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DE3444135A1 - Selenoxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Selenoxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE3444135A1
DE3444135A1 DE19843444135 DE3444135A DE3444135A1 DE 3444135 A1 DE3444135 A1 DE 3444135A1 DE 19843444135 DE19843444135 DE 19843444135 DE 3444135 A DE3444135 A DE 3444135A DE 3444135 A1 DE3444135 A1 DE 3444135A1
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benzisoselenazol
oxide
hydrogen
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methoxy
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Sigurd Dr. 5024 Pulheim Leyck
Reinhard Dr. Dr. 5060 Bergisch Gladbach Niemann
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A Natterman und Cie GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
    • C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D293/12—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Titel: Selenoxide, Verfahren zu ihrer Her-
  • stellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
  • Beschreibung Die Erfindung betrifft neue Selenoxide von Benzisoselenazolonen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung bei der Therapie von rheumatischen Erkrankunyen.
  • Benzisoselenazolone mit antiarteriosklerotischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sind bereits mehrfach beschrieben worden, so z.B. in DE-OS 30 27 073r DE-OS 3U 27 074, DE-OS 30 27 076.
  • Es wurde nun gefunden, daß Benzisoselenazolon-selenoxide der allyemeinen Formel I worin R1, R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C14-Alkyl, C14-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro oder zusammen Methylendioxy bedeuten und R3, R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, C14-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Di-(C1,4-Alkyl)-aminor Cyan, -COOR5, CHR6-CooR5 oder zusammen für Methylendioxy stehen, wobei R5 Wasserstoff, ein Alkali in oder C14-Alkyl und R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
  • Bevorzugt sind dabei Benzisoselenazolon-selenoxide der allyemeinen Formel I, worin n = 0 und entweder R1 und R2 oder R1 und R3 stets Wasserstoff sind und die anderen Substituenten (R3 und R4 bzw. R2 und R4) Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy, Methyl, Trifluormethyl oder Nitro sind.
  • Eine andere bevorzuyte Gruppe der Benzisoselenazolonselenoxide der Formel I sind diejenigen, worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R1, R2 und R3 Wasserstoff sind und R4 -CN, -CooR5 oder -CHR6-CooR5 sind, wobei R5 Wasserstoff, Natrium, Methyl oder Ethyl und R6 Wasserserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen.
  • Bevorzugte Reste am Stickstoffatom der Benzisoselenazolonselenoxide sind z.B.: bei n = 0: 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Brom-4-hydroxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2-Fluorphenyl und 3-Methoxyphenyl, bei n / 0: 2-(4-Fluorphenyl)-ethyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylethyl und 4-(4-Chlorphenyl)-butyl, bei n = 0 und R3 = H: 4-Carboxyphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, 4-Carboxymethylphenyl, 4-Ethoxycarbonylmethylphenyl, 4-(l-Ethoxycarbonyl-ethyl)phenyl, 4-Cyanphenyl.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise: 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisoselenazo1-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-MethOxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Nitrophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-EthOxycarbonylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-E4-(1-EthOxycarbonylethyl)-phenyl7-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(2-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-S4-(EthOxyzarbonylmethyl)-phenyQ7-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3-MethOxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Cyanphenyl)-l,2-benzisoselenazol-3<2H)-on-Se-oxid 2-(4-Dimethylaminophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 6-Fluor-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 6-Methyl-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxìd 6-chlor-2-phenyl-lt2-benzisoselenazol-3(2H)-on-se-oxid 6-MethOxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 5-Nitro-2-piienyl-l,2-benzisoselenazol-3( 2H)-on-Se-oxid 5-Chlor-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-Methoxy-2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3< 211)-on-Se-oxid 6,7-Methylendioxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 6-Hydroxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 5-Hydroxy-2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3< 2H)-on-Se-oxid 2-(4-Trifluormethylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-Benzyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Phenylbutyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-chlorphenyl)-7-methoxy-lt2-benzisoselenazol-3(2H)-on Se-oxid 7-MethOxy-2-(4-methylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-MethOxy-2-(4-nitrophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3-Fluorphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxia 2-(3-Chlorphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-MethOxy-2-(3-methylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-MethOxy-2-(3-methoxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-MethOxy-2-(3-nitrophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3,4-Dichlorphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3,4-Difluorphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3,4-Dimethylphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-MethOxy-2-(3-methoxy-4-methylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-MethOxy-2-(4-methoxy-3-methylphenyl)-l,Z-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-Methoxy-2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-MethOxy-2-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid Die erfindungsgemäßen Selenoxide der Formel I zeigen im CVF (Cobra venom factor) -induzierten Pfotenödemmodell (S. Leyck, u.a., Agents and Actions, Vol. 13, 5/6 (1983)) gegenüber den nicht oxidierten Verbindungen überlegene entzündunyshemmende Eigenschaften Darüber hinaus werden nach Verabreichung der Selenoxide höhere Plasmaspiegel erreicht als mit den nicht oxidierten Verbindungen.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren durch Oxydation von Benzisoselenazolonen der Formel II, in der R1, R2, R3, R4 und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Wasserstoffperoxid.
  • Die Oxydation wird mit dem in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan suspendierten 1,2-Benzisoselenazolon bei Temperaturen von -10" bis +40"C, vorzugsweise 0" bis +20"C in 2 bis 4 Stunden durch Zugabe einer annähernd äquimolaren Menge H202 durchyeführt.
  • Die Darstellung der dafür benötigten Benzisoselenazolone ist in DE-OS 30 27 073, DE-OS 30 27 074 und DE-OS 30 27 075 beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanzen liegt überlicherweise zwischen 10 und 1000 mg pro Tay, vorzugsweise zwischen 30 und 300 mg pro Tag, und kann in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag, verabreicht werden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
  • Die anyegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit "C anyegeben und nicht korrigiert.
  • Beispiel 1 2-(4-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.
  • Zu einer Suspension von 1 9 (3,4 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on in 50 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung 0,43 ml (3,7 mmol) 30-%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wird weitere 2 Stunden bei etwa 0° und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur yerührt. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen.
  • Ausbeute: 0,98 g (93,3 % d.Th.), Fp. 190-193"C (Zers.) Beispiel 2 2-(3,4-Metylendioxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.
  • Analog Beispiel 1 aus 1,25 g 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30-%igem Wasserstoffperoxid in 100 ml Dichlormethan.
  • Ausbeute: 1,28 g (97,7 % d.Th.), Fp. 150"C (Zers.) Beispiel 3 2-(4-Nitrophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.
  • Analoy Beispiel 1 aus 1 g 2-(4-Nitrophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,39 ml 30-%igem Wasserstoffperoxid in 100 ml Dichlormethan.
  • Ausbeute: 1 g (95 % d.Th.), Fp. 265°C (Zers.) Beispiel 4 2-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.
  • Analog Beispiel 1 aus 1 y 2-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,43 ml 30-%igem Wasserstoffperoxid in 40 ml Dichlormethan.
  • Ausbeute: 0,76 g (73,3 96 d.Th.), Fp. 130°C (Zers.) Beispiel 5 2-(4-Cyanphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.
  • Analog Beispiel 1 aus 0,4 y 2-(4-Cyanphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,17 ml 30-%igem Wasserstoffperoxid in 70 ml Dichlormethan.
  • Ausbeute: 0,41 g (97 % d.Th.), Fp. 228-229°C (Zers.) Beispiel 6 2-f4- < 1- Ethoxycarbonyl-e thyl ) phenyl/M1 2-benz isoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.
  • Analoy Beispiel 1 aus 1,2 g 2-fi4-(1-Ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,4 ml 30-%igem Wasserstoffperoxid in 30 ml Dichlormethan.
  • Ausbeute: 0,75 g (60 90 d.Th.), Fp. 95-98°C Beispiel 7 2-Benzyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.
  • Analog Beispiel 1 aus 2,88 g (10 mmol) 2-Benzyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30+Eigem Wasserstoffperoxid in 50 ml Dichlormethan.
  • Ausbeute: 2,8 g (92 % d.Th.), Fp. 130-132"C Beispiel 8 2-(4-MethOxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.
  • Analog Beispiel 1 aus 3,04 g (10 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30-%igem Wasserstoffperoxid in 50 ml Dichlormethan.
  • Ausbeute: 2,9 g (90,6 % d.Th.), Fp. 213-216"C Beispiel 9 2-(3-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.
  • Analog Beispiel 1 aus 2,92 g (10 mmol) 2-(3-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30-%igem Wasserstoffperoxid in 50 ml Dichlormethan.
  • Ausbeute: 2,85 g (92,5 % d.Th.), Fp. 165-166"C Beispiel 10 2-(3-Chlorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.
  • Analog Beispiel 1 aus 3,08 g (10 mmol) 2-(3-Chlorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30-%igem Wasserstoffperoxid in 50 ml Dichlormethan.
  • Ausbeute: 3,0 y (92,5 % d.Th.), Fp. 180-183"C Beispiel 11 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.
  • Analog Beispiel 1 aus 2,74 g (10 mmol) 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 3Q%igem Wasserstoffperoxid in 50 ml Dichlormethan.
  • Ausbeute: 2,7 g (93 % d.Th.), Fp. 200°C (Zers.) Beispiel 12 7-MethOxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.
  • Analog Beispiel 1 aus 3,04 (10 mmol) 7-Methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30-%igem Wasserstoffperoxid in 50 ml Dichlormethan.
  • Ausbeute: 3,0 g (93,7 % d.Th.), Fp: 122-125°C Beispiel 13 5-Chlor-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.
  • Analog Beispiel 1 aus 3,08 g (10 mmol) 5-Chlor-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30-%igem Wasserstoffperoxid in 50 ml Dichlormethan.
  • Ausbeute: 3,1 g (95,5 % d.Th.), Fp. 268-272"C Beispiel 14 2-ga-(1-Carboxyethyl)-phenyl7-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.
  • Analog Beispiel 1 aus 1 g (2,88 mmol) 2-ZZ-(1-Carboxyethyl)-phenyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,32 ml 30-%igem Wasserstoffperoxid in 60 ml Dichlormethan.
  • Ausbeute: 0,61 g (58,6 % d.Th.), Fp. 235°C (Zers.)

Claims (5)

  1. Titel: Selenoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
    Patentansprüche (1. Benzisoselenazolon-selenoxide der allgemeinen Formel I worin R1, R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1,4-Alkyl, C1,4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro oder zusammen Methylendioxy bedeuten und R3, R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C14-Alkyl, C1,4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Di-(C1,4-Alkyl)-amino, Cyan, -COOR5, -CHR6-CooR5 oder zusammen für Methylendioxy stehen, wobei R5 Wasserstoff, ein ein Alkali in oder C1,4-Alkyl und R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  2. 2. Benzisoselenazolon-selenoxide gemäß Formel I, Anspruch 1, worin n Null ist und entweder R1 und R2 oder R1 und R3 Wasserstoff und die übrigen Substituenten Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy, Methyl, Trifluormethyl oder Nitro sind.
  3. 3. Benzisoselenazolon-selenoxide gemäß Formel I, Anspruch 1, worin n Null oder eine ganze Zahl ist und R1, R2, R3 für Wasserstoff stehen, während R4 -CN, -COOR5 oder -CHR6-COOR5 darstellt; wobei R5 Wasserstoff, Natriumion, Methyl oder Ethyl und R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl bedeutet.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem chlorierten Kohlenwasserstoff suspendiertes 1,2-Benzisoselenazolon der Formel II in der R1, R2, R3, R4 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Wasserstoffperoxid unter Rühren bei 0-20°C in 4-8 Stunden umsetzt.
  5. 5. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1-4 als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
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