DE3443242A1

DE3443242A1 - Glycyrrhizin and a medicament containing an active compound

Info

Publication number: DE3443242A1
Application number: DE19843443242
Authority: DE
Inventors: Emma Azaz; Sara Pisanty; Ruth Segal
Original assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 1982-03-05
Filing date: 1984-11-27
Publication date: 1986-05-28
Also published as: GB2167296B; GB8429749D0; FR2573655A1; IL65184A; CH662510A5; GB2167296A; FR2573655B1; IL65184A0

Abstract

The invention relates to medicaments for the prophylaxis and treatment of skin diseases, including oral disorders, which contain glycyrrhizin and an active compound. It additionally relates to medicaments for the treatment of, for example, oral, nasal and genital injuries caused by allergies, pathogenic substances or ulcers. These medicaments contain glycyrrhizin in combination with an antiviral substance, such as idoxuridine.

Description

"³" 344324" ³ " 344324

Die Erfindung betrifft . Präparate mit synergistischem Effekt, die Glycyrrhizin in einem wäßrigen Medium in Kombination mit einem Wirkstoff enthalten. Diese Präparate sind hervorragend geeignet für die Behandlung verschiedener oraler Krankheiten und insbesondere von aphthotischer Stomatitis. Außerdem sind sie hervorragend geeignet für die Behandlung von Wunden, die durch Herpes simplex hervorgerufen wurden. Der bevorzugte Wirkstoff für die Behandlung von Stomatitis ist Triamcynolon. Für die Behandlung von Herpes simplex wird vorzugsweise IDU ;{Joddesoxyuridin, Idoxuridin) als Wirkstoff verwendet.The invention relates to. Preparations with a synergistic effect, the glycyrrhizin in an aqueous medium in combination with an active ingredient included. These preparations are excellent for treating various oral Diseases and in particular aphthotic stomatitis. They are also great for treatment of wounds caused by herpes simplex. The preferred active ingredient for the treatment of stomatitis is triamcynolone. For the treatment of herpes simplex, IDU; {iododeoxyuridine, idoxuridine) is preferred Active ingredient used.

Erfindungsgemäß werden neue Mittel zur Behandlung oraler Krankheiten und zur Behandlung von durch Herpes simplex hervorgerufenen labialen, nasalen und genitalen Wunden bereitgestellt. Die neuen Arzneimittel enthalten in einem Glycyrrhizin enthaltenden wäßrigen Träger einen Wirkstoff oder eine Kombination einiger Wirkstoffe. Glycyrrhizin ist das Glucuronid der Glycyrrhetinsäure und ein Bestandteil der Lakritze. Der Glycyrrhiza-Sirup wird als Milderungsmittel, als schleimlösendes Mittel und als pharmazeutischer Träger verwendet. Erfindungsgemäß konnte gezeigt werden, daß Glycyrrhizin bei bestimmten Konzentrationen hervorragende Dispersionseigenschaften hat und daß es stabile Gele ausbildet, die überlegene Eigenschaften bei der Verwendung in der Oral-Medizin zeigen. Die neuen Präparate haben bei der oralen Anwendung ausgezeichnete Fließeigenschaften. Die Substanz hat einen süßen Geschmack. Bislang durchgeführte Versuche zeigten, daß Glycyrrhizin in den getesteten Konzentrationen die Anheftung von Streptococcus mutans und von Actinomyces viscusus verhindert, die vornehmlich die Karies-erzeugenden Mikroorganismen der Zähne sind.According to the invention new agents for the treatment of oral diseases and for the treatment of herpes simplex induced labial, nasal and genital wounds. The new drugs contain in one Glycyrrhizin-containing aqueous carrier an active ingredient or a combination of some active ingredients. Glycyrrhizin is the glucuronide of glycyrrhetinic acid and a component of liquorice. Glycyrrhiza syrup is used as a milder, used as an expectorant and as a pharmaceutical carrier. According to the invention it could be shown that glycyrrhizin has excellent dispersion properties at certain concentrations and that it forms stable gels, which show superior properties when used in oral medicine. The new preparations have at the oral use excellent flow properties. The substance has a sweet taste. Experiments carried out so far have shown that glycyrrhizin in the concentrations tested prevents the attachment of Streptococcus mutans and Actinomyces viscusus, which are mainly caries-causing Are microorganisms of the teeth.

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Zu den verbreiteten Krankheiten der Mundhöhle gehören z.B. die allergene Stomatitis, die orale Candidiasis, die herpetische Stomatitis sowie aphthotische Geschwüre.The common diseases of the oral cavity include, for example, allergenic stomatitis, oral candidiasis, and herpetic Stomatitis, as well as aphthotic ulcers.

Bei Krankheiten, wie Leukämie, Pemphigus Vulgaris und Erythema Multiforme manifestieren sich sekundär Entzündungen und Geschwüre im Mundraum.For diseases such as leukemia, pemphigus vulgaris and erythema Multiforme manifest themselves secondary to inflammation and Mouth ulcers.

Diese loyalen Erkrankungen . verursachen beim Patienten nicht nur ernsthafte Beschwerden, sie sind auch ein Infektionsherd für den gesamten Körper. Da die Medikation häufig systemisch " angewendet wird, ist der Patient verschiedenen Nebenwirkungen ausgesetzt. Zweifellos ist die lokale Anwendung eines V/irkstoffs, sofern sie möglich ist, zu bevorzugen. 15These loyal diseases. do not cause in the patient only serious complaints, they are also a source of infection for the entire body. Because the medication is often systemic "When applied, the patient is exposed to various side effects. Undoubtedly, local application of an active ingredient, if possible. 15th

Herpes simplex—Infektionen, die Herpes labialis und Herpes nasalis hervorrufen, sind unter den verbreiteten Bezeichnungen Fieberbläschen oder Kältebläschen bekannt. SieHerpes simplex — infections that include herpes labialis and herpes nasalis are known by the common names cold sores or cold sores. she

verursachen schmerzhaftes Jucken und Brennen und große 20cause painful itching and burning and large 20

Unannehmlichkeiten bei den Betroffenen. In den letzten Jahren wurde eine merkliche Zunahme der genitalen Herpes-Infektionen beobachtet. Inzwischen hat Herpes simplex Syphillis als zweithäufigste Geschlechtskrankheit abgelöst. Die meisten der bereits vorliegenden Medikamente zur örtlichen Behandlung dieser Krankheiten sind Salben oder Cremes, die nicht sehr wirksam sind.Inconvenience to those affected. In recent years there has been a noticeable increase in genital herpes infections observed. Herpes simplex has now replaced syphilis as the second most common sexually transmitted disease. Most of the medications already available for topical treatment of these diseases are ointments or creams that are not very effective.

Die Wirkung lokaler Anwendungen hängt unter anderem von Wirkung und Dauer des Kontaktes mit dem befallenen Bereich ab sowie vom Eindringungsvermögen. Deshalb wird üblicherwiese e~in Trägermaterial verwendet, das die Applikation erleichtert und den Kontakt mit der betroffenen Stelle verlängert.The effect of local applications depends, among other things, on the effect and duration of contact with the affected area as well as the penetration ability. That is why it is customary e ~ used in carrier material that facilitates application and contact with the affected Position extended.

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Besondere Probleme werden bei örtlichen Medikationen der Nasenschleimhäute und der Schleimhäute im Genitalbereich angetroffen. Weil diese eine hohe Feuchtigkeit aufweisen, muß der Wirkstoff in einem wasserlöslichen Trägermaterial angewendet werden. Ein ölartiges Trägermaterial würde nämlich den Kontakt des Wirkstoffs mit dem befallenen Bereich verhindern.Particular problems arise with local medications of the nasal mucous membranes and the mucous membranes in the genital area encountered. Because these have a high level of moisture, the active ingredient must be in a water-soluble carrier material be applied. An oily carrier material would prevent the active substance from coming into contact with the infected Prevent area.

Auch die Medikation des Mundraumes ist besonders problematisch. Der Mundraum enthält nämlich eine reiche Flora, weist eine konstante Temperatur von 36,8⁰C sowie eine hohe Feuchtigkeit auf und ist damit ein ideales Medium für die Entwicklung von Mikroorganismen.Oral medication is also particularly problematic. The oral cavity contains a rich flora namely, has a constant temperature of 36.8 ⁰ C and a high humidity and is thus an ideal medium for the development of microorganisms.

Ein wirksames Trägermaterial zur oralen Behandlung muß zum einen dem konstanten Speichelfluß widerstehen und zum anderen resistent gegenüber enzymatischem Abbau sein. Darüber hinaus muß das Trägermaterial annehmbar in Geschmack und Aroma sein und darf natürlich nicht toxisch sein. Der Wirkstoff muß in einem wasserlöslichen Trägermaterial verwendet werden, da ein ölartiges Trägermaterial den direkten Kontakt des Wirkstoffs mit dem befallenen Bereich verhindern würde.An effective carrier material for oral treatment must be resist the constant flow of saliva and be resistant to enzymatic degradation. About that in addition, the carrier material must be acceptable in taste and aroma and, of course, must not be toxic. Of the Active ingredient must be used in a water-soluble carrier material, as an oily carrier material is the direct Prevent contact of the active ingredient with the infected area.

Erfindungsgemäß werden außerdem Mittel zur Behandlung von 30According to the invention, agents for the treatment of 30

Wunden (oral, nasal und genital) bereitgestellt, die beispielsweise durch Allergien, pathogene Stoffe oder Geschwüre verursacht wurden.Wounds (oral, nasal and genital) provided that for example caused by allergies, pathogens or ulcers.

Bereits erhältliche Präparate zur Behandlung von Erkrankungen der Mundhöhle schmecken entweder unangenehm oder sie sind für die dermale Anwendung vorgesehen. Beispielsweise werden entzündungshemmende Salben auf ölbasis hergestellt und sind damit bei oraler Anwendung nicht wirksam. Sirupe, die häufig ortlich im Mundraum angewendet werden, um den Geschmack der Arzneimittel zu überdecken, begünstigen die Entstehung von Zahnkaries.Preparations already available for the treatment of diseases of the oral cavity either taste unpleasant or they are for intended for dermal application. For example, anti-inflammatory ointments are made and are oil-based not effective when administered orally. Syrups, which are often used locally in the mouth to improve the taste of the Covering up drugs can encourage the development of dental caries.

Im Verlauf der Herstellung von galenischen Emulsionen und Suspensionen wurde festgestellt, daß es einen Naturstoff gibt, nämlich Glycyrrhizin, der hervorragende Dispersionseigens chatten hat.In the course of the production of galenic emulsions and suspensions it was found that it is a natural substance there, namely glycyrrhizin, which has excellent chatting dispersion properties.

Bei Konzentrationen zwischen 1 bis 2% bildet Glycyrrhizin stabile Gele mit Fließeigenschaften aus, die ideal für pharmazeutische Präparate sind. Außerdem ist Glycyrrhizin für seinen angenehmen süßen Geschmack bekannt, weshalbAt concentrations between 1 and 2% , glycyrrhizin forms stable gels with flow properties that are ideal for pharmaceutical preparations. Glycyrrhizin is also known for its pleasantly sweet taste, which is why

es als wertvoller Zusatzstoff in der Nahrungsmittelindustrie verwendet wird.
25it is used as a valuable additive in the food industry.
25th

Aufgrund dieser hervorragenden Eigenschaften ist Glycyrrhizingel ein bestens geeignetes Trägermaterial für Medikamente, die örtlich in der Mundhöhle oder auf allen anderen Schleimhäuten angewendet werden.
30Due to these excellent properties, glycyrrhizine gel is an ideal carrier material for drugs that are used locally in the oral cavity or on all other mucous membranes.
30th

Pompei et al. haben gezeigt, daß Glycyrrhizin als Virusinhibitor wirkt (Nature 281, S. 688-690 (1979), Riv.Farmacol. Ter. 10, S. 281-284- (1979)). Diese Ergebnisse wurden jedoch in Zellkulturen ermittelt. Es wurden keine Daten gezeigt, die die in vivo-Effekte von Glycyrrhizin auf Herpes simplex beschreiben. Experimente zeigten, daßPompei et al. have shown that glycyrrhizin as a virus inhibitor acts (Nature 281, pp. 688-690 (1979), Riv. Farmacol. Ter. 10, pp. 281-284 (1979)). However, these results were determined in cell cultures. No data have been shown to demonstrate the in vivo effects of glycyrrhizin on herpes simplex describe. Experiments showed that

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" ⁷ " 3U3242¹ " ⁷ " 3U3242 ¹

Glycyrrhizin bei der in vivo-Anwendung fast überhaupt keine Wirkung auf Herpes simplex-Infektionen hat.Glycyrrhizin almost none at all when used in vivo Has an effect on herpes simplex infections.

ZDU ist ein gut bekanntes Antivirusmittel und erwies sich als wirksam bei der Behandlung von durch Herpes hervorgerufene Wunden (z.B. Bauer et al., Chemotherapy of Virus Diseases, Pergamon Press, S. 50-53 (1973)).ZDU is a well known antiviral agent and has been shown to be effective in the treatment of herpes related wounds (e.g. Bauer et al., Chemotherapy of Virus Diseases, Pergamon Press, pp. 50-53 (1973)).

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Kombination von IDU mit einem Glycyrrhizin-Gel.The present invention relates to a combination of IDU with a glycyrrhizin gel.

Gegenüber konventionellen Salben hat diese die folgenden beachtlichen Vorteile: Durch die Anwendung wird eine schnelle Schmerzlinderung erzielt, die Heilung wird beträchtlich beschleunigt, durch die sehr schnelle Absorption der wäßrigen Grundlage wird die unästhetische Wirkung der Salbenpräparate ausgeschlossen, mit einer Konzentration des Wirkstoffes IDU in der Salbe von 0,2$ werden bessere Ergebnisse erzielt, als mit einer Konzentration von 0,5$· Ergebnisse und vergleichende Untersuchungen werden in den Beispielen näher beschrieben.Compared to conventional ointments, this one has the following remarkable Advantages: The application provides rapid pain relief, healing is considerably accelerated, the very rapid absorption of the aqueous base reduces the unaesthetic effect of the ointment preparations excluded, with a concentration of the active ingredient IDU in the ointment of $ 0.2 better results are achieved, than with a concentration of $ 0.5 · results and comparative Investigations are described in more detail in the examples.

Herpes simplex-Infektionen betreffen die Schleimhäute des Mundraumes, der Nase, der Augen und der Genitalien. Erfindungsgemäß werden neue Arzneimittel bereitgestellt, die für die Behandlung von Herpes nasalis und labialis und vermutlich auch von Herpes genitalis geeignet sind. Vorzugsweise wird dieses Arzneimttel in Form eines wäßrigen Gels bereitgestellt. Die Wirksamkeit der neuen Präparate wurde mit der von Präparaten verglichen, die Idoxuridin (IDU) als Wirkstoff enthalten, welche allgemein zur Behandlung solcher Leiden verwendet werden.Herpes simplex infections affect the mucous membranes of the Mouth, nose, eyes and genitals. According to the invention new drugs are made available that are used for the treatment of nasal and labial herpes and presumably are also suitable for genital herpes. Preferably this medicament is in the form of an aqueous gel provided. The effectiveness of the new preparations was compared with that of preparations containing idoxuridine (IDU) as Contain active ingredients that are commonly used to treat such ailments.

Wenn die neuen erfindungsgemäßen Präparate verwendet werden verschwindet der Schmerz fast sofortWhen the new preparations according to the invention are used, the pain disappears almost immediately

und die Dauer der Heilung wird drastisch verkürzt. Wenn diese Arzneimittel in Prcdroital-Stadien angewendet werden, verheilen die Wunden schon frühzeitig.and the duration of healing is drastically reduced. When these drugs are used in the prcdroital stages, they heal the wounds early.

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^Γ -8- · 3Λ4324? ^Γ -8- · 3Λ4324?

Arzneimittel auf Basis von Idoxuridin (IDU) werden bereits seit mehr als 10 Jahren verwendet. Im Hinblick auf die ausgeprägte Erfahrung mit solchen Präparaten und im Hinblick auf den Vergleich mit den erfindungsgemäßen Präparaten, wird angenommen, daß es einen synergistischen Effekt zwischen dem antiviralen Wirkstoff IDU und dem entzündungshemmenden Wirkstoff Glycyrrhizin gibt. Drugs based on idoxuridine (IDU) are already being used used for more than 10 years. In terms of pronounced Experience with such preparations and with regard to the comparison with the preparations according to the invention, it is believed that there is a synergistic effect between the antiviral agent IDU and the anti-inflammatory agent glycyrrhizin.

Die neuen Arzneimittel enthalten etwa 0,5 bis 2,5$ Glycyrrhizin und vorzugsweise 1 bis 2$ dieser Substanz in einem wäßrigen Trägermaterial in Kombination mit Wirkstoffen, wie Antibiotika, Fungiziden,centzündungshenmenden Steroiden und"' antiviral wirksamen Stoffen.The new drugs contain about $ 0.5 to $ 2.5 glycyrrhizin and preferably 1 to 2% of this substance in an aqueous one Carrier material in combination with active ingredients such as antibiotics, fungicides, anti-inflammatory steroids and "' antiviral substances.

Erfindungsgemäß werden außerdem Arzneimittel zur Behandlung von durch Herpes simplex hervorgerufenen oralen, nasalen und genitalen Wunden bereitgestellt. Diese enthalten einen antiviralen Wirkstoff wie Idoruridin (IDU) in Kombination mit Glycyrrhiziii. Die neuen Arzneimittel sind hochwirksam. Es wird angenommen, daß dies auf den synergistischen Effekt dieser zwei Bestandteile zurückzuführen ist.According to the invention, pharmaceuticals for the treatment of oral, nasal and oral herpes simplex genital wounds provided. These contain an antiviral Active ingredient such as idoruridine (IDU) in combination with Glycyrrhiziii. The new drugs are highly effective. It it is believed that this is due to the synergistic effect of these two ingredients.

Da Glycyrrhizin in der Nahi-ungsmittelindustrie und als ein Adjuvans in Arzneimitteln verwendet wird, das unangenehmen Geschmack überdeckt, ergeben sich aus der Verwendung dieses Naturstoffs als. Bestandteil der neuen erfindungsgemäßen Arzneimittel keine weiteren Probleme.As glycyrrhizin in the food industry and as a Adjuvant used in drugs is unpleasant Flavor masked result from the use of this natural substance as a. Part of the new medicaments according to the invention no further problems.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die ProzentangabenThe examples illustrate the invention. The percentages

beziehen sich auf das Gewicht.
30relate to weight.
30th

^Γ " ⁹ " 3U3242¹ ^Γ " ⁹ " 3U3242 ¹

Beispiel 1 Oral antimycotische Arzneimittel zur Behandlung oraler Candidiasis. Ein oral verabreichbares Arzneimittel in Gelform wurde wie folgt zubereitet:Example 1 Oral Antimycotic Drugs for the Treatment of Oral Candidiasis. An orally administrable drug in gel form was prepared as follows:

Nystatin 2% Nystatin 2%

Glycyrrhizin Λ% Glycyrrhizin Λ%

Methylcellulose-4-000 2% Methyl cellulose 4-000 2%

Propylgallat 0,1#Propyl gallate 0.1 #

Methylparaben 0,15$Methyl paraben $ 0.15

1# Vanillin-Alkohol-Lösung 0,5#1 # vanillin alcohol solution 0.5 #

in Phosphatpuffer pH 7,0.in phosphate buffer pH 7.0.

Example 2

Antibiotisches Gel zur Behandlung oraler Infektionen (Krankheiten)Antibiotic gel used to treat oral infections (diseases)

0,5$ Neomycin
Λ% Bacitracin
1,25$ Glycyrrhizin in Wasser.
20$ 0.5 neomycin
Λ% bacitracin
$ 1.25 glycyrrhizin in water.
20th

Beispiel 3 Entzündungshemmendes Arzneimittel zur Behandlung oraler GeschwüreExample 3 Oral anti-inflammatory drug Ulcers

Triamcynolen 0,1$Triamcynoles $ 0.1

GlycyrrhizinGlycyrrhizin

Benzoesäure ,Benzoic acid,

in Wasser.in water.

Example 4-

Arzneimittel zur Behandlung von athrophischer Schleimhaut Estradiöl 0,1 - 0,01$Medicines used to treat atrophic mucous membrane Estradi oil 0.1-0.01 $

Glycyrrhizin 2% Glycyrrhizin 2%

Benzoesäure 0,1$Benzoic acid $ 0.1

in Wasser.
35in water.
35

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Example5

Mestranol 0,001$Mestranol $ 0.001

Glycyrrhizin 20Glycyrrhizin 20

Benzoesäure 0,1$Benzoic acid $ 0.1

in Wasserin water

Example 6

Premarin 0,0630Premarin 0.0630

Glycyrrhizin 20Glycyrrhizin 20

Benzoesäure 10Benzoic acid 10

in Wasserin water

Beispiel 7 Gele gegen Karies und MundbäderExample 7 Gels Against Caries and Oral Baths

a) NaP 0,20a) NaP 0.20

Glycyrrhizin 1,250Glycyrrhizin 1,250

in H₃PO₄ 0,1 Min H ₃ PO ₄ 0.1 M

b) NaP 20 GIycyrrhi ζ in 1,250b) NaP 20 GIycyrrhi ζ in 1.250

in H₃PO₄ 0,1 Min H ₃ PO ₄ 0.1 M

c) NaP 0,010 Glycyrrhizin 0,250 in Wasserc) NaP 0.010 glycyrrhizin 0.250 in water

Arzneimittel zur Behandlung von durch Herpes simplex-Virus verursachten Wunden in der oralen, nasalen und genitalen Schleimhaut Medicines used to treat oral, nasal and genital wounds caused by herpes simplex virus Mucous membrane tt

Beispiel 8Example 8

Idoxuridin (IDU) 0,20Idoxuridine (IDU) 0.20

Glycyrrhizin 2,00Glycyrrhizin 2.00

Benzoesäure 0,10 in WasserBenzoic acid 0.10 in water

Example 9

Idoxuridin (IDU) 0,20Idoxuridine (IDU) 0.20

Glycyrrhizin 1,50Glycyrrhizin 1.50

Benzoesäure 0,10Benzoic acid 0.10

in Wasserin water

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Beispiel 10Example 10

Idoxuridin 0,1%Idoxuridine 0.1%

Glycyrrhizin 2%Glycyrrhizin 2%

Benzoesäure 0,1%Benzoic acid 0.1%

in Wasserin water

Beispiel 11 IDU 0,1%Example 11 IDU 0.1%

Glycyrrhizin 1,5%Glycyrrhizin 1.5%

Benzoesäure 0,1%Benzoic acid 0.1%

in Wasserin water

Beispiel 12 Behandlung von Herpes simplex Example 12 Treatment of Herpes Simplex

Es wurde eine Versuchsreihe durchgeführt, um die Wirksamkeit des V/irkungsme chanismus von IDU in einer wäßrigen Glycyrrnizin—Base zu ermitteln und um diese mit konventionellen Präparaten, wie VIEUSAN-SaIbe_r zu vergleichen, die das aktive IDU in einer Konzentration von 0,5% enthält und von Ikapharm, Israel, hergestellt wird.A series of tests was carried out to determine the effectiveness of the mechanism of action of IDU in an aqueous Glycyrrnizin-Base and to compare this with conventional preparations such as VIEUSAN SaIbe _r , the active IDU in a concentration of 0.5 % and is manufactured by Ikapharm, Israel.

Der Vergleich wurde mit Präparaten gemäß Beispiel 8 der vorliegenden Erfindung durchgeführt. Diese wurden durch Lösen von 0,2 g IDU und 2,0 g Glycyrrhizin in 100 ml einer 0,1prozentigen Lösung von Benzoesäure in Wasser bei erhöhter Temperatur und unter Rühren hergestellt. Nach etwa 5 Minuten wurde ein homogenes Gemisch erhalten und nach Abkühlen ein transparentes Gel.The comparison was carried out with preparations according to Example 8 of the present invention. These were solved by solving of 0.2 g IDU and 2.0 g glycyrrhizin in 100 ml of one 0.1 percent solution of benzoic acid in water at elevated temperature and with stirring. After about 5 minutes a homogeneous mixture was obtained and, after cooling, a transparent gel.

Die Versuchsgruppe umfaßte 120 Patienten, die von ihren Ärzten an die Oral Medical Clinic of Hadassa University Hospital in Jerusalem überwiesen worden waren. Die Patienten waren 82 Frauen und 38 Männer mit einem Alter von 18 bis 60 Jahren. Sie wurden drei Gruppen zugeordnet. Die Aufgaben und die Einzelheiten der Untersuchung wurden ihnen erklärt und dann ihr Einverständnis' eingeholt.The experimental group included 120 patients, who were taken by their doctors at the Oral Medical Clinic of Hadassa University Hospital in Jerusalem. The patients were 82 women and 38 men, aged 18 up to 60 years. They were assigned to three groups. The tasks and details of the investigation were explained to them and then obtained their consent.

- ¹² - 3AA32A2¹ - ¹² - 3AA32A2 ¹

Die Versuche wurden als Doppel-Blind-Test ausgeführt. Die erste Gruppe wurde mit einem Gel behandelt, das . nur das !Trägermaterial (Glycyrrhi'zin) enthielt. Die zweite Gruppe wurde mit einem Präparat gemäß Beispiel 8 behandelt. Die dritte Gruppe wurde mit VIRTJSAN von Ikapharm behandelt, welches 0,5$ IDU in einer Salbengrundlage enthält.The tests were carried out as a double-blind test. the first group was treated with a gel that. only contained the carrier material (glycyrrhi'zin). The second group was treated with a preparation according to Example 8. The third group was treated with VIRTJSAN from Ikapharm, which Contains $ 0.5 IDU in an ointment base.

Tagsüber wurde den Patienten alle 2 Stunden das Präparat verabreicht, bis eine Verschorfung erkenntlich war. Die Patienten zeichneten die Beständigkeit der Wunden und den Schmerzgrad auf.During the day, the patient was given the preparation every 2 hours until a scab was visible. The patients drew the persistence of the wounds and the degree of pain.

Die Ergebnisse bewiesen folgendes:The results proved the following:

a) Das Trägermaterial selbst linderte sofort nach der Anwendung den Schmerz. Die Heilungsperiode, die ohne jede Behandlung etwa 8 bis 14- Tage betrug, wurde auf etwa 8 bis 10 Tage verkürzt. Dies ist kein signifikantes Ergebnis.a) The carrier material itself alleviated immediately after application the pain. The healing period, which was about 8 to 14 days without any treatment, was increased to about 8 to 10 days shortened. This is not a significant result.

b) Me VIEUSÄN-Salbe linderte*den Schmerz nicht, verkürzte jedoch die Heilungsperiode auf etwa 4- bis 8 Tage.b) Me VIEUSÄN ointment did not relieve * the pain, it shortened it however, the healing period to about 4 to 8 days.

c) Das Präparat gemäß Beispiel 8 linderte den Schmerz sofort und verkürzte die Heildauer in sehr ernsten Fällen auf 2 bis 6 Tage. Wenn es im Prodromal-Stadium angewendet wurde, verheilten die Wunden frühzeitig. Das Aussehen der Salbe war weit besser als das von VIRUSAN. Aufgrund seiner weichen Konsistenz und seiner Transparenz war die Verträglichkeit des neuen Präparates sehr gut.c) The preparation according to Example 8 relieved the pain immediately and shortened the healing time to 2 to in very serious cases 6 days. When used at the prodromal stage, the wounds healed early. The appearance of the ointment was wide better than that from VIRUSAN. Because of its soft consistency and its transparency, the tolerance of the new preparation was very good.

Bei Verheilung ohne Behandlung können ernste Geschwüre auftreten. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel vermindern den Schmerz bemerkenswert, die Geschwüre sind wer sentlich kleiner und die Heilungsperiode wird verkürzt.If they heal without treatment, it can cause serious ulcers appear. The medicaments according to the invention reduce the pain remarkably, the ulcers are who much smaller and the healing period is shortened.

Example 13

Behandlung von aphthotischer Stomatitis Es wurde ein Mittel gemäß Beispiel 3 verwendet. Dieses wurde aus 32 ml destilliertem Wasser, 50 ml 0,2prozentiger Benzoesäure in Wasser und 2 g Glyc^rrhizin hergestellt. Die Substanzen wurden unter Erwärmen gerührt bis eine klare Lösung vorlag. Dann wurden 18 ml Äthanol zugefügt. Treatment of aphthotic stomatitis An agent according to Example 3 was used. This was prepared from 32 ml of distilled water, 50 ml of 0.2 percent benzoic acid in water and 2 g of glyc ^ rrhizin. The substances were stirred with heating until a clear solution was obtained. Then 18 ml of ethanol were added.

Das noch warme Gemisch wurde in einen Mörser gegossen, der ein Gemisch aus 100 mg Triamcynolonacetonid und einigen Tropfen Glycerin enthielt. Durch Vermischen ergab sich eine homogene Suspension, die beim Abkühlen gelierte.The still warm mixture was poured into a mortar containing a mixture of 100 mg triamcynolone acetonide and a few drops Contained glycerin. Mixing resulted in a homogeneous suspension which gelled on cooling.

Mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln gemäß Beispiel 3With the medicaments according to the invention according to Example 3

Ί5 wurde rückfällige aphthotische Stomatitis behandelt. Die Versuchsreihe wurde mit 134 Patienten durchgeführt. Es handelte sich um 56 Frauen und 78 Männer mit einem Alter von 7 bis 62 Jahren. Ausgeprägte Aphthose wurde bei 57 Patienten gefunden, weniger ausgeprägte Aphthose bei 77· Die Aufgabe der Versuchsreihe wurde den Patienten erklärt und ihr Einverständnis wurde eingeholt. Die Patienten zeichneten ganztägig die Geschwürentwicklung auf und besuchten die Klinik mindestens β Monate lang wöchentlich. Rückfällige aphtotische Stomatitis (RAS) lag mindest ens ein Jahr lang "vor. Auf Tageskarten verzeichneten die Patienten Lage, Anzahl, Größe und Dauer der Geschwüre auf sowie den Schmerzgrad. Die Versuchsreihe wurde als Doppel-Blind-Test durchgeführt. Die Patienten wurden in drei Gruppen geteilt. Die erste erhielt nur Glycyrrhizin (4-9 Fälle).In 5 relapsed aphthotic stomatitis was treated. the Experiments were carried out with 134 patients. There were 56 women and 78 men of one age from 7 to 62 years. Severe aphthosis was found in 57 patients, less severe aphthosis at 77 · The task of the experimental series was given to the patient explained and their consent was obtained. The patients recorded ulcer development throughout the day and visited the clinic weekly for at least β months. Relapsed aphtotic stomatitis (RAS) had been present for at least a year ". The patients recorded on daily cards The location, number, size and duration of the ulcers and the degree of pain. The test series was carried out as a double-blind test carried out. The patients were divided into three groups. The first received only glycyrrhizin (4-9 cases).

Die zweite erhielt das Trägermaterial zusammen mit Triamcynolon, 0,1# (65 Fälle). Die dritte Gruppe erhielt Kenalog in Orabase (Squibb) (20 Fälle).The second received the carrier material together with triamcynolone, 0.1 # (65 cases). The third group received kenalog in Orabase (Squibb) (20 cases).

Die Patienten verwendeten das Arzneimittel dreimal täglich örtlich und setzten die Behandlung fort, bis das Geschwür verheilt war. Sie wurden gebeten, 30 Minuten nach jederThe patients used the drug topically three times a day and continued treatment until the ulcer was healed. They were asked 30 minutes after each

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Anwendung weder zu essen noch zu trinken. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten.Use neither to eat nor to drink. The following results were obtained.

1) Nur mit Glycyrrhizin behandelte Patienten ausgeprägte Aphthose: Verbesserung 22,7$;1) Patients treated with glycyrrhizin only, severe aphthosis: improvement $ 22.7;

keine Änderung 77,3$no change $ 77.3

weniger ausgeprägte Aphtose: Verbesserung 68$ keine Veränderung 26$; Remission in 1 Pail.less severe aphtosis: improvement $ 68 no change $ 26; Remission in 1 pail.

2) Mit 0,1$ Triamcynolon und Glycyrrhizin behandelte Patienten: 2) Patients treated with $ 0.1 triamcynolone and glycyrrhizin:

ausgeprägte Aphtose: Verbesserung 60$ keine Veränderung weniger ausgeprägte Aphtose: VerbesserungPronounced aphtosis: improvement $ 60 no change less pronounced aphtosis: improvement

RemissionRemission

3) Mit Kenalog in Grabase behandelte Patienten zeigten ähnliehe Ergebnisse wie die aus Gruppe 2). Während der Anwendung verursachte das Kenalog-Präparat einiges Unbehagen, weshalb eine Reihe von Patienten die Anwendung abbrach. In dieser Beziehung ist das erfindungsgemäße Präparat deutlich überlegen.3) Patients treated with Kenalog in Grabase showed similar results Results like those from group 2). While using the kenalog preparation caused some discomfort, therefore a number of patients discontinued its use. In this regard, that is according to the invention Clearly superior to the preparation.

Offensichtlich ist die gute therapeutische Wirkung auf einen synergistischen Effekt von Glycyrrhizin und Triamcynolon zurückzuführen. Aufgrund seines guten Geschmacks und seiner weichen Konsistenz wird das neue -Arzneimittel von den Patienten bereitwilliger verwendet als konventionelle Präparate.The good therapeutic effect on a synergistic effect of glycyrrhizin and triamcynolone is evident traced back. Due to its good taste and its soft consistency, the new drug more readily used by patients than conventional preparations.

Claims

VOSSIUS-VOSSIUS-TAUCHNER · H EUNEMANN · RAUH PATENTANWÄLTE SIEBERTSTRASSE A ■ 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 4-7 4OT5 ^ ^ - ^ ^ ^ ^ ^ CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN -TELEX 5-29 4-5 3 VOPAT D uZ : T 4-57 (Jae / ßa / H) Case: Nov. 27, 1984 YISSUM RESEARCH AND DEVELOPMENT COMPANY OF THE. HEBREW UNIVERSITY OF JERUSALEM Jerusalem, Israel "Glycyrrhizin and a drug containing an active ingredient" 15 claims

1. Medicines for prophylaxis and treatment of skin diseases

including oral diseases and for the treatment of wounds caused by herpes siitplex, containing glycyrrhizin in one aqueous carrier in combination with an active ingredient.

2. Medicament according to claim 1 for the treatment of oral diseases, containing 0.5 "to 2.0 weight percent glycyrrhizin in an aqueous vehicle in combination with Active ingredients such as antifungal substances, antibiotics, Steroids or anti-tooth decay substances.

5- Medicament according to claim 1 or 2, wherein the antifungal Substance is nystatin.

^. Medicament according to claim 1 or 2, wherein the anti-inflammatory Triamcynolone is steroid. 35

5- Medicament according to claim Λ or 2, wherein the antiathropic substance, the keratinization of the oral mucosa

promotes, is estradiol or mestranol. L - J

" ² " 3U3242 '

1 1

6. Medicament according to claim Λ or 2, wherein the anti-caries substance is sodium fluoride.

7. Medicament according to claim 1 for the treatment of herpes 5 simplex wounds, characterized by an additional Content of an effective amount of an antiviral substance.

8. Medicament according to claim 7, wherein the antiviral substance is idoxuridine (IDU).

9. Arzneimittel nach Anspruch 7 in I¹ oma einer Salbe zur Behandlung von Herpes simplex-Wunden, enthaltend eine Kombination von Glycyrrhizin und Idoxuridin.9. Medicament according to claim 7 in I ¹ oma of an ointment for the treatment of herpes simplex wounds, containing a combination of glycyrrhizin and idoxuridine.

L JL J