DE3421860C2 - Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen - Google Patents
Verfahren zum Überziehen von ArzneiformenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Überziehen von
festen Arzneiformen durch Aufbringen eines Films aus einem
flüssigen, filmbildenden Überzugsmittel, dessen flüssiger
Bestandteil überwiegend aus Wasser besteht, auf die Arznei
form und Trocknen des Films. Unter Arzneiformen sind hier
nicht nur Tabletten, Kapseln und Dragees, sondern insbeson
dere auch Pellets, Globuli, Granula, Kristalle und ähnliche
kompakte oder agglomerierte Arzneistoffpartikel zu verstehen.
Wäßrige Überzugsmittel für feste Arzneiformen sind seit
langer Zeit allgemein gebräuchlich. Als klassisches Verfahren
dieser Gattung ist das Dragieren mit Zuckerlösungen zu
nennen, das heute durch Filmdragierverfahren weitgehend
abgelöst ist. Bei diesen Verfahren werden neben organischen
Überzugsmittellösungen auch wäßrige Überzugsmittel mit
wasserlöslichen Cellulosederivaten Polyäthylenglykolen,
Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel
oder Hilfsbindemittel eingesetzt.
Wäßrige Überzugsmittel haben die Vorteile, daß sie nicht
brennbar und ihre Dämpfe nicht explosiv sind und die Ver
dunstung des Wassers aus dem Überzug keine Umweltbelastung
hervorruft. Die wasserlöslichen Bindemittel, die in den
bekannten wäßrigen Überzugsmitteln enthalten sind, sind
jedoch nicht voll befriedigend. Soweit sie sich von Cellulose
ableiten, sind sie bei hoher Luftfeuchtigkeit und Wärme,
etwa in den Tropen, dem Angriff von Mikroorganismen ausgesetzt.
Die wäßrigen Überzugslösungen sind oft schlecht pigmentierbar
und erfordern ein hohes Bindemittel/Pigment-Verhältnis. Beim
Trocknen von Überzugsfilmen auf festen Arzneiformen ergeben
sie Überzüge von ungenügendem Glanz, unbefriedigender
Abriebfestigkeit und Lagerfähigkeit. Zum Teil sind sie
hygroskopisch und neigen bei hoher Luftfeuchtigkeit zum
Verkleben.
Ein bewährtes Überzugsmittel auf nicht-wäßriger Basis sind
alkoholische Lösungen von Acryl- bzw. Methacrylpolymeren,
die Seitengruppen mit tertiären Aminogruppen tragen. (DE-PS
10 90 381). Diese Überzugsmittel ergeben auf festen Arznei
formen glatte, glänzende Überzüge, die nicht hygroskopisch
und nicht anfällig gegen Mikroorganismen sind. Im sauren
Milieu des Magensaftes werden die tert. Aminogruppen des
Polymerisats in die Salzform übergeführt. In dieser Form ist
das Polymerisat leicht wasserlöslich, so daß sich der
Überzug im Magen in wenigen Minuten auflöst. Der einzige
Nachteil dieses sehr bewährten Überzugsmittels ist sein
Gehalt an brennbaren Lösungsmitteln, die aus Gründen der
Sicherheit und der Luftreinhaltung aus der Abluft der
Beschichtungsanlage zurückgewonnen werden müssen.
Es wurde nach einem in Wasser löslichen Bindemittel zur
Bereitung wäßriger Überzugsmittel gesucht, das den bekannten
Bindemitteln überlegen ist. Die wäßrige Lösung soll hoch
pigmentierbar sein und bei hoher Pigmentierung einen guten
Glanz ergeben. Die Überzüge auf festen Arzneiformen sollen
abriebfest, wenig spröde, wenig hygroskopisch und mikrobio
logisch nicht angreifbar sein. Sie sollen frei von einem
unangenehmen Geschmack und Geruch sein und dürfen natürlich
nicht toxisch sein.
Es wurde gefunden, daß wasserlösliche Polymerisate, die
überwiegend aus Acryl- und/oder Methacrylmonomeren aufgebaut
sind und Seitengruppen mit einer tertiären Ammoniumsalz
gruppe, deren Stickstoffatom kovalent an die Seitengruppe
gebunden ist, enthalten, den bekannten wasserlöslichen
Bindemitteln in den vorerwähnten Eigenschaften überlegen
sind. Sie werden daher erfindungsgemäß in gelöster Form in
flüssigen, filmbildenden Überzugsmitteln, deren flüssiger
Bestandteil überwiegend aus Wasser besteht, zum Überziehen
von festen Arzneiformen eingesetzt.
Als Überzugsmittel wird hier das zum Überziehen von festen
Arzneiformen zu verwendende flüssige, filmbildende Mittel
bezeichnet, aus dem beim Trocknen des Films ein fester
Überzug auf einer Arzneiform entsteht.
Das Überzugsmittel besteht im einfachsten Falle nur aus
einem flüssigen Bestandteil und einem darin gelösten Binde
mittel, enthält aber meistens weiterhin Pigmente, Füllstoffe
und gegebenenfalls Weichmacher und andere Hilfsstoffe, wie
Geschmackszusätze, Wirkstoffe, Glanz- und Gleitmittel.
Eine besondere Klasse dieser Überzugsmittel enthält neben
dem in dem flüssigen Bestandteil gelösten Bindemittel noch
ein darin unlösliches, dispergiertes, filmbildendes Binde
mittel.
Der flüssige Bestandteil besteht überwiegend, in der Regel
zu mehr als 80%, vorzugsweise zu 90 bis 100% aus Wasser.
Daneben können wassermischbare flüssige Zusätze mitverwendet
werden, die als Lösungsvermittler, Weichmacher oder Filmbil
dungshilfsmittel wirksam sein können, die unter den üblichen
Trocknungsbedingungen schwer- oder nichtflüchtig sind, wie
Äthylenglykol, Äthylenglykol-monomethyläther, Propylenglykol,
Diäthylenglykol, Polyäthylenglykol, Glycerin, Glycerintriester
oder Zitronensäureester. In der Regel enthalten Überzugs
mittel für Arzneiformen erhebliche Mengen an Pigmenten
und/oder Füllstoffen. Das erfindungsgemäß eingesetzte
Bindemittel zeichnet sich durch eine gute Pigmentbindefähig
keit aus. Auf 1 Gew.-Teil des Bindemittels können bis zu
3 Gew.-Teile Pigment verarbeitet werden; üblicherweise
werden 1 bis 2 Gew.-Teile Pigment verwendet. Es werden die
in Überzugsmitteln für Arzneiformen allgemein gebräuchlichen
Pigmente und Füllstoffe eingesetzt.
Das Überzugsmittel muß filmbildend sein, d. h. es muß, wenn
es auf die Oberfläche einer Arzneiform aufgetragen wird,
dort einen geschlossenen Film von 5 bis 50 µm Dicke bilden
können, der beim Trocknen in einen geschlossenen, gleich
mäßigen Überzug übergeht. Die Viskosität des Überzugsmittels
liegt bei Raumtemperatur im Bereich von 20 bis 50 m Pa·s
(gemessen durch Rotationsviskosimeter).
Typische Überzugsmittel gemäß der Erfindung enthalten
60 bis 90 Gew.-% des flüssigen Bestandteils, 5 bis 15 Gew.-%
des darin löslichen Bindemittels sowie gegebenenfalls
bis zu 30 Gew.-% eines ungelösten, dispergierten,
filmbildenden Bindemittels und
bis zu 25 Gew.-% an Pigmenten und Füllstoffen.
Das gelöste Bindemittel
ist ein überwiegend aus Acryl- und/oder Methacrylmonomeren
aufgebautes Polymerisat. Diese Monomeren enthalten eine
Gruppe CH2=CH-CO- bzw. CH2=C(CH3)-CO- und bilden wenigstens 50,
vorzugsweise 80 bis 100 Gew.-% des Polymerisats. Als Comono
mere, die nicht der Gruppe der Acryl- und Methacrylmonomeren
zugehören, sind Vinylester, wie Vinylacetat, -propionat oder
-butyrat, Vinylpyrrolidon, Malein- und Fumar- und Itakonsäure,
deren Halb- und Vollester, Styrol, Vinyltoluol und Vinyläther
zu nennen.
Charakteristisch für das Polymerisat sind Seitengruppen mit
einer tertiären Ammoniumsalzgruppe, die formal durch Salz
bildung einer tertiären Aminogruppe mit einem Säureäquivalent
entstanden sind. Das Amino-Stickstoffatom ist mit der
Seitengruppe kovalent verbunden und auf diese Weise Bestand
teil des Polymermoleküls selbst. Der tertiäre Stickstoff ist
mit einer Valenz an eine vorzugsweise aliphatische Zwischen
gruppe gebunden, die mit der Hauptkette des Polymermoleküls
verknüpft ist. Die beiden anderen Valenzen tragen aliphati
sche Reste, vorzugsweise niedere Alkylreste mit 1 bis 14
C-Atomen.
Vorzugsweise gehören die tertiären Aminogruppen zu Monomer
einheiten des Polymerisats, die (formal) aus Acryl- oder
Methacrylmonomeren der Struktur
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
A eine Sauerstoffatom- oder eine -NH-Gruppe,
B ein aliphatischer oder araliphatischer Kohlen wasserstoffrest mit 2 bis 8 C-Atomen
R1 und R2 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylreste oder zusammen genommen eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe unterbrochene Alkylenkette und
X⁻ ein einwertiges Säureanion oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Säureanions
A eine Sauerstoffatom- oder eine -NH-Gruppe,
B ein aliphatischer oder araliphatischer Kohlen wasserstoffrest mit 2 bis 8 C-Atomen
R1 und R2 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylreste oder zusammen genommen eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe unterbrochene Alkylenkette und
X⁻ ein einwertiges Säureanion oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Säureanions
hervorgegangen sind. Ester (mit A = Sauerstoff) sind bevor
zugt. B ist vorzugsweise eine gegebenenfalls verzweigte
Alkylengruppe mit wenigstens drei in gerader Kette zwischen
dem Ammoniumstickstoffatom und der Gruppe A angeordneten
Kohlenstoffatomen. Beispiele für Monomere, die durch Salz
bildung in Monomere obiger Struktur übergehen, sind Di
methylaminoäthylacrylat und -methacrylat, 2-Dimethylamino
propyl-acrylat und -methacrylat, Piperidinoäthyl-acrylat und
-methacrylat, Morpholinoäthyl-acrylat und -methacrylat,
Dimethylamino-benzylacrylat und -methacrylat, 3-Dimethyl
amino-2,2-dimethyl-propyl-acrylat und -methacrylat, 3-Di
äthylamino-2,2-dimethylpropyl-acrylat und -methacrylat,
N-Dimethylaminopropyl-acrylamid und -methacrylamid, N-[3-
(Dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-acrylamid und -meth
acrylamid und N-(3-Morpholinopropyl)-acrylamid und -meth
acrylamid.
Mit anorganischen oder organischen Säuren gehen die genannten
Monomeren, die eine tertiäre Aminogruppe enthalten, in die
entsprechenden tertiären Ammoniumsalze über. Geeignet sind
Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphor
säure sowie saure Salze mehrbasischer Säuren, wie Natrium
hydrogensulfat oder Natriumdihydrogenphosphat. Beispiele
geeigneter organischer Säuren sind Essigsäure und Citronen
säure. Die Säuren müssen physiologisch verträglich sein, da
mit ihrer Freisetzung im sauren Milieu des Magens gerechnet
werden muß. Die Menge der Säure muß nicht stöchiometrisch
der Menge der tertiären Aminogruppen entsprechen; ein Teil
dieser Gruppen kann in der Basenform liegen. Auch kann ein
Überschuß an Säure eingesetzt werden. Auf diese Weise kann
ein pH-Wert eingestellt werden, bei dem die Hilfsstoffe wie
Pigmente, Weichmacher u. a. eine optimale Stabilität aufwei
sen und auch die bestmögliche Verträglichkeit des Überzugs
mittels in dem Arzneimittel zu erwarten ist.
Der Gehalt an tertiären Ammoniumsalzgruppen in dem Polymeri
sat muß ausreichend sein, um es in dem flüssigen Bestandteil
des Überzugsmittels löslich zu machen, jedoch wird seine
Löslichkeit nicht von diesen Gruppen allein bestimmt.
Enthält das Polymerisat beträchtliche Anteile von stark
hydrophilen Monomereinheiten, z. B. Hydroxyalkylestern der
Acryl- oder Methacrylsäure, so tragen diese selbst zur
Löslichkeit in Wasser oder wäßrigen Lösungsmittelgemischen
bei. Je größer der Anteil organischer Lösungsmittel an dem
flüssigen Bestandteil ist, um so geringer kann der Gehalt an
tertiären Aninoniumgruppen und anderen hydrophilen Einheiten
sein, um Löslichkeit zu erreichen. Wasserlöslichkeit wird,
vor allem wenn keine Carbonamid- oder Hydroxylgruppen
vorhanden sind, bei einem Gehalt von wenigstens 10 Mol-%,
vorzugsweise 15 bis 60 Mol-% an Monomereinheiten mit ter
tiären Ammoniumsalzgruppen, wie den oben formelmäßig darge
stellten Acryl- und/oder Methacrylmonomeren, erreicht. Wenn
mehr als 20 Mol-% an Monomereinheiten mit einem tertiären
Amino- bzw. Ammonium-Stickstoffatom in der Seitenkette
vorhanden sind, so genügt es, wenn ein Teil davon, bei
spielsweise mehr als 10 Mol-%, in der Ammoniumsalzform
vorliegt.
Weitere Acryl- oder Methacrylmonomere, die in der Regel am
Aufbau des Polymerisats beteiligt sind, sind die Alkylester
der Acryl- und/oder Methacrylsäure, insbesondere die niederen
Alkylester mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, sowie Acryl-
und Methacrylamid und die bereits erwähnten Hydroxyalkyl
ester, die in der Regel 2 bis 14 C-Atome im Hydroxyalkylrest
enthalten. Die Alkylester sind bevorzugt. Unter diesen sind
wiederum Methyl-, Äthyl- und n-Butylacrylat besonders
bevorzugt.
Die Hydrophilie des Bindemittels soll möglichst nicht höher
sein als es für die Löslichkeit in dem flüssigen Bestandteil
erforderlich ist. Werden dem Polymerisat bei seiner Herstellung
mehr hydrophile Anteile als zur Löslichkeit erforderlich
einverleibt, so kann der damit erzeugte Überzug hygroskopisch
sein und bei hoher Luftfeuchtigkeit klebrig werden. Es
gehört zu den Vorzügen der Erfindung, daß eine solche
Hygroskopizität bei einer für die Löslichkeit gerade aus
reichenden Hydrophilie noch nicht erreicht wird.
Neben der Hydrophilie ist die Härte des Bindemittels von
Bedeutung. Damit der Überzug die erwünschte Elastizität und
Abriebfestigkeit erreicht, darf das Bindemittel nicht zu
hart sein. Erwünscht ist eine Zugfestigkeit δR < 10 N/mm2 und
eine Reißdehnung εR < 250% (gemessen nach DIN 53 1455). Die
Monomereinheiten mit tertiären Amino-Seitengruppen ergeben,
wenn sie allein das Polymerisat aufbauen, meist verhältnis
mäßig harte Bindemittel. Durch einen ausreichenden Anteil
weicher Comonomerer, vor allem niederer Ester der Acrylsäure,
läßt sich eine geringere Härte einstellen. Zu dem gleichen
Zweck kann das Bindemittel äußere Weichmacher enthalten.
Das Polymerisat kann durch radikalische Polymerisation
seiner Monomerbestandteile in wäßriger oder wäßrig-alkoho
lischer Lösung erzeugt werden. Es wird jedoch bevorzugt,
zunächst ein nicht neutralisiertes Polymerisat herzustellen,
indem man anstelle der Monomeren mit einer tertiären Ammonium
salzgruppe das zugrundeliegende Monomere in der Basenform
einsetzt. Für die radikalische Polymerisation dieser Mono
merengemische stehen verschiedene, seit langem bekannte
Polymerisationsverfahren zur Verfügung, z. B. die Polymerisa
tion in organischen Lösungsmitteln, die Polymerisation in
Substanz und, da die Polymerisate in der Basenform weniger
wasserlöslich sind, in günstigen Fällen auch die Emulsions
polymerisation in wäßriger Phase. Die organischen Polymeri
satlösungen und wäßrigen Polymerisatdispersionen lassen sich
z. B. durch Sprühtrocknung in Pulverprodukte überführen. Die
Substanzpolymerisate werden im Extruder aufgeschmolzen und
zu einem feinen Granulat extrudiert.
Das Molekulargewicht des Polymerisats beeinflußt die Visko
sität des Überzugsmittels in Abhängigkeit von seiner Konzen
tration, bezogen auf den flüssigen Bestandteil. Es liegt
vorzugsweise im Bereich zwischen 50 000 und 250 000. Die Viskosität der
Lösung des Polymerisats in dem flüssigen Bestandteil soll -
in Abwesenheit von Pigmenten und Füllstoffen - nicht mehr
als 100 m Pa·s, vorzugsweise etwa 20 bis 50 m Pa·s betragen,
wobei der Polymerisatgehalt mindestens 5 Gew.-% dieser
Lösung ausmacht.
Die Elastizität und Härte des Arzneimittel-Überzugs hängen
von dem Pigment-Bindemittel-Verhältnis und von der Härte des
Bindemittels selbst ab. Daher muß bei der Wahl des Binde
mittels die vorgesehene Pigment-Konzentration entsprechend
berücksichtigt werden.
In der Praxis ist es vorteilhaft, das flüssige Überzugsmittel
aus einem in der Basenform vorliegenden Polymerisat zu
erzeugen. Dieses wird in Form eines mittelfeinen bis feinen
Pulvers oder in Form von Granulat unter Rühren und Zusatz
einer Säure in dem flüssigen Bestandteil gelöst. Vorzugs
weise wird kaltes Wasser verwendet. Es ist besonders zweck
mäßig, solche Polymerisatpulver einzusetzen, die sich
im nicht neutralisierten Zustand zur Herstellung von Arznei
mittelüberzügen aus organischen Lösungen eignen; solche
Überzugslösungen sind seit Jahrzehnten bekannt.
Die Härte des Bindemittels wird durch die Salzbindung im
Vergleich zu dem zugrundeliegenden basischen Polymerisat
erhöht.
So wurden, ausgehend von einem Polymerisat in der Basenform,
durch Neutralisation mit Salzsäure, Citronensäure und
Phosphorsäure und Zusatz von 20% Weichmacher Bindemittel
erhalten, die sich in der Lage des Dämpfungsmaximums im
Torsionsschwingungsversuch (T1max nach DIN 53 445), welches
ein Maß für die Bindemittelhärte darstellt, folgendermaßen
unterschieden
Chlorid-Form T1max = 86°C
Citrat-Form T1max = 59°C
Phosphat-Form T1max = 54°C
Citrat-Form T1max = 59°C
Phosphat-Form T1max = 54°C
Durch Zusatz von beispielsweise 10 bis 20 Gew.-% (bezogen
auf das Polymerisatgewicht) eines Weichmachers läßt sich die
Härte des Bindemittels auf einen anwendungstechnisch gün
stigen Wert erniedrigen. Als Weichmacher eignen sich flüssige,
wenigstens begrenzt wasserlösliche organische Stoffe, die
mit dem Polymerisat verträglich sind unter den Bedingungen
des Überzugsverfahrens nicht oder nicht in einem wesentli
chen Maße flüchtig sind. Verträglichkeit ist gegeben, wenn
sich aus dem unpigmentierten Bindemittel und dem Weichmacher
beim Trocknen ein klarer Film herstellen läßt oder wenn sich
das Bindemittel in einer größeren Menge des Weichmachers
löst. Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel
ein Molekulargewicht zwischen 200 und 20 000 und enthalten
eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B.
Hydroxyl-, Äther- oder Aminogruppen. Beispiele geeigneter
Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerintriacetat
und Polyäthylenglykole 500 bis 20 000.
Neben dem Ammonium-Seitengruppen enthaltenden Polymerisat
können andere gelöste Bindemittel in den neuen Überzugsmassen
mitverwendet werden, gegebenenfalls auch solche, die sich
nicht als alleiniges Bindemittel eignen würden. Als Beispiele
seien Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und Polyäthylen
glykole genannt.
Von besonderer Bedeutung ist die Anwendung der Polymerisate
zusammen mit einem filmbildenden, aber nicht gelösten,
sondern in wäßriger Phase dispergierten Bindemittel. Es
liegt in einer Teilchengröße zwischen 0,05 und 1 µm vor und
bildet den überwiegenden Teil des gesamten Bindemittelge
halts des Überzugsmittels. Die dispergierten Teilchen müssen
unter den Verfahrensbedingungen zu einem zusammenhängenden
Film zusammenfließen. Aus der DE-PS 16 17 351 (GB-PS 1 213 348)
ist es bekannt, Arzneimittelüberzüge aus derartigen filmbil
denden wäßrigen Dispersionen von Bindemitteln, die im
gesamten physiologischen pH-Bereich unlöslich sind, herzu
stellen. Damit der Wirkstoff aus der unlöslichen Umhüllung
freigesetzt werden kann, wird in diese eine wasser- oder
alkalilösliche Substanz eingearbeitet, die im Magen-Darm-Trakt
herausgelöst wird. Durch die entstehenden Poren wird der
Wirkstoff freigesetzt. Die dabei als wasserlösliche Substanzen
eingesetzten Polymeren, wie Polyäthylenglykole, Polyvinyl
pyrrolidone, Polyvinylalkohole oder Stärke, haben den
Nachteil, daß sie bis zu beträchtlichen Zusatzmengen fast
keine permeabilitätssteigernde Wirkung entfalten, aber bei
weiterer Steigerung der Zusatzmenge plötzlich durch Zer
störung des Filmverbands zu einer unerwünscht starken
Permeabilitätssteigerung oder Quellung führen, verbunden mit
einem Verlust wichtiger Filmeigenschaften, wie Härte, Glanz
und Abriebfestigkeit.
Überraschenderweise haben die erfindungsgemäß verwendeten
tert. Ammoniumgruppen enthaltenden Polymerisate die Wirkung,
daß sie die Permeabilität von Arzneimittelüberzügen aus
Dispersionen unlöslicher Bindemittel proportional zu ihrer
Zusatzmenge erhöhen. Überzüge aus 30% des erstgenannten und
70% des letztgenannten Bindemittels können die Durchlässig
keit einer dünnen Papiermembran haben, ohne daß die mechani
schen Eigenschaften wesentlich beeinträchtigt würden. Auf
diese Weise lassen sich Filmüberzüge von ausgezeichneter
Härte und Elastizität erzeugen.
Die Herstellung von Arzneimittelüberzügen aus einem flüssigen,
filmbildenden Überzugsmittel auf wäßriger Basis, welches als
Bindemittel ein Gemisch aus
- A) 1 bis 49 Gew.-% des Polymerisats mit tert.-Ammoniumsalz- Seitengruppen und
- B) 99 bis 51 Gew.-% eines filmbildenden, im physiologischen pH-Bereich nicht wasserlöslichen, dispergierten Bindemittels,
enthält, stellt eine bevorzugte Ausführungsform der Erfin
dung dar. Die oben mit B bezeichneten Polymeren sind in den
pharmakologisch unbedenklichen filmbildenden wäßrigen
Dispersionen enthalten, die schon in der DE-PS 16 17 351
erwähnt sind; beispielsweise Polyvinylester, Polyvinylacetale,
Polyvinylchlorid, Butadien-Styrol-Mischpolymere und insbe
sondere Polyacrylsäureester. Die letzteren sind in der Regel
zu mehr als 90 Gew.-% aus (vorzugsweise niederen) Alkylestern
der Acryl- oder/und Methacrylsäure aufgebaut.
Nach dem Verfahren der Erfindung können alle festen Arznei
formen überzogen werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen,
Granulate, Pellets, Wirkstoffkristalle oder Kapseln. Auch
lassen sich alle gebräuchlichen Überzugsverfahren anwenden,
wie das Kesseldragierverfahren oder das Wirbelschicht-Dragier
verfahren. Ebenso können die neuen Überzugsmittel zum
gleichzeitigen Überziehen und Granulieren von Wirkstoffpulvern
verwendet werden, wobei man Granulate erhält, die sich zu
Matrixtabletten verpressen oder in Kapseln abfüllen lassen.
Die Menge des Überzugsmittels wird im allgemeinen so berech
net, daß Überzüge von 5 bis 50 µm Dicke auf der Arzneiform
entstehen. Diese Überzüge können gewünschtenfalls aus
mehreren Schichten, gegebenenfalls auch von unterschied
licher Zusammensetzung, aufgebaut werden.
Die Formulierung des Überzugsmittels richtet sich nach dem
Überzugsverfahren und den gewünschten Filmeigenschaften. Es
lassen sich z. B. niedrigviskose Suspensionen mit einem
Feststoffgehalt bis zu 20% und einer Viskosität unter 100
m Pa·s für Sprühverfahren einsetzen. Solche Suspensionen
können z. B. in Wirbelschichtanlagen eingesprüht oder auf
Arzneiformen in einem rotierenden Kessel aufgesprüht werden.
Überzugsmittel von höherer Viskosität und höherem Feststoff
gehalt lassen sich nach dem Vorbild des klassischen Kessel-
Dragierverfahrens in Einzelportionen auf Arzneiformen
aufgießen.
Während des Filmbildungsvorganges wird im allgemeinen mit
Warmluft von 40 bis 80°C getrocknet. Bei der bevorzugten
Ausführungsform, bei der das flüssige Bestandteil allein aus
Wasser besteht, kann die Abluft unmittelbar und ohne Umwelt
belastung in die Atmosphäre entlassen werden. Nachdem die
gewünschte Menge des Überzugsmittels aufgebracht ist,
empfiehlt sich eine Trocknungszeit von einigen Stunden im
Warmluftschrank oder in einem Warmluftstrom bei Temperaturen
von 40 bis 60°C. Man erhält bei zweckmäßiger Formulierung
Arzneiformen mit gefälligem Aussehen, hohem Glanz, hoher
Abriebfestigkeit und guter Lagerungsfähigkeit selbst im
tropischen Klima.
Werden die Ammoniumsalzgruppen enthaltenden Polymerisate als
alleinige Bindemittel oder im Gemisch mit anderen wasserlös
lichen Bindemitteln angewendet, so erhält man Arzneiformen
mit einem leicht wasserlöslichen Überzugsfilm, der sich im
physiologischen pH-Bereich von etwa 1 bis 8 des Verdauungs
traktes innerhalb weniger Minuten auflöst und den enthalten
en Wirkstoff sofort freigibt. Diese Auflösung des Films ist
im Magen unabhängig von der Nahrungsaufnahme, pathologischen
Zuständen und tritt ebenso schnell bei operativ verkleinertem
oder entferntem Magen ein. Selbst wenn die Arzneiform sehr
schnell in den Darmbereich eintritt, löst sie sich dort bei
einem pH-Wert von 5 bis 8 schnell auf. Andererseits ist die
Lösungsgeschwindigkeit auch langsam genug, um eine Geschmacks
überdeckung beim Schlucken zu erreichen. Jedoch wird der
Überzug auch beim längeren Lutschen im Mund abgelöst, so daß
sich der Überzug auch für Sublingualtabletten eignet.
Bei der Anwendung in Kombination mit nicht wasserlöslichen
wäßrigen Überzugsmitteldispersionen lassen sich alle Übergänge
zwischen sofort zerfallenden bis zu echten Retard-Präparaten
erzeugen, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit vom pH-Wert
des umgebenden Milieus praktisch unabhängig ist.
Vor allem die Kombinationen von wäßrigen Dispersionen
neutraler Polyacryl- und Polymethacrylester-Polymerisate mit
den erfindungsgemäß eingesetzten Polymerisaten von Acryl-
und Methacrylmonomeren zeichnen sich durch eine gute Ver
träglichkeit aus. Daher kann man aus derartigen Kombinationen
ein variables, an die Permeationseigenschaften und therapeu
tischen Anforderungen der verschiedenen Wirkstoffe gut
anpaßbares System von Überzugsrezepturen mit abgestufter
Permeabilität aufbauen.
Claims (11)
1. Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen durch
Aufbringen eines Films aus einem flüssigen, filmbil
denden Überzugsmittel, dessen flüssiger Bestandteil
überwiegend aus Wasser besteht, auf die Arzneiform und
Trocknen des Films,
dadurch gekennzeichnet,
daß ein Überzugsmittel eingesetzt wird, welches ein
gelöstes Polymerisat enthält, das überwiegend aus
Acryl- und/oder Methacrylmonomeren aufgebaut ist und
Seitengruppen mit einer tertiären Ammoniumsalzgruppe,
deren Stickstoffatom kovalent an die Seitengruppe
gebunden ist, enthält.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
ein Überzugsmittel eingesetzt wird, das als Polymerisat
von Acryl- oder/und Methacrylmonomeren ein Homo- oder
Copolymerisat von Monomeren der Struktur
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
A ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe,
B ein aliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 C-Atomen,
R1 und R2 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylreste oder zusammengenommen eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe unterbrochene Alkylenkette und
X⁻ ein einwertiges Säureanion oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Säureanions ist,
enthält.
A ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe,
B ein aliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 C-Atomen,
R1 und R2 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylreste oder zusammengenommen eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe unterbrochene Alkylenkette und
X⁻ ein einwertiges Säureanion oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Säureanions ist,
enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
ein Überzugsmittel eingesetzt wird, worin das genannte
Polymerisat Einheiten eines niederen Alkylesters der
Acryl- und/oder Methacrylsäure enthält.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn
zeichnet, daß ein Überzugsmittel eingesetzt wird,
worin das genannte Polymerisat zu 10 bis 60 Mol% aus
Monomereinheiten mit einem tertiären Ammonium-Stick
stoffatom und zu 40 bis 90 Mol% aus Monomereinheiten
von Alkylestern der Acryl- oder/und Methacrylsäure
zusammengesetzt ist.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekenn
zeichnet, daß ein Überzugsmittel eingesetzt wird,
worin das genannte Polymerisat zusätzlich Monomerein
heiten mit einem nicht durch Säuren neutralisierten
tert. Amino-Stickstoffatom enthält.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekenn
zeichnet, daß ein Überzugsmittel eingesetzt wird, das
einen wenigstens begrenzt wasserlöslichen, mit dem
Polymerisat verträglichen Weichmacher enthält.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekenn
zeichnet, daß ein Überzugsmittel eingesetzt wird, das
zusätzlich ein in dem Überzugsmittel unlösliches,
dispergiertes Bindemittel enthält, welches
den überwiegenden Teil des genannten Bindemittelgehal
tes des Überzugsmittels ausmacht.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
ein Überzugsmittel eingesetzt wird, das
- A) 1 bis 49 Gew.-% des Polymerisats mit tert. Ammoniumsalz-Seitengruppen,
- B) 99 bis 51 Gew.-% des filmbildenden, im physiologischen Bereich nicht wasserlöslichen dispergierten Bindemittels
enthält.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 7 oder 8, dadurch
gekennzeichnet, daß ein Überzugsmittel eingesetzt
wird, worin das dispergierte Bindemittel ein Poly
acrylester ist, der zu mehr als 90 Gew.-% aus Alkyl
estern der Acryl- oder/und Methacrylsäure aufgebaut
ist.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Überzugsmittel auf die zu überziehenden
Arzneiformen aufgesprüht wird.
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