DE3420283A1 - Nifedipin-trockenpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Nifedipin-trockenpraeparate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Nifedipin-Trockenpräparate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Präparate der
Erfindung sind geeignet als Arzneimittel mit gefäßerweiternder und blutdrucksenkender Wirkung. Diese Präparate gestatten
eine ausgzeichnete Auflösung des Nifedipins sowie eine gesteuerte Wirkstoffabgabe.
Nifedipin, d.h. der 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4·-
dihydropyridin-^jS-dicarbonsäuredimethylester, hat eine
sehr starke gefäßerweiternde Wirkung auf die Herzkranzgefäße sowie eine blutdrucksenkende Wirkung. Es wird daher
zur Behandlung von Angina pectoris und Bluthochdruck eingesetzt. Im allgemeinen wird der Arzneistoff oral gegeben.
Der Arzneistoff hat jedoch den Nachteil, daß er in Wasser sehr schwer löslich ist, so daß er aus üblichen Arzneimitteln,
z.B. Granulaten oder Tabletten, sehr schlecht in Lösung geht. Deshalb ist die Resorption des Arzneistoffs
im Magen-Darmtrakt sehr gering.
Zur Verbesserung der Auflösung von schlecht löslichen Arzneistoffen
aus den entsprechenden festen Arzneimitteln hat man bisher verschiedene Verfahren angewendet, nämlich die
Umwandlung des Arzneistoffes in ein lösliches Derivat, das die pharmakologische Wirkung des Arzneistoffs nicht beeinträchtigt,
die Feinstpulverisierung des Arzneistoffs sowie
den Zusatz von Lösungsverbesserern zum Arzneistoff. Im Falle von Nifedipin versagen jedoch diese Maßnahmen. Bisher
konnte kein wasserlösliches Derivat von Nifedipin entwickelt werden. Die Auflösungsgeschwindigkeit von Nifedipin
wird durch Feinpulverisieren nicht nennenswert erhöht.
Außerdem hat Nifedipin in feinverteiltem Zustand eine
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schlechte Stabilität. Aus der Japanischen Patentveröffentlichung Nr. 59-11I- 446 ist ein festes Nifedipinpräparat bekannt,
bei dem kristallines Nifedipin mit einer spezifi-
sehen Oberfläche von 0,5 bis 6 m /g mit einem praktisch
inerten pharmazeutisch verträglichen Zusatz, wie mikrokristalliner Cellulose, Lactose oder Stärke, und einem Netzmittel
vermischt wird. Kern der Erfindung dieser Präparate ist die Verwendung von kristallinem Nifedipin mit einer
bestimmten spezifischen Oberfläche. Die genannten Zusatzstoffe dienen lediglich zur Herstellung des festen Arzneimittels.
Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Präparate ist nicht sehr hoch, und die Verwendung sehr feiner Nifedipinkristalle
mit einer spezifischen Oberfläche von
mehr als 6 m /g soll die Stabilität des Arzneistoffs verringern. Die Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit
von Nifedipin durch Zusatz eines Netzmittels ist nur geringfügig. Beispiele für derartige Lösungsverbesserer sind
Polyäthylenglykol, Polysolvate 8θ , Natriumlaurylsulfat oder Polyoxyäthyl~4o-stearat. Aus der JA-OS 54-2316 ist
ein festes Nifedipin-Präparat bekannt, bei dem Nifedipin
mit einem Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, oder mit einem oder mehreren Zusatzstoffen, wie Cellulosederivaten,
Polyvinylpyrrolidon, Harnstoff oder Mannit, vermischt wird. Dieses Präparat wird nach einem Naßverfahren herge-
stellt, bei dem die Bestandteile zunächst in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder dispergiert werden.
Hierauf wird das Lösungsmittel abgetrennt, beispielsweise durch Sprühtrocknen oder Eindampfen unter vermindertem
Druck. Da bei diesem Naßverfahren verhältnismäßig große
Mengen an organischem Lösungsmittel verwendet werden müssen, ergeben sich Schwierigkeiten beim Schutz des instabilen
Nifedipins im Lösungsmittel gegen Zersetzung. Außerdem
ist die Handhabung großer Mengen an Lösungsmitteln umständlich. Schließlich ist die Auflösungsgeschwindigkeit
des Nifedipins aus dem Präparat nicht wesentlich verbessert. Experimentell wurde festgestellt, daß einige der
Lösungsverbesserer die Auflösungsgeschwindigkeit des Nifedipins erhöhen, sofern sie in größeren Mengen verwendet
werden. Aus praktischen Gründen ist es jedoch schwierig, ein technisch brauchbares Verfahren zur Herstellung
von festen Nifedipin-Präparaten zu entwickeln, bei dem das Nifedipin eine verbesserte Auflösungsgeschwindigkeit
zeigt.
Es sind auch flüssige Nifedipin-Präparate bekannt, bei denen das Nifedipin in einem organischen Lösungsmittel
gelöst wird. Ferner sind feste Nifedipin-Präparate bekannt, bei denen das Nifedipin an einem Exzipienz adsorbiert
wird. Aus dem Gemisch werden Tabletten hergestellt, die eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit zeigen. Diese
Präparate haben jedoch den Nachteil, daß die Einzeldosis, z.B. eine Kapsel oder Tablette, zu groß wird und sich
deshalb schlecht schlucken läßt. So ist aus der JA-AS Nr. 5-M—34 048 ein flüssiges Nifedipin-Präparat bekannt, bei
dem das Nifedipin in einem organischen Lösungsmittel, wie
einem Polyalkylenglykol mit einem Molekulargewicht von
200 bis 4000, gelöst und in Kapseln abgefüllt wird. Dieses Präparat ist kaubar. Das Nifedipin wird aus der Kapsel
freigesetzt und in vivo rasch resorbiert. Die Serumkonzentration von Nifedipin steigt nach der Verabfolgung
rasch an, und es zeigt sich eine rasche gefäßerweiternde Wirkung. Die Halbwertszeit der Wirkung ist jedoch sehr
kurz, so daß eine Herzattacke am frühen Morgen oder eine Nebenwirkung durch eine rasche Zunahme der Konzentration
des Nifedipins im Serum nicht verhindert werden kann. Die
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Dauer der blutdrucksenkenden Wirkung ist nicht übersehbar.
Es ist deshalb im allgemeinen erwünscht, die Auflösung des Nifedipins nicht nur zu verbessern sondern auch
eine allmähliche Auflösung des Nifedipins über einen längeren Zeitraum aufrecht zu erhalten, um auf diese
Weise die Nifedipin-Konzentration im Serum auf einem günstigen therapeutischen Viert zu halten.
3 A 2 0 2 8 3Π
Zur Herstellung von Arzneimitteln mit verlängerter (verzögerter) Wirkstoffabgabe war es bekannt, feste Präparate
in Form von Granulaten, feinen Granulaten oder Tabletten mit einer magensaftbeständigen hochmolekularen Verbindung
oder einem Fett und Öl zu beschichten. Bei diesem Verfahren wird die hochmolekulare Verbindung bzw. das Fett und
das öl in einem organischen Lösungsmittel gelöst und die Lösung wird als dünner Film auf die Oberfläche der Granulate
oder Tabletten aufgebracht. Dieses Beschichten bzw* Dragieren erfordert große Mengen an organischen Lösungsmitteln.
Das Verfahren ist jedoch ungeeignet, wenn der Wirkstoff in den Granulaten oder Tabletten instabil oder
gegenüber organischen Lösungsmitteln empfindlich ist. Dieses Beschichtungsverfahren ist deshalb für Nifedipin
nicht geeignet. In einigen Fällen verbleiben Spuren an organischem Lösungsmittel in der fertigen Beschichtung.
Die Verwendung organischer Lösungsmittel zum Beschichten ist deshalb für Nifedipin-Präparate aus galenischen Gründen
nicht erwünscht.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Nifedipin-Trockenpräparate
zur Verfugung zu stellen, die eine ausgezeichnete Auflösung des Nifedipins zeigen und die in
der Lage sind, Nifedipin in gesteuerter Auflösungsgeschwin-25
digkeit freizusetzen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieser Trockenpräparate
ohne Verwendung irgendwelcher flüssiger Träger zu entwickeln.
Dementsprechend ist es eine Aufgabe der Erfindung, ein neues Nifedipin-Präparat zu schaffen, das Nifedipin neben
anderen Bestandteilen in gemeinsam pulverisierter Form enthält und eine ausgezeichnete Auflösungscharakteristik von
Nifedipin zeigt.
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Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues festes Nifedipin-Präparat zu schaffen, das Nifedipin in
einer zweimal gemeinsam pulverisierten speziellen Form zusammen mit anderen Bestandteilen enthält und das eine
ausgezeichnete Auflösung von Nifedipin sowie eine gesteuerte
Auflösungsgeschwindigkeit des Nifedipins zeigt, so daß im Serum eine hohe Nifedipin-Konzentration über einen
längeren Zeitraum aufrecht erhalten wird.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren
zur Herstellung des festen Nifedipin-Präparats mit den vorstehend angegebenen Eigenschaften zu schaffen, bei
dem Nifedipin zusammen mit anderen Bestandteilen ohne
irgendeinen flüssigen Träger gemeinsam pulverisiert wird. 15
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren
zur Herstellung eines festen Nifedipin-Präparats mit gesteuerter
Auflösungsgeschwindigkeit des Nifedipins zu schaffen, bei dem Nifedipin gemeinsam mit anderen Bestand-
teilen pulverisiert und das erhaltene Gemisch mit weiteren Bestandteilen nochmals gemeinsam pulverisiert wird.
Die Lösungen dieser Aufgaben ergeben sich aus den Patentansprüchen
.
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß ein feinteiliges
festes Nifedipin-Präparat mit ausgezeichneter Auflösungscharakteristik des Nifedipins erhalten werden kann,
wenn man Nifedipin mit Casein und einem oder mehreren an-30
organischen Exzipientien vermischt und das Gemisch ohne Verwendung irgendwelcher flüssiger Trägerstoffe gemeinsam
pulverisiert. Überraschenderweise wurde auch festgestellt, daß man ein festes Nifedipin-Präparat mit gesteuerter Auflösungsgeschwindigkeit
des Nifedipins erhalten kann, wenn man dem nach dem vorstehend genannten Verfahren erhaltenen
pulverisierten Gemisch eine magensaftbeständige hoch-
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molekulare Substanz sowie einen Weichmacher und gegebenenfalls einen höheren Fettsäureester zusetzt und das Gemisch
nochmals gemeinsam pulverisiert und sodann das erhaltene doppelt pulverisierte Produkt zu Granulaten oder Tabletten
verarbeitet, ohne irgendwelche flüssige Trägerstoffe zu verwenden, oder indem man das doppelt pulverisierte Produkt
in Kapseln abfüllt.
Der Ausdruck "gemeinsames Pulverisieren" bedeutet das gleichzeitige gemeinsame Pulverisieren des Arzneistoffes
Nifedipin zusammen mit anderen Bestandteilen ohne Verwendung irgendeines flüssigen Trägers. Diese Maßnahme unterscheidet
sich von dem Verfahren der Japanischen Patent-Veröffentlichung
Nr. 59-1^ ^6, bei dem getrennt pulverisiertes
Nifedipin lediglich mit anderen Bestandteilen und gegebenenfalls zusammen mit einem flüssigen Trägerstoff
vermischt wird.
Die festen Nifedipin-Trockenpräparate der Erfindung sind somit als neu anzusehen.
Die erfindungsgemäß verwendbaren anorganischen Exzipientien sind vorzugsweise Magnesiumsulfat, Magnesiumcarbonate
getrocknetes Aluminiumhydroxidgel, Magnesiumoxid, Magnesiumaluminat-Metasilicat, synthetischer Hydrotalzit
und Magnesiumaluminiumhydroxid.
Nifedipin selbst ist in Wasser sehr schwer löslich. Seine Löslichkeit in Wasser beträgt etwa 12 pg/ml. Beim Pulverisieren
von kristallinem Nifedipin wird die Oberfläche der Kristalle größer und damit steigt die Auflösungsgeschwindigkeit
an. In übersättigtem Zustand ist es jedoch schwierig, Nifedipin in Wasser zu lösen. Außerdem sind feine
Nifedipin-Kristalle sehr schwer durch Wasser benetzbar.
Casein andererseits ist in Wasser sehr schwer löslich. Ein binäres Gemisch, das durch gemeinsames Pulverisieren
von Nifedipin und Casein hergestellt worden ist, zeigt keine wesentliche Wirkung hinsichtlich der Auflösung von
Nifedipin. Auch ein binäres Geraisch, das durch gemeinsames Pulverisieren von Nifedipin mit einem oder mehreren
der vorstehend erwähnten anorganischen Exzipientien hergestellt worden ist, zeigt keine nennenswerte Erhöhung
der Auflösungsgeschwindigkeit von Nifedipin.
Zur Herstellung der festen Nifedipin-Trockenpräparate der Erfindung ist es wesentlich, zur Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit von Nifedipin den Arzneistoff im Gemisch
mit wenigstens Casein und einem oder mehreren anorganischen Exzipientien gemeinsam zu pulverisieren. Die Verbesserung
der Auflösungsgeschwindigkeit läßt sich nicht erreichen, wenn als anorganische Exzipientien andere anorganische
Verbindungen, wie Aluminiurnsilicat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid oder Kieselgel, verwendet werden. Ferner
läßt sich eine Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit nicht erreichen, wenn die drei wesentlichen Bestandteile,
nämlich Nifedipin, Casein und eines oder mehrere der vorstehend genannten anorganischen Exzipientien, gesondert
pulverisiert und sodann miteinander vermischt werden oder wenn einer der drei wesentlichen Bestandteile
gesondert pulverisiert und mit einem gemeinsam pulverisierten Gemisch der beiden anderen Bestandteile vermischt
wird. Der Grund für den Effekt der Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit des Nifedipins durch gemeinsames Pulverisieren
der drei wesentlichen Bestandteile ist nicht bekannt und nicht klar. Möglicherweise wird das kristalline
Nifedipin beim gemeinsamen Pulverisieren in eine nichtkristalline
Form umgewandelt, die eine gute Löslichkeit zeigt. Beim Feinpulverisieren von kristallinem Nifedipin
allein bleibt die Kristallinität erhalten. Im allgemeinen
ist es schwierig, eine kristalline organische Verbindung 35
in einen nichtkristallinen Zustand zu überführen.
Es ist schwierig, die Korngröße des gemeinsam pulverisierten Gemisches genau anzugeben, da das Gemisch die Bestandteile
in unterschiedlicher Korngröße enthält. Jedenfalls läßt sich erfindungsgemäß eine Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit
von Nifedipin unabhängig von der Korngröße des gemeinsam pulverisierten Gemisches erreichen. Obwohl
einige der Bestandteile, die erfindungsgemäß verwendet werden, z.B. bestimmte anorganische Exzipientien, bereits
zur Herstellung bekannter Nifedipin-Präparate verwendet werden, ist das gemeinsame Pulverisieren von Nifedipin
mit den anderen speziellen Bestandteilen und die dabei erzielbare Wirkung bisher nicht bekannt geworden.
In den festen Nifedipin-Präparaten der Erfindung kann der
Anteil der drei wesentlichen Bestandteile in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Im allgemeinen werden
0,2 bis 9 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,3 bis 5 Gewi
chtsteileaÖrganisches Exzipienz und mindestens 0,5 Gewichtsteile,
vorzugsweise 1,5 bis 20 Gewichtsteile Casein pro Gewichtsteil Nifedipin verwendet.
Gegebenenfalls können eines oder mehrere wasserlösliche Saccharide als übliche organische Exzipientien den vorstehend
erwähnten wesentlichen Bestandteilen vor dem gemeinsamen Pulverisieren zugesetzt werden. Dies erleichtert
das gemeinsame Pulverisieren, und der Anteil der Zusatzstoffe, die mit Nifedipin vermischt werden sollen,
kann herabgesetzt werden. Beispiele für verwendbare wasserlösliche Saccharide sind Glukose, Fructose, Mannit,
30
Sorbit, Xylit, Maltose, Lactose und Saccharose. Die wasserlöslichen
Saccharide können in einer Menge von bis zu β Gewichtsteilen pro Gewichtsteil Nifedipin verwendet
werden. Bei Verwendung von 6 Gewichtsteilen wasserlöslichen Sacchariden als organische Exzipientien läßt sich
35
die Menge an Casein und an anorganischem Exzipienz pro Gewichtsteil Nifedipin um mindestens 0,1 Gewichtsteil,
vorzugsweise 0,2 bis 10 Gewichtsteile bzw. 0,15 bis 7 Gewichtcteile,
vorzugsweise Oj 15 bis 3 Gewichtsteile vermindern.
Daraus folgt, daß die Menge an Casein 0,1 bis 20 Gewichtsteile und die Menge an anorganischem Exzipienz
0,15 bis 9 Gewichtsteile pro Gewichtsteil Nifedipin betragen
kann, je nachdem, ob das wasserlösliche Saccharid vorliegt oder nicht. Sofern die Menge an Casein und/oder dem
anorganischen Exzipienz außerhalb des vorstehend angegebenen Bereiches liegt, wird die Wirkung des gemeinsamen PuI-verisierens
auf die Zunahme der Auflösungsgeschwindigkeit von Nifedipin herabgesetzt oder sie geht verloren.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein neues, festes Nifedipin-Trockenpräparat zur Verfügung gestellt,
das aus einer feinteiligen trockenen Masse besteht, die erhältlich ist durch gemeinsames Pulverisieren
von Nifedipin im Gemisch mit Casein, einem oder mehreren anorganischen Exzipientien sowie gegebenenfalls einem oder
mehreren wasserlöslichen Sacchariden, Zusatz einer magen-
saftbeständigen hochmolekularen Substanz und eines Weichmachers sowie gegebenenfalls mindestens eines höheren Fettsäureesters
zum erhaltenen pulverisierten Gemisch, nochmaliges gemeinsames Pulverisieren des Gemisches und anschließendes
Trockenverarbeiten des pulverisierten Pro-
dukts zu einem Arzneimittel.
Das beim ersten gemeinsamen Pulverisieren erhaltene Gemisch ist identisch mit dem Produkt der ersten Ausführungsform. Die anorganischen Exzipientien sind die gleichen wie
30
bei der ersten Ausführungsform, auch das Mengenverhältnis von Casein und anorganischen Exzipientien zu Nifidipin ist
das gleiche. Bei dieser Ausführungsform wird das erhaltene Produkt, d.h. das gemeinsam pulverisierte Gemisch, weiterhin
mit einer magensaftbeständigen hochmolekularen Substanz sowie einem Weichmacher und gegebenenfalls mindestens
einem höheren Fettsäureester versetzt und anschlie-
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ßend nochmals gemeinsam pulverisiert. Sodann wird das erhaltene pulverisierte Produkt in an sich bekannter V/eise zu
festen Arzneimitteln verarbeitet, z.B. zu Granulaten, feinen
Granulaten, Tabletten, Dragees oder Kapseln.
Als magensaftbeständige hochmolekulare Substanz werden vorzugsweise
Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methylrnethacrylat-Copolymerisate, PoIyvinylacetatphthalat,
Celluloseacetatsuccinat sowie Styrol-Maleinsäure-Copolyrnerisate verwendet. Besonders bevorzugt
sind Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat.
Als Weichmacher werden bevorzugt Polyäthylenglykol (normalerweise fest bei Raumtemperatur), Triacetin, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
und Propylenglykol-acetyliertes Monoglycerid. Besonders bevorzugt ist festes Polyäthylenglykol
mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von 4000 bis
20 000.
20
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Als höhere Fettsäureester werden vorzugsweise Saccharosefettsäureester,
Sorbitanfettsäureester und Glycerinfettsäureester verwendet. Besonders bevorzugt sind Saccharosefettsäureester.
Der Fettsäurerest leitet sich vorzugsweise von langkettigen Fettsäuren mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen
ab. Der Ester hat einen HLB-Wert von 1 bis 8, vorzugsweise
von 1 bis 2.
Das Mengenverhältnis der magensaftbeständigen hochmoleku-30
laren Substanz und des Weichmachers zum gemeinsam pulverisierten
Gemisch kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Im allgemeinen werden mindestens 1 Gewichtsteil, vorzugsweise 1,3 bis 2,3 Gewichtsteile der magensaftbeständigen
hochmolekularen Substanz und mindestens 35
Oj1I Gewichtsteil, vorzugsweise 0,13 bis 0,38 Gewichtsteile
des Weichmachers pro Gewichtsteil des gemeinsam pulverisierten Gemisches verwendet. Gegebenenfalls kann das Gemisch
aus dem gemeinsam pulverisierten Gemisch, der magensaftbeständigen
hochmolekularen Substanz und dem Weichmacher noch mit dem Fettsäureester versetzt werden. In diesem
Fall wird der Fettsäureester., z.B. ein Saccharosefet-tsäureester,
dem Gemisch in einer Menge von mindestens 2 Gew.-%, vorzugsweise 6 bis 12 Gew.-%3 bezogen auf das Gemisch, zugesetzt.
Bei dem bekannten Verfahren werden die magensaftbeständigen hochmolekularen Substanzen und die Weichmacher in einem organischen
Lösungsmittel gelöst und sodann in dünner Schicht auf die Oberfläche eines üblichen festen Nifedipin-Präparats
in Form eines Granulats oder von Tabletten aufgebracht. In diesem Fall dient die magensaftbeständige Beschichtung
auf dem Nifedipin-Präparat zum Schutz gegen Zerfall durch die Einwirkung des sauer reagierenden Magensaftes,
der einen pH-Wert von etwa 1,2 hat. Dies verhindert
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eine rasche Auflösung des Nifedipins. Sofern der magensaftbeständige
Überzug auf den üblichen Nifedipin-Präparaten mechanisch beschädigt wird, ist es nicht mehr möglich,
eine rasche Auflösung des Nifedipins zu verhindern. Bei dem festen Nifedipin-Präparat der Erfindung werden jedoch
25
die magensaftbeständige hochmolekulare Substanz und der Weichmacher nicht als dünner Film auf Nifedipin enthaltende
Granulate oder Tabletten aufgebracht. Deshalb besteht keine Gefahr der Beschädigung des dünnen Überzugs.
Bei den festen Nifedipin-Präparaten der Erfindung liegen
30
die magensaftbeständige hochmolekulare Substanz und der
Weichmacher in gemeinsam pulverisierter Form zusammen mit Nifedipin vor, und eine rasche Auflösung des Nifedipins
wird in gleicher Weise gut unterdrückt, vrie bei Nifedipin-Präparaten
mit intakter magensaftbeständiger Beschichtung. 35
Sofern der Mengenanteil der magensaftbeständigen hochmo-
lekularen Substanz und/oder des Weichmachers zum gemeinsam
pulverisierten Gemisch außerhalb des vorstehend angegebenen Bereichs liegt, nimmt seine Wirkung auf die Hemmung der raschen
Auflösung des Nifedipins bzw. auf die allmähliche Wirkstoff-Freigabe aus dem Präparat über einen längeren
Zeitraum ab oder geht verloren. Die Auflösungsgeschwindigkeit des Nifedipins aus den Präparaten läßt sich durch Einstellung
der Menge des höheren Fettsäureesters., z.B» eines Saccharosefettsäureesters mit einem HLB-Wert von 1 bis 8,
vorzugsweise von 1 bis 2, gut steuern, wie aus dem Versuchsbeispiel
2 hervorgeht.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung
der neuen festen Nifedipin-Präparate zur Verfügung. 15
In einer Ausführungsform (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird Nifedipin im Gemisch mit Casein, einem oder mehreren anorganischen Exzipientien sowie gegebenenfalls
einem oder mehreren wasserlöslichen Sacchariden gemein-
sam und in Abwesenheit irgendeines flüssigen Trägers pulverisiert.
In der anderen Ausführungsform (b) des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird das gemäß (a) erhaltene pulverisierte Gemisch mit einer magensaftbeständigen hochmolekularen
Substanz und einem Weichmacher und gegebenen-
falls einem höheren Fettsäureester versetzt und nochmals
gemeinsam pulverisiert. Anschließend wird das gemäß (a) oder (b) erhaltene pulverisierte Gemisch trocken zu einem
Arzneimittel verarbeitet. Beide Behandlungen werden in Abwesenheit eines flüssigen Trägerstoffs durchgeführt.
30
Sämtliche Bestandteile und ihre Mengenverhältnisse bei diesen beiden Verfahren wurden vorstehend beschrieben.
Die Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, daß in keiner Stufe ein flüssiger Trägerstoff zum Mischen und gemeinsamen
Pulverisieren verwendet wird.
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Im erstgenannten Verfahren (a) wird das Nifedipin mit dem Casein und einem oder mehreren anorganischen Exzipientien
in den angegebenen Mengen vermischt und das Gemisch gemeinsam pulverisiert. Das Pulverisieren erfolgt in einer
zum Pulverisieren geeigneten Mühle bei Raumtemperatur. Die zum gemeinsamen Pulverisieren erforderliche Zeit hängt von
der Art der Bestandteile, ihren Mengenverhältnissen und der Art der verwendeten Mühle ab. Gewöhnlich beträgt sie
6o bis I8o Minuten.
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Das gemeinsame Pulverisieren der Bestandteile wird nach üblichen Methoden und unter Verwendung üblicher zum Pulverisieren
geeigneter Mühlen durchgeführt. Beispiele für
derartige Mühlen sind Kugelmühlen, Stabmühlen, Hammermühlen
und Strahlmühlen. Bevorzugt sind Kugelmühlen, insbesondere vibrierende Kugelmühlen. Bei Verwendung einer vibrierenden
Kugelmühle ist das gemeinsame Pulverisieren gewöhnlich innerhalb von 90 bis 120 Minuten bei Raumtemperatur
beendet. Die Bedingungen für das gemeinsame Pulverisieren lassen sich ändern oder werden nach dem Ergebnis des Auflösungstests
eingestellt, der nachstehend beschrieben wird.
Das erhaltene gemeinsam pulverisierte Gemisch wird sodann in üblicher Weise mit üblichen Zusatzstoffen, wie Sprengmitteln,
Bindemitteln, Gleitmitteln und ähnlichen Exzipientien versetzt. Sodann wird das Gemisch in an sich bekannter
Weise zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Gabe, z.B. zu Pulvern, Granulaten, feinen Granulaten, Tabletten, Dragees
und Kapseln verarbeitet. Beispiele für die Zusatzstoffe sind Maisstärke, Kartoffelstärke, CMC, MC, Polyvinylpyrrolidon,
hochdisperse Kieselsäure, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Gummiarabicum und Lactose.
Bei der zweiten Ausführungsform (b) des erfindungsgemaßen Verfahrens, bei dem das gemeinsame Pulverisieren ein zweites
Mal durchgeführt wird, ist das erste gemeinsame Pulve-
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risieren identisch rait der ersten Ausführungsform (a) des
erfindungsgemäßen Verfahrens. Die für diese erste Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens angewendeten Bedingungen
werden auch in diesem Verfahren angewendet. Das gemäß (a) erhaltene gemeinsam pulverisierte Gemisch wird
mit den angegebenen Mengen der magensaftbeständigen hochmolekularen Substanz und dem Weichmacher vermischt. Diese
Bestandteile können einzeln oder als Gemisch mit dem gemeinsam pulverisierten Gemisch vermischt werden. Gegebenenfalls
kann das erhaltene Gemisch noch mit einem höheren Fettsäureester oder einem Gemisch aus zwei oder mehr höheren
Fettsäureestern versetzt werden. Auf diese Weise wird die Auflösungsgeschwindigkeit des Nifedipins im fertigen
Präparat gesteuert. Das Gemisch wird sodann dem zweiten gemeinsamen Pulverisieren in gleicher Weise unterworfen
wie beim ersten gemeinsamen Pulverisieren.
Das gemäß (b) erhaltene gemeinsam pulverisierte Produkt wird sodann in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben
zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Gabe, verarbeitet.
Sämtliche Stufen werden in Abwesenheit von flüssigen Trägerstoffen durchgeführt.
Das nach der ersten Ausführungsform (a) des erfindungsge-
mäßen Verfahrens erhaltene Nifedipin-Präparat zeigt eine
ausgezeichnete Auflösungsgeschwindigkeit des Nifedipins. Dies geht aus Auflösungsversuchen hervor. Da die Auflösung
des Nifedipins in den erfindungsgemäß hergestellten Präparaten sehr hoch ist, lassen sich erfindungsgemäß Tablet-30
ten und Kapseln in kleinerer Größe herstellen.
Bei der Herstellung der festen Nifedipin-Präparate ist es erforderlich, daß diese Präparate eine Auflösungsgeschwindigkeit
von mindestens 95 % nach dem Auflösungstest Nr. 2 (Rührmethode) des japanischen Arzneibuches X ergeben. Die
Bedingungen für das gemeinsame Pulverisieren und die Men-
genverhältnisse von Nifedipin zu den anderen Bestandteilen
werden im Hinblick auf das Ergebnis des Auflösungstests eingestellt.
Die nach der zweiten Ausführungsform (b) des erfindungsgemäßen
Verfahrens erhaltenen festen Nifedipin-Präparate mit gesteuerter Auflösungsgeschwindigkeit des Nifedipins zeigen
eine ausgezeichnete Dauerauflösung des Nifedipins sowie eine verbesserte Auflösungsrate im Vergleich zu ähnlichen
festen Nifedipin-Präparaten, die durch gemeinsames Pulverisieren der Bestandteile erhalten werden.
Die beiden Arten der festen Nifedipin-Präparate eignen sich als Arzneimittel mit gefäßerweiternder Wirkung (rascher
und allmählicher Freigabe von Nifedipin) zur Behandlung von Angina pectoris oder Bluthochdruck.
Die Beispiele und Versuchsbeispiele erläutern die Erfindung. Der Ausdruck "japanisches Arzneibuch" wird abgekürzt
mit J.P. bezeichnet.
Beispiel 1 In einer Kugelmühle mit 15 000 Aluminium-Kugeln eines
Durchmessers von 20 mm und mit einem Passungsvermögen von
850 Liter wurden0,5 kg Nifedipin, 0,75 kg Casein (Lebensmittelqualität)
und 0,5 kg Magnesiumsilicat (J.P.) während
120 Minuten gemeinsam pulverisiert. Dann wurden 23 kg Lactose
und 0,25 kg Magnesiumstearat zugegeben. Zur Herstellung eines feinen Granulats, das 20 mg/g Nifedipin enthält,
wurde dieses pulverisierte Gemisch in einer Trockengranulierungsmaschine
granuliert. Nach der Lösungs-Test-Methode Nr. 2 (Rührmethode) wurde das erhaltene feine Granulat
wieder gelöst. Es zeigte ein gutes Lösungsverhalten, so daß die Auflösungsrate etwa 98 $ nach 5 Minuten betrug.
Figur 1 zeigt die Lösungskurve feiner Granulate, die aus
den gemeinsam pulverisierten Substanzen angefertigt wurden (A) und feiner Granulate, die aus getrennt pulverisierten
Substanzen angefertigt wurden (B). Die Abszisse in Figur i gibt die Auflösungszeit in Minuten an, die Ordinate die
gelöste Menge Nifedipin in Prozent]; die Kurve -.-.- bezieht
sich auf die Granulate (A) und die Kurve - δ - δ - auf die Granulate (B).
Der Lösungstest wurde folgendermaßen durchgeführt: Als
Testflüssigkeit wurden 200 ml Wasser verwendet. Eine Probe, die einer Nifedipinmenge von 10 mg entsprach, wurde
zu diesem Lösungsmittel gegeben. Die Temperatur des Lösungsmittels betrug dabei 37 + 0,5°C. Im Lösungsmittel rotierte
ein Rührer mit 100 U/rain. Nach bestimmten Zeitintervallen wurde ein kleines Volumen dieser Flüssigkeit,
die das gelöste Nifedipin enthält, abgenommen und durch einen Glasfilter (G3) filtriert. Das Filtrat (5 ml) wurde
mit Diäthyläther extrahiert,und der Diäthyläther wurde anschließend
aus dem Ätherextrakt abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methanol (5 ml) versetzt. Das im Methanol
verbliebene Nifedipin wurde durch UV-Spektrophotometrie (bei 550 nm) bestimmt.
Es wurde beobachtet, daß die feinen Granulate, die aus den gemeinsam pulverisierten Substanzen hergestellt worden
waren, auch nach ömonatigem Stehen bei 4o°C und 75 %
relativer Luftfeuchtigkeit in einem luftdicht verschlossenen Behältnis kaum eine Abnahme der Auflösungsrate zeigten.
In einer »JMühle mit Aluminiumstäbchen eines Durchmessers
von 4,5 cm sowie einer Lange von 6,5 cm und mit einem
Fassungsvermögen von 307 ml wurden 1 g Nifedipin, 1,5 g
Casein (derselben Reinheit wie in Beispiel 1) und 5 g
Magnesiumaluminat-Metasilicat (Neusilin, Fuji Chem. Ind. Co., Ltd., Japan) während 90 Minuten gemeinsam pulverisiert.
Das erhaltene Pulver wurde mit 5*37 g Kartoffelstärke
und 0,13 g Magnesiumstearat homogen vermischt. Dieses Pulver wurde anschließend mit einem Kapselfüllgerät so
in harte Kapseln gefüllt, daß jede der Kapseln 130 mg der gemeinsam pulverisierten Substanzen enthielt (was 10 mg
Nifedipin entspricht). Das Lösungsverhalten dieser Kapsein wurde nach der Lösungs-Test-Methode Nr. 2 (Rührmethode),
J.P.X., untersucht. Die harten Kapseln zeigten dabei
ein gutes Lösungsverhalten, so daß sich dabei Auflösungsraten von 90 bis 9^ % nach 10 Minuten und nach 45 Minuten
ergaben. Figur 2 zeigt zwei Lösungskurven von harten Kapsein. Die Kurve (A) gibt die Lösung der Kapseln an, die
mit dem gemeinsam gemahlenen Substanzen gefüllt waren. Die Kurve (B) gibt die Lösung von Kapseln an, die mit einem
Pulver gefüllt waren, das zwar die gleiche Zusammensetzung wie vorstehend beschrieben hatte, jedoch wurde bei seiner
Herstellung zunächst Nifedipin und Casein gemeinsam pulverisiert, dann wurde pulverisiertes Magnesiumaluminat-Metasilikat
zugegeben und das so entstandene Gemisch wurde schließlich mit Kartoffelstärke und Magnesiumstearat vermischt.
Die Abszisse in Figur 2 gibt die Lösungszeit in Minuten an, die Ordinate die gelöste Nifedipinmenge in
Prozent. Die Kurve -.-.- bezieht sich auf die Kapseln (A) und die Kurve -Δ-Λ- bezieht sich auf die Kapseln
(B).
Der Lösungstest wurde, folgendermaßen durchgeführt: Bei
diesem Test wurden als Lösungsmittel 200 ml 0,1 N Salzsäure mit einem pH-Wert von l,06 verwendet. Während das
Lösungsmittel bei einer Temperatur von 37 + 0,5 C gehalten wurde, wurde eine Kapsel (dies entspricht 10 mg Nifedipin)
mit Hilfe eines Senkgewichts in das Lösungsmiti getaucht. Die weiteren Schritte wurden gemäß Beispiel 1
L · J
durchgeführt.
Es wurde beobachtet, daß die Kapseln, die aus den gemeinsam
pulverisierten Substanzen hergestellt worden waren, auch nach ömonatigern Stehenlassen bei 1I-O0C und 75 % relativer
Luftfeuchtigkeit in einem luftdicht verschlossenen Behältnis kaum eine Abnahme der Auflösungsrate zeigten.
Gemäß Beispiel 1 wurden 0,5 kg Nifedipin, 0,25 kg Casein
(das gleiche wie in Beispiel 1), 0,5 kg Magnesiumsilicat (das gleiche wie in Beispiel 1) und 2,5 kg Lactose gemeinsam
pulverisiert. Das erhaltene Pulver wurde mit 2,779 kg Maisstärke, 0,146 kg hochdisperse Kieselsäure, 0,75 kg
Carboxymethylcellulose (NS-300, Gotoku Yakuhin KK, Japan)
und 0,075 kg Magnesiumstearat versetzt. Das Ganze wurde bis zur Homogenität gemischt und in einer Rotationstablettenpresse
zu Tabletten eines Gewichts von I50 mg gepreßt, wobei jede dieser Tabletten 10 mg Nifedipin enthält. Das Losungsverhalten
dieser Tabletten-wurde nach der Lösungs-Test-Methode
Nr. 2 (Rührmethode, J.P.X.) untersucht. Die Tabletten zeigten dabei ein gutes Lösungsverhalten, so daß
die dabei erzielten Lösungsraten 90 % und 98 $>
nach 5 Minuten und 20 Minuten betrugen. Figur 3 gibt die Lösungskurven
von Tabletten an. Kurve (A) gibt die Lösung der Tabletten an, die aus den gemeinsam pulverisierten Substanzen
hergestellt wurden. Die Kurve (B) gibt die Lösung von Tabletten an, die zwar aus einem Pulver der gleichen Zusammensetzung
hergestellt wurden, bei dessen Herstellung je-
doch nur Nifedipin und Magnesiumsilicat gemeinsam pulverisiert wurden und erst anschließend die jeweils getrennt
pulverisierten Substanzen Casein, Lactose, Maisstärke, hochdisperse Kieselsäure, Carboxymethylcellulose und Magnesiumstearat
zugegeben wurden. Die Abszisse in Figur 3 gibt
die Lösungszeit in Minuten an, die Ordinate die gelöste Menge Nifedipin in %. Die Kurve -.-.- bezieht sich auf
L J
die Tabletten (A) und die Kurve -Δ-Δ- bezieht sich auf
die Tabletten (B).
Der Lösungstest wurde folgendermaßen durchgeführt: Als Losungsmittel
wurden bei diesem Test 200 ml Wasser verwendet. Während das Lösungsmittel bei einer Temperatur von 57 +
0,50C gehalten wurde, wurde eine Tablette (was 10 mg Nifedipin
entspricht) in dieses Lösungsmittel geworfen. Die weiteren Schritte wurden gemäß Beispiel 1 durchgeführt.
10
Die vorstehend genannten Tabletten (A) und (B) wurden Kaninchen mit einem Körpergewicht von 2,5 bis 2,9 kg verabreicht.
Jedes Kaninchen erhielt dabei zusammen mit 30 ml Wasser eine Tablette (entspricht 10 mg Nifedipin/Kaninchen).
Die Versuchstiere gehörten jeweils Gruppen aus vier Tieren
(japanischer Albinostamm) an. 0,5, 1, 1,5, 2, J, 5 und 8
Stunden nach der Verabreichung wurde aus der Ohrvene Blut entnommen. In dem entsprechenden Serum wurde die Nifedipinkonzentration
gemessen. Das Ergebnis dieser Messungen ist in Figur 4 als Nifedipinkonzentrationskurve im Serum zu
den verschiedenen Meßzeitpunkten angegeben. Die Ordinate gibt die Nifedipinkonzentration im Serum in pg/ml Serum an,
die Abszisse gibt die Zeitspanne zwischen Verabreichung der Nifedipintablette und der Entnahme der Probe in Stunden
an. Die Kurve -.-.- bezieht sich auf die Tabletten (A), die Kurve -Δ-Δ- bezieht sich auf die Tabletten
(B). Bei den Tabletten (A) wird das Nifedipin schnell nach der Verabreichung resorbiert und in höherer Konzentration
für eine längere Zeitspanne im Serum, wie es durch die Kurve (A) gezeigt wird, behalten. Im Gegensatz dazu wird das
Nifedipin aus den Tabletten (B) nur langsam resorbiert und in einer niedrigeren Konzentration im Serum, wie es aus
der Kurve (B) hervorgeht, behalten. Die Flächen unter den Kurven (AUC), die die Nifedipinkonzentration im Serum zu
den verschiedenen Meßzeitpunkten angeben, wurden nach der
Trapezregel berechnet. Für die Tablette (A) ergab sich dabei
eine Fläche von K,2.K ng.h/rnl, für die Tablette (B) dagegen
ergab sich eine Fläche von \,lYy ug.h/ml. Damit wird
der Vorteil der Tablette (A) gezeigt. Diese wird etwa dreimal schneller als die Tablette (B) resorbiert.
(A)
Die Tabletten/waren stabil,und auch nach ömonatigem Stehenlassen
bei 4OÖC und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit in
einem luftdicht verschlossenen Behältnis konnte keine Abnähme der Auflösungsrate beobachtet werden.
In einer Kugelmühle mit 200 Aluminiumkugeln eines Durchmessers von 20 mm und 40 Aluminiumkugeln eines Durchmessers
von J)O ram und mit einem Fassungsvermögen von J),K Liter
wurden J>0 g Nifedipin, 45 g Casein (Lebensmittelqualität)
und J>0 g Magnesiumsilicat (J.P.) während 120 Minuten gemeinsam
pulverisiert, 42 g dieses Pulvers wurden mit 84 g Celluloseacetatphthalat (J.P.), 14,4 g Polyäthylenglykol
βΟΟΟ (J.P.) und 15,2 g Saccharosefettsäureester (HLB 2,
Lebensmittelqualität) versetzt. Dieses Gemisch wurde mit Hilfe der Kugelmühle 20 Minuten lang pulverisiert. Zur
Herstellung von Granulat einer Korngröße von etwa 1,19 mm
bis 600 Mikron wurde das zweifach pulverisierte Gemisch 25
mit Hilfe einer Trockengranulierungsmaschine granuliert.
Beispiel 5 Das gemäß Beispiel 4 hergestellte Granulat wurde mit einem
Kapselfüllgerät so in harte Kapseln gefüllt, daß jede der
Kapseln 128 mg Granulat enthielt (dies entspricht 10 mg Nifedipin).
Beispiel 6
• 5,2 kg des gemäß Beispiel 4 hergestellten Granulats/mit
1,05 kg Lactose und 2,45 kg Maisstärke in einem Ver-
hältnis von 3 : 7 gemischt. Mit einer Trockengranulierungsmaschine
wurde ein Granulat einer Korngröße von etwa 840
bis 300 Mikron hergestellt. 3,5 kg des auf diese Weise
hergestellten Granulats wurden mit 0,75 kg Carboxymethylcellulose (NS-3OO, Gotoku Yakuhin KK, Japan) und 0,05 kg
Magnesiumstearat versetzt. Die genannten Komponenten wurden bis zur Homogenität gemischt und dann mit einer Rotationstablettenpresse
zu Tabletten eines Gewichts von je 300 mg verarbeitet. (Dies entspricht 10 mg Nifedipin pro
Tablette.)
Versuchsbeispie.l 1
Das Lösungsverhalten des gemäß Beispiel 4 hergestellten
Granulats wurde nach der Lösungs-Test-Methode Nr. 2 (Rührmethode),
J.P.X., untersucht. Dabei wurde festgestellt, daß Nifedipin über einen Zeitraum von etwa 12 Stunden nach
und nach gelöst wurde. Figur 5 gibt die Lösungskurven für die Granulate (A) und (B) an. Das Granulat (A) wurde aus
den gemeinsam gemahlenen Substanzen hergestellt. Zur Herstellung des 1,19 nun bis βθθ Mikron großen Granulats (B)
wurde in einer Trockengranulierungsmaschine eine Mischung granuliert, die aus 184 g Lactose und 2 g Magnesiumstearat
sowie 70 g eines Pulvers bestand, das durch gemeinsames Vermählen von 30 g Nifedipin, 45 g Casein und 30 g Ma-
gnesiumsilicat hergestellt wurde (120 Minuten unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 4). Die Abszisse in
Figur 5 gibt die Lösungszeit in Stunden an, die Ordinate die gelöste Menge Nifedipin in Prozent. Die Kurve -.-.-bezieht
sich auf das Granulat (A), die Kurve . -Δ.-Δ-
auf das Granulat (B).
Der Löslichkeitstest wurde folgendermaßen durchgeführt: Als
Lösungsmittel wurden bei den Tests 900 ml Phosphatpuffer (pH 6,8) eingesetzt. Während das Lösungsmittel eine Tempe-η
ratur von 37 + 0,5 C hatte, wurde eine Probe zugegeben,
die einer Nifedipinmenge von 10.rag entspricht. Währenddessen
wurde das Lösungsmittel mit einem Rührer mit 100 U/min gerührt. Nach bestimmten Lösungszeiten wurden Proben entnommen
und mit einem Membranfilter filtriert (0,8 ju Porengröße).
Das Piltrat (5 ml) wurde mit 5 ml Diäthyläther extrahiert, der anschließend durch Destillation aus dem Diäthylätherextrakt
entfernt wurde. Zum Rückstand wurden 5 ml Methanol zugegeben. Danach wurde die in dem Methanol gelöste
Nifedipinmenge durch W-Spektrophotometrie (bei 360 nm) bestimmt.
Versuchsbeispiel 2
Es wurde das Verhältnis zwischen der zugegebenen Menge Saccharosefettsaureester (HLB 2, Lebensmittelqualität) und
der Lösungsrate des Nifedipins untersucht. 4-2 g eines Pulvers,
das durch gemeinsames Pulverisieren von J50 g Nifedipin,
45 g Casein und JO g Magnesiumsilicat während 120 Minuten
gemäß Beispiel 4 hergestellt wurde., wurden mit 8k g
Celluloseacetatphthalat und 14,4 g Polyäthylenglykol βθΟΟ
sowie Saccharosefettsaureester (HLB 2) in den in Tabelle I
angegebenen Mengen zugegeben. Durch das in Beispiel 4 beschriebene
Verfahren wurde daraus ein Granulat einer Korngröße von 1,19 mm bis βθθ Mikron hergestellt.
, „ , , Zusammensetzungen
Zugegebene Substanzen (Gewichtsanteile)
| a | b | C | d | |
| Nifedipin | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Casein | 15 | 15 | 15 | 15 |
| Magnesiumsilicat | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Celluloseacetatphthalat | 70 | 70 | 70 | 70 |
| Polyäthylenglykol (M.W.6000) | 12 | 12 | 12 | 12 |
Saccharosefettsaureester (HLB 2) - 9 12
Das Lösungsverhalten der Granulate mit den Zusammensetzungen a, b, c und d, die sich durch den Saccharosefettsäureester-Gehalt
unterscheiden (HLB 2) (Tabelle 1) wurde nach der Löslichkeitstestmethode Nr. 2 (Rührmethode), J.P.X.,
untersucht. Dabei stellte sich heraus, daß sich die Lösungsrate von Nifedipin gut durch Zugabe verschiedener Saccharosefettsäureester-Mengen
steuern läßt. Der Löslichkeitstest wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Iri Figur
sind die Loslichkeitskurven der Granulate mit den Zusammen-Setzungen
a, b, c und d dargestellt. Die Abszisse gibt die Lösungszeit in Stunden an, die Ordinate die gelöste Nifedipinmenge
in Prozent.
Versuchsbeispiel j5 Feste Kapseln mit einem Nifedipingehalt von 10 mg wurden
gemäß Beispiel 5 hergestellt. Die Kapseln wurden sechs gesunden männlichen Freiwilligen in Dosen zu je einer Kapsel
oral verabreicht. Anschließend wurde die Nifedipinkonzentration im Serum in Abhängigkeit von der Zeit bestimmt.
Zur Kontrolle wurde ein Vergleichstest mit im Handel erhältlichen weichen Kapseln mit einem Gehalt von 10 mg Nifedipin
durchgeführt. Die Figur 7 zeigt die Meßergebnisse der Versuche mit den harten und den weichen Kapseln. Abgebildet
sind jeweils Durchschnittswerte von sechs Freiwil-
ligen. Die Kurve gibt die Änderung der Nifedipinkonzentration
im Serum in Abhängigkeit von der verstrichenen Zeit an. Die Ordinate zeigt die Nifedipinkonzentration im Serum
in ng/Mol Serum an, die Abszisse zeigt die Zeit in h, die
zwischen der Verabreichung des Nifedipin-Trockenpräparats und der Probenentnahme verstrichen war. Die Kurve (A)
-.-.- bezieht sich dabei auf die harten Kapseln, die Kurve (B) -A- Δ- auf die weichen Kapseln des Kontroilversuchs.
Aus den in Figur 7 gezeigten Ergebnissen geht hervor, daß
L _J
die Trockenpräparate, die gemäß Beispiel 5 hergestellt wurden,
im Anschluß an die Verabreichung nach und nach resorbiert werden (Kurve (A)). Deshalb kann Nifedipin auch noch
12 Stunden nach der Verabreichung im Serum nachgewiesen werden. Dagegen wird das in den weichen Kapseln enthaltene
Nifedipin nach der Verabreichung schnell resorbiert (Kurve (B)) und kann nur über eine kürzere Zeitspanne hinweg im
Serum nachgewiesen werden als bei der Verabreichung der harten Kapseln (Kurven (A) und (B)). Die in den Beispielen 1
und 2 in in vitro-Tests ermittelten Ergebnisse und die in Beispiel 5 gezeigten in vivo-Test-Ergebnisse zeigen deutlich,
daß die festen Nifedipin-Trockenpräparate der vorliegenden Erfindung hervorragende Dauerwirkung haben und besonders
die Zeitspanne verlängern, während der im Serum eine bestimmte Nifedipin-Konzentration erhalten bleibt.
Versuchsbeispiel 4
Das Lösungsverhalten granulierter Trockenpraparate, die gemäß Beispiel 4- hergestellt wurden, wurde nach der Löslichon
keitstestmethode Nr. 2 (Rührmethode), J.P.X., unter Verwendung
des Lösungsmittels Nr. 1 (pH 1,2) untersucht. Außerdem wurde es mit der Zerfallstestmethode, J.P.X., unter Verwendung
des Lösungsmittels Nr. 2 (pH 6,8) untersucht. Dabei ergab sich, daß das granulierte Trockenpräparat im Lösungs-
mittel Nr. 1 nur schlecht löslich ist und somit vergleichbare Eigenschaften mit granulierten Trockenpraparaten
zeigt, die eine beschichtete Granulat-Oberfläche haben.
Die Löslichkeit im Lösungsmittel Nr. 2 war recht gut.
Der Löslichkeitstest wurde folgendermaßen durchgeführt:
Bei diesem Test wurde das Lösungsmittel Nr. 1 (pH 1*2)
verwendet, beim Zerfallstest, J.P.X., wurde das Lösungsmittel
Nr. 2 verwendet (pH 6,8). Während die Lösungsmittel eine Temperatur von 37 + 0,5°C hatten, wurde eine Probe
~
zugegeben, die einer Nifedipinmenge von 10 mg entspricht.
L J
Währenddessen wurde das Lösungsmittel mit einem Rührer mit 100 U/min gerührt. Nach bestimmten Lööungszeiten wurden Proben
entnommen und mit einem Membranfilter filtriert (0,8 μ Porengröße). Das Filtrat (5 ml) wurde mit Diäthyläther extrahiert,
der anschließend durch Destillation aus dem Diät hy lät herext rakt entfernt wurde. Dem Rückstand wurden 5 ml
Äthanol zugegeben. Danach wurde die in dem Äthanol gelöste Nifedipinmenge durch UV-Spektrophotometrie (bei ρβο nm)
bestimmt.
10
10
In Figur 8 sind die Löslichkeitskurven der granulierten
Trockenpräparate in den Lösungsmitteln Nr. 1 und Nr. 2 dargestellt. Die Kurve (1) zeigt die Löslichkeit von Nifedipin
im Lösungsmittel Nr. 1, die Kurve 2 die des Nifedipins im Lösungsmittel Nr. 2.
Die vorstehenden beispielhaften Ausführungsformen können im
Rahmen des Bereichs der vorliegenden Erfindung vom Fachmann mit im xvesentlichen gleichen Ergebnissen verändert werden.
Dies gilt sowohl für die zugegebenen Substanzen als auch für die Verfahren der gemeinsamen Pulverisierung und die
Mischungsverhältnisse.
Claims (25)
1. Nifedipin-Trockenpräparat, erhältlich durch gemeinsames
Pulverisieren von Nifedipin im Gemisch mit Casein und mindestens einem anorganischen Exzipienz.
2. Trockenpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das anorganische Exzipienz Magnesiumsilicate Magnesiumcarbonate getrocknetes Aluminiumhydroxidgel,
Magnesiumoxid, Magnesiumaluminat~Metasilicat, synthetischer Hydrotalzit oder Magnesiumaluminiumhydroxid ist.
3. Trockenpräparat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
einen Gehalt von mindestens 0,5 Gewichtsteilen, vorzugsweise 1,5 bis 20 Gewichtsteilen Casein und 0,2 bis 9 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,3 bis 5 Gewichtsteile anorganisches
Exzipienz pro Gewichtsteil Nifedipin. 35
:-'2-■-* 3A2O283Π
4. Trockenpräparat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt von bis zu 6 Gewichtsteilen eines
oder mehrerer wasserlöslicher Saccharide pro Gewichtsteil Nifedipin.
5. Trockenpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es in pharmazeutisch verträglich fester Form vorliegt.
6. Trockenpräparat nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet,
daß es als Granulat, Feingranulat, Tablette, Dragee oder Kapsel vorliegt.
7. Nifedipin-Trockenpräparat, erhältlich durch gemeinsames
Pulverisieren von Nifedipin im Gemisch mit Casein, mindestens einem anorganischen Exzipienz und gegebenenfalls
,mindestens .. ,
/einem wasserlöslichen Saccharid, Zusetzen einer magensaftbeständigen
hochmolekularen Substanz, eines Weichmachers und gegebenenfalls mindestens eines höheren Fettsäureesters
20
zum erhaltenen Gemisch, nochmaliges gemeinsames Pulverisieren und Trockenverarbeiten des pulverisierten Produkts zu
einem pharmazeutisch verträglichen festen Präparat.
8. Trockenpräparat nach Anspruch "J3 dadurch gekennzeich-
25
net, daß das anorganische Exzipienz Magnesiumsilicat, Magnesiumcarbonat, getrocknetes Aluminiumhydroxidgel,
Magnesiumoxid, Magnesiumaluminat-Metasilicat, synthetischer
Hydrotalzit oder Magnesiumaluminiumhydroxid ist.
30
9. Trockenpräparat nach Anspruch J3 dadurch gekennzeichnet,
daß die magenverträgliche hochmolekulare Substanz Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
ein Methylmethacrylat-Copolymerisat, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat oder ein Styrol-
35
Maleinsäure-Copolymerisat ist.
10. Trockenpräparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß der Weichmacher ein bei Raumtemperatur normalerweise festes Polyäthylenglykol, Triacetin, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
oder ein Propylenglykol-acetyliertes Monoglycerid ist.
11. Trockenpräparat nach Anspruch 7>
dadurch gekennzeichnet, daß der höhere Fettsäureester ein Saccharosefettsäureester,
ein Sorbitanfettsäureester oder ein Glycerinfettsäureester
ist, wobei der Fettsäurerest sich von einer langkettigen Fettsäure mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen ableitet
und der Ester einen HLB-Wert von 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 2, hat.
12. Trockenpräparat nach Anspruch "J3 gekennzeichnet durch
einen Gehalt von mindestens 0,5 Gewichtsteilen, vorzugsweise
1,5 bis 20 Gewichtsteilen Casein und 0,2 bis 9 Gewichtsteilen, vorzugsweise 0,3 bis 5 Gewichtsteilen anorganisches
Exzipienz pro Gewichtsteil Nifedipin, und mindestens ein Gewichtsteil, vorzugsweise 1,3 bis 2,3 Gewichtsteile der magensaftbeständigen hochmolekularen Substanz und
mindestens 0,1 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,13 bis 0,38
Gewichtsteile Weichmacher pro Gewichtsteil des gemeinsamen
pulverisierten Gemisches.
25
25
13. Trockenpräparat nach Anspruch J3 dadurch gekennzeichnet,
daß das Gemisch aus dem gemeinsam pulverisierten Gemisch, der magensaftbeständigen hochmolekularen Substanz
und dem Weichmacher 2 %3 vorzugsweise 6 bis 12 $, bezogen
auf das Gemisch, des höheren Fettsäureesters enthält.
14. Trockenpräparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß die pharmazeutisch verträglich feste Form als
Granulat, Feingranulat, Tablette, Dragee oder Kapsel vor-35
liegt.
15. Verfahren zur Herstellung des Nifedipin-Trockenpräparates nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
man Nifedipin im Gemisch mit Casein, mindestens einem anorganischen Exzipienz und gegebenenfalls mindestens einem
wasserlöslichen Saccharid gemeinsam und in Abwesenheit eines flüssigen Trägers pulverisiert.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß man als anorganisches Exzipienz Magnesiumsilicat, Magnesiumcarbonat, getrocknetes Aluminiumhydroxidgel,
Magnesiumoxid, Magnesiumaluminat-Metasilicat, synthetischen Hydrotalzit oder Magnesiumaluminiumhydroxid verwendet.
Yj. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß man pro Gewichtsteil Nifedipin mindestens 0,5 Gewichtsteile, vorzugsweise 1,5 bis 20 Gewichtsteile Casein und
0,2 bis 9 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,3 bis 5 Gewichtsteile anorganisches Exzipienz verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß man das gemeinsame Pulverisieren in einer Kugelmühle, einer Stabmühle, einer Hammermühle oder einer Strahlmühle
durchführt.
19. Verfahren zur Herstellung eines Nifedipin-Trockenpräparates
nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man Nifedipin im Gemisch mit Casein, mindestens einem anorganischen
Exzipienz und gegebenenfalls mindestens einem wasserlöslichen Saccharid gemeinsam pulverisiert, sodann
eine magensaftbeständige hochmolekulare Substanz und einen Weichmacher sowie gegebenenfalls einen höheren Fettsäureester
dem Gemisch zusetzt, das erhaltene Gemisch erneut gemeinsam pulverisiert und sodann zu einer pharmazeutisch
verträglich festen Form verarbeitet, wobei sämtliche Maßnahmen in Abwesenheit eines flüssigen Trägers durchgeführt
werden.
L j
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als anorganisches Kxzipienz Magnesiumsilicate
Magnesiumcarbonat, getrocknetes Aluminiumhydroxidgel, Magnesiumoxid, Magnesiumaluminat-Metasilicat, synthetischen
Hydrotalzit oder Magnesiumaluminiumhydroxid verwendet .
21. Verfahren nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet,
daß man als magensaftbeständige hochmolekulare Substanz
Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, ein Methylmethacrylat-Copolymerisat, Polyvinylacetat
phthalat, Celluloseacetatsuccinat oder ein Styrol-Maleinsäure-Copolymerisat
verwendet.
22. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet,
daß man als Weichmacher festes Polyäthylenglykol, Triaeetin,
Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder ein Propylenglykol-acetyliertes
Monoglycerid verwendet.
23. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,
daß man als höheren Fettsäureester einen Saccharosefettsaureester,
einen Sorbitanfettsäureester oder einen Glycerinfettsäureester verwendet.
24. Verfahren nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet,
daß man mindestens 0,5 Gewichtsteile, vorzugsweise 1,5 bis
20 Gewichtsteile Casein und 0,2 bis 9 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,3 bis 5 Gewichtsteile anorganisches Exzipienz
pro Gewichtsteil Nifedipin verwendet und mindestens 1 Ge-
wichtsteil, vorzugsweise 1,3 bis 2,3 Gewichtsteile, der
magensaftbeständigen hochmolekularen Substanz und mindestens 0,1 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,13 bis 0,38 Gewichtsteile
Weichmacher pro Gewichtsteil des gemeinsam pulverisierten Gemisches verwendet.
35
35
L J
25. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet,
daß man das gemeinsame Vermischen in einer Kugelmühle,
Stabmühle, Hammermühle oder einer Strahlmühle durchführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57210617A JPS59101423A (ja) | 1982-12-02 | 1982-12-02 | 新規なニフエジピン固形製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3420283A1 true DE3420283A1 (de) | 1985-12-05 |
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ID=16592287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19843420283 Granted DE3420283A1 (de) | 1982-12-02 | 1984-05-30 | Nifedipin-trockenpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
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