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DE3588036T2 - 5-Fluoruracilderivate. - Google Patents

5-Fluoruracilderivate.

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Publication number
DE3588036T2
DE3588036T2 DE3588036T DE3588036T DE3588036T2 DE 3588036 T2 DE3588036 T2 DE 3588036T2 DE 3588036 T DE3588036 T DE 3588036T DE 3588036 T DE3588036 T DE 3588036T DE 3588036 T2 DE3588036 T2 DE 3588036T2
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DE
Germany
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group
radical
pyridyl
hydroxy
radicals
Prior art date
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DE3588036T
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English (en)
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DE3588036D1 (de
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Setsuro Fujii
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Publication of DE3588036T2 publication Critical patent/DE3588036T2/de
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue 5-Fluoruracilderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese enthalten.
  • Die FR-A 2 428 052 offenbart 5-Fluor-β-uridin-(oder 2'-Desoxy- β-uridin-)derivate, die als krebshemmende Mittel verwendet werden können. Chem. Abstr., 101:55487y beschreibt 2'-Desoxy- 5-fluoruridinetherderivate, die eine Wirksamkeit gegen Krebs aufweisen. Die GB-A-2 066 812 offenbart 5'-Acyluridinderivate, die eine starke Antitumorwirksamkeit mit geringer Toxizität besitzen. Die GB-A-2 072 164 beschreibt 2'-Desoxy-3',5'-di-O- alkylcarbonyl-5-fluoruridinderivate, die als Antitumormittel nützlich sind.
  • Die erfindungsgemäßen 5-Fluoruracilderivate sind in der Literatur nicht offenbarte neue Verbindungen mit Antitumorwirkung.
  • Der Erfinder hat in einem Versuch, die Antitumorwirkung der bekannten 5-Fluoruracile, 2'-Desoxy-5-fluoruridine und verwandter Verbindungen zu verbessern und deren Toxizität zu verringern, Untersuchungen durchgeführt, und es gelang ihm die Synthese einer Klasse neuer 5-Fluoruracilderivate und 5- Fluoruridinderivate, die in 3'- oder 5'-Stellung mit einem Phenyl-niederalkyloxyrest substituiert sind, der gegebenenfalls (einen) spezielle(n) Substituenten aufweist, und verwandter Verbindungen. Der Erfinder hat auch gefunden, daß die auf diese Weise hergestellten Verbindungen eine ausgezeichnete Antitumorwirkung aufweisen und als Antitumormittel sehr nützlich sind. Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel
  • bereit, in der Rx ein Pyridylrest ist mit gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: einer Hydroxygruppe, Oxogruppe, einem Halogenatom, einer Aminogruppe, Carboxylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Carbamoylgruppe, einem Niederalkylcarbamoylrest, Carboxy-niederalkylcarbamoylrest, einer Phenylcarbamoylgruppe, die am Phenylring gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem Niederalkoxyrest und Niederalkylrest besteht; einem Niederalkoxycarbonyl-niederalkylcarbamoylrest, Niederalkylrest, Niederalkenylrest, Niederalkoxycarbonylrest, einer Tetrahydrofuranylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe, einem Niederalkoxy-niederalkylrest, Niederalkylthio-niederalkylrest, Phenyl-niederalkoxy-niederalkylrest; einer Phthalidylgruppe- und einem Acyloxyrest, Y ein Arylenrest ist, und α ein bekanntes 5-Fluoruracilderivat ist, das an die Carbonylgruppe durch eine Ester- oder Amidbindung, mit der dieser Substituent α verknüpft ist, gebunden ist, und das aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus 5-Fluoruracilderivaten der Formeln (1-1a) und (1-1c) gebildet wird.
  • in der β ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydrofuranylgruppe, ein Niederalkylcarbamoyl-, Phthalidyl-, Niederalkoxyniederalkyl- oder Niederalkanoyloxy-niederalkoxycarbonylrest ist.
  • Die Verbindung der Formel (1-1a) wird in J. Med. Chem., 25, 1219 (1982), Cancer Chemother. Pharmacol., 1, 203-208 (1978) und der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 37787/1975 offenbart.
  • In bezug auf die Formel (1-1a) kann der Rest
  • durch eine Amidbindung in 3- oder 1-Stellung des 5-Fluoruracilringes gebunden werden.
  • in der R6'A einen Niederalkoxycarbonylrest darstellt und R7'A einen Niederalkoxyrest oder einen Rest
  • darstellt.
  • Die Verbindung der Formel (1-1c) wird in der EPC-Anmeldung, die unter der Veröffentlichungs-Nr. 99091 veröffentlicht ist, offenbart.
  • In der ganzen Beschreibung sollen die Begriffe "Niederalkylrest" und "Niederalkoxyrest", die als solche verwendet werden oder in verschiedenen funktionellen Gruppen enthalten sind, (C&sub1;-C&sub6;)geradkettige oder verzweigte Alkylreste, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppe usw. bzw. (C&sub1;- C&sub6;)geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxygruppe usw., beispielhaft bezeichnen. Weiterhin soll in der ganzen Beschreibung der Begriff "Halogenatom", der als solcher verwendet wird oder der in verschiedenen funktionellen Gruppen enthalten ist, Fluor, Chlor, Brom, Iod usw. beispielhaft bezeichnen. Auch soll in der ganzen Beschreibung der Begriff "Niederalkylendioxyrest", der als solcher verwendet wird oder der in verschiedenen funktionellen Gruppen enthalten ist, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylendioxyreste, wie eine Methylendioxy-, Ethylendioxy-, Trimethylendioxy-, Tetramethylendioxygruppe usw., beispielhaft bezeichnen.
  • In bezug auf die Substituenten von substituierten Phenylniederalkylresten schließen Beispiele der Niederalkylreste (C&sub1;-C&sub6;)geradkettige oder verzweigte Alkylreste ein, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppe usw.; Beispiele von Niederalkoxyresten sind (C&sub1;-C&sub6;)geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert.- Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxyruppe usw; Beispiele von Halogenatomen sind Fluor, Chlor, Brom und Iod; Beispiele von Niederalkoxycarbonylresten sind (C&sub2;-C&sub7;)geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylreste, wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonylgruppe usw. Beispiele von Phenyl-niederalkylresten, die gegebenenfalls mit den vorstehenden Substituenten oder mit einer Carboxygruppe oder einem Di(niederalkyl)aminorest an dem Phenylring substituiert sind, sind Phenylalkylreste, in denen der Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen bis drei der vorstehenden Substituenten substituiert ist, mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylenrest, wie einer Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, 1-Methylethylen-, Tetramethylen-, 2-Methyltrimethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylengruppe usw. verbunden ist. Beispiele davon sind folgende:
  • eine Benzyl-, 2-Methylbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, 4-Methylbenzyl-, 2-Ethylbenzyl-, 3-Ethylbenzyl-, 4-Ethylbenzyl-, 2-Propylbenzyl-, 3-Propylbenzyl-, 4-Propylbenzyl-, 2-Butylbenzyl-, 3-Butylbenzyl-, 4-Butylbenzyl-, 2-tert.- Butylbenzyl-, 3-tert.-Butylbenzyl-, 4-tert.-Butylbenzyl-, 2-Pentylbenzyl-, 3-Pentylbenzyl-, 4-Pentylbenzyl-, 2-Hexylbenzyl-, 3-Hexylbenzyl-, 4-Hexylbenzyl-, 2,3-Dimethylbenzyl-, 2,4-Dimethylbenzyl-, 2,5-Dimethylbenzyl-, 2,6-Dimethylbenzyl-, 3,4-Dimethylbenzyl-, 3,5-Dimethylbenzyl-, 2,3,4-Trimethylbenzyl-, 2,4,5-Trimethylbenzyl-, 2,3,5-Trimethylbenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, 3,4,5-Trimethylbenzyl-, 2,3-Diethylbenzyl-, 2,4-Diethylbenzyl-, 2,5-Diethylbenzyl-, 2,6-Diethylbenzyl-, 2,4,6-Triethylbenzyl-, 2,4-Dipropylbenzyl-, 3,4,5-Triethylbenzyl-, 3-Methyl-4-ethylbenzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 2-Phenyl-1-methylethyl-, 1-(2-Methylphenyl)ethyl-, 2-(2-Methylphenyl)ethyl-, 2-(3-Methylphenyl)ethyl-, 2-(4-Methylphenyl)ethyl-, 1-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl-, 2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl-, 1-(2,4,6-Trimethylphenyl)ethyl-, 2-(2,4,6-Trimethylphenyl)ethyl, 3-Phenylpropyl-, 3-(4-Methylphenyl)propyl-, 4-Phenylbutyl-, 4-(2-Methylphenyl)butyl-, 5-Phenylpentyl-, 5-(3-Methylphenyl)pentyl 6-Phenylhexyl-, 6-(4-methylphenyl)hexyl, 2-Methoxybenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2,3-Dimethoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl-, 2,5-Dimethoxybenzyl-, 3-Methoxy-4-ethoxybenzyl-, 2,6-Dimethoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxybenzyl-, 2,3,4-Trimethoxybenzyl-, 2,4,5-Trimethoxybenzyl-, 2,3,5-Trimethoxybenzyl-, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzyl-, 2-Ethoxybenzyl-, 4-Propoxybenzyl-, 3-Butoxybenzyl-, 2-tert.- Butoxybenzyl-, 3-Pentyloxybenzyl-, 4-Hexyloxybenzyl-, 2,3-Diethoxybenzyl-, 1-(4-Methoxyphenyl)ethyl-, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl-, 3-(4-Methoxyphenyl)propyl-, 4-(2-Methoxyphenyl)butyl-, 5-(4-Methoxyphenyl)pentyl-, 6-(4-Methoxyphenyl)hexyl-, 6-(3,4,5-Tripentyloxyphenyl)hexyl-, 2-Fluorbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2,3-Difluorbenzyl-, 2,4-Difluorbenzyl-, 2,5-Difluorbenzyl-, 2-Fluor-3-chlorbenzyl-, 2-Fluor-3-brombenzyl, 2,6-Difluorbenzyl-, 2,3,4-Trifluorbenzyl-, 2,4,5-Trifluorbenzyl-, 2,3,5-Trifluorbenzyl-, 2,4,6-Trifluorbenzyl-, 3,4,5-Trifluorbenzyl-, 1-(2-Fluorphenyl)ethyl-, 2-(2-Fluorphenyl)ethyl-, 3-(3-Fluorphenyl)propyl, 4-(2 Fluorphenyl)butyl-, 5-(2-Fluorphenyl)pentyl-, 6-(3-Fluorphenyl)hexyl-, 2-Brombenzyl-, 3-Brombenzyl-, 4-Brombenzyl-, 2,3-Dibrombenzyl-, 2-Brom-3- fluorbenzyl-, 2-Fluor-4-brombenzyl-, 2,4-Dibrombenzyl-, 2,5- Dibrombenzyl-, 2,6-Dibrombenzyl-, 2,3,4-Tribrombenzyl-, 2,4,5- Tribrombenzyl-, 2,3,5-Tribrombenzyl-, 2,4,6-Tribrombenzyl-, 3,4,5-Tribromoenzyl-, 1-(2-Bromphenyl)ethyl-, 2-(2-Bromphenyl)ethyl-, 3-(2-Bromphenyl)propyl-, 4-(3-Bromphenyl)butyl-, 5-(2-Bromphenyl)pentyl, 6-(4-bromphenyl)hexyl-, 2-Chlorbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 2,3-Dichlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 2,5-Dichlorbenzyl-, 2,6-Dichlorbenzyl-, 2-Brom-4-chlorbenzyl-, 2-Fluor-4- chlorbenzyl-, 2,3,4-Trichlorbenzyl-, 2,4,5-Trichlorbenzyl-, 2,3,5-Trichlorbenzyl-, 2,4,6-Trichlorbenzyl-, 3,4,5-Trichlorbenzyl-, 1-(4-Chlorphenyl)ethyl-, 2-(4-Chlorphenyl)ethyl-, 3-(2-Chlorphenyl)propyl-, 4-(4-Chlorphenyl)butyl-, 5-(3-Chlorphenyl)pentyl-, 6-(4-Chlorphenylhexyl)-, 2-(3,4-Dichlorphenyl)ethyl-, 2-Iodbenzyl-, 3-Iodbenzyl-, 4-Iodbenzyl-, 3,4-Diiodbenzyl-, 3,4,5-Triiodbenzyl-, 2-(3-Iodphenyl)ethyl-, 6-(2-Iodphenyl)hexyl-, 2-Carboxybenzyl-, 3-Carboxybenzyl-, 4-Carboxybenzyl-, 2,3-Dicarboxybenzyl-, 2,4-Dicarboxybenzyl-, 2,5-Dicarboxybenzyl-, 2,6-Dicarboxybenzyl-, 3,4-Dicarboxybenzyl-, 3,5-Dicarboxybenzyl-, 2,3,4-Tricarboxybenzyl-, 2,4,6-Tricarboxybenzyl-, 3,4,5-Tricarboxybenzyl-, 1-(4-Carboxyphenyl)ethyl-, 2-(4-Carboxyphenyl)ethyl-, 2-(2,6-Dicarboxyphenyl)ethyl-, 3-(3-Carboxyphenyl)propyl-, 5-(2,4,6-Tricarboxyphenyl)pentyl-, 6-(4-Carboxyphenyl)hexyl-, 6-(3,5-Dicarboxyphenyl)hexyl-, 4-Methoxycarbonylbenzyl-, 3-Methoxycarbonylbenzyl-, 2-Methoxycarbonylbenzyl-, 4-Ethoxycarbonylbenzyl-, 3-Ethoxycarbonylbenzyl-, 2-Ethoxycarbonylbenzyl-, 4-Propoxycarbonylbenzyl-, 4-Butoxycarbonylbenzyl-, 4-Pentyloxycarbonylbenzyl-, 4-Hexyloxycarbonylbenzyl-, 3,4-Dimethoxycarbonylbenzyl-, 2,4-Dimethoxycarbonylbenzyl-, 3,5-Dimethoxycarbonylbenzyl-, 2,3,4-Trimethoxycarbonylbenzyl-, 3,4,5-Trimethoxycarbonylbenzyl-, 2-(4-Methoxycarbonylphenyl)ethyl-, 6-(4-Methoxycarbonylphenyl)hexyl-, 2-(N,N-Dimethylamino)benzyl-, 3-(N,N-Dimethylamino)benzyl-, 4-(N,N-Dimethylamino)benzyl-, 4-(N-Methyl-N-ethylamino)benzyl-, 2,4-Di(N,N-dimethylamino)benzyl-, 2,4,6-Tri-(N,N-dimethylamino)benzylgruppe usw.
  • Beispiele von Acyl oder Acyloxyresten, die in der Beschreibung und in den Patentansprüchen offenbart sind und die besonders als der durch Rx dargestellte Substituent der Pyridylgruppe offenbart sind, sind verschiedenartig und schließen folgende ein:
  • (i) (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkanoylreste, die gegebenenfalls mit Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Niederalkylrest, Aryloxyrest, substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest, Phenyl-niederalkoxycarbonylrest und Niederalkylcarbamoylrest besteht.
  • (ii) Arylcarbonylreste, die gegebenenfalls mit Niederalkylendioxyresten oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem Niederalkoxycarbonylrest, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einem Phenyl-niederalkoxycarbonylrest, einer Hydroxygruppe, Guanidylgruppe, einem Phenyl-niederalkoxyrest, einer Aminogruppe und einer mit einem Niederalkylrest substituierten Aminogruppe besteht.
  • (iii) 5- oder 6-gliedrige ungesättigte Heteroring-Carbonylreste mit einem Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom als Heteroatom.
  • (iv) Carbonsäureesterreste, wie Aryloxycarbonylreste, geradkettige oder verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylreste.
  • (v) substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylcarbonylreste.
  • (vi) Niederalkenyl- (oder Niederalkinyl-)carbonylreste,
  • (vii) Niederalkenyl- (oder Niederalkinyl-)oxycarbonylreste.
  • Beispiele der zu den Punkten (i) bis (vii) gehörenden Acyleinheiten sind folgende:
  • (i) (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkanoylreste, die gegebenenfalls mit Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Niederalkoxyrest, Aryloxyrest, substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest, Phenyl-niederalkoxycarbonylrest und Niederalkylcarbamoylrest besteht.
  • Nichtsubstituierte (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkanoylreste, wie eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl-, Undecanoyl-, Dodecanoyl-, Tridecanoyl-, Tetradecanoyl-, Pentadecanoyl-, Hexadecanoyl-, Heptadecanoyl-, Octadecanoyl-, Nonadecanoyl-, Eicosanoylgruppe usw.; mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierte (C&sub2;-C&sub6;)Alkanoylreste, wie eine Monochloracetyl-, Monobromacetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, 3-Chlorpropionyl-, 4-Chlorbutyryl-, 5-Chlorpentanoyl-, 6-Chlorhexanoylgruppe usw.; mit Hydroxygruppen substituierte (C&sub2;-C&sub6;)Alkanoylreste, wie eine Hydroxyacetyl-, 3-Hydroxypropionyl-, 5-Hydroxypentanoyl-, 4-Hydroxybutanoyl-, 6-Hydroxyhexanoylgruppe usw.; mit (C&sub2;-C&sub6;)Alkoxyresten substituierte (C&sub2;-C&sub6;)Alkanoylreste, wie eine Methoxyacetyl-, Ethoxyacetyl-, 3-Propoxypropionyl-, 6-Hexyloxyhexanoyl-, 3-Methoxypropionylgruppe usw.; mit Phenoxy- oder Naphthyloxyresten substituierte (C&sub2;-C&sub6;)Alkanoylreste, wie eine Phenoxyacetyl-, 2-Phenoxypropionyl-, 3-Phenoxypropionyl-, 4-Phenoxybutyryl-, 5-Phenoxypentanoyl-, 6-Phenoxy-hexanoyl-, α-Naphthyloxyacetylgruppe usw.; (C&sub2;-C&sub6;)Alkanoylreste, die mit einem Arylrest substituiert sind, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem Niederalkoxycarbonylrest, einer Nitrogruppe und einer Cyanogruppe an dem Arylring (Phenylring, Naphthylring usw.) besteht, wie eine α-Phenylacetyl-, 2-Phenylpropionyl-, 3-Phenylpropionyl-, 4-Phenylbutyryl-, 5-Phenylpentanoyl-, 6-Phenylhexanoyl, α-(2-Chlorphenyl)acetyl-, α-(4-Methylphenyl)acetyl-, α-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)acetyl-, α-(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl-, 6-(4-Carboxyphenyl)hexanoyl-, 4-(4-Ethoxycarbonylphenyl)pentanoyl-, α-(4-Nitrophenyl)acetyl-, α-(4-Cyanophenyl)acetyl-, α-Naphthylacetyl-, β-Naphthylacetylgruppe usw.; mit Phenyl-(C&sub2;-C&sub7;)niederalkoxycarbonylresten substituierte (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkanoylreste, wie eine α-Benzyloxycarbonylacetyl-, 2-Benzyloxycarbonylpropionyl-, 3-Benzyloxycarbonylpropionyl-, 4-Benzyloxycarbonylbutyrvl-, 5-Benzyloxycarbonylpentanoyl-, 6-Benzyloxycarbonylhexanoyl-, 3-(α-Phenethyloxycarbonyl)propionyl-, 3-(β-Phenethyloxycarbonyl)propionyl-, 5-(Benzyl-oxycarbonyl)hexanoyl-, 7-(Benzyloxycarbonyl)heptanoyl-, 8-(α-Phenethyloxycarbonyl)octanoyl-, 9-(β-Phenethyloxycarbonyl)nonanyl-, 10-(Benzyloxycarbonyl) decanoyl-, 11-(β-Phenethyloxycarbonyl)tridecanoyl-, 15-(Benzyloxycarbonyl)pentadecanoyl-, 17-(Benzyloxycarbonyl)heptadecanoyl-, 20-(Benzyloxycarbonyl)eicosanoylgruppe usw.; mit (C&sub2;-C&sub7;)Niederalkylcarbamonylresten substituierte (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkanoylreste, wie eine Methylcarbamoylacetyl-, Ethylcarbamoylacetyl-, Propylcarbamoylacetyl-, Butylcarbamoylacetyl-, tert.-Butyl-carbamoylacetyl-, Pentylcarbamoylacetyl-, Hexylcarbamoyl-acetyl- Methylcarbamoylpropionyl-, Ethylcarbamoylbutyryl-, Propylcarbamoylpentanoyl-, Ethylcarbamoylhexanoyl-, Ethylcarbamoylheptanoyl-, Methylcarbamoyloctanoyl-, Ethylcarbamoylnonanoyl-, Methylcarbamoyldecanoyl- Methylcarbamoyltridecanoyl-, Ethylcarbamoyldecanoyl-, Methylcarbamoylheptadecanoyl-, Methylcarbamoyleicosanoylgruppe usw.
  • (ii) Arylcarbonylreste, die gegebenenfalls mit einem Niederalkylendioxyrest oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem Niederalkoxycarbonylrest, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einem Phenyl-niederalkoxycarboxyrest, einer Hydroxygruppe, Guanidylgruppe, einem Phenyl niederalkoxyrest, einer Aminogruppe und einer mit einem Niederalkylrest an dem Arylring substituierten Aminogruppe besteht.
  • Arylcarbonylreste, wie eine Phenylcarbonyl-, Naphthylcarbonylgruppe usw., die gegebenenfalls mit einem Niederalkylendioxyrest oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom,einem Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, einer Carboxygruppe, Niederalkoxycarbonylresten, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe,einem Phenyl-niederalkoxycarbonylrest, einer Hydroxygruppe, Guanidylgruppe, einem Phenyl-niederalkoxyrest, einer Aminogruppe und einer mit einem Niederalkylrest substituierten Aminogruppe besteht, wie eine Benzoyl-, α-Naphthylcarbonyl-, β-Naphthylcarbonyl-, 2-Methylbenzoyl-, 3-Methylbenzoyl-, 4-Methylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3,4,5-Trimethylbenzoyl-, 4-Ethylbenzoyl-, 2-Methoxybenzoyl-, 3-Methoxybenzoyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 2,4-Dimethoxybenzoyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-, 4-Ethoxybenzoyl-, 2-Methoxy- 4-ethoxybenzoyl-, 2-Propoxybenzoyl-, 3-Propoxybenzoyl-, 4-Propoxybenzoyl-, 2,4-Dipropoxybenzoyl-, 3,4,5-Tripropoxybenzoyl-, 2-Carboxybenzoyl-, 3-Carboxybenzoyl-, 4-Carboxybenzoyl-, 2-Chlorbenzoyl-, 3-Chlorbenzoyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 2,3-Dichlorbenzoyl-, 2,4,6-Trichlorbenzoyl-, 2-Brombenzoyl-, 4-Fluorbenzoyl-, 2-Methoxycarbonylbenzoyl-, 3-Methoxycarbonylbenzoyl-, 4-Meth-oxycarbonylbenzoyl-, 2-Ethoxycarbonylbenzoyl-, 3-Ethoxycarbonylbenzoyl-, 4-Ethoxycarbonylbenzoyl-, 2-Propoxycarbonylbenzoyl-, 3-Propoxycarbonylbenzoyl-, 4-Propoxycarbonylbenzoyl-, 2-Isopropoxycarbonylbenzoyl-, 3-Isopropoxycarbonylbenzoyl-, 4-Isopropoxycarbonylbenzoyl-, 2-Butoxycarbonylbenzoyl-, 3-Butoxycarbonylbenzoyl-, 4-Butoxycarbonylbenzoyl-, 2-tert.-Butoxycarbonylbenzoyl-, 3-tert.-Butoxycarbonylbenzoyl-, 4-tert.-Butoxycarbonylbenzoyl-, 2-Pentyloxycarbonylbenzoyl-, 3-Pentyloxycarbonylbenzoyl-,4-Pentyloxycarbonylbenzoyl-, 2-Hexyloxycarbonylbenzoyl-, 3-Hexyloxycarbonylbenzoyl-, 4-Hexyloxycarbonylbenzoyl-, 3,5-Dimethoxycarbonylbenzoyl , 3,4,5-Trimethoxycarbonylbenzoyl-, β-Methyl-α-naphthylcarbonyl-, α-Methoxy-β-naphthylcarbonyl-, β-Chlor-α- naphthylbenzoyl-, 2-Cyanobenzoyl-, 4-Cyanobenzoyl-, 2-Nitrobenzoyl-, 4-Nitrobenzoyl-, 2-Benzyloxycarbonylbenzoyl-, 3-Benzyloxycarbonylbenzoyl-, 4-Benzyloxycarbonylbenzoyl-, 3-(α-Phenethyloxycarbonyl) benzoyl-, 4-(β-Phenethyloxycarbonyl)benzoyl-, 4-(3-Phenylpropoxycarbonyl)benzoyl-, 4-(6-Phenylhexyloxycarbonyl)benzoyl-, 2-Hydroxybenzoyl-, 3-Hydroxybenzoyl-, 2,3-Dihydroxybenzoyl-, 3,4-Dihydroxybenzoyl-, 3,4,5-Trihydroxybenzoyl-, 4-Hydroxybenzoyl-, 2-Guanidylbenzoyl-, 3-Guanidylbenzoyl-, 4-Guanidylbenzoyl-, 2-(Benzoyloxy)benzoyl-, 3-(Benzoyloxy)benzoyl-, 4-(Benzoyloxy)benzoyl-, 2-(α-Phenethyloxy)benzoyl-, 3-(α-Phenethyloxy)benzoyl-, 4-(α-Phenethyloxy)benzoyl-, 2-(β-Phenethyloxy)benzoyl-, 3-(β-Phenethyloxy)benzoyl-, 4-(β-Phenethyloxy)benzoyl-, 4-(3-Phenylpropoxy)benzoyl-, 4-(4-Phenylbutoxy)benzoyl-, 4-(5-Phenylpentyloxy)benzoyl-, 4-(6-Phenylhexyloxy)benzoyl-, 2-Aminobenzoyl-, 3-Aminobenzoyl-, 4-Aminobenzoyl-, 2-Methylaminobenzoyl-, 3-Methylaminobenzoyl-, 4-Methylaminobenzoyl-, 2-Ethylaminobenzoyl-, 3-Propylaminobenzoyl-, 4-Butylaminobenzoyl-, 3-Pentylaminobenzoyl-, 4-Hexylaminobenzoyl-, 2-(N,N-Dimethylamino)benzoyl-, 3-(N,N-Dimethylamino)benzoyl-, 4-(N,N-Dimethylamino)benzoyl-, 3-(N-Methyl-N- ethylamino)benzoyl-, 4-(N,N-Diethylamino)benzoyl-, 3-(N,N- Dipropylamino)benzoyl-, 4-(N,N-Dibutylamino)benzoyl-, 4-(N,N- Dipentylamino)benzoyl-, 4-(N,N-Dihexylamino) benzoyl-, 3-Benzyloxycarbonyl-1-naphthylcarbonyl-, 6-(β-Phenethyloxycarbonyl)-1-naphthylcarbonyl-, 4-Benzyloxycarbonyl-2-naphthylcarbonyl-, 5-(α-Phenethyloxycarbonyl)-2-naphthylcarbonyl-, 2-Hydroxy-1-naphthylcarbonyl-, 3-Hydroxy-1-naphthylcarbonyl-, 4-Hydroxy-1-naphthylcarbonyl-, 5-Hydroxy-1-naphthylcarbonyl-, 6-Hydroxy-1-naphthylcarbonyl-, 7-Hydroxy-1-naphthylcarbonyl-, 8-Hydroxy-1-naphthylcarbonyl, 1-Hydroxy-2-naphthylcarbonyl-, 4-Hydroxy-2-naphthylcarbonyl-, 5-Hydroxy-2-naphthylcarbonyl-, 7-Hydroxy-2-naphthylcarbonyl-, 2-Guanidyl-1-naphthylcarbonyl-, 3-Guanidyl-1-naphthylcarbonyl-, 5-Guanidyl-1-naphthylcarbonyl-, 6-Guanidyl-1-naphthylcarbonyl-, 8-Guanidyl-1-naphthylcarbonyl-, 1-Guanidyl-2-naphthylcarbonyl-, 4-Guanidyl-2- naphthylcarbonyl-, 6-Guanidyl-2-naphthylcarbonyl-, 8-Guanidyl- 2-naphthylcarbonyl-, 2-Amino-1-naphthylcarbonyl-, 3-Amino-1- naphthylcarbonyl-, 4-Amino-1-naphthylcarbonyl-, 6-Amino-1- naphthylcarbonyl-, 4-Amino-2-naphthylcarbonyl-, 5-Amino-1- naphthylcarbonyl-, 7-Amino-2-naphthylcarbonyl-, 8-Amino-2- naphthylcarbonyl-, 3-(N,N-Dimethylamino)-2-naphthylcarbonyl-, 4-(N-Methyl-N-ethylamino)-1-naphthylcarbonyl-, 6-(N,N- Dimethylamino)-1-naphthylcarbonyl-, 7-(N-Methyl-N-ethylamino)-2-naphthylcarbonyl-, 8-(N-Methyl-N-ethylamino)-1- naphthylcarbonyl-, 3,4-Methylendioxybenzoyl-, 3,4-Ethylendioxybenzoyl-, 2,3-Methylendioxybenzoylgruppe usw.
    • (iii) 5- oder 6-gliedrige ungesättigte Heteroring-Carbonylreste mit einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom oder einem Sauerstoffatom als Heteroatom.
  • Thienylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, Thiazolylcarbonyl-, Chinolylcarbonyl-, Pyrazinylcarbonyl-, Pyridylcarbonylgruppen usw., wie eine 2-Thienylcarbonyl-, 3-Thienylcarbonyl-, 2-Furanylcarbonyl-, 3-Furanylcarbonyl-, 4-Thiazolylcarbonyl-, 2-Chinolylcarbonyl-, 2-Pyrazinylcarbonyl-, 2-Pyridylcarbonylgruppe 3-Pyridylcarbonyl-, 4-Pyridylcarbonylgruppe usw.
    • (iv) Carbonsäureesterreste, wie Aryloxycarbonylreste, geradkettige oder verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylreste.
  • Aryloxycarbonylreste, die an dem Arylring (Phenylring, Naphthylring usw.) gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem Niederalkylrest und einem Niederalkoxyrest besteht, wie eine Phenoxycarbonyl-, α-Naphthyloxycarbonyl-, β-Naphthyloxycarbonyl-, 2-Methylphenoxycarbonyl -, 3-Methylphenoxycarbonyl-, 4-Methylphenoxycarbonyl-, 2,4-Dimethylphenoxycarbonyl-, 3,4,5-Trimethylphenoxycarbonyl-, 4-Ethylphenoxycarbonyl-, 2-Methoxyphenoxycarbonyl-, 3-Methoxyphenoxycarbonyl-, 4-Methoxyphenoxycarbonyl-, 2,4-Dimethoxyphenoxycarbonyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenoxycarbonyl-, 4-Ethoxyphenoxycarbonyl-, 2-Propoxyphenoxycarbonyl-, 3-Propoxyphenoxycarbonyl-, 4-Propoxyphenoxycarbonyl-, 2,4-Dipropoxyphenoxycarbonyl-, 3,4,5-Tripropoxyphenoxycarbonyl-, 2-Chlorphenoxycarbonyl-, 3-Chlorphenoxycarbonyl-, 4-Chlorphenoxycarbonyl-, 2,3-Dichlorphenoxycarbonyl-, 2,4,6-Trichlorphenoxycarbonyl-, 2-Bromphenoxycarbonyl-, 2-Fluorphenoxycarbonyl-, β- Methyl-α-naphthyloxycarbonyl-, α-Methoxy-β-naphthyloxycarbonyl-, β-Chlor-α-naphthyloxycarbonylgruppe usw.; geradkettige oder verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkoxyeinheit, wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Cyclopropyloxycarbonyl-, Cyclobutyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Cycloheptyloxycarbonyl-, Cyclooctyloxycarbonylgruppe usw.
    • (v) Substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylcarbonylreste.
  • Cycloalkylcarbonylreste, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Niederalkoxyrest oder einem Niederalkylrest substituiert sind, und die 3 bis 8 Kohlenstoffatome in dem Cycloalkylring aufweisen, wie eine Cyclopropylcarbonyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Cyclopentylcarbonyl-, Cyclohexylcarbonyl-, Cycloheptylcarbonyl-, Cyclooctylcarbonyl-, 2-Chlorcyclohexylcarbonyl-, 3-Hydroxycyclopentylcarbonyl-, 3-Methylcyclohexvlcarbonyl-, 4-Methoxycyclohexylcarbonylgruppe usw.
    • (vi) Niederalkenyl-(oder Niederalkinyl-)carbonylreste.
  • Carbonylreste mit einem (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl- oder -Alkinylrest, wie eine Vinylcarbonyl-, Allylcarbonyl-, 2-Butenylcarbonyl-, 3-Butenylcarbonyl-, 1-Methylallylcarbonyl-, 2-Pentenylcarbonyl-, 3-Hexenylcarbonyl-, Ethinylcarbonyl-, Propinylcarbonyl-, 2-Butinylcarbonyl-, 1-Methyl-3-pentinylcarbonyl-, 4-Hexinylcarbonylgruppe usw.
    • (vii) Niederalkenyl-(oder Niederalkinyl-)oxycarbonylreste.
  • Carbonylreste mit einem (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyloxy- oder Alkinyloxyrest, wie eine Vinyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, 2-Butenyloxycarbonyl-, 3-Butenyloxycarbonyl-, 2-Hexenyloxycarbonyl-, 1-Methylallyloxycarbonyl-, 2-Pentenyloxycarbonyl-, 3-Hexenyloxycarbonyl-, Ethinyloxycarbonyl-, Propinyloxycarbonyl-, 2-Butinyloxycarbonyl-, 1-Methyl-3-pentinyloxycarbonyl-, 4-Hexinyloxycarbonylgruppe usw.
  • Die Substituenten an der durch Rx dargestellten substituierten Pyridylgruppe werden nachstehend beispielhaft bezeichnet.
  • Beispiele von Niederalkylcarbamoylresten sind Alkylcarbamoylreste mit einem oder zwei (C&sub1;-C&sub6;)Alkylresten, wie eine N-Methylcarbamoyl-, N-Ethylcarbamoyl-, N-Propylcarbamoyl-, N-Isopropylcarbamoyl-, N-Butylcarbamoyl-, N-tert.- Butylcarbamoyl-, N-Pentylcarbamoyl-, N-Hexylcarbamoyl-, N,N-Dimethylcarbamoyl-, N,N-Diethylcarbamoyl-, N,N-Dipropylcarbamoyl-, N-Isopropyl-N-methylcarbamoyl-, N-Ethyl-N- methylcarbamoyl-, N-Methyl-N-pentylcarbamoyl-, N-Propyl-N- pentylcarbamoyl-, N,N-Dipentylcarbamoyl-, N-Ethyl-N- hexylcarbamoyl-, N-Hexyl-N-pentylcarbamoyl-, N,N-Dihexylcarbamoylgruppe und dgl.
  • Beispiele von Phenylcarbamoylgruppen, die gegebenenfalls an dem Phenylring 1 bis 3 Substituenten tragen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem Niederalkyl- und einem Niederalkoxyrest besteht, sind Carbamoylgruppen mit einer oder zwei Phenylgruppen, die gegebenenfalls an dem Phenylring 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy- und (C&sub1;-C&sub6;)Alkylrest besteht, wie eine N-(2-Chlor-phenyl)carbamoyl-, N-(3,5- Dichlorphenyl)carbamoyl-, N-(3-Methoxyphenyl)carbamoyl-, N-(4- Propoxyphenyl)carbamoyl-, N-(2-Methylphenyl)carbamoyl-, N-(4- Ethylphenyl)carbamoyl-, N-(3-Isopropylphenyl)carbamoyl-, N-(4- Hexylphenyl)carbamoyl-, N-Phenylcarbamoyl-, N,N-Diphenylcarbamoylgruppe und dgl.
  • Beispiele von Niederalkenylresten sind (C&sub2;-C&sub6;)Alkenylreste, wie eine Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methylallyl-, 2-Pentenyl-, 2-Hexenylgruppe und dgl.
  • Beispiele von Niederalkoxycarbonylresten sind Carbonylreste mit einem (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxyrest, wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonylgruppe und dgl.
  • Beispiele von Tetrahydrofuranylgruppen sind eine 2-Tetrahydrofuranyl-, 3-Tetrahydrofuranylgruppe und dgl.
  • Beispiele von Niederalkoxy-niederalkylresten sind Alkoxyalkylreste, in denen die Alkoxyeinheit und die Alkyleinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie eine Methoxymethyl-, 3-Methoxypropyl-, 4-Ethoxybutyl-, 6-Propoxyhexyl-, 5-Isopropoxypentyl-, 1,1-Dimethyl-2-butoxyethyl-, 2-Methyl-3-tert.-Butoxypropyl-, 2-Pentyloxyethyl-, 2-Hexyloxyethylgruppe und dgl.
  • Beispiele von Phenyl-niederalkoxy-niederalkylresten sind mit Phenylgruppen substituierte Alkoxyalkylreste, in denen die Alkoxyeinheit und die Alkyleinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie eine Benzyloxymethyl-, 2-Benzyloxyethyl-, 5-(2-Phenylpentyloxy)pentyl-, 6-Benzyloxyhexyl-, 4-Hexyloxyhexyl-, Phenylmethoxymethyl-, 2-Phenylethoxymethyl-, 2-(Phenylmethoxy)ethyl-, 2-(Phenylmethoxy)propyl-, 4-(Phenylmethoxy)butyl-, 5-(Phenylmethoxy)pentyl-, 6-(Phenylmethoxy)hexyl-, 2-(2-Phenylethoxy)ethyl-, 2-(4-Phenylbutoxy)ethyl-, 4-(4-Phenylbutoxy)butyl-, 6-Phenylmethoxyhexylgruppe und dgl.
  • Beispiele von Niederalkoxycarbonyl-niederalkylresten, sind Carbamoylreste, die mit einem Alkoxycarbonylalkylrest substituiert sind, in dem die Alkoxyeinheit und die Alkyleinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-, 3-Methoxycarbonylpropylcarbamoyl-, Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl-, Propoxycarbonylmethylcarbamoyl-, Isopropoxycarbonylmethylcarbamoyl-, Butoxycarbonylmethylcarbamoyl-, tert.-Butoxycarbonylmethylcarbamoyl-, Pentyloxycarbonylmethylcarbamoyl-, Hexyloxycarbonylmethylcarbamoyl-, 2-Methoxycarbonylethylcarbamoyl-, 2-Methoxycarbonyl-1-methylethylcarbamoyl-, 4-Methoxycarbonylbutylcarbamoyl-, 2-Methoxycarbonyl-1,1-dimethylethylcarbamoyl-, 5-Methoxycarbonylpentylcarbamoyl-, 6-Methoxycarbonylhexylcarbamoyl-, 2-Ethoxycarbonylethylcarbamoyl-, 4-Ethoxycarbonylbutylcarbamoyl-, 6-Propoxycarbonylhexylcarbamoyl-, 5-Isopropoxycarbonylpentylcarbamoyl-, 1,1-Dimethyl-2- butoxycarbonylethylcarbamoyl-, 2-Methyl-3-tert.-butoxycarbonylpropylcarbamoyl-, 2-Pentyloxycarbonylethylcarbamoyl-, Hexyloxycarbonylethylcarbamoylgruppe und dgl.
  • Beispiele von Carboxy-niederalkylcarbamoylresten sind Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoylreste, wie eine N-(Carboxymethyl)carbamoyl-, N-(2-Carboxyethyl)carbamoyl-, N-(3-Carboxypropyl)carbamoyl-, N-(2-Methyl-2-carboxyethyl)carbamoyl-, N-(4-Carboxybutyl)carbamoyl-, N-(2-Methyl-3-carboxypropyl)carbamoyl-, N-(2,2-Dimethyl-2-carboxyethyl)carbamoyl-, N-(5-Carboxypentyl)carbamoyl-, N-(6-Carboxyhexyl)carbamoylgruppe und dgl.
  • Beispiele von Tetrahydropyranylgruppen sind eine 2- Tetrahydropyranyl-, 3-Tetrahydropyranyl-, 4-Tetrahydropyranylgruppe und dgl.
  • Beispiele von Niederalkylthio-niederalkylresten sind (C&sub1;- C&sub6;)Alkylthio-(C&sub1;-C&sub6;)alkylreste, wie eine Methylthiomethyl-, Ethylthiomethyl-, Propylthiomethyl-, Butylthiomethyl-, tert.-Butylthiomethyl-, Pentylthiomethyl-, Hexylthiomethyl-, Methylthioethyl-, Methylthiopropyl-, Methylthiobutyl-, Methylthiopentyl-, Methylthiohexyl-, Ethylthioethyl-, Ethylthiobutyl-, Propylthiohexvlgruppe und dgl.
  • Der Pyridinring ist bevorzugt an einer der 2- bis 6-Stellungen mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, die neben den vorstehend beispielhaft bezeichneten Substituenten aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Amino-, Carboxyl-, Cyano-, Nitro-, Oxogruppe, einem Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxycarbonylrest, einer Carbamoylgruppe und einem Acyloxyrest besteht, oder vorzugsweise neben den vorstehend beispielhaft bezeichneten Substituenten in 1-Stellung mit einer Carbamoylgruppe, einem Niederalkylcarbamoylrest, einer Phenylcarbamoylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten am Phenylring aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem Niederalkoxy- und Niederalkylrest besteht, einer Tetrahydrofuranyl-, Phthalidylgruppe, einem Niederalkoxy-niederalkyl-, Phenyl-niederalkoxy-niederalkyl- oder Niederalkoxycarbonylniederalkylcarbamoylrest substituiert.
  • Bevorzugte Beispiele des Restes der Formel (Y), z. B.
  • sind durch die Formel
  • dargestellt, in der Rx1 eine Hydroxygruppe oder ein Acyloxyrest ist, Rx2 oder Rx4 jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Nitrogruppe, ein Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkoxycarbonylrest ist; Rx3 und Rx5 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Acyloxyrest sind; und wenn mindestens einer der Reste Rx1, Rx3 und Rx5 eine freie Hydroxygruppe ist, kann die Struktur in 1-Stellung am Pyridinring infolge der Keto-Enol-Tautomerie
  • bedeuten, wobei das mit dem Stickstoff verknüpfte Wasserstoffatom gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus einem Niederalkylrest, einer Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranylgruppe, einem Niederalkoxyl-niederalkylrest, einer Phthalidyl-, Carbamoylgruppe, einem Niederalkoxycarbonyl-nieder-alkylcarbamoyl-, Phenylniederalkoxy-niederalkyl-, Phenylcarbamoylrest, der 1 bis 3 Substituenten am Phenylring aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem Niederalkoxy- und Niederalkylrest besteht, einem Niederalkylcarbamoyl-, Carboxy-niederalkylcarbamoyl-, Niederalkylthioniederalkyl- und Niederalkenylrest, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste Rx1, Rx3 und Rx5 eine Hydroxygruppe darstellt und daß das Wasserstoffatom einer durch Rx1, Rx3 und Rx5 dargestellten Hydroxylgruppe durch einen Rest
  • ersetzt wird, in dem Y wie vorstehend definiert ist.
  • Stärker bevorzugte Reste der Formel (Y) sind die der Formel (Y-a), in der Rx4 ein Halogenatom, eine Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Nitrogruppe, ein Niederalkyl-, ein Niederalkenyl- oder ein Niederalkoxycarbonylrest ist.
  • Die am meisten bevorzugten Reste der Formel (Y) sind die der Formel (Y-a), in der Rx4 ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe ist.
  • Beispiele der durch Rx dargestellten Pyridylgruppe, die gegebenenfalls die vorstehend verschiedenartigen Substituenten aufweist, sind die folgenden:
  • eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Hydroxy-3-pyridyl-, 2-Hydroxy-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-pyridyl-, 2-Hydroxy-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-chlor-4-pyridyl-, 4-Hydroxy-5-chlor-2-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-chlor-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-fluor-4-pyridyl-, 4-Hydroxy-5-fluor-2-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-fluor-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-brom-4-pyridyl-, 4-Hydroxy-5-brom-2-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-brom-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-iod-4-pyridyl-, 4-Hydroxy-5-iod-2-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-iod-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-brom-4-pyridyl-, 4-Hydroxy-3-brom-2-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-chlor-4-pyridyl-, 4-Hydroxy-3-chlor-2-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-chlor-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-4-chlor-6-pyridyl-, 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl-, 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-, 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-pyridyl-, 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-pyridyl-, 1-(3-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-, 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl-, 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-6-pyridyl-, 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-fluor-4-pyridyl-, 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-brom-4-pyridyl-, 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-iod-4-pyridyl-, 1-(3-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl-, 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3-chlor-4-pyridyl-, 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl-, 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-, 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-pyridyl-, 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-pyridyl-, 1-Methoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-, 1-(2-Methoxyethyl)-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-, 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-3-pyridyl-, 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl-, 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-6-pyridyl-, 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-fluor-4-pyridyl-, 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-brom-4-pyridyl-, 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-iod-4-pyridyl-, 1-Methoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl-, 1-(2-Methoxyethyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl-, 1-(2-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-chlor-4-pyridyl-, 2-Acetyloxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-Acetyloxy-5-fluor-4-pyridyl-, 2-Acetyloxy-5-brom-4-pyridyl-, 2-Acetyloxy-5-iod-4-pyridyl-, 2-Acetyloxy-5-methyl-4-pyridyl-, 2-Acetyloxy-5-cyano-4-pyridyl-, 2-Acetyloxy-5-nitro-4-pyridyl-, 2-Acetyloxy-5-carboxy-4-pyridyl-, 2-Propanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-Butanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-Isobutanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-Pentanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-Hexanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl-, 3-Acetyloxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-Acetyloxy-3-chlor-4-pyridyl-, 4-Acetyloxy-5-chlor-2-pyridyl-, 4-Acetyloxy-5-fluor-2-pyridyl-, 4-Acetyloxy-5-brom-2-pyridyl-, 4-Acetyloxy-5-iod-2-pyridyl-, 4-Acetyloxy-5-methyl-2-pyridyl-, 4-Acetyloxy-5-cyano-2-pyridyl-, 4-Acetyloxy-5-nitro-2-pyridyl-, 4-Acetyloxy-5-carboxy-2-pyridyl-, 6-Acetyloxy-5-chlor-2-pyridyl-, 4-Propanoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-, 4-Butanoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-, 4-Isobutanoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-, 4-Pentanoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-, 4-Hexanoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-, 4-Acetyloxy-3-chlor-2-pyridyl-, 3-Acetyloxy-5-chlor-2-pyridyl-, 2-Acetyloxy-4-pyridyl-, 2-Propanoyloxy-4-pyridyl-, 2-Hexanoyloxy-4-pyridyl-, 4-Acetyloxy-2-pyridyl-, 4-Propanoyloxy-2-pyridyl-, 4-Hexanoyloxy-2-pyridyl-, 2-Methoxycarbonyloxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-Methoxycarbonyloxy-6-chlor-4-pyridyl-, 2-Ethoxycarbonyloxy-3-chlor-4-pyridyl-, 2-Ethoxycarbonyloxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-Ethoxycarbonyloxy-5-fluor-4-pyridyl-, 2-Ethoxycarbonyloxy-5-brom-4-pyridyl-, 2-Ethoxycarbonyloxy-6-chlor-4-pyridyl-, 2-Ethoxycarbonyloxy-5-chlor-3-pyridyl-, 2-Ethoxycarbonyloxy-5-chlor-6-pyridyl-, 2-Propoxycarbonyloxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-Hexyloxycarbonyloxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-Benzoyloxy-4-pyridyl-, 3-Benzoyloxy-4-pyridyl-, 4-Benzoyloxy-2-pyridyl-, 3-Benzoyloxy-2-pyridyl-, 2-(2-Methylbenzoyl)oxy-4-pyridyl-, 2-(3-Methylbenzoyl)oxy-4-pyridyl-, 2-(4-Methylbenzoyl)oxy-4-pyridyl-, 2-(4-Ethylbenzoyl)oxy-4-pyridyl-, 2-(2-Chlorbenzoyl)oxy-4-pyridyl-, 2-(3-Chlorbenzoyl)oxy-4-pyridyl-, 2-(4-Chlorbenzoyl)oxy-4-pyridyl-, 2-(4-Fluorbenzoyl)oxy-4-pyridyl-, 2-(4-tert.-Butylbenzoyl)oxy-4-pyridyl-, 2-(4-Hexylbenzoyl)oxy-4-pyridyl-, 4-(2-Methylbenzoyl)oxy-2-pyridyl-, 4-(4-Ethylbenzoyl)oxy-2-pyridyl-, 4-(3-Chlorbenzoyl)oxy-2-pyridyl-, 4-(4-Fluorbenzoyl)oxy-2-pyridyl-, 4-(4-tert.-Butylbenzoyl)oxy-2-pyridyl-, 2-Benzoyloxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-Benzoyloxy-5-fluor-4-pyridyl-, 2-Benzoyloxy-5-brom-4-pyridyl-, 2-Benzoyloxy-5-iod-4-pyridyl-, 2-Benzoyloxy-5-methyl-4-pyridyl-, 2-Benzoyloxy-5-cyano-pyridyl-, 2-Benzoyloxy-5-nitro-4-pyridyl-, 2-Benzoyloxy-5-carboxy-4-pyridyl-, 3-Benzoyloxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-Benzoyloxy-3-chlor-4-pyridyl-, 2-(2-Methylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-(3-Methylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-(4-Methylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-(3,4,5-Trimethylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-(4-Ethylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-(4-tert.-Butylbenzoyl)oxy-5-fluor-4-pyridyl-, 2-(4-Hexylbenzoyl)oxy-5-brom-4-pyridyl-, 2-(2-Chlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-(3-Chlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-(4-Chlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-(4-Fluorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-(2,4-Dichlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-(3,4,5-Trichlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-(2-Methoxybenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-(3-Methoxybenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-(4-Methoxybenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-, 4-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-, 4-Benzoyloxy-5-fluor-2-pyridyl-, 4-Benzoyloxy-5-brom-2-pyridyl-, 4-Benzoyloxy-5-iod-2-pyridyl-, 4-Benzoyloxy-5-methyl-2-pyridyl-, 4-Benzoyloxy-5-cyano-2-pyridyl-, 4-Benzoyloxy-5-nitro-2-pyridyl-, 4-Benzoyloxy-5-carboxy-2-pyridyl-, 3-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-, 6-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-, 6-(2,4-Dichlorbenzoyloxy)-3-cyano-2-pyridyl-, 6-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-cyano-2-pyridyl-, 6-(4-Fluorbenzoyloxy)-3-chlor-2-pyridyl-, 6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl-, 4-(4-Methylbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl-, 4-(2,4-Dimethylbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl-, 4-(3,4,5-Trimethylbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl-, 4-(2-Chlorbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl-, 4-(2,4-Dichlorbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl-, 4-(4-Methylbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl-, 1-Phthalidyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl-, 1-Phthalidyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-, 1-Phthalidyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-pyridyl-, 1-Phthalidyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-pyridyl-, 1-Carbomethoxymethylcarbamoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl-, 1-Carbomethoxymethylcarbamoyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-, 1-Carbomethoxymethylcarbamoyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-pyridyl-, 1-Carbomethoxymethylcarbamoyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-pyridyl-, 1-Carboethoxymethylcarbamoyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-methyl-3-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-methyl-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-methyl-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-ethyl-4-pyridyl-, 2 -Hydroxy-3-methyl-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-cyano-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-cyano-5-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-cyano-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-cyano-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-nitro-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-nitro-5-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-nitro-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-6-nitro-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-carboxy-3-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-carboxy-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-carboxy-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-carboxy-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-ethoxycarbonyl-3-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-ethoxycarbonyl-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-5-ethoxycarbonyl-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-ethoxycarbonyl-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-3,5-dichlor-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-3,5-dichlor-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-3,5-dibrom-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-3,5-dibrom-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-amino-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-amino-5-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-amino-6-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-carbamoyl-4-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-carbamoyl-5-pyridyl-, 2-Hydroxy-3-carbamoyl-6-pyridyl-, 2,4-Dihydroxy-6-pyridyl-, 2,6-Dihydroxy-4-pyridyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-4-pyridyl-, 1,6-Dihydro-6-oxo-2-pyridyl-, 1-(Benzyloxymethyl)-5-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-, 1-(Benzyloxymethyl)-5-fluor-1,2-dihydro-2-oxo-6-pyridyl-, 1-(β-Phenethyloxymethyl)-5-brom-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-, 1-(2-Benzyloxyethyl)-5-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-, 5-Chlor-4-[p-(N,N-dimethylamino)benzoyloxy]-2-pyridyl-, 5-Brom-4-[p-(N,N-dimethylamino)benzoyloxy]-2-pyridyl-, 5-Chlor-4-[p-(N,N-dimethylamino)benzoyloxy]-3-pyridyl-, 5-Chlor-4-[p-(N-methyl-N-ethylamino)benzoyloxy]-2-pyridyl-, 5-Fluor-4-[o-(N,N-dimethylamino)benzoyloxy]-2-pyridyl-, 5-Fluor-4-hexanoyloxy-2-pyridyl-, 5-Brom-4-hexanoyloxy-2-pyridyl-, 5-Iod-4-hexanoyloxy-2-pyridyl-, 5-Fluor-4-octadecanoyloxy-2-pyridyl-, 5-Chlor-4-octadecanoyloxy-2-pyridyl-, 5-Brom-4-octadecanoyloxy-2-pyridyl-, 5-Iod-4-octadecanoyloxy-2-pyridyl-, 5-Fluor-4-(2-furoyloxy)-2-pyridyl-, 5-Chlor-4-(2-furoyloxy)-2-pyridyl-, 5-Brom-4-(2-furoyloxy)-2-pyridyl-, 5-Iod-4-(2-furoyloxy)-2-pyridyl-, 5-Chlor-4-(3-furoyloxy)-2-pyridyl-, 5-Brom-4-(3-furoyloxy)-2-pyridyl-, 5-Fluor-4-(2-thenoyloxy)-2-pyridyl-, 5-Chlor-4-(2-thenoyloxy)-2-pyridyl-, 5-Brom-4-(2-thenoyloxy)-2-pyridyl-, 5-Iod-4-(2-thenoyloxy)-2-pyridyl-, 5-Chlor-4-(3-thenoyloxy)-2-pyridyl-, 5-Iod-4-(3-thenoyloxy)-2-pyridyl-, 4-(1-Naphthoyloxy)-2-pyridyl-, 4-(2-Naphthoyloxy)-2-pyridyl-, 5-(1-Naphthoyloxy)-2-pyridyl-, 5-(2-Naphthoyloxy)-2-pyridyl-, 6-(2-Naphthoyloxy)-2-pyridyl-, 3-Cyano-6-(2-thenoyloxy)-2-pyridyl-, 3-Cyano-6-(3-thenoyloxy)-2-pyridyl-, 4-Cyano-6-(2-thenoyloxy)-2-pyridyl-, 3-Cyano-6-(2-furoyloxy)-2-pyridylgruppe und dgl.
  • Durch Y in dem Pyridyloxycarbonyl-arylencarbonylrest dargestellte Arylenreste der Formel (Y) schließen diejenigen ein, die aus aromatischen Kohlenwasserstoffen oder 5- oder 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclen durch Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, die jeweils an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen sind, gebildet werden, die ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten, und (das) die aus einer Gruppe ausgewählt (ist) sind, die aus einem Stickstoff- und Sauerstoffatom besteht. Beispiele solcher Arylenreste sind Phenylengruppen, wie eine 1,2- Phenylen-, 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylengruppe und dgl.; Naphthylengruppen, wie eine 1,2-Naphthylen-, 1,3-Naphthylen-, 1,4-Naphthylen-, 1,5-Naphthylen-, 1,6-Naphthylen-, 1,7- Naphthylen-, 1,8-Naphthylengruppe und dgl.; Pyridindiylgruppen, wie eine 2,4-Pyridindiyl-, 2,5- Pyridindiyl-, 2,6-Pyridindiyl-, 3,4-Pyridindiyl-, 3,5- Pyridindiylgruppe und dgl.; Pyrazindiylgruppen, wie eine 2,3- Pyrazindiyl, 2,6-Pyrazindiyl, 2,5-Pyrazindiylgruppe und dgl., Furandiylgruppen, wie eine 2,3-Furandiyl-, 3,4-Furandiyl-, 2,5-Furandiylgruppe und dgl.; 4-Pyridon-1-niederalkyldiylreste, wie eine 4-Pyridon-1-methyl-2,3-diyl-, 4-Pyridon-1- methyl-2,5-diyl-, 4-Pyridon-1-methyl-2,6-diylgruppe und dgl.
  • Hinsichtlich der Formel (1b) schließt der Substituent α 5-Fluoruracilderivatreste ein, soweit er in vivo in 5- Fluoruracil umgewandelt werden kann und soweit er zusammen mit der Carbonylgruppe, mit der der Substituent α verknüpft ist, eine Ester- oder Amidbindung bilden kann; d.h. geeignete 5-Fluoruracilderivatreste schließen die aus den Formeln (1-1a) (i) und (1-1c) (ii) gebildeten 5-Fluoruracilderivate ein.
  • (i) Eine Verbindung der Formel
  • in der β ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydrofuranylgruppe, einen Niederalkylcarbamoyl-, Phthalidyl-, Niederalkoxy- Niederalkyl- oder Niederalkanoyloxy-niederalkoxycarbonylrest darstellt.
  • Die Verbindung der Formel (1-1a) wird in J. Med. Chem., 25, 1219 (1982), Cancer Chemother. Pharmacol., 1, 203-208 (1978), und der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 37787/1975 offenbart.
  • Hinsichtlich der Formel (1-1a) kann der Rest
  • in 3- oder 1-Stellung durch eine Amidbindung an den 5-Fluoruracilring gebunden sein.
  • (ii) Eine Verbindung der Formel
  • in der R6'A einen Niederalkoxycarbonylrest R7'A einen Niederalkoxyrest oder einen Rest
  • darstellt.
  • Die Verbindung der Formel (1-1c) wird in der unter der Veröffentlichungsnr. 99091 veröffentlichten EPC-Anmeldung offenbart.
  • Hinsichtlich der Formel (1-1c) kann der Rest
  • in 1- oder 3-Stellung durch eine Amidbindung an den 5-Fluoruracilring gebunden sein.
  • Hinsichtlich der Verbindungen der Formeln (1-1a) und (1-1c) werden die durch β, R6'A und R7'A dargestellten Reste nachstend durch Beispiele veranschaulicht.
  • Beispiele von Niederalkylcarbamoylresten sind Alkylcarbamoylreste mit ein oder zwei (C&sub1;-C&sub6;) Alkylresten, wie eine N-Methylcarbamoyl-, N-Ethylcarbamoyl-, N-Propylcarbamoyl-, N-Isopropylcarbamoyl-, N-Butylcarbamoyl-, N-tert.- Butylcarbamoyl-, N-Pentylcarbamoyl-, N-Hexylcarbamoyl-, N,N-Dimethylcarbamoyl-, N,N-Diethylcarbamoyl-, N,N-Dipropylcarbamoyl-, N-Isopropyl-N-methylcarbamoyl-, N-Ethyl-N- methylcarbamoyl-, N-Methyl-N-pentylcarbamoyl-, N-Propyl-N- pentylcarbamoyl-, N,N-Dipentylcarbamoyl-, N-Ethyl-N- hexylcarbamoyl-, N-Hexy-N-pentylcarbamoyl-, N,N-Dihexylcarbamoylgruppe und dgl.
  • Beispiele von Niederalkoxy-niederalkylresten sind Alkoxyalkylreste, in denen die Alkoxyeinheit und die Alkyleinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie eine Methoxymethyl-, 3-Methoxypropyl-, 4-Ethoxybutyl-, 6-Propoxyhexyl-, 5-Isopropoxypentyl-, 1,1-Dimethyl-2- butoxyethyl-, 2-Methyl-3-tert.-butoxypropyl-, 2-Pentyloxyethyl-, 2-Hexyloxyethylgruppe und dgl.
  • Beispiele von Niederalkanoyloxy-niederalkoxycarbonylresten sind Alkanoyloxy-alkoxycarbonylreste, in denen die Alkanoyleinheit und die Alkoxyeinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie eine Acetyloxymethoxycarbonyl-, 4-(Formyloxy)butoxycarbonyl-, 6-(Propionyloxy)hexyloxycarbonyl-, 5-(Isobutyryloxy)pentyloxycarbonyl-, 6-(Hexanoyloxy)hexyloxycarbonyl-, 2-(Hexanoyloxy)ethoxycarbonyl-, 2-(Acetyloxy)ethoxycarbonyl-, Acetyloxymethoxycarbonylgruppe und dgl.
  • Beispiele von Niederalkoxycarbonylresten sind Carbonylgruppen mit (C&sub1;-C&sub6;)alkoxyresten, wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonylgruppe und dgl.
  • Die Verbindungen der Formel
  • in der Rx, Y und α wie vorstehend definiert sind, können mit den durch die folgenden Reaktionsschemata (a) und (b) dargestellten Verfahren hergestellt werden.
  • Reaktionsschema (a)
  • in dem X ein Halogenatom ist, R&sup8; ein Wasserstoffatom oder ein Tri(niederalkyl)silylrest ist und α, Rx und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Zuerst werden die Säurehalogenide (34a) und (34c) durch Einführen eines Acylrestes XCO-Y-CO- in 3-Stellung der Verbindungen der Formeln (1-1a) und (1-1c) gemäß der folgenden Reaktionsschemata (i&sub1;) und (i&sub2;) hergestellt.
  • Reaktionsschema (i&sub1;):
  • in dem X ein Halogenatom ist und β und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Reaktionsschema (i&sub2;):
  • in dem X ein Halogenatom ist und R6'A, R7'A und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Die vorstehende Umsetzung, bei der der Acyl-(XCO-Y-CO-)rest in 3-Stellung der Pyrimidineinheit eingeführt wird (Acylierung), kann mit einem gewöhnlichen Verfahren, z.B. mit einem Säurehalogenidverfahren, durchgeführt werden. Bei dem Säurehalogenidverfahren wird ein Acylhalogenid (XCO-Y-COX) veranlaßt, mit den Verbindungen (1-1a) und (1-1c) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureabfängers zu reagieren, wobei die Verbindungen 34a und 34c erhalten werden. Beispiele von nützlichen Säureabfängern sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triethylamin usw. Beispiele von nützlichen Lösungsmitteln sind Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. Das Säurehalogenid wird mindestens in einer Menge von etwa 1 Mol, vorzugsweise von etwa 1 bis 3 Mol, pro Mol der Verbindungen (1- 1a) und (1-1c) verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich bei -30 bis 100ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 80ºC. Die Umsetzung dauert etwa 20 min bis etwa 20 h. Dann werden die entstandenen Verbindungen (34a) und (34c) mit der Verbindung (26) umgesetzt, wobei (1b) erhalten wird.
  • Wenn in der verwendeten Verbindung (26) R&sup8; ein Wasserstoffatom ist, kann die Umsetzung auf gleiche Weise wie bei der Herstellung der Verbindungen (34a) und (34c) durchgeführt werden.
  • Wenn weiterhin in der verwendeten Verbindung (26) R&sup8; ein Tri(niederalkyl)silylrest ist, wird die Umsetzung unter Verwendung eines die Umsetzung nicht ungünstig beeinflussenden Lösungsmittels im trockenen Zustand, vorzugsweise im wasserfreien Zustand durchgeführt. Beispiele bevorzugter Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, und aprotische Lösungsmittel, wie Dioxan, Acetonitril, Aceton und Tetrahydrofuran. Gewöhnlich wird mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol der Verbindung (26) pro Mol der Säurehalogenide (34a) und (34c) verwendet. Die Umsetzung wird 1 bis 6 h, vorzugsweise etwa 2 h, bei etwa 0 bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 80ºC, durchgeführt. Wenn R&sup8; Wasserstoff ist, ist es erwünscht, für die Umsetzung eine Base, wie Triethylamin, Trimethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin zu verwenden. Wenn weiterhin R&sup8; ein Tri(niederalkyl)silylrest ist, ist es erwünscht, eine Lewissäure, wie Zinnchlorid, Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid zu verwenden.
  • Die für die vorliegende Umsetzung zu verwendenden Verbindungen (26) sind allgemein bekannt, jedoch schließen sie einige neue Verbindungen ein. Solche Verbindungen können leicht mit dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Die in 1-Stellung des Pyridinringes mit einer 2-Tetrahydrofuranylgruppe substituierte Verbindung kann aus dem entsprechenden bekannten ein Wasserstoffatom in 1-Stellung aufweisenden Pyridinderivat hergestellt werden, indem dem Derivat Hexamethyldisilazan zugegeben wird, das Gemisch etwa 2 bis 20 h unter Rückfluß erhitzt wird, danach der Überschuß an Silazan aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird, der Rückstand in halogeniertem Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan und Chloroform, oder in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dioxan und Acetonitril, gelöst wird, der Lösung 2-Acetoxytetrahydrofuran in einer Menge von mindestens etwa 1 bis 2 Mol pro Mol Pyridinderivat und eine Lewissäure, wie Zinnchlorid, Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid, zugegeben wird und das Gemisch etwa 1 bis 10 h bei etwa 0 bis etwa 100ºC, vorzugsweise im Raumtemperaturbereich umgesetzt wird. Wenn das für die Umsetzung verwendete 2-Acetoxytetrahydrofuran durch ein Aroylhalogenid, Niederalkanoylhalogenid, Aroyloxycarbonylhalogenid, Niederalkoxycarbonylhalogenid, 2-Halogenphthalidallylhalogenid, Phenyl-niederalkoxy-niederalkylhalogenid oder Niederalkoxy-niederalkylhalogenid ersetzt wird, weist die erhaltene Verbindung einen Substituenten eines Aroyloxyrestes, Niederalkanoyloxyrestes, Aroyloxycarbonyloxyrestes oder Niederalkoxycarbonyloxyrestes in 2- und/oder 4-Stellung des Pyridinringes oder des Phthalidylrestes, Allylrestes, Phenylniederalkoxy-niederalkylrestes oder Niederalkoxy-niederalkylrestes in 1-Stellung des Pyridinringes auf. Weiterhin kann in 1-Stellung des Pyridinringes die mit einem N- (Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl)aminocarbonylrest substituierte Verbindung aus dem entsprechenden Pyridinderivat mit einem Wasserstoffatom in 1-Stellung durch Zugabe von mindestens etwa 1 Mol eines Niederalkoxycarbonylniederalkylisocyanats pro Mol Derivat in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Aceton oder Pyridin, und etwa 10minütiges bis etwa 1stündiges, vorzugsweise etwa 30minütiges Umsetzen des Gemischs bei etwa 0 bis etwa 100ºC hergestellt werden.
  • Reaktionsschema (b)
  • in dem Rx, Y und α wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom ist.
  • Diese Umsetzung kann auf die gleiche Weise wie die Umsetzung der Schemata (i&sub1;) oder (i&sub2;) durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1b) weisen eine auffallende Wirksamkeit gegen Krebs und eine geringe Toxizität auf. Z.B. sind ihre Nebenwirkungen, wie der Verlust an Körpergewicht, reduziert. Die vorliegenden Verbindungen sind deshalb sehr nützlich als Antitumormittel zum Heilen von Krebsarten beim Menschen und bei Tieren.
  • Unsere Forschung hat gezeigt, daß die Antikrebswirkung der vorliegenden Verbindungen (1) weiter verstärkt werden kann, wenn sie in Kombination mit einem Pyridinderivat der nachstehenden Formel (X) verwendet werden,
  • in der eines von Y¹ und Y³ ein Wasserstoffatom ist, das andere eine Hydroxylgruppe ist, Y² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Niederalkylrest, eine Cyano- oder Nitrogruppe ist und die Hydroxylgrupp(en) in 2-, 4- und/oder 6-Stellung acyliert sein kann.
  • Einige der Verbindungen der Formel (X) sind bekannt. Die anderen können leicht mit einem bekannten Verfahren (Triv. Chem. Rec., 73, 704 (1954)) hergestellt werden. Die Acylierung der Hydroxylgruppe(n) in 2-, 4- und/oder 6-Stellung kann auf die gleiche Weise wie in Reaktionsschema (b) oder (c) durchgeführt werden.
  • Die gewünschten erfindungsgemäßen Produkte werden in Form von allgemein verträglichen Arzneimitteln verwendet, die unter Verwendung von Verdünnungsmitteln und Excipientien, wie Füllstoffen, Quellmitteln, Bindemitteln, Benetzungsmitteln, Sprengmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Gleitmitteln und dgl. hergestellt werden. Die Formen der Verabreichungseinheit des erfindungsgemäßen Arzneimittels können so variiert und ausgewählt werden, wie sie für die verschiedenen therapeutischen Zwecke geeignet sind. Typische Formen von Arzneimitteln sind z.B. Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionen (Flüssigkeiten, Suspensionen und andere), Salben und dgl.
  • Beim Formen von Tabletten können in großem Umfang die auf diesem Gebiet bekannten Träger angewandt werden, z.B. können Excipientien, wie Lactose, gereinigter Zucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure und andere; Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, eine Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und andere; Sprengmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar-Agarpulver, Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, ein Fettsäureester des Polyoxyethylensorbitans, Natriumlaurylsulfat, ein Monoglycerid der Stearinsäure, Stärke, Lactose und andere; Sprengmittel-Inhibitoren, wie gereinigter Zucker, stearinhaltige Kakaobutter, hydrierte Öle und andere; Absorptionsbeschleuniger, wie eine quaternäre Ammoniumbase, Natriumlaurylsulfat und andere; Benetzungsmittel wie Glycerin, Stärke und andere; Adsorptionsbeschleuniger, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure und andere; und Gleitmittel, wie gereinigtes Talkpulver, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Polyethylenglykol und andere beispielhaft bezeichnet werden. Falls notwendig, können die Tabletten weiterhin mit einem gewöhnlichen Überzugsfilm zur Herstellung von beschichteten Tabletten überzogen werden, z.B. mit Zucker beschichtete Tabletten, mit einem Gelatinefilm beschichtete Tabletten, mit einem Magensäure-Resistenz-Film beschichtete Tabletten, Film-beschichtete Tabletten oder doppelt beschichtete Tabletten, mehrfach beschichtete Tabletten und andere. Beim Formen der Pillen können in großem Umfang die auf diesem Gebiet bekannten Träger angewandt werden, z.B. Excipientien, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin, Talk und andere; Bindemittel, wie pulverisiertes Gummi arabicum, pulverisierter Tragacanthguinmi, Gelatine, Ethanol und andere; Sprengmittel, wie Laminaran, Agar-Agar-Pulver und andere. Beim Formen der Suppositorien können in großem Umfang die auf diesem Gebiet bekannten Träger angewandt werden, z.B. Polyethylenglykol, Kakaobutter, ein höherer Alkohol, ein Ester eines höheren Alkohols, Gelatine, halbsynthetische Glyceride und andere. Kapseln werden auf herkömmliche Weise durch Mischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem der verschiedenen voranstehenden Träger und Verkapseln des Gemischs in Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln usw. hergestellt. Im Falle der Herstellung von Injektionen werden die herzustellenden Lösungen, Emulsionen und Suspensionen sterilisiert, und sie sind vorzugsweise zum Blut isotonisch. Bei der Herstellung in Form von Lösungen, Emulsionen und Suspensionen können in großem Umfang auf diesem Gebiet bekannte Verdünnungsmittel angewandt werden, z.B. Wasser, Ethanol, Propylenglykol, ethoxilierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol, ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester und andere. Im Falle der Herstellung isotonischer Lösungen, kann eine ausreichende Menge Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin zugegeben werden, um die Lösung zum Blut isotonisch zu machen. Die Arzneimittel zur Herstellung für Infektionen können weiterhin, falls notwendig, auflösende Mittel, Pufferlösungen, analgetische Mittel oder dgl. enthalten. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann auch Färbemittel, Konservierungsmittel, Parfüms, würzende Mittel, süßende Mittel und andere enthalten, ebenso wie es, falls notwendig, andere Heilmittel enthalten kann. Beim Formen in Pastenform, Cremes und Gele können Verdünnungsmittel, wie weiße Vaseline, Paraffine, Glycerin, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonit und dgl. verwendet werden.
  • Die als Wirksoff in dem Arzneimittel enthaltende Menge des gewünschten erfindungsgemäßen Produkts ist nicht speziell beschränkt und kann aus einem großen Bereich ausgewählt werden, allgemein können 1 bis 70 Gew.-% verwendet werden.
  • Das Verabreichungsverfahren des vorstehend erwähnten Arzneimittels ist nicht speziell beschränkt und (es) kann mit einem geeigneten Verfahren für die betreffenden Arten der Verabreichungsformen, in Abhängigkeit vom Alter des Patienten, dem Geschlecht und anderen Bedingungen, dem Zustand des Patienten usw., verabreicht werden. Tabletten, Pillen, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln werden z.B. oral verabreicht; Injektionen werden einzeln oder als Gemisch mit den gewöhnlich injizierbaren Transfusionen, wie einer Glucoselösung, Aminosäurelösungen und anderen, verabreicht; und die Injektionen werden, falls notwendig, einzeln, intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht; und die Suppositorien werden rektal verabreicht.
  • Die Dosierung des gewünschten erfindungsgemäßen Produkts kann in Abhängigkeit vom Verabreichungsverfahren, von Alter des Patienten, vom Geschlecht und von anderen Bedingungen und von der Beschaffenheit der Symptome passend ausgewählt werden, und allgemein können die erfindungsgemäßen Arzneimittel in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/Tag, berechnet als die erfindungsgemäße Verbindung (Wirkstoff), in 1 bis 4 aufgeteilten Dosen verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird ausführlicher mit Bezug zu den folgenden Referenzbeispielen, Beispielen, pharmazeutischen Tests und Herstellungsbeispielen beschrieben.
  • In Verbindung mit den NMR-Daten werden in den Referenzbeispielen und Beispielen die rechts von dem Symbol "C", "H" oder "N" verwendeten tiefgestellten Zahlen, zur Verweisung auf die Stellung in der Verbindung verwendet. So beschreibt z.B. der Begriff "C&sub6;-H" das an das Kohlenstoffatom gebundene Wasserstoffatom in 6-Stellung. Ahnlich kennzeichnet z.B der Begriff "C3' 4' 5'-H" die an die Kohlenstoffatome in 3'-, 4'- und 5'-Stellung gebundenen Wasserstoffatome. Auch verweist z.B. der Begriff "H&sub1;" auf das an das Kohlenstoffatom in 1-Stellung gebundene Wasserstoffatom. Der Begriff "N&sub3;-H" verweist z.B auf das an das Stickstoffatom in 3-Stellung des 5-Fluoruracilringes gebundene Wasserstoffatom.
    • Referenzbeispiel 1 Herstellung von 5-Chlor-4-hydroxy-1-(2-tetrahydrofuranyl)- 2(1H)-pyridon
  • Eine Menge von 10 ml Hexamethylendisilazan wurde zu 1,00 g 5- Chlor-4-hydroxy-2(1H)-pyridon zugegeben, und das Gemisch wurde 6 h unter Rückluß erhitzt. Das überschüssige Hexamethyldisilazan wurde abdestilliert, und der ölige Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan aufgelöst. Zu der Lösung wurden 1,00 g 2-Acetoxytetrahydrofuran und 0,1 ml Zinnchlorid zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Triethylamin neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Methanol zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde auf einer mit Silicagel gefüllten Säule vorgelegt und mit 2% Methanol-Chloroform eluiert, wobei 1,07 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 73,5% erhalten wurden.
  • Smp. 170-173ºc
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • 11,6 (1H, br. s, OH)
  • 7,59 (1H, s, C&sub6;-H)
  • 6,09-5,99 (1H, q, 5,76 (1H, s, C&sub3;-H)
  • 4,39-3,73 (2H, m,
  • 2,42-1,82 (4H, m,
    • Referenzbeispiel 2 Herstellung von 5-Chlor-1-ethoxymethyl-4-hydroxy-2(1H)-pyridon
  • Dem allgemeinen Verfahren von Referenzbeispiel 3 folgend und unter Verwendung von Chlormethylethylether anstelle von 2- Acetoxytetrahydrofuran, wurde 5-Chlor-1-ethoxymethyl-4- hydroxy-2(1H)-Pyridon in einer Ausbeute von 39% hergestellt.
  • Smp. 217-219ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • 11,63 (1H, br. s, OH)
  • 7,87 (1H, s, C&sub6;-H)
  • 5,75 (1H, s, C&sub3;-H)
  • 5,16 (2H, s, N-CH&sub2;-O-)
  • 3,49 (2H, q, J = 7Hz, -OC &sub2; CH&sub3;)
  • 1,09 (3H, t, J = 7Hz, -OCH&sub2; C &sub3;)
    • Referenzbeispiel 3 Herstellung von 2-Benzoyloxy-5-chlor-4-hydroxypyridin
  • Dem allgemeinen Verfahren von Referenzbeispiel 1 folgend wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 51% und unter Verwendung von Benzoylchlorid anstelle von 2- Acetoxytetrahydrofuran hergestellt. Die Titelverbindung erweicht bei 184ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • 8,27 (1H, s, C&sub6;-H)
  • 8,16-8,07 (2H, m,
  • 7,78-7,51 (3H, m,
  • 6,91 (1H, s, C&sub3;-H)
    • Referenzbeispiel 4 Herstellung von 4-Hydroxy-1-(3-phthalidyl)-2(1H)-Pyridon
  • Eine Menge von 10 ml Hexamethylendisilazan wurde zu 1,00 g 4- Hydroxy-2(1H)-pyridon zugegeben, und das Gemisch wurde 6 h unter Rückluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde in 20 ml Acetonitril aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,29 g 3-Bromphthalid zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Methanol zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde auf eine mit Silicagel gefüllte Säule aufgetragen und mit 1% Methanol-Chloroform eluiert, wobei 0,62 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 30% erhalten wurden.
  • Smp. 239-241ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • 11,05 (1H, br. s, OH)
  • 8,29-7,52 (5H, m,
  • 6,99 (1H, d, J = 8Hz, C&sub6;-H)
  • 5,88 (1H, dd, J3.5 = 2Hz, J5.6= 8Hz, C&sub5;-H)
  • 5,65 (1H, d, J = 2Hz, C&sub3;-H)
    • Referenzbeispiel 5 Herstellung von 1-Carbomethoxymethylcarbamoyl-4-hydroxy-2(1H)- pyridon
  • Eine Menge von 2,49 g Carbomethoxymethylisocyanat wurde zu einer Suspension von 2,00 g 4-Hydroxy-2-(1H)-pyridon in 60 ml Dioxan zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei 90ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und zu dem Rückstand wurde Ether zugegeben. Der auf diese Weise gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 2,2 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 54% erhalten wurden.
  • Smp. 124-126ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • 11,52 (1H, br. s, OH)
  • 10,82 (1H, t, J = 6Hz, -CON CH&sub2;-)
  • 8,20 (1H, d, J = 8Hz, C&sub6;-H)
  • 6,17 (1H, dd, J5.6 = 2Hz, J3.5 = 2Hz, C&sub5;-H)
  • 5,74 (1H, d, J = 2Hz, C&sub3;-H)
  • 4,15 (2H, d, J = 6Hz, -CONHC &sub2;-)
  • 3,68 (3H, s, -COOC &sub3;)
    • Referenzbeispiel 6 Herstellung von 1-Benzyloxymethyl-5-chlor-4-hydroxy-2(1H)- pyridon
  • Dem allgemeinen Verfahren von Referenzbeispiel 3 folgend und unter Verwendung von Benzyloxymethylchlorid anstelle von 2- Acetoxytetrahydrofuran und auch unter Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel anstelle von Dichlormethan wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 57% hergestellt.
  • Smp. 165-167ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • 11,65 (1H, br. s, OH)
  • 7,92 (1H, s, C&sub6;-H)
  • 7,31 (5H, s, Phenyl-H)
  • 5,77 (1H, s, C&sub3;-H)
  • 5,27 (2H, s, -NC &sub2;O-)
  • 4,55 (2H, s,
    • Referenzbeispiel 7 Herstellung von 2,4-Bis(trimethylsilyloxy)-5-chlorpyridin
  • Eine Menge von 50 ml Hexamethyldisilazan wurde zu 9,6 g 5- Chlor-4-hydroxy-2(1H)-pyridon zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht in einem Ölbad bei 140ºC gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 14,4 g der bei 120ºC/7 mm Hg siedenden Titelverbindung erhalten wurden. Ausbeute 75%.
    • Referenzbeispiel 8 Herstellung von 2-Acetoxy-5-chlor-4-hydroxypyridin
  • Eine Menge von 2,09 ml Acetylbromid und 0,10 ml Zinnchlorid wurde zu einer Lösung aus 5,00 g 2,4-Bis(trimethylsilyloxy)-5- chlorpyridin in 250 ml trockenen Dichlormethan zugegeben, und das Gemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Triethylamin neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine mit Silicagel gefüllte Säule aufgetragen und mit 40% Ethylacetat-Benzol als Elutionsmittel eluiert, wobei 2,07 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 64% erhalten wurden.
  • Smp. 270-272ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • 11,90 (1H, br. s, OH)
  • 8,20 (1H, s, C&sub6;-H)
  • 6,69 (1H, s, C&sub3;-H)
  • 2,27 (3H, s, COCH&sub3;)
    • Beispel 1 Herstellung von 3-[3-(1,2-Dihydro-2-oxo-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Eine Menge von 1,00 g Isophthaloylchlorid und 0,70 ml Triethylamin wurden zu einer Lösung von 1,00 g 5-Fluor-1-(2- tetrahydrofuranyl)uracil in 30 ml getrocknetem Dioxan zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Dazu wurde 1,00 ml Triethylamin zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Dazu wurden weiterhin 0,60 g 4- Hydroxy-2(1H)-pyridon gegeben, und das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Die Ehylacetatschicht wurde abgetrennt, über wassrigem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde der Silicagel-Säulenchromatographie zur Durchführung einer stufenweisen Eluierung unter Verwendung von Chloroform und Gemischen aus Methanol (bis zu 2%) und Chloroform unterworfen. Die der Titelverbindung entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt, wobei 0,40 g eines Pulvers in einer Ausbeute von 18% erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • 11,74 (1H, br. s, -NH-, bei Zugabe von D&sub2;O verschwunden)
  • 8,63-8,41 (3H, m, C2 4 6-H des Benzoylringes)
  • 8,14 (1H, d, J = 7Hz, C&sub6;-H)
  • 7,84 (1H, t, J = 8Hz, C&sub3;-H des Benzoylringes)
  • 7,51 (1H, d, J = 8Hz, C&sub6;-H des Pyridinringes)
  • 6,34-6,26 (2H, m, C3 5-H des Pyridinringes)
  • 5,93 (1H, t, J = 4Hz, C&sub1;'-H)
  • 4,41-4,20 und 3,92-3,72 (jeweils 1 H, m, C4'-H)
  • 2,27-1,92 (4H, m, C2' 3'-H)
    • Beispiel 2 Herstellung von 3-[4-(1,2-Dihydro-2-oxo-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • 11,73 (1H, br. s, -NH-, bei Zugabe von D&sub2;O verschwunden)
  • 8,28 (3H, s, Phenyl-H)
  • 8,14 (1H, d, J = 7Hz, C&sub6;-H)
  • 7,52 (1H, d, J = 8Hz, C&sub6;-H des Pyridinringes)
  • 6,33-6,25 (2H, m, C3 5-H des Pyridinringes)
  • 5,92 (1H, br. t, J = 4Hz, C&sub1;'-H)
  • 4,49-4,26 und 4,03-3,77 (jeweils 1H, m, C4'-H)
    • Beispiel 3 Herstellung von 3-[3-(2-Benzoyloxy-5-chlor-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,69-8,16 (6H, m,
  • und C&sub6;-H des Pyridinringes)
  • 7,81-7,45 (5H, m,
  • und C&sub6;-H)
  • 7,41 (1H, s, CH&sub3;-H des Pyridinringes)
  • 6,00-5,90 (1H, m, C1'-H)
  • 4,42-3,87 (2H, m, C4'-H)
  • 2,55-1,89 (4H, m, C2' 3'-H)
    • Beispiel 4 Herstellung von 3-[3-(4-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,66-8,17 (6H, m,
  • und C&sub6;-H des Pyridinringes)
  • 7,79-7,41 (5H, m,
  • und C&sub6;-H)
  • 7,38 (1H, s, C&sub3;-H des Pyridinringes)
  • 6,02-5,90 (1H, m, C1'-H)
  • 4,45-3,87 (2H, m, C4'-H)
  • 2,55-1,89 (4H, m, C2' 3'-H)
    • Beispiel 5 Herstellung von 3-[3-(2-Acetoxy-5-chlor-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Eine Menge von 5,53 ml Triethylamin und 1,52 g Isophthaloylchlorid wurde zu einer Lösung aus 1,00 g 1-(2- tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil in 50 ml getrocknetem Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Das Konzentrat wurde in 50 ml Acetonitril aufgelöst. Zu der Lösung wurden 3,46 ml Triethylamin und 1,40 g 2-Acetoxy-5-chlor-4-hydroxypyridin zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, wobei 530 mg der Titelverbindung in einer Ausbeute von 20% erhalten wurden.
  • 1H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,68-8,22 (3H, m,
  • 7,72 (1H, s, C&sub6;-H des Pyridinringes)
  • 7,72 (1H, t, J = 8Hz,
  • 7,54 (1H, d, J = 6Hz, C&sub6;-H)
  • 7,27 (1H, s, C&sub3;-H des Pyridinringes)
  • 5,98-5,90 (1H, m, C1'-H)
  • 4,29-4,04 (2H, m, C4'-H)
  • 2,35 (3H, s, COCH&sub3;)
  • 2,43-1,89 (4H, m, C2' 3'-H)
    • Beispiel 6 Herstellung von 3-[3-(4-Acetoxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,65-8,19 (4H, m,
  • und C&sub6;-H des Pyridinringes)
  • 7,70 (1H, t, J = 8Hz,
  • 7,53 (1H, d, J = 6Hz, C6'-H)
  • 7,18 (1H, s, C3'-H des Pyridinringes)
  • 6,02-5,90 (1H, m, C1'-H)
  • 4,45-3,87 (2H, m, C4'-H)
  • 2,44-1,90 (7H, m, COCH&sub3; und C2' 3'-H)
    • Beispiel 7 Herstellung von 5-Fluor-3-{3-[2-(2-methylbenzoyloxy)-4- pyridyloxycarbonyl]benzoyl}-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,67-7,21 (12H, m, Phenyl-H, H des Pyridinringes und C&sub6;-H)
  • 6,00-5,90 (1H, m, C1'-H))
  • 4,40-3,90 (2H, m, C4'-H)
  • 2,69 (3H, s, CH&sub3;)
  • 2,60-1,95 (4 , m, C2' 3'-H)
    • Beispiel 8 Herstellung von 3-[3-(2-Benzoyloxy-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,67-8,18 (6H, m,
  • und C&sub6;-H des Pyridinringes)
  • 7,79-7,40 (5H, m,
  • und C&sub6;-H)
  • 7,34-7,23 (2H, m, C3 5-H des Pyridinringes)
  • 6,00-5,90 (1H, m, C1'-H)
  • 4,45-3,87 (2H, m, C4'-H)
  • 2,55-1,89(4H, m, C2' 3'-H)
    • Beispiel 9 Herstellung von 3-[3-(1-Benzoyloxymethyl-5-chlor-1,2dihydro- 2-oxo-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,65-8,21 (3H, m,
  • 7,79-7,51 (3H, m,
  • C&sub6;-H und C&sub6;-H des Pyridinringes)
  • 7,34 (5H, s, -CH&sub2;)
  • 6,65 (1H, s, C&sub3;-H des Pyridinringes)
  • 5,98-5,91 (1H, m, C1'-H)
  • 5,42 (2H, s, NCH&sub2;O-)
  • 4,66 (2H, s,
  • 4,27-3,89 (2H, m, C4'-H)
  • 2,57-1,90 (4H, m, C2' 3'-H)
    • Beispiel 10 Herstellung von 3-{3-[5-Chlor-1,2-dihydro-2-oxo-1-(2-tetrahydrofuranyl)-4-pyridyloxycarbonyl]benzoyl}-5-fluor-1-(2tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,92-8,20 (3H, m,
  • 7,79-7,54 (3H, m,
  • C&sub6;-H und C&sub6;-H des Pyridinringes)
  • 6,58 (1H, s, C&sub3;-H des Pyridinringes)
  • 6,18-5,91 (2H, m, C1'-H der Furanylgruppe x 2)
  • 4,33-3,87 (4H, m, C4'-H der Furanylgruppe x 2)
  • 2,67-1,78 (8H, m, C2' 3'-H der Furanylgruppe x 2)
    • Beispiel 11 Herstellung von 5-Fluor-3-{3-[4-(2-Naphtoyloxy)-2-pyridyloxycarbonyl]benzoyl}-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,75-7,20 (15H, m, Naphthyl-H, Phenyl-H, H des Pyridinringes und C&sub6;-H)
  • 5,97-5,90 (1H, m, C1'-H)
  • 4,52-3,85 (2H, m, C4'-H)
  • 2,52-1,78 (4H, m, C2' 3'-H)
    • Beispiel 12 Herstellung von 3-{3-[3-Chlor-6-(4-fluorbenzoyloxy)-2-pyridyloxycarbonyl]benzoyl}-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,67-8,13 (5H, m,
  • 8,00 (1H, d, J = 8Hz C&sub4;-H des Pyridinringes)
  • 7,70 (1H, t, J = 8Hz,
  • 7,54 (1H, d, J = 6Hz, C&sub6;-H)
  • 7,31-7,07 (3H, m,
  • C&sub5;-H des Pyridinringes)
  • 5,97-5,89 (1H, m, C1'-H)
  • 4,34-3,84 (2H, m, C4'-H)
  • 2,47-1,86 (4H, m, C2'-H, C3'-H)
    • Beispiel 13 Herstellung von 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2- pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-5-fluor-1-(2- tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,69-8,12 (6H, m,
  • und C&sub4;-H des Pyridinringes)
  • 7,79-7,38 (6H, m,
  • C&sub5;-H des Pyridinringes)
  • 5,96-5,87 (1H, m, C1'-H)
  • 4,30-3,80 (2H, m, C4'-H)
  • 2,50-1,85 (4H, m, C2'-H, C3'-H)
    • Beispiel 14 Herstellung von 3-{3-[3-Cyano-6-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)- 2-pyridyloxycarbonyl]benzoyl}-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,69-8,21 (4H, m,
  • C&sub4;-H des Pyridinringes)
  • 7,73 (1H, t, J = 8Hz,
  • 7,54 (1H, d, J = 6Hz, C&sub6;-H)
  • 7,44 (2H, s,
  • 7,42 (1H, d, J = 8Hz, C&sub4;-H des Pyridinringes)
  • 5,97-5,90 (1H, m, C1'-H)
  • 4,34-3,81 (11H, m, C4'-H und
  • 2,50-1,87 (4H, m, C2'-H, C3'-H)
    • Beispiel 15 Herstellung von 3-{3-[3-Cyano-6-(2-furoyloxy)-2-pyridyloxycarbonyl]benzoyl}-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,68-8,20 (4H, m,
  • C&sub4;-H des Pyridinringes)
  • 7,81-7,40 (5H, m,
  • C&sub6;-H, C&sub5;-H des Pyridinringes und
  • 6,61 (1H, dd, J = 2Hz, J = 4Hz,
  • 5,98-5,88 (1H, m, C1'-H)
  • 4,27-3,84 (1H, m, C4'-H)
  • 2,36-1,86 (4H, m, C2'-H, C3'-H)
    • Beispiel 16 Herstellung von 3-[4-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-3-furoyl}-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,39 (2H, s,
  • 8,25-8,11 (3H, m,
  • und C&sub4;-H des Pyridinringes)
  • TEXT FEHLT
    • Beispiel 18 Herstellung von 3-{3-[3-Cyano-6-(2,4-dichlorbenzoyloxy)-2- pyridyloxycarbonyl]benzoyl}-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,67-8,21 (4H, m,
  • C&sub4;-H des Pyridinringes)
  • 8,09 (1H, d, J = 9Hz,
  • 7,73 (1H, t, J = 8Hz,
  • 7,57-7,33 (4H, m, C&sub6;-H, C&sub5;-H des Pyridinringes und
  • 6,01-5,90 (1H, m, C1'-H)
  • 4,35-3,82 (2H, m, C4'-H)
  • 2,50-1,80 (4H, m, C2'-H, C3'-H)
    • Beispiel 19 Herstellung von 3-[5-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-3-nicotinoyl]-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 9,57-8,84 (3H, m,
  • 8,27 (1H, d, J = 8Hz,
  • 8,25-8,12 (2H, m,
  • 7,70-7,42 (4H, m, C&sub6;-H und
  • 7,40 (1H, d, J = 8Hz,
  • 5,94-5,88 (1H, m, C1'-H)
  • 4,34-3,71 (2H, m, C4'-H)
  • 2,50-1,88 (4H, m, C2'-H, C3'-H)
    • Beispiel 20 Herstellung von 3-[3-(1,2-Dihydro-2-oxo-6-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil
  • Isophthaloylchlorid (1,50 g) und 6,0 ml Triethylamin wurden zu einer Lösung aus 1,00 g 5-Fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil in 50 ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt. Zu dem Konzentrat wurden 50 ml Methylenchlorid zugegeben und dazu wurden 10 ml einer Lösung aus 1,50 g 2,6- Bis(trimethylsilyloxy)pyridin in Methylenchlorid zugegebe. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol-Chloroform als Elutionsmittel unterworfen, wobei 0,30 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 14% erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 8,66-8,19 (3H, m,
  • 7,83-7,62 (2H, m,
  • und C&sub4;-H des Pyridinringes)
  • 7,52 (1H, d, J = 6Hz, C&sub6;-H)
  • 6,77 und 6,68 (jeweils 1H, d, J = 8Hz, C3 5-H des Pyridinringes)
  • 5,99-5,92 (1H, m, C1'-H)
  • 4,30-3,88 (2H, m, C4'-H)
  • 2,44-1,89 (4H, m, C2' 3'-H)
    • Pharmakologischer Test I
  • (a) In Serum von ICR-Mäusen gezüchtetes Sarcoma-180 wurde mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und in die Rücken von ICR-Mäusen in einer Menge von 2 x 10&sup7; Zellen jeweils subkutan transplantiert. 24 h nach der Transplantation wurde eine in einer 5%igen Gummi arabicum-Lösung suspendierte Testverbindung einmal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen an jede Maus oral verabreicht.
  • Der feste Tumor wurde aus der Rückenhaut der Maus am 10. Tag nach der Transplantation zur Messung des Gewichts des Tumors entfernt. Es wurde das Verhältnis (T/C) des Gewichts des herausgeschnittenenen Tumors (T) aus der Gruppe der mit der Testverbindung behandelten Mäuse zu dem Gewicht des Tumors (C) der nicht damit behandelten Mäuse bestimmt. Die 50%ige Tumor- Hemindosis (ED&sub5;&sub0;-Wert), bei der (T/C) 0,5 beträgt, wurde aus der Dosis-Antwort-Kurve der Dosierung und dem Verhältnis (T/C) bestimmt. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse.
  • Tabelle 1 unten führt die Ergebnisse zusammen mit dem erhaltenen Wert unter Verwendung einer 5-Fluor-1-(2- Tetrahydrofuranyl)uracil-enthaltenden Zubereitung gegen Krebs als einer Kontrolle in einem Gewichtsverhältnis von 1 zu 4 auf. Tabelle 1 Testverbindung Verbindung von Beispiel Kontrolle
    • Herstellungsbeispiel 1
  • Verbindung von Beispiel 2 0,25 mg
  • Stärke 130 mg
  • Magnesiumstearat 20 mg
  • Lactose 50 mg
  • insgesamt etwa 200 mg
  • Die Tabletten wurden auf herkömmliche Weise hergestellt, die jeweils die vorstehende Zusammensetzung aufwiesen.
    • Herstellungsbeispiel 2
  • Verbindung von Beispiel 1 12,5 mg
  • Polyethylenglykol (Molekulargewicht: 4000) 0,3 g
  • Natriumchlorid 0,9 g
  • Polyoxyethylensorbitanmonooleat 0,4 g
  • Natriummethabisulfit 0,1 g
  • Methylparaben 0,18 g
  • Propylparaben 0,02 g
  • Destilliertes Wasser zur Injektion 100 ml
  • In dem destillierten Wasser wurden die Parabene, Natriummethabisulfit und Natriumchlorid unter Rühren bei 80ºC aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 40ºC gekühlt. In der Lösung wurden die erfindungsgemäße Verbindung, Polyethylenglykol und Polyoxyethylensorbitanmonooleat in dieser Reihenfolge aufgelöst. Zu der Lösung wurde destilliertes Wasser zur Einstellung der Menge des gewünschten Spiegels zugegeben. Dann wurde das Gemisch zur Sterilisation durch Filterpapier geleitet und in Ampullen in einer Menge von 1 ml pro Ampulle gefüllt, wobei eine Zubereitung zur Injektion erhalten wurde.

Claims (11)

1. Verbindung der Formel:
in der Rx eine Pyridylgruppe ist mit gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: einer Hydroxygruppe, Oxogruppe, einem Halogenatom, einer Aminogruppe, Carboxylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Carbamoylgruppe, einem Niederalkylcarbamoylrest, Carboxyniederalkylcarbamoylrest, einer Phenylcarbamoylgruppe, die an dein Phenylring gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem Niederalkoxyrest und Niederalkylrest besteht, einem Niederalkoxycarbonyl-niederalkylcarbamoylrest, Niederalkylrest, Niederalkenylrest, Niederalkoxycarbonylrest, einer Tetrahydrofuranylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe, einem Niederalkoxy-niederalkylrest, Niederalkylthio-niederalkylrest, Phenyl-niederalkoxy-niederalkylrest, einer Phthalidylgruppe und einem Acyloxyrest, Y ein Arylenrest ist und α ein bekannter 5-Fluoruracilderivatrest ist, der an die Carbonylgruppe durch eine Ester- oder Amidbindung, mit der dieser Substituent α verknüpft ist, gebunden ist, und der ausgewählt ist aus:
(i) einem aus einem 5-Fluoruracilderivat gebildeten Rest der Formel
in der β ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydrofuranylgruppe, ein Niederalkylcarbamoyl-, Phthalidyl-, Niederalkoxy-niederalkyl oder Niederalkanoyloxy-niederalkoxycarbonylrest ist und
(ii) einem aus einem 5-Fluoruracilderivat gebildeten Rest der Formel
in der R6'A einen Niederalkoxycarbonylrest darstellt und R7'A einen Niederalkoxyrest oder eine -Rest
darstellt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der der Acylrest des Acyloxyrests wie der durch Rx dargestellte Substituent der Pyridylgruppe aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus:
(i) (C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;)Alkanoylresten, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Niederalkoxyrest, Aryloxyrest, substituierten oder unsubstituierten Arylrest, Phenyl-niederalkoxycarbonylrest und Niederalkylcarbamoylrest besteht,
(ii) Arylcarbonylresten, die gegebenenfalls mit einem Niederalkylendioxyrest oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einem Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem Niederalkoxycarbonylrest, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe, einem Phenyl-niederalkoxy-carbonylrest, einer Hydroxygruppe, Guanidylgruppe, einem Phenylniederalkoxyrest, einer Aminogruppe und einer mit einem Niederalkylrest substituierten Aminogruppe besteht,
(iii) 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten Heteroring-carbonylresten mit einem Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom als Heteroatom,
(iv) Carbonsäureesterresten, wie Aryloxycarbonylresten, gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen Alkoxycarbonylresten,
(v) substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylcarbonylresten,
(vi) Niederalkenyl-(oder Niederalkinyl-)carbonylresten und
(vii) Niederalkenyl-(oder Niederalkinyl)oxycarbonylresten.
3. Verbindung gemaß Anspruch 2, in der der Rest
ein durch die Formel
dargestellter Rest ist, in dem Rx1 eine Hydroxygruppe oder ein Acyloxyrest ist; Rx2 und Rx4 jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Nitrogruppe, ein Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkoxycarbonylrest sind; Rx3 und Rx5 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Acyloxyrest sind; und wenn mindestens einer der Reste Rx1, Rx3 und Rx5 eine freie Hydroxygruppe ist, kann die Struktur am Pyridinring in 1-Stellung infolge der Keto-Enol-Tautomerie
bedeuten,
wobei das mit dem Stickstoff verknüpfte Wasserstoffatom gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: einem Niederalkylrest, einer Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranylgruppe, einem Niederalkoxy-niederalkyl-, Phthalidyl-, Carbamoyl-, Niederalkoxycarbonyl-niederalkylcarbamoyl-, Phenylniederalkoxy-niederalkylrest, einem Phenylcarbamoylrest, der am Phenylring 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einem Niederalkoxyrest und einem Niederalkylrest besteht, einem Niederalkylcarbamoyl-, Carboxy-niederalkylcarbamoyl-, Niederalkylthio-niederalkyl- und Niederalkenylrest, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rx1, Rx3 und Rx5 eine Hydroxygruppe ist und daß das Wasserstoffatom einer durch Rx1, Rx3 und Rx5 dargestellten
Hydroxylgruppen durch einen Rest
substituiert ist, in dem Y wie vorstehend definiert ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, in der α einen aus einem 5-Fluoruracilderivat gebildeten Rest der Formel
darstellt, in der β ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydrofuranyl-, Niederalkylcarbamoyl-, Phthalidylgruppe, einen Niederalkoxyniederalkyl- oder Niederalkanoyloxy-niederalkoxycarbonylrest darstellt.
5. Verbindung gemäß Anspruch 3, in der α einen aus einem 5- Fluoruracilderivat gebildeten Rest der Formel
darstellt, in der R6'A einen Niederalkoxycarbonylrest darstellt und R7'A einen Niederalkoxyrest oder einen Rest
darstellt.
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 4 und 5, in der der Rest
einen Rest der Formel
bedeutet, in der Rx1 eine Hydroxygruppe oder ein Acyloxyrest ist; Rx2 und Rx4 jeweils ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Nitrogruppe, ein Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkoxycarbonylrest ist; Rx3 und Rx5 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Acyloxyrest sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rx1, Rx3 und Rx5 eine Hydroxygruppe ist und daß das Wasserstoffatom einer durch die Reste Rx1, Rx3 und
Rx5 dargestellten Hydroxygruppen durch einen Rest
substituiert ist, in dem Y wie vorstehend definiert ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, in der Rx1 eine Hydroxy-, Benzoyloxygruppe, ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy- oder Furoyloxyrest ist, Rx2 ein Wasserstoffatom ist, einer der Reste Rx3 und Rx5 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste Rx3 und Rx5 eine Hydroxy, Benzoyloxygruppe, ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy- oder Furoyloxyrest ist und Rx4 eine Cyanogruppe oder ein Halogenatom ist, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rx1, Rx3 und Rx5 eine Hydroxygruppe ist und daß das Wasserstoffatom einer durch die Reste Rx1, Rx3 und Rx5 dargestellten Hydroxygruppe durch einen Restsubstituiert ist, in dem Y wie vorstehend definiert ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-1-(2-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil, 3-[3-(4-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-1-(2-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil, 3-[3-(6-Furoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-1-(2-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil, 3-[4- (6-Furoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-3-furoyl]-1-(2- tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil, 3-[4-(6-Acetyloxy-3-cyano-2- pyridyloxycarbonyl)-3-furoyl]-1-(2-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und 3-{3-[5-Chlor-1,2-dihydro-2-oxo-1-(2-tetrahydrofuranyl)-4-pyridyloxycarbonyl]benzoyl}-1-(2-tetrahydrofuranyl) - 5-fluoruracil besteht.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in der Rx, Y und α wie in Anspruch 1 definiert sind, gekennzeichnet dadurch, daß
a) das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der X ein Halogenatom ist und Y und α wie vorstehend definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel
Rx-O-R&sup8; (26)
in der Rx wie vorstehend definiert ist und R&sup8; ein Wasserstoffatom oder ein Tri(nieder alkyl)silylrest ist, umfaßt, oder
b) das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der Rx und Y wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom ist,
mit einer Verbindung der Formel
α-H (36)
in der α wie vorstehend definiert ist,
umfaßt.
10. Verbindung der Formel (1b) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Krebsbehandlung.
11. Arzneimittel, das eine die Formel (1b) aufweisende Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
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