DE3404193C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 8-[4-[4-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-1-piperazin]- butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antipsychotische Wirkung.The invention relates to 8- [4- [4- (5-fluoro-2-pyrimidinyl) -1-piperazine] butyl] -8-azaspiro [4.5] decane-7,9-dione of the formula I. and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds. The compounds according to the invention have antipsychotic activity.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) worin n für 4 oder 5 steht und W und Y verschieden sind, wobei das eine Ringatom CH und das andere N bedeutet; R¹ und R² unabhängig voneinander aus einer Gruppe von Substituenten, unter anderem bestehend aus einem Wasserstoff- und Halogenatom, ausgewählt sind, sind bereits bekannt. The compounds of the general formula (1) wherein n is 4 or 5 and W and Y are different, one ring atom being CH and the other being N; R¹ and R² independently of one another from a group of substituents, including consisting of a hydrogen and halogen atom, are already known.
Wu et al. beschreibt in J. Med. Chem., 15/5, 477-479 (1972) und der US-PS 37 17 634 Verbindungen dieses strukturellen Typs mit tranquilisierender Wirkung. Darüber hinaus werden drei weitere, in 5-Stellung substituierte Pyrimidinyl-Derivate offenbart. Diese entsprechen obiger Strukturformel, wobei W für N und Y für C-NO₂, C-NHSO₂C₄H₉ und C-OH stehen. Es sind jedoch keine 5-Halogenpyrimidin-Verbindungen beschrieben.Wu et al. describes in J. Med. Chem., 15/5, 477-479 (1972) and U.S. Patent 37 17 634 compounds of this structural type with a tranquilizing effect. In addition, three more are substituted in the 5-position Pyrimidinyl derivatives disclosed. These correspond Structural formula above, where W for N and Y stand for C-NO₂, C-NHSO₂C₄H₉ and C-OH. However, there are no 5-halopyrimidine compounds described.
Die nachfolgenden Publikationen betreffen einen verwandten, aber weniger naheliegenden Stand der Technik.The following publications relate to a related, but less obvious prior art.
Die US-PS 39 07 801 ist eine Ausscheidungsanmeldung zu der erwähnten US-PS 37 17 634 und betrifft Pyridinylverbindungen (z. B. sind W und Y jeweils CH).US-PS 39 07 801 is an elimination application to the aforementioned US-PS 37 17 634 and relates to pyridinyl compounds (e.g. W and Y are each CH).
Die US-PS 39 76 776 ist ebenfalls eine Ausscheidungsanmeldung und betrifft die Verwendung dieser Verbindungen als Tranquilizer.The US-PS 39 76 776 is also a knockout application and concerns the use of these compounds as a tranquilizer.
In der US-PS 41 82 763 ist die Verwendung von Buspiron der Formel (2), einer der obigen Verbindungsreihe zugehörigen Verbindung, zur Behandlung von Angstzuständen beschrieben. US Pat. No. 4,182,763 describes the use of buspirone of the formula (2), one of the compounds belonging to the above series of compounds, for the treatment of anxiety.
Die US-PS 33 98 151 beschreibt verwandte Verbindungen, wobei der Pyrimidin-Ring durch einen unsubstituierten oder substituierten (z. B. durch Halogen) Phenylrest ersetzt ist.The US-PS 33 98 151 describes related compounds, where the pyrimidine ring is replaced by an unsubstituted or substituted (e.g. by halogen) phenyl radical is replaced.
Wu et al. berichtet in Journal of Medicinal Chemistry, 12/4, 876-881 (1969), über Arbeiten mit diesen Phenylanaloga. In dieser Publikation sind jedoch weder in den Beispielen noch in den Tabellen fluorsubstituierte Phenylderivate erwähnt.Wu et al. reports in Journal of Medicinal Chemistry, 12/4, 876-881 (1969), on working with these phenyl analogs. In this publication, however, neither the examples are still fluorine-substituted in the tables Phenyl derivatives mentioned.
Die US-PS 44 23 049 betrifft 1-[4-(4,4-Dialkyl- 2,6-piperidindion-1-yl)-butyl]-piperazine, die in 4- Stellung 2-Pyrimidinyl-Substituenten aufweisen und anxiolytische Eigenschaften besitzen. Der Pyrimidin- Ring in dieser Verbindungsreihe kann entweder unsubstituiert oder durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe monosubstituiert sein.U.S. Patent 4,423,049 relates to 1- [4- (4,4-dialkyl 2,6-piperidinedione-1-yl) butyl] piperazines, which in 4- Have position 2-pyrimidinyl substituents and have anxiolytic properties. The pyrimidine Ring in this series of connections can either be unsubstituted or by a fluorine or chlorine atom or a hydroxy or trifluoromethyl group is monosubstituted be.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die bisher unbekannte Verbindung 8-[4-[4-(5-Fluor-pyrimidin-2-yl)- 1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion eine lange anhaltende, antipsychotische Aktivität besitzt. Diese pharmakologische Aktivität unterscheidet die erfindungsgemäße Verbindung von den verwandten Pyrimidinylverbindungen des Standes der Technik. Diese bekannten Verbindungen stellen zur Hauptsache Anxiolytika mit nur sehr geringer antipsychotischer Wirkung dar und besitzen eine nur kurze Wirkungsdauer.Surprisingly, it has now been found that the previously unknown compound 8- [4- [4- (5-fluoropyrimidin-2-yl) - 1-piperazinyl] butyl] -8-azaspiro [4.5] decane-7,9-dione has a long-lasting antipsychotic activity. This pharmacological activity differs the compound of the invention from the relatives Prior art pyrimidinyl compounds. These Known compounds are mainly anxiolytics with very little antipsychotic effect and have a short duration of action.
8-[4-[4-(5-Fluor-2-yl)-1-piperazinyl]-butyl]- 8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (I), das nachfolgend als MJ 14594 bezeichnet wird, und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze besitzen brauchbare antipsychotische Aktivität mit lang anhaltender Wirkungsdauer. Die erfindungsgemäße Verbindung hat die folgende Strukturformel 8- [4- [4- (5-Fluoro-2-yl) -1-piperazinyl] butyl] - 8-azaspiro [4.5] decan-7,9-dione (I), hereinafter referred to as MJ 14594 , and its pharmaceutically acceptable salts have useful antipsychotic activity with a long-lasting effect. The compound of the invention has the following structural formula
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung kann gemäß einem allgemeinen Verfahren, das verschiedene Ausführungsformen (A, B und C) umfaßt, erfolgen. Es ist dem Fachmann auch offensichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung auch durch Abwandlung dieser Verfahren in etwas unterschiedlicher Weise hergestellt werden kann. Die bevorzugten Ausführungsformen werden beispielhaft erläutert.The compound of the invention can be prepared according to a general procedure that various Embodiments (A, B and C) includes take place. It it is also obvious to the person skilled in the art that the invention Connection also through modification of this Process produced in slightly different ways can be. The preferred embodiments are exemplified.
In den obigen allgemeinen Formeln stehen W für O, NH oder N-(CH₂)₄-X und Y für H₂N-(CH₂)₄-, X-(CH₂)₄-, oder H. Dabei besteht zwischen W und Y folgender Zusammenhang: In the above general formulas, W is O, NH or N- (CH₂) ₄-X and Y is H₂N- (CH₂) ₄-, X- (CH₂) ₄-, or H. The following relationship exists between W and Y:
X bedeutet eine übliche Abgangsgruppe, wie Chlorid,
Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat.
In der Praxis wandelt sich die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IIIb)
leicht in die Verbindung der allgemeinen Formel (IIIb′) um, wobei dies die einzige
isolierbare Form darstellt. Die beiden Verbindungen
sind jedoch für die Verwendung als Zwischenprodukte
äquivalent.
Methode A
Methode B
Methode C
X represents a common leaving group, such as chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, tosylate or mesylate. In practice, the intermediate compound of general formula (IIIb) easily converts to the compound of general formula (IIIb '), which is the only isolable form. However, the two compounds are equivalent for use as intermediates.
Method A Method B Method C
Das Kondensationsverfahren gemäß Methode A erfolgt, indem man die Reaktanten in einem trockenen, reaktionsinerten Medium, wie Pyridin oder Xylol, unter Rückfluß erhitzt. Die Methoden B und C werden unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die zur Herstellung tertiärer Amine durch Alkylierung sekundärer Amine geeignet sind. Die Reaktanten erhitzt man in einer geeigneten organischen Flüssigkeit bei Temperatur von etwa 60°C bis etwa 150°C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Bevorzugte organische, flüssige Reaktionsmedia sind Benzol, Dimethylformamid, Ethanol, Acetonitril, Toluol und n-Butylalkohol. Das bevorzugte säurebindende Mittel ist Kaliumcarbonat, es können jedoch auch andere anorganische und tertiäre organische Basen, wie andere Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -bicarbonate oder -hydride und tertiäre Amine, verwendet werden. Alle drei Methoden wurden ausführlich von Wu et al. in den oben erwähnten Patenten und Publikationen beschrieben, auf die hiermit Bezug genommen wird.The method of condensation according to method A is carried out by the reactants in a dry, inert reaction Medium such as pyridine or xylene under reflux heated. Methods B and C are under reaction conditions carried out to produce tertiary Amines by alkylation of secondary amines are suitable. The reactants are heated in a suitable organic Liquid at a temperature of about 60 ° C to about 150 ° C in the presence of an acid-binding agent. Preferred organic, liquid reaction media are benzene, Dimethylformamide, ethanol, acetonitrile, toluene and n-butyl alcohol. The preferred acid binding agent is Potassium carbonate, but other inorganic ones can and tertiary organic bases, such as other alkali and alkaline earth metal carbonates, bicarbonates or hydrides and tertiary amines can be used. All three methods have been extensively reviewed by Wu et al. in the above Patents and publications described on the hereby Reference is made.
Als Beispiel für eine Abwandlung des Verfahrens zur Herstellung der gleichen Verbindungen auf etwas unterschiedliche Weise steht das nachfolgende Verfahren. So kann man ein N-subst.-[4-(1-Piperazinyl)-butyl]-azaspirodecandion der Formel (V) mit einer geeigneten Pyrimidinverbindung unter Bildung der Verbindung der Formel (I) umsetzen, z. B.: The following process is an example of a modification of the process for producing the same compounds in somewhat different ways. So you can react an N-subst .- [4- (1-piperazinyl) butyl] azaspirodecanedione of the formula (V) with a suitable pyrimidine compound to form the compound of the formula (I), e.g. B .:
Das bevorzugte, nachfolgend beschriebene Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) beruht auf dieser Verfahrensabwandlung.The preferred method for Preparation of the compound of formula (I) according to the invention is based on this modification of the procedure.
Die als Zwischenprodukt verwendeten Spiro-glutarsäureanhydride oder -imide der allgemeinen Formel (II) sind im Handel erhältlich, in den oben erwähnten Publikationen oder im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschrieben.The spiro-glutaric anhydrides used as an intermediate or -imides of the general formula (II) commercially available in the publications mentioned above or described in the context of the present invention.
Die Pyrimidinylpiperazin-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (III) sind in den erwähnten Patenten von Wu et al. und bestimmten, darin zitierten Publikationen beschrieben. Auch wenn diese Verfahren auf die Herstellung von 5-Fluorpyrimidinylpiperazin-Verbindungen anwendbar sind, welche in den erwähnten Publikationen nicht offenbart sind, aber für das erfindungsgemäße Verfahren als Zwischenprodukte benötigt werden, wird nachfolgend die Synthese der Verbindung der Formel (IIIc) anhand eines Arbeitsbeispiels näher erläutert. Die Zwischenprodukte der Formel (IIIa) und der allgemeinen Formel (IIIb) sind aus solchen der Formel (IIIc) leicht anhand der von Wu et al. beschriebenen Standardmethoden erhältlich. The pyrimidinylpiperazine intermediates of the general formula (III) are described in the aforementioned patents by Wu et al. and determined publications cited therein. Even if these processes are based on the production of 5-fluoropyrimidinylpiperazine compounds applicable which are not in the publications mentioned are disclosed, but for the method according to the invention are required as intermediates below the synthesis of the compound of formula (IIIc) using a Working example explained in more detail. The intermediates of the formula (IIIa) and the general formula (IIIb) can easily be derived from those of the formula (IIIc) that of Wu et al. described standard methods available.
Die Synthese erfolgt, ausgehend von 5- Fluoruracil, über bekannte Reaktionsstufen und führt zu dem gewünschten Piperazin-Zwischenprodukt. Obwohl der Weg über das Carbethoxypiperazin aufwendiger ist, ist er aufgrund der höheren Ausbeute an der Verbindung der Formel (IIIc) und wegen fehlender Nebenprodukte bevorzugt.The synthesis is based on 5-fluorouracil, via known reaction stages and leads to the desired one Piperazine intermediate. Although the way through that Carbethoxypiperazine is more complex, it is due the higher yield of the compound of formula (IIIc) and because of lack By-products preferred.
In der Praxis hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) aus den Verbindungen der Formeln (IV) und (V) gemäß dem folgenden Schema herzustellen. In practice, it has proven expedient to prepare the compound of the formula (I) according to the invention from the compounds of the formulas (IV) and (V) according to the following scheme.
Das psychotrope Wirkungsprofil von MJ 14594 wurde auf der Grundlage der nachfolgenden Screeningtests erhalten. MJ 14594 ist bei der Bestimmung des bedingten Fluchtreflexes (conditioned avoidance response test) gemäß dem von Wu et al. in obigen Patenten und Publikationen beschriebenen Verfahren ungefähr dreimal wirksamer als Buspiron.The psychotropic activity profile of MJ 14594 was based on based on the following screening tests. MJ 14594 is in the process of determining the conditional Escape reflexes (conditioned avoidance response test) according to the method described by Wu et al. in the above patents and publications described methods about three times more effective as buspirone.
Dieser Test erfolgt mit oral behandelten Ratten, die man fasten ließ, und gibt im allgemeinen die tranquilisierende Wirkung einer Verbindung wieder, ohne dabei notwendigerweise zwischen anxiolytisch wirksamen und antipsychotisch wirksamen Verbindungen zu differenzieren. Von sogar noch größerer Bedeutung war die Tatsache, daß MJ 14594 bei oraler Verabreichung von 35 mg/kg im Vergleich zu Buspiron bei oraler Verabreichung von 100 mg/kg eine etwa dreifache Verlängerung der Wirkungsdauer zur Folge hat. This test is done with orally treated rats one was fasted and generally gives the tranquilizing one Effect of a connection again without doing so necessarily between anxiolytic and to differentiate antipsychotic compounds. Of even greater importance was the fact that MJ 14594 with oral administration of 35 mg / kg compared to buspirone when administered orally of 100 mg / kg an approximately three-fold extension the duration of effect.
Ein genauerer Test zur Bestimmung der antipsychotischen Wirksamkeit ist der Apomorphin-Stereotypie-Verhaltenstest an Ratten, die man nicht fasten ließ.A more accurate test to determine the antipsychotic Efficacy is the apomorphine stereotype behavior test on rats that were not allowed to fast.
Dieser Test bestimmt die Fähigkeit von zentral wirksamen Verbindungen, das Apomorphins-induzierte Stereotypie- Verhalten zu blockieren. Dieser vorklinische Test ist ein brauchbarer Indikator, um potentielle antipsychotische Wirksamkeit anzuzeigen [Janssen et al., Arzneimittel-Forsch., 17, 841 (1966)]. MJ 14594 war beim Apomorphin-Stereotypie-Test ungefähr gleich wirksam wie Buspiron, die Wirksamkeit von MJ 14594 blieb jedoch mehr als 6 Stunden erhalten gegenüber einer 1- bis 2stündigen Wirkungsdauer von Buspiron im gleichen Test.This test determines the ability of centrally effective Compounds that apomorphine-induced stereotyping Blocking behavior. This preclinical Test is a useful indicator of potential display antipsychotic activity [Janssen et al., Arzneimittel-Forsch., 17, 841 (1966)]. MJ 14594 was approximately the same in the apomorphine stereotype test effective as Buspiron, the effectiveness of MJ 14594 however, was preserved for more than 6 hours a 1 to 2 hour duration of action of Buspiron in the same test.
Man nimmt an, daß die antipsychotischen Arzneimittel die Symptomatik von Psychosen steuern, indem sie als post-synaptische Dopamin-Rezeptorantagonisten wirken. Da der Stereotype-Reversionstest die Wirkung eines Dopamin-Antagonisten wiedergibt, zeigt ein Vergleich der Wirkungsdauer der beiden Arzneimittel, daß die antagonistische Komponente (antipsychotische Wirkung) von MJ 14594 anhält, während diejenige von Buspiron sich rasch verringert.It is believed that the antipsychotic drugs control the symptoms of psychoses by acting as post-synaptic dopamine receptor antagonists work. Since the stereotype reversion test has the effect of a A comparison is shown by dopamine antagonists the duration of action of the two drugs that the antagonistic component (antipsychotic effect) from MJ 14594, while that from Buspiron diminishes rapidly.
Eine zusätzliche Stütze zur Klassifizierung von MJ 14594 als antipsychotisches Mittel findet sich in Radiorezeptorbindungsuntersuchungen. Radiorezeptorbindungsassays, mit denen die Inhibierung der Bindung von verschiedenen, neuronal aktiven Molekülen bestimmt wird, verwendet man, um die tranquilisierende Wirkung spezifischer zu bestimmten. Obwohl MJ 14594 nur 10 bis 20% der Bindungsaffinität von Buspiron bezüglich dopaminerger Rezeptoren besitzt, scheint es sich von seiner Natur her weit stärker Antagonisten-ähnlich zu verhalten. Die Bindungsaffinität von Buspiron zu [H³]Spiperon-markierten Rezeptoren verringert sich in Gegenwart von 5 µm Guanintriphosphat (GTP), während die Bindungsaffinität von MJ 14594 im wesentlichen unverändert bleibt. Eine derartige GTP-induzierte Veränderung in der Bindungsaffinität bedeutet eine agonistische Aktivität, während das Fehlen einer derartigen Veränderung eine antagonistische Aktivität bedeutet. Weitere Einzelheiten im Zusammenhang mit Dopamin-Rezeptorbindungsassays und deren Bedeutung für die antipsychotische Aktivität sind in den folgenden Publikationen zu finden: Burt, Creese und Snyder, Molecular Pharmacology, 12, 800 (1976); Burt, Creese und Snyder, Science, 196, 326 (1977); Creese, Burt und Snyder, Science, 192, 481 (1976; Creese Prosser und Snyder, Life Science, 23, 495 (1978); Creese und Snyder, European Journal of Pharmacology, 50, 459 (1978); Creese, Usdin und Snyder, Nature, 278, 577 (1979).An additional support for the classification of MJ 14594 as an antipsychotic agent is found in radioreceptor binding studies. Radioreceptor binding assays, with which the inhibition of the binding of different, neuronally active molecules is used one to make the tranquilizing effect more specific To determine. Although MJ 14594 only 10 to 20% of the binding affinity from Buspiron regarding dopaminergic receptors owns, it seems far by nature to behave more antagonist-like. The binding affinity from Buspiron to [H³] Spiperon-labeled Receptors decrease in the presence of 5 µm guanine triphosphate (GTP), while the binding affinity of MJ 14594 remains essentially unchanged. Such one GTP-induced change in binding affinity means agonistic activity while that Absence of such an antagonistic change Activity means. More details related with dopamine receptor binding assays and their Significance for the antipsychotic activity are in the following publications can be found: Burt, Creese and Snyder, Molecular Pharmacology, 12, 800 (1976); Burt, Creese and Snyder, Science, 196, 326 (1977); Creese, Burt and Snyder, Science, 192, 481 (1976; Creese Prosser and Snyder, Life Science, 23, 495 (1978); Creese and Snyder, European Journal of Pharmacology, 50, 459 (1978); Creese, Usdin and Snyder, Nature, 278, 577 (1979).
Eine Untersuchung von MJ 14594 anhand des Vogel-Modells bei Ratten, einem anxiolytischen Verhaltensparadigma, zeigt, daß die Verbindung in Dosen unterhalb von 5 mg/kg keine Aktivität besitzt, wohingegen Buspiron in diesem anxiolytischen Screeningtest in einer Dosis von 1,0 mg/kg wirksam ist. Das Vogel-Modell an Ratten ist eine Modifikation des Vogel-Konflikttests (Vogel Conflict test), der ein brauchbares Konfliktverfahren zum Testen von Antiangstmitteln darstellt [Vogel, Beer und Clody, Psychopharmacologia (Berl.) 21, 1-7 (1971)]. An investigation by MJ 14594 using the Vogel model in rats, an anxiolytic behavioral paradigm, shows that the compound is in cans below 5 mg / kg has no activity, whereas buspirone in this anxiolytic screening test in one dose of 1.0 mg / kg is effective. The bird model on rats is a modification of the Vogel conflict test (Vogel Conflict test), which is a useful conflict method for testing anti-anxiety agents [Vogel, Beer and Clody, Psychopharmacologia (Berl.) 21, 1-7 (1971)].
Weitere Daten wurden anhand von Vergleichstests auf der Grundlage anderer CNS-Screeningmethoden erhalten. MJ 14594 verursacht bei Dosen bis zu 70 mg/kg (eine höhere Dosierung wirkt toxisch (keine Katalepsie, aber, im Gegensatz zu Buspiron, führt es nicht zur Umkehr der Trifluoperazin- induzierten Katalepsie. Bei Tests mit antipsychotischen Standardmitteln an einem kürzlich entwickelten Affen-Modell (beschrieben von Kovacic und Domino, J. Clin. Psychopharmacol., 2, 305-307, 1982) hat sich gezeigt, daß MJ 14594 nicht die Ausbildung von klinischen Nebenwirkungen, wie extrapyramidalen Symptomen, zur Folge hat. Dementsprechend beinhaltet MJ 14594 einen signifikanten therapeutischen Vorteil gegenüber den meisten anderen, eingeführten, antipsychotischen Mitteln. MJ 14594 besitzt ein dem Buspiron ähnliches Kortika-Elektroenzephalogramm bei der Katze, das jedoch im Vergleich zu Buspiron auf eine größere Wirksamkeit hindeutet.Additional data were obtained using comparative tests at the Obtained based on other CNS screening methods. MJ 14594 causes doses up to 70 mg / kg (a higher Dosage is toxic (no catalepsy, but, in contrast to buspirone, it does not reverse the trifluoperazine induced catalepsy. When testing with antipsychotic Standard means on a recently developed Monkey model (described by Kovacic and Domino, J. Clin. Psychopharmacol., 2, 305-307, 1982) it was shown that MJ 14594 did not train clinical side effects, such as extrapyramidal symptoms, has the consequence. Accordingly included MJ 14594 a significant therapeutic benefit compared to most other, introduced, antipsychotic Means. MJ 14594 owns the Buspiron similar cortical electroencephalogram in cats, but compared to buspirone on a larger one Effectiveness indicates.
Aufgrund der in vivo Wirksamkeit, der langen Wirkungsdauer und des Antagonisten-ähnlichen Bindungsprofils von MJ 14594 ergibt sich zusammenfassend, daß sich die pharmakologische Aktivität dieser antipsychotischen Verbindung eindeutig von Buspiron und verwandten Verbindungen unterscheidet.Due to the in vivo effectiveness, the long duration of action and the antagonist-like binding profile from MJ 14594 summarizes that the pharmacological activity of this antipsychotic Connection clearly from Buspiron and related connections differs.
Im Hinblick auf das durch die oben erwähnten Tests erstellte pharmakologische Profil ist die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) als wirksames antipsychotisches Mittel zu bezeichnen. Zur Linderung von Psychosen werden die erfindungsgemäße Verbindung oder deren pharmazeutische verträgliche Säureadditionssalze Säuretieren, einschließlich des Menschen, in einer wirksamen Dosis von etwa 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht systemisch verabreicht.With regard to that created by the above mentioned tests pharmacological profile is the invention Compound of formula (I) as an effective antipsychotic To designate means. To alleviate Psychoses become the connection according to the invention or their pharmaceutically acceptable acid addition salts Acid animals, including humans, in one effective dose of about 0.01 to 40 mg / kg body weight administered systemically.
Der Ausdruck "systemische Verabreichung" umfaßt orale, rektale und parenterale (d. h. intramuskuläre, intravenöse und subkutane) Verabreichung. Im allgemeinen benötigt man bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung, was die bevorzugte Verabreichungsart ist, eine größere Menge an Wirkstoff, um den gleichen Effekt wie mit einer parenteral verabreichten, kleineren Menge zu erzielen. Vorzugsweise verabreicht man die erfindungsgemäße Verbindung in einer Dosis, die antipsychotisch wirksam ist, ohne jedoch dabei schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen zu verursachen.The term "systemic administration" includes oral, rectal and parenteral (i.e. intramuscular, intravenous and subcutaneous) administration. Generally needed one with oral administration of the invention Compound, which is the preferred mode of administration is, a larger amount of active ingredient to the same Effect as with a parenterally administered, smaller one To achieve quantity. It is preferably administered Compound according to the invention in a dose that is antipsychotic is effective without being harmful or cause unwanted side effects.
Zur Therapie kann die erfindungsgemäße Verbindung im allgemeinen in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht werden, die eine wirksame antipsychotische Menge an MJ 14594 oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Bevorzugt sind pharmazeutische Mittel, welche etwa 1 bis 500 mg Wirkstoff/Einheitsdosis enthalten. Sie werden üblicherweise in Form von Tabletten, Lutschtabletten, Kapseln, Pulvern, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Sirupen, Elixieren und wäßrigen Lösungen formuliert.For therapy, the compound of the invention can generally administered in the form of pharmaceutical agents that are an effective antipsychotic amount of MJ 14594 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable one Carrier included. Pharmaceuticals are preferred Agent containing about 1 to 500 mg of active ingredient / unit dose contain. They are usually in the form of Tablets, lozenges, capsules, powders, aqueous or oily suspensions, syrups, elixirs and formulated aqueous solutions.
Tabletten und Kapseln sind die bevorzugten, oral verabreichbaren Mittel, welche übliche Exzipientien enthalten können, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol oder Silika), Desintegrationsmittel (z. B. Stärke) und Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Für parenteral verabreichbare Mittel, wie eine wäßrige Lösung zur intravenösen Injektion oder eine ölige Suspension zur intramuskulären Injektion, kann man Lösungen oder Suspensionen von MJ 14594 in üblichen pharmazeutischen Trägern verwenden. Derartige Mittel, die die erforderliche Klarheit, Stabilität und Anwendbarkeit für parenterale Zwecke besitzen müssen, erhält man durch Auflösen von 0,1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs in Wasser oder einem Träger, bestehend aus einem aliphatischen Polyalkohol, wie Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykolen oder Mischungen davon. Die Polyethylenglykole bestehen aus einer Mischung nichtflüchtiger, normalerweise flüssiger Polyethylenglykole, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis 1500 besitzen.Tablets and capsules are the preferred, orally administrable Agents that contain conventional excipients can, such as binders (e.g. syrup, acacia, Gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), Fillers (e.g. lactose, sugar, corn starch, Calcium phosphate, sorbitol or glycine), lubricants (e.g. Magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica), Disintegration agents (e.g. starch) and wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate). For parenterally administrable Means such as an aqueous solution for intravenous Injection or an oily suspension for intramuscular use Injection, one can use solutions or suspensions from MJ 14594 in common pharmaceutical carriers use. Such means that the required Clarity, stability and applicability for parenteral Must have purposes can be obtained by dissolving 0.1 to 10 wt .-% of the active ingredient in water or a Carrier consisting of an aliphatic polyalcohol, such as glycerin, propylene glycol and polyethylene glycols or mixtures thereof. The polyethylene glycols exist from a mixture of non-volatile, usually liquid polyethylene glycols, both in water and are also soluble in organic liquids and a Have molecular weights from about 200 to 1500.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Soweit nicht anders angegeben, sind alle Temperaturen in °C ausgedrückt.The following examples serve to explain the Invention. Unless otherwise stated, all are Temperatures expressed in ° C.
Die Kernresonanzdaten (NMR) bedeuten die chemische Verschiebung ( δ), ausgedrückt als parts per million (ppm), gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die relative Fläche unter den einzelnen Signalen in den NMR- Spektren entspricht der Zahl der Wasserstoffatome eines bestimmten, funktionellen Typs im Molekül. Die Multiplizität der Signale ist ausgedrückt als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m) oder Dublett (d). Die verwendeten Abkürzungen sind: DMSO-d₆ (Deuterodimethylsulfoxid), CDCl₃ (Deuterochloroform) und sind ansonsten üblich. Die Infrarot(IR)-Spektren umfassen nur solche Wellenzahlen (cm-1), die zur Identifikation funktioneller Gruppen von Bedeutung sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Elementaranalysen sind in Gew.-% angegeben.The nuclear magnetic resonance data (NMR) mean the chemical shift ( δ ) , expressed as parts per million (ppm), compared to tetramethylsilane (TMS) as standard. The relative area under the individual signals in the NMR spectra corresponds to the number of hydrogen atoms of a certain functional type in the molecule. The multiplicity of the signals is expressed as a broad singlet (bs), singlet (s), multiplet (m) or doublet (d). The abbreviations used are: DMSO-d₆ (Deuterodimethylsulfoxid), CDCl₃ (Deuterochloroform) and are otherwise common. The infrared (IR) spectra only include those wave numbers (cm -1 ) that are important for the identification of functional groups. The IR spectra were recorded using potassium bromide (KBr) as a diluent. The elementary analyzes are given in% by weight.
Eine Mischung von 5-Fluoruracil (26 g, 0,12 Mol) und Phosphorpentasulfid (45 g, 0,2 Mol) in 500 ml Dioxan wird 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 650 ml Wasser gelöst, mit 5 g Kohle erhitzt und filtriert. Der beim Abkühlen auskristallisierte Feststoff wird abfiltriert, wobei man 25,4 g (88%) 5-Fluor-4-thiouracil, Fp. 269 bis 272°C, erhält.A mixture of 5-fluorouracil (26 g, 0.12 mol) and Phosphorus pentasulfide (45 g, 0.2 mol) in 500 ml of dioxane is heated under reflux for 3 h. The hot reaction mixture is filtered and concentrated in vacuo. The The residue is dissolved in 650 ml of water, with 5 g of coal heated and filtered. The crystallized out on cooling Solid is filtered off, 25.4 g (88%) 5-Fluoro-4-thiouracil, mp. 269 to 272 ° C.
Zu einer Lösung von 5-Fluor-4-thiouracil (25,4 g, 0,174 Mol) in 350 ml 0,15 N NaOH tropft man Methyljodid (59,4 g, 0,348 Mol). Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Der isolierte Feststoff wird mit heißem Methanol verrieben, wobei man 18,5 g (66%) des Produktes, Fp. 205 bis 207°C, erhält.To a solution of 5-fluoro-4-thiouracil (25.4 g, 0.174 mol) in 350 ml of 0.15 N NaOH, methyl iodide is added dropwise (59.4 g, 0.348 mol). The mixture is 2 h at room temperature stirred, cooled in an ice bath and filtered. The isolated solid is washed with hot methanol triturated, 18.5 g (66%) of the product, mp. 205 to 207 ° C.
Eine Mischung von 5-Fluor-4-methylthiopyrimidin-2-on (21,1 g, 0,132 Mol), Phosphoroxychlorid (126,4 g, 0,824 Mol) und N,N-Dimethylanilin (27,0 g 0,224 Mol) wird 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt, wobei man gleichzeitig Eis in die Reaktionsmischung gibt, und anschließend mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird getrocknet (MgSO₄) und zu einem Rückstand verdampft, der in zwei 100-ml- Portionen heißem Skelly B aufgenommen wird. Das überstehende Skelly B wird von unlöslichem Material dekantiert, mit Kohle behandelt, filtriert und eingeengt, wobei man 20,8 g (88%) der Verbindung (IV) erhält.A mixture of 5-fluoro-4-methylthiopyrimidin-2-one (21.1 g, 0.132 mol), phosphorus oxychloride (126.4 g, 0.824 mol) and N, N-dimethylaniline (27.0 g 0.224 mol) is heated under reflux for 2 h. The mixture is in cooled in an ice bath, while simultaneously ice in the reaction mixture, and then with ether extracted. The ether extract is dried (MgSO₄) and evaporated to a residue which was divided into two 100 ml Servings of hot Skelly B. The protruding Skelly B is made of insoluble material decanted, treated with charcoal, filtered and concentrated, to obtain 20.8 g (88%) of compound (IV).
Eine Mischung von 3,3-Tetramethylenglutarimid (50,2 g, 0,3 Mol), 1,4-Dibrombutan (130 g, 0,6 Mol) und wasserfreiem K₂CO₃ (6,7 g, 0,7 Mol) in 500 ml Toluol wird 20 h unter Rückfluß erhitzt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird destilliert (165 bis 170°C/ 0,01 mm), wobei man 64,1 g 8-[4-(1-Brom)-butyl]-8-azaspiro [4.5]decan-7,9-dion erhält, das zusammen mit Piperazin (90,4 g, 1,05 Mol) und K₂CO₃ (145,5 g, 1,05 Mol) in 900 ml Toluol 18 h unter Rückfluß erhitzt, filtriert und im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird destilliert (180-200°C/0,01 mm), wobei man 52,7 g (82%) der Verbindung (V) erhält.A mixture of 3,3-tetramethylene glutarimide (50.2 g, 0.3 mol), 1,4-dibromobutane (130 g, 0.6 mol) and anhydrous K₂CO₃ (6.7 g, 0.7 mol) in 500 ml of toluene Heated under reflux for 20 h, filtered and in vacuo constricted. The residue is distilled (165 to 170 ° C / 0.01 mm), whereby 64.1 g of 8- [4- (1-bromo) butyl] -8-azaspiro [4.5] decan-7,9-dione obtained together with piperazine (90.4 g, 1.05 mol) and K₂CO₃ (145.5 g, 1.05 mol) refluxed in 900 ml of toluene for 18 h, filtered and is concentrated in vacuo. The residue is distilled (180-200 ° C / 0.01 mm), whereby 52.7 g (82%) of the Compound (V) received.
Eine Mischung von IV (4,47 g, 0,025 Mol), V (7,7 g, 0,025 Mol), K₂CO₃ (10,37 g, 0,07 Mol) und KJ (katalytische Menge) in 100 ml Acetonitril wird 18 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an 230 g Silikagel unter Verwendung von 2% Ethanol-Chlorform als Eluierungsmittel chromatographiert. Entfernen des Lösungsmittels ergibt 9,0 g (80%) 8-[4-[4-(5-Fluor-4-methylthio)-2- pyrimidinyl-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan- 7,9-dion.A mixture of IV (4.47 g, 0.025 mol), V (7.7 g, 0.025 mol), K₂CO₃ (10.37 g, 0.07 mol) and KJ (catalytic Amount) in 100 ml of acetonitrile is refluxed for 18 h heated. The mixture is filtered, in vacuo concentrated and the residue on 230 g of silica gel Use 2% ethanol-chloroform as eluent chromatographed. Removal of the solvent results 9.0 g (80%) 8- [4- [4- (5-fluoro-4-methylthio) -2- pyrimidinyl-1-piperazinyl] butyl] -8-azaspiro [4.5] decan 7,9-dione.
Eine 3,5-g-Portion (0,008 Mol) und feuchtes Raneynickel (1,5 Teelöffel voll) erhitzt man 3 h in 70 ml Ethanol unter Rückfluß, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in Acetonitril erhitzt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Dieser Rückstand wird anschließend auf einem Dampfbad mit Skelly B erhitzt. Die überstehende Flüssigkeit wird von unlöslichem Material abdekantiert und gekühlt, wobei man 1,8 g (59%) der Verbindung (I) in hydratisierter Form, Fp. 83 bis 85°C, erhält.A 3.5 g serving (0.008 mole) and wet Raney nickel (1.5 teaspoons full) is heated in 70 ml of ethanol for 3 h under reflux, filtered and the solvent evaporated. The residue is heated in acetonitrile, filtered and concentrated in vacuo. This backlog will then heated on a steam bath with Skelly B. The supernatant liquid becomes insoluble decanted and cooled, using 1.8 g (59%) of compound (I) in hydrated form, mp. 83 to 85 ° C.
Analyse für C₂₁H₃₀FN₅O₂ · 0,1 H₂O:
berechnet:C 62,23% H 7,51% N 17,28%
gefunden:C 62,17% H 7,46% N 16,88%Analysis for C₂₁H₃₀FN₅O₂ · 0.1 H₂O:
calculated: C 62.23% H 7.51% N 17.28% found: C 62.17% H 7.46% N 16.88%
Das Hydrochlorid der Verbindung (I) erhält man durch eine Modifizierung des obigen Verfahrens, wobei man 8-[4-[4-(5-Fluor-4-(methylthio)-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]- butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (9,0 g, 0,02 Mol) und Raneynickel (10 bis 15 g) in 200 ml Ethanol 6 h unter Rückfluß erhitzt, die Mischung filtriert und einengt. Man gibt Wasser (50 ml) zu, macht die Mischung mit 50%iger NaOH alkalisch und extrahiert mit Ether. Der trockene Extrakt (MgSO₄) wird verdampft, der Rückstand in 20 ml Ethanol gelöst und mit 2,14 ml 7 N ethanolischer HCl behandelt, wobei man 5,6 g (64%) MJ 14594 in Form des Hydrochlorids, Fp. 224 bis 226°C, erhält.The hydrochloride of compound (I) is obtained from a modification of the above procedure, where 8- [4- [4- (5-Fluoro-4- (methylthio) -2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] - butyl] -8-azaspiro [4.5] decane-7,9-dione (9.0 g, 0.02 mol) and Raney nickel (10 to 15 g) in 200 ml of ethanol Heated under reflux for 6 h, the mixture was filtered and constricts. You add water (50 ml), do that Mix with alkaline 50% NaOH and extracted with ether. The dry extract (MgSO₄) is evaporated, the residue dissolved in 20 ml of ethanol and with 2.14 ml Treated 7 N ethanolic HCl, whereby 5.6 g (64%) MJ 14594 in the form of the hydrochloride, mp. 224 to 226 ° C, receives.
Analyse für C₂₁H₃₀FN₅O₂ · HCl:
berechnet:C 57,34% H 7,12% N 15,92%
gefunden:C 57,42% H 7,15% N 15,66%Analysis for C₂₁H₃₀FN₅O₂ · HCl:
calculated: C 57.34% H 7.12% N 15.92% found: C 57.42% H 7.15% N 15.66%
NMR (DMSO-d₆): 1,50 (12, m), 2,61 (4, s), 3,02 (4, m),
3,50 (4, m), 3,64 (2, t, 6,9 Hz), 4,54 (2, m),
8,51 (2, s), 11,70 (1, bs).
IR (KBr): 790, 1110, 1250, 1350, 1490, 1560, 1670,
1750, 26 001, 2935 und 2950 cm-1.NMR (DMSO-d₆): 1.50 (12, m), 2.61 (4, s), 3.02 (4, m), 3.50 (4, m), 3.64 (2, t , 6.9 Hz), 4.54 (2, m), 8.51 (2, s), 11.70 (1, bs).
IR (KBr): 790, 1110, 1250, 1350, 1490, 1560, 1670, 1750, 26 001, 2935 and 2950 cm -1 .
Claims (3)
- (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin W für O, NH oder N-(CH₂)₄-X steht, wobei X
eine übliche Abgangsgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin Y für H₂N-(CH₂)₄-, X-(CH₂)₄-, oder H steht, wobei X eine übliche Abgangsgruppe bedeutet,
unter Bildung der Verbindung der Formel (I) umsetzt, wobei- (a) wenn W für 0 steht, Y für H₂N-(CH₂)₄- steht,
- (b) wenn W für NH steht, Y entweder für X-(CH₂)₄- oder steht,
- (c) wenn W für N-(CH₂)₄-X steht, Y für H steht; oder
- (B) die Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (V) zur Verbindung der Formel (X) umsetzt, und anschließend die Verbindung der Formel (X) mit Raneynickel in Ethylalkohol unter Bildung der Verbindung der Formel (I) behandelt, und
- (C) gewünschtenfalls anschließend die Salze der Verbindung der Formel (I) anhand an sich bekannter Verfahren herstellt.
- (A) a compound of the general formula (II) where W is O, NH or N- (CH₂) ₄-X, where X is a customary leaving group,
with a compound of the general formula (III) where Y is H₂N- (CH₂) ₄-, X- (CH₂) ₄-, or H is where X is a customary leaving group,
to form the compound of formula (I), wherein- (a) when W is 0, Y is H₂N- (CH₂) ₄-,
- (b) when W is NH, Y is either X- (CH₂) ₄- or stands,
- (c) when W is N- (CH₂) ₄-X, Y is H; or
- (B) the compound of formula (IV) with the compound of formula (V) for the compound of formula (X) and then treating the compound of formula (X) with Raney nickel in ethyl alcohol to form the compound of formula (I), and
- (C) if desired, then prepares the salts of the compound of formula (I) using methods known per se.
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