumerizer mit einer Geschwindigkeit von 1100 U/min in Kügelchen übergeführt. Die erhaltenen Mikroteilchen werden dann 40 min bei 40°C in einiem Wirbelbett (Aeromatic Strea-1) getrocknet. Hiernach werden 300 g dieser Mikroteilchen in der gleichen Vorrichtung nach einer Gleichstromtechnik mit einer Dispersionsmischung von 214 g Eudragit®-E30D und 36 g Aquacoat®-ECD-30 überzogen. Die Sprühgeschwindigkeit der Überzugsmischung beträgt 5 g/min und die Einlaßlufttemperatur 40°C. Am Ende wird eine Lösung von 15 g Aquacoat in 7 g Wasser aufgesprüht. Die erhaltenen Pellets werden etwa 30 min bei 40°C getrocknet und dann mit Luft von 22°C gekühlt.

Es wird die Freisetzungsrate von 474 mg dieser 300 mg der vorstehend genannten Methyl-xanthine enthaltenden Pellets in künstlichem Magensaft gemäß Pharm.Helv. VI bei 37°C mit der Auflösungsapparatur Nr. 2 von USP XX bei 50 U/min untersucht. Die Prozentanteile der nach der Präparatherstellung und nach 4wöchiger Lagerung bei 23°, 35° und 50°C freigesetzten drei Xanthine (insgesamt) sind in Fig. 1 dargestellt. Ein anderer Teil der gleichen Pellets wird in einem Wirbelbett (Aeromatic Strea- 1) 2 h bei 74°C behandelt und dann mit Luft auf 22°C abgekühlt. Wiederum wird die Freisetzungsrate wie vorstehend beschrieben gemessen und in Fig. 1a wiedergegeben.

Beispiel 2

(a) Überzogene Mikropellets

333 g Proxyphillin, 333 g Diprophyllin, 220 g Theophyllin, 30 g Prejel®-PA-5 und 50 g Avicel®-PH-105 werden 10 min in einem Planetenmischer (Erweka) gemischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 10 g Siliconemulsion, 40 g Eudragit®-E30D, 60 g Aquacoat®-ECD-30 und 20 g Wasser befeuchtet. Diese Masse wird etwa 5 min verknetet und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,5 mm Durchmesser (Apparatur Fuji Paudal) extrudiert. Die extrudierte Masse wird in einem Marumerizer mit einer Geschwindigkeit von 900 U/min während 30 sec in Kügelchen übergeführt. Die erhaltenen Mikroteilchen werden etwa 20 min bei 50°C getrocknet. 300 g dieser Mikroteilchen werden in einem Wirbelbett (Aeromatic Strea-1) nach einer Gleichstromtechnik mit einer Dispersionsmischung von 214 g Eudragit®-E30D und 36 g Aquacoat®-ECD-30 überzogen. Die Sprühgeschwindigkeit der Überzugsmischung beträgt 5 g/min und die Einlaßlufttemperatur 30°C. Am Ende findet ebenfalls ein Besprühen mit einer Lösung von 15 g Aquacoat®-ECD-30 in 7 g Wasser statt. Die überzogenen Mikropellets werden dann 2 h bei 70°C in einem Wirbelbett behandelt.

(b) Aus den unter (a) beschriebenen Mikropellets hergestellte Tabletten

Die überzogenen Mikropellets von (a) werden wie folgt in Tabletten komprimiert.

46,5 g der erhaltenen Mikropellets, 5,3 g Avicel®-PH- 101, 31,1 g Elceme®-G-250 (Cellulosepulver), 12,6 g Polyplasdone®-XL, 3,9 g Talkum, 0,2 g Aerosil®-200 und 0,4 g Magnesiumstearat werden in einem Pulvermischer (Turbula) gemischt. Mit Hilfe einer hydraulischen Tablettenpresse (SPECAC) mit einem Stempel von 20 mm Durchmesser mit abgeschrägten Kanten wird diese Mischung in Tabletten mit einer Dicke von 9 mm und einem Gewicht von 2803,4 mg übergeführt.

Die Härte dieser Tabletten beträgt etwa 170 Newton. Die Desintegration und die Dispersion in einem Glas Wasser bei Raumtemperatur beträgt weniger als 1 min. Eine dieser Tabletten enthält 900 mg der Mischung der Methyl-xanthine, deren Gesamtfreisetzung gemäß Beispiel 1 untersucht wird.

Die Freisetzungsprofile der Mikropellets und der Tabletten dieses Beispiels sind in Fig. 2 gezeigt.

Beispiel 3

Herstellung einer die Mikropellets von Beispiel 2a enthaltenden Mischung, die für die direkte Verabreichung als granuläre, die Freisetzung verzögernde Form, z. B. zusätzlich zu Nahrungsmitteln nach der Dispersion, geeignet ist.

46,4 g Mikropellets von Beispiel 2a werden 20 min in einem Pulvermischer (Turbula) mit 5,3 g Avicel®-PH-101, 31,1 g Elcema®-G-250, 12,6 g Polyplasdone®-XL, 0,2 g Aerosil®-200, 1,8 g Bananenaroma in Form eines Pulvers und 17,8 g Primojel® gemischt. Eine Menge von 3,231 g dieser Mischung enthält etwa 900 mg Xanthine in den vorstehend beschriebenen Anteilen. Diese Mischung kann z. B. als Suspension in Wasser, Getränken oder Nahrungsmitteln, z. B. Marmelade oder Apfelsaft, verwendet werden.

Beispiel 4 Herstellung

1. Das Ausgangsmaterial ist Kaliumchlorid (KCl).

2. Eudragit®-E30D und Aquacoat®-ECD-30 werden unter leichtem Rühren miteinander vermischt.

3. 1. wird mit 2. in einem Wirbelbett-Granulator (z. B. einem Wirbelbett-Granulator Aeromatik AEST 7 oder Aeromatik AES 1.30) versprüht:
das Versprühen wird gemäß dem Gleichstromprinzip erreicht,
die Mischung der beiden Dispersionen wird während des Sprühverfahrens gerührt,
das Sprühverfahren wird hiernach allein mit Aquacoat®-ECD-30 (zweiter Teil hiervon) wiederholt.

4. Nachdem die gesamte Menge der Dispersionsmischung aufgesprüht worden ist, wird das überzogene KCl etwa 10 min in dem Wirbelbett-Trockner, wie vorstehend erwähnt, getrocknet.

5. Die überzogenen und getrockneten KCl-Granula werden dann 10 min mit Talkum gemischt.

6. Hiernach werden die überzogenen Granula in einem Wirbelbett bis zu 1 h bei 70°C, wie in der folgenden Tabelle 1 angegeben, erhitzt.

Tabelle 1 Freisetzungseigenschaften für Kaliumchlorid [modifizierter Vanderkamp-Desintegrations- Tester (USP)] in Wasser bei 37°C

(% freigesetztes Kaliumchlorid in Abhängigkeit von der Erhitzungsdauer und der Zeit nach Beginn des in-vitro- Desintegrationstests)

Die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen, daß die Freisetzung von KCl offensichtlich vermindert wird, wenn das Erhitzen während einer 15 min übersteigenden Periode durchgeführt wird.

Beispiel 5

Zwei Ansätze für Pellets mit einem Durchmesser von 0,4 bis 1,0 mm von Dimethindenmaleat werden nach der folgenden Formulierung und dem folgenden Verfahren hergestellt.

Eine Mischung von 165 g pulverförmigem Dimethindenmaleat, 1674 g Lactosepulver, 620 g Avicel®-PH-105, 145 g Prejel®-PA-5 und 1322 g Glutaminsäure-Pulver wird 5 min in einem Diosna-Mischer P-25 hergestellt. Diese Mischung wird mit einer Lösung von 207 g Siliconemulsion und 992 g Wasser befeuchtet. Die befeuchtete Masse wird etwa 3 min in dem Diosna-Mischer verknetet und dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,7 mm Durchmesser (Apparatur Fuji Paudal ECDS-60) extrudiert. Die extrudierte Masse wird 60 sec in einem Spheronizer (Spheromat-400) mit einer Geschwindigkeit von 610 U/min in Kügelchen übergeführt. Die erhaltenen Mikroteilchen werden dann etwa 20 min bei 50°C getrocknet. 6 kg dieser Mikroteilchen werden in einem Wirbelbett (Aeromatic S-2, 10 bar) nach einer Gleichstromtechnik mit einer Dispersionsmischung überzogen, die aus 135 g Pharmacoat®- 603, 81 g Talkum, 54 g Titandioxid und 2190 g Wasser besteht. Die Sprührate der Überzugssuspension beträgt 40 g/min und die Einlaßlufttemperatur 45°C. Am Ende werden 5635 g dieser überzogenen Mikropellets mit einem Durchmesser von 0,4 bis 1,0 mm weiter in der gleichen Vorrichtung mit einer Mischung von 2002 g Eudragit®- E30D und 408 g Aquacoat®-ECD-30 überzogen. Die Sprührate der Überzugsmischung beträgt 40 g/min und die Einlaßlufttemperatur 40°C. Am Ende wird auch ein Aufsprühen einer Lösung von 556 g Aquacoat®-ECD-30 in 280 ml Wasser durchgeführt. Die überzogenen Mikroteilchen werden 10 min bei 40°C getrocknet. Dann wird eine geringe Menge dieser Pellets aus dem Wirbelbett entnommen und für den Stabilitätstest aufbewahrt. Die Hauptmenge dieser Pellets wird in dem Wirbelbett 2 h bei 70°C behandelt und für den Stabilitätstest aufbewahrt.

Die Freisetzungs-Ergebnisse "in vitro" von Dimethindenmaleat aus diesen Pellets unmittelbar nach der Präparatherstellung und nach einem Monat Lagerung ohne Wärmebehandlung werden in Fig. 3a wiedergegeben.

Die Freisetzungs-Ergebnisse "in vitro" von Dimethindenmaleat aus diesen Pellets unmittelbar nach der Herstellung und nach einem Monat Lagerung mit Wärmebehandlung werden in Fig. 3b wiedergegeben.

Aus diesen Ergebnissen (Fig. 3a und 3b) wird der günstige Einfluß der Wärmebehandlung auf die Stabilität der Freisetzungsrate "in vitro" von Dimethindenmaleat aus den überzogenen Mikropellets offensichtlich.

In Fig. 3c werden die "Start"-Kurven der Fig. 3a und 3b (erhalten unmittelbar nach der Präparatherstellung ohne und mit Wärmebehandlung) zusammen aufgetragen, um einen leichteren Vergleich zu ermöglichen. Die Fig. 3c zeigt klar, daß die Freisetzung des Wirkstoffs aus den überzogenen Mikropellets aufgrund des erfindungsgemäßen Erhitzungsprozesses offensichtlich verlangsamt und in in 0. Ordnung verschoben wird.

Beispiel 6

Etwa 2 kg Pellets mit einer Größe von 0,315 bis 0,8 mm von Dimethindenmaleat werden wie folgt hergestellt.

Eine Mischung von 80 g pulverförmigem Dimethindenmaleat, 300 g Avicel®-pH-105, 60 g Prejel®-PA-5, 900 g Lactosepulver und 640 g Glutaminsäure-Pulver wird in einem Erweka SW-1-Mischer während 5 min hergestellt. Diese Mischung wird mit einer Lösung von 20 g Siliconemulsion in 500 g Wasser befeuchtet. Diese Masse wird etwa 5 min in dem Erweka-Mischer verknetet und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,5 mm Durchmesser (Apparatur Fuji Paudal EXKS-1) extrudiert. Die extrudierte Masse wird 60 sec mit einem Marumerizer Q-230 mit einer Geschwindigkeit von 1100 U/min in Kügelchen übergeführt. Die erhaltenen Mikropellets werden etwa 15 min bei 40°C in einem Aeromativ Strea-7-Wirbelbett getrocknet. 400 g dieser Mikropellets werden in einem Wirbelbett (Aeromatic Strea-1) nach einer Gleichstromtechnik mit einer Dispersionsmischung, bestehend aus 12 g Pharmacoat®-603, 7,2 g Talkum und 4,8 g Titandioxid in 144 g Wasser, überzogen. Die Sprührate der Überzugsmischung beträgt 5 g/min und die Einlaßlufttemperatur 35°C. Nach dem Trocknen werden 413 g dieser überzogenen Pellets wiederum in der gleichen Vorrichtung mit einer Mischung von 223 g Eudragit®-E30D und 44 g Aquacoat®- ECD-30 überzogen. Die Sprührate der Überzugsmischung beträgt 7 g/min und die Einlaßlufttemperatur 35°C. Am Ende findet auch ein Aufsprühen einer Lösung von 40 g Aquacoat®-ECD-30 in 20 g Wasser statt. Die überzogenen Mikropellets werden dann 2 h bei 70°C in dem Wirbelbett behandelt.

Der Prozentanteil an unmittelbar nach der Herstellung und nach 6monatiger Lagerung bei 23° und 35° freigesetztem Dimethindenmaleat wird in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2 Prozentanteil an unmittelbar nach der Herstellung und nach einer Lagerung bis zu 6 Monaten bei 23° und 35°C freigesetztem Dimethindenmaleat

Beispiel 7

Man stellt Mikropellets von Dimethindenmaleat her und überzieht sie mit der gleichen Zusammensetzung und Menge einer Suspension von Pharmacoat®-603 wie in Beispiel 5 beschrieben, wobei jedoch das weitere Überziehen mit der Mischung von Eudragit®-E30D:Aquacoat®-ECD-30 in einem Anteil von 14:1 (2250g:161 g) anstelle von etwa 5:1 wie in Beispiel 5 beschrieben durchgeführt wird.

Der Einfluß der Wärmebehandlung auf die Freisetzung von Dimethindenmaleat "in vitro" aus diesen überzogenen Mikropellets wird in Fig. 4 wiedergegeben.

Beispiel 8

Etwa 8 kg Pellets mit einer Größe von 0,5 bis 1,2 mm von Natriumfluorid werden wie folgt hergestellt.

Eine Mischung von 3200 g pulverförmigem Natriumfluorid, 3120 g Lactosepulver, 1200 g Avicel®-PH-105 und 400 g Prejel®-PA-5 wird 5 min in einem Diosna P-25-Mischer hergestellt. Diese Mischung wird mit einer Lösung von 80 g Siliconemulsion und 1987 g Wasser befeuchtet. Diese Masse wird etwa 3 min in dem Diosna-Mischer verknetet und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 mm Durchmesser (Apparatur Fuji Paudal ECDS-60) extrudiert. Die extrudierte Masse wird dann in dem Diosna- Mischer während 1 min in Kügelchen übergeführt. Die erhaltenen Mikroteilchen werden etwa 20 min in einem Aeromatic Strea-7-Wirbelbett getrocknet und die Teilchen zwischen 0,5 und 1,2 mm durch Sieben in einer Engelsman- Apparatur Modell "various 400/800" gesammelt. 2 kg dieser Pellets werden in einem Wirbelbtt (Aeromatic Strea-1) nach einer Gleichstromtechnik mit einer Dispersionsmischung von 267 g Aquacoat®-ECD-30 und 267 g Eudragit®-E30D überzogen. Die Sprührate der Überzugssuspension beträgt 5 bis 7 g/min und die Einlaßlufttemperatur 40°C. Am Ende wird eine Lösung von 100 g Aquacoat®-ECD-30 in 50 g Wasser aufgesprüht.

Die erhaltenen, überzogenen Teilchen werden 2 h in einem Wirbelbett (Aeromatic Strea-1) bei 70°C behandelt und dann mit Luft von 32°C gekühlt. Um ein magenbeständiges (enterisch überzogenes) Produkt zu erhalten, werden 2120 g dieser überzogenen Pellets weiter mit einer Suspensionsmischung von 942 g Eudragit®-L30D, 85 g Propylenglykol und 141 g Talkum in 1093 g Wasser in einem Wirbelbett (Aeromativ Strea-1) nach einer Gleichstromtechnik überzogen. Die Sprührate der Überzugssuspension beträgt 7 bis 10 g/min und die Einlaßlufttemperatur 40°C. Am Ende wird eine Suspension von 123 g Aquacoat®-ECD-30, 12,5 g Pharmacoat®-603, 25 g Talkum und 123 g Wasser aufgesprüht. Diese Pellets werden weiter in Gelatinekapseln Größe Nr. 2 mit einer Zanasi LZ-64-Pelletsfüllvorrichtung eingekapselt und für den Stabilitätstest aufbewahrt.

Die Prozentanteile des unmittelbar nach der Präparatherstellung und nach der Lagerung bei 23° und 35°C während 3 Monaten "in vitro" freigesetzten Natriumfluorids wrerden in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3 Prozentanteile an "in vitro" unmittelbar nach der Präparatherstellung und nach der Lagerung während 3 Monaten bei 23° und 35°C freigesetztem Natriumfluorid

Beispiel 9

Man stellt 500 g Pellets der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel 8 beschrieben her und ein Teil dieser Pellets wird mit einer Dispersionsmischung von 111,5 g Eudragit®-E30D und 22,9 g Aquacoat®-ECD-30 in einem Wirbelbett (Aeromatic Strea-1) nach einer Gleichstromtechnik überzogen. Die Sprührate der Überzugsmischung beträgt 5 g/min und die Einlaßlufttemperatur 40°C. Am Ende wird eine Lösung von 25 g Aquacoat®-ECD-30 in 12,5 g Wasser aufgesprüht. Diese überzogenen Pellets werden 2 h bei 70°C behandelt und dann mit Luft von 22°C gekühlt (Pellets A).

Ein anderer Teil der Pellets von Beispiel 8 wird mit einer Lösungsdispersion von 111,5 g Eudragit®-E30D, 22,9 g Aquacoat®-ECD-30 und 40,1 g einer 20%igen (Gew./Gew.) Lösung von Pharmacoat®-603 in Wasser überzogen. Man nimmt auch ein Aufsprühen von 25 g Aquacoat®-ECD-30 in 12,5 g Wasser vor. Am Ende werden die überzogenen Mikropellets mit Wärme (70°C) während 1, 2 (Pellets B) bzw. 4 h behandelt.

Die Freisetzungsrate "in vitro" von Natriumfluorid wird, wie aus Fig. 5a entnommen werden kann, durch die Wärmebehandlungsdauer kontrolliert.

In Fig. 5b wird das Freisetzungsverhalten der Pellets A und B verglichen. Durch Zusatz einer geringen Menge an niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose (z. B. Pharmacoat®-603) wird die Freisetzungsrate von Natriumfluorid beträchtlich erhöht.

Dies ist ein gutes Beispiel für die Einstellung der Freisetzung einer gegebenen pharmazeutisch wirksamen Substanz (hier: Natriumfluorid) auf eine gewünschte Rate durch Zusatz von Hilfsmitteln, z. B. wasserlöslicher oder quellbarer oder wasserunlöslicher Substanzen, zu der Überzugsmaterialmischung. Es ist jedoch wichtig anzumerken, daß die Wärmebehandlung des Überzugs wesentlich ist, um überhaupt zu einer reproduzierbaren verzögerten Freisetzung zu gelangen.

Beispiel 10

Etwa 1,5 kg Pellets mit einer Größe von 0,4 bis 1,0 mm 1,1-Diphenyl-3-(N-piperidino)-1-propanol (Pridinol)- methansulfonat werden wie folgt hergestellt.

Man stellt eine Mischung von 60 g pulverförmigem 1,1-Diphenyl- 3-(N-piperidino)-1-propanol-methansulfonat, 225 g Avicel®-pH-105, 607,5 Lactosepulver, 52,5 g Prejel®-PA-5 und 480 g Glutaminsäurepulver während 5 min in einem Erweka SW-1-Mischer her. Diese Mischung wird mit einer Lösung von 75 g Siliconemulsion in 360 g Wasser befeuchtet. Diese Masse wird etwa 3 min in diesem Mischer geknetet und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,7 mm Durchmesser (Apparatur Fuji Paudal EXKS-1) extrudiert. Die extrudierte Masse wird mit einem Marumerizer Q-230 mit einer Geschwindigkeit von 1100 U/min während 60 sec in Kügelchen übergeführt. Die erhaltenen Mikroteilchen werden etwa 50 min bei 50°C getrocknet. 400 g dieser Mikropellets mit einer Größe von 0,4 bis 1,0 mm werden in einem Wirbelbett (Aeromatic Strea-1) nach einer Gleichstromtechnik mit einer Dispersionsmischung von 144 g Eudragit®-E30D und 29 g Aquacoat®-ECD-30 überzogen. Die Sprührate der Überzugsmischung beträgt 5 g/min und die Einlaßlufttemperatur 40°C. Am Ende findet ebenfalls ein Aufsprühen mit einer Lösung von 40 g Aquacoat®-ECD-30 in 20 g Wasser statt. Die erhaltenen, überzogenen Teilchen werden während etwa 10 min bei 40°C getrocknet und dann mit Luft von 22°C gekühlt. Der Hauptanteil der erhaltenen, überzogenen Teilchen wird weiter 2 h bei 70°C in einem Wirbelbett (Aeromatic Strea-1) behandelt und dann mit Luft von 22°C gekühlt.

Die "in vitro"-Freisetzungsrate dieser zwei Präparate - eines ohne und das andere mit Wärmebehandlung - aus 421 mg überzogenen Mikropellets, die 15 mg des vorstehend genannten Wirkstoffs enthalten, wird untersucht. Das Auflösungsmedium ist künstlicher Magensaft von pH 1,2 bei 37°C mit der Auflösungsapparatur Nr. 2 paddle von USP XX mit 50 U/min. Der Prozentanteil an aus diesen überzogenen Mikropellets mit und ohne Wärmebehandlung freigesetztem 1,1-Diphenyl-3-(N-piperidino)-1- propanol-methansulfonat wird in Fig. 6 wiedergegeben.

Beispiel 11

Es werden Mikrogranula von O-β-hydroxyethylierten Rutinen [Venoruton®] durch Naßgranulierung in einem Wirbelbett (Aeromatic S-2, 10 bar) hergestellt. Etwa 8 kg Granula werden durch Naßgranulierung von 6 kg O-β-hydroxyethylierten Rutinen und 1,116 kg Prejel®-PA-5 mit einer Lösung von 0,753 kg O-β-hydroxyethylierten Rutinen in 2,8 kg Wasser in einem Wirbelbett nach der Gegenstromtechnik erhalten. Die Sprührate der Lösung beträgt 40 g/min, die Einlaßlufttemperatur 40°C und der Einlaßluftstrom 280 m³/h. Am Ende werden diese Granula in dem Wirbelbett getrocknet.

Mikrogranula von 0,2 bis 0,5 mm werden durch Sieben gesammelt und 400 g dieser Teilchen werden in einem Wirbelbett (Aeromatic Strea-1) nach einer Gleichstromtechnik mit einer Dispersionsmischung von 228 g Eudragit®- E30D und 39 g Aquacoat®-ECD-30 überzogen. Die Sprührate des Überziehens beträgt 5 g/min und die Einlaßlufttemperatur 40°C. Am Ende wird auch eine Lösung von 40 g Aquacoat®-ECD-30 in 20 g Wasser aufgesprüht. Die überzogenen Mikroteilchen werden dann 10 min bei 40°C getrocknet und eine geringe Menge dieses Materials wird aus dem Wirbelbett für die Freisetzungskontrolle " in vitro" entnommen.

Der Hauptanteil dieser überzogenen Mikroteilchen wird dann 2 h bei 70°C in dem Wirbelbett behandelt und anschließend mit Luft von 22°C abgekühlt.

Der Prozentanteil an aus diesen überzogenen Mikroteilchen mit und ohne Wärmebehandlung freigesetzten O-β- hydroxyethylierten Rutinen [Venoruton®] wird in Fig. 7 wiedergegeben.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer granulären Form mit verzögerter Freisetzung einer pharmazeutisch wirksamen Substanz oder von Mischungen derselben, bei dem man eine granulierte oder kristalline, pharmazeutisch wirksame Substanz oder Mischungen derselben mit einer Überzugsmaterialmischung überzieht, die im wesentlichen aus einer homogenen Mischung eines Poly(H + meth)- acrylsäure-(methyl + ethyl)-esters, der in Wasser unlöslich, jedoch dispergierbar ist, und einer Ethylcellulose, die in Wasser unlöslich, jedoch dispergierbar ist, in einem Gewichtsverhältnis von 20:1 bis 1:5 besteht, dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen Granula zumindest 5 Minuten bei erhöhten Temperaturen im Bereich zwischen 50 und 120°C erhitzt werden.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der Überzugsmaterialien Poly(H + meth)-acrylsäureester und Ethylcellulose 9:1 bis 1:5 beträgt und daß die überzogenen Granula zumindest 15 Minuten bei erhöhten Temperaturen im Bereich zwischen 50 und 100°C erhitzt werden.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen Granula zumindest 15 Minuten bei erhöhten Temperaturen im Bereich zwischen 60 und 90°C erhitzt werden.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen Granula zumindest 30 Minuten bei erhöhten Temperaturen im Bereich zwischen 65 und 80°C erhitzt werden.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 3, und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der Überzugsmaterialien Poly(H + meth)-Acrylsäureester und Ethylcellulose 20:1 bis 1:1 beträgt.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der Überzugsmaterialien Poly(H + meth)-acrylsäurester und Ethylcellulose 14:1 bis 2:1 beträgt.

7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der Überzugsmaterialien Poly(H + meth)-acrylsäureester und Ethylcellulose 9:1 bis 4:1 beträgt.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprü+che 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Überzugsmaterialmischung zusätzlich mit zumindest einer antistatischen Substanz gemischt wird.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die antistatische Substanz Talkum ist.

10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Überzugsmaterialmischung zusätzlich mit zumindest einem Hilfsmittel gemischt wird, das befähigt ist, die Freisetzung der verwendeten, pharmazeutisch wirksamen Substanz(en) auf ein gewünschtes Ausmaß einzustellen.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Hilfsmittel niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose ist.

12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die granulierte(n) oder kristalline(n), pharmazeutisch wirksame(n) Substanz(en) einen Größenbereich von 0,05 bis 2 mm Durchmesser besitzt bzw. besitzen.

13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die granulierte(n) oder kristalline(n), pharmazeutisch wirksame(n) Substanz(en) einen Größenbereich von 0,1 bis 2 mm Durchmesser besitzt bzw. besitzen.

14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die granulierte(n) oder kritalline(n), pharmazeutisch wirksame(n) Substanz(en) einen Größenbereich von 0,3 bis 1,2 mm Durchmesser besitzt bzw. besitzen.

15. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung einer pharmazeutisch wirksamen Substanz oder von Mischungen derselben, erhältlich durch Überziehen einer granulierten oder kristallinen, pharmazeutisch wirksamen Substanz oder von Mischungen derselben mit einer Überzugsmaterialmischung, die im wesentlichen aus einer homogenen Mischung eines Poly(H + meth)-acrylsäure-(methyl + ethyl)- esters, der in Wasser unlöslich, jedoch dispergierbar ist, und einer Ethylcellulose, die in Wasser unlöslich, jedoch dispergierbar ist, in einem Gewichtsverhältnis von 20:1 bis 1:5 besteht, und Erhitzen der überzogenen Granula für zumindest 5 Minuten bei erhöhten Temperaturen im Bereich zwischen 50 bis 120°C.

16. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen, hergestellt gemäß einem Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 14.

17. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame Substanz Kaliumchlorid ist.

18. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame Substanz ein Lithiumsalz ist.

19. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame Substanz ein nicht-steroider, antiinflammatorischer Wirkstoff ist.

20. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame Substanz Ibuprofen ist.

21. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame Substanz Pirprofen ist.

22. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirkamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame Substanz ein Calciumsalz ist.

23. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame(n) Substanz(en) Proxyphyllin und/oder Diprophyllin und/oder Theophyllin ist (sind).

24. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame Substanz Dimethinden oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon ist.

25. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame Substanz Natriumfluorid ist.

26. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame Substanz Pridinol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon ist.

27. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame Substanz eine Mischung von O-β-hydroxyethylierten Rutinen ist.