DE3313778A1

DE3313778A1 - N-carbamoyl-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und anti-aknemittel, die diese verbindung enthalten

Info

Publication number: DE3313778A1
Application number: DE19833313778
Authority: DE
Inventors: Jean 93290 Tremblay les Gonesse Maignan; Braham 06600 Antibes Shroot
Original assignee: LOreal SA; Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: LOreal SA; Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1982-04-16
Filing date: 1983-04-15
Publication date: 1983-11-03
Also published as: FR2530637B1; JPS58201789A; LU84091A1; US4512985A; JPH0468318B2; FR2530637A1; GB8310285D0; GB2118554B; CH656132A5; IT8320631A0; CA1206152A; IT1164180B; BE896478A; DE3313778C2; GB2118554A

Abstract

Die Erfindung betrifft N-Carbamoyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on-derivate der nachstehenden allgemeinen Formel I: (Formel 1) worin R ↓1 für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel II steht: (Formel 2) worin n für Null oder 1 steht, x 1, 2 oder 3 ist, R ↓2 ein Wasserstoffatom oder ein Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und R ↓3 für ein Wasserstoffatom, einen Nied rig alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrofunktion, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom steht, und deren Salze mit Mineralsäuren und anorganischen Säuren, sowie deren optische Isomere, wenn R ↓2 einen Alkylrest bedeutet und n gleich 1 ist, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen sind insbesondere als Anti-Akne-Mittel anwendbar.

Description

PROF. DR. DR, J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE (ι·β·-ι·7·>

RBIT9TÖTTER. KINZEBACH 4 PARTNER POSTFACH 7βΟ. O-SOOO MÜNCHEN 43

PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

BETREFF-RE

L¹ OREAL
14, rue Royale
F-75008 Paris

und

loea) a 7i au es

TELEX- Ο32132Ο· ISAI* O SAUERSTHAeSE 3.». D-BOOO MÜNCHEN

104 523

München, 14. April 1983

UNSERE AKTS:

OUR REF^-:

M/24 072

CENTRE.INTERNATIONAL DE RECHERCHES

DERMATOLOGIQUES C.I.R.D.

Sophia Antipolis

F-06560 Valbonne, Frankreich

N-Carbamoyl-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-onderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anti-aknemittel, die diese Verbindung enthalten

J J I O / /

M/24

- y-

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Carbamoyl-(5,4b)isothiazolo-pyridin-3-on-Derivate,· ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Anti-Aknemittel, die diese enthalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft N-Carbamoyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on Verbindungen der allgemeinen Formel I:

N - C - NH R.

(D

worin

für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen.oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel (II)

- (CH)

(II)

steht, worin:

η für 0 oder 1 steht, χ für 1, 2 oder 3 steht,

R„ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

M/24 072 -/k -

, und

R ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrofunktion, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom, wie Br, Cl oder F, bedeutet,

und deren Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren,

sowie deren optische Isomere , wenn 15

R- für einen Alkylrest und η für 1 steht.

Der geradkettige oder verzweigte Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Heptyl- oder Nonylrest.

Der Cycloalkylrest ist vorzugsweise der Cyclopentyl· oder Cyclohexylrest.

Der Rest der Formel (II) ist vorzugsweise ein Phenyl-, Benzyl-, p-Tolyl-, 2',5'-Dichlorophenyl-, 2',4'-Dichlorophenyl-, 4'-Chlorophenyl-, 4'-Nitrophenyl-, 4'-Methylbenzyl-, 4'-Nitrobenzyl- , 4'-Chlorobenzyl-, 2'„4'-Dichlorobenzyl- und 2',5'-Dichlorobenzylrest.

Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehören insbesondere:

1) 2-(N-Methyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-

pyridin-3-on,

- ο ο ι υ / / υ

Ά/24 072 . ~ ? ~

2) 2-(N-Butyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-οη,

3) 2-(N-Isopropyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin 3-on ,

4) 2-(N-Heptyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on,

5) 2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on,

6) 2-(N-Cyclohexyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-

pyridin-3-on,

7) 2-(N-Phenyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on,

und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure ausgewählt unter: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure und Retinsäure.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhält man nach folgendem Reaktionsschema:

M/24 072

R₁-N=C=O
¹ (2)

- C - NH R₁

(D

Bei diesem Verfahren setzt man (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on (oder 3-Hydroxy-(5,4b)-isothiazolo-pyridin) (1) mit einem Isocyanat (2) in einem organischen, wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran (THF), bei einer Temperatur im allgemeinen zwischen -10 °C und +60 ⁰C, und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, um.

Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie 1,5-Diaza-[5.4.0.]-bicyclo-5-undecen (DBU) erfolgen.

Wenn das gewünschte Produkt nicht aus dem Lösungsmittel auskristallisiert, wird letzteres bei verringertem Druck eingedampft und der Rückstand wird dann aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten oder aromatischen Lösungsmittel umkristallisiert oder durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.

/Io

M/24 072
1

Die Ausgangsverbindung (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on (1) ist eine bekannte Verbindung, deren Herstellung von McCLELLAND & Col., J. Chem. Soc. 1926, 923, beschrieben ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein kosmetisches Anti-Aknemittel, das als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben beschrieben, enthält.

Akne zeigt sich im allgemeinen im Gesicht, auch am Hals, aber auch am Rücken und der Brust durch Knoten, schwarze Punkte oder Pusteln. Das Auftreten der Akne beruht im wesentlichen auf Hyperkeratinisierung in den Gängen der Talgdrüsen.

Das führt dazu, daß der Talg nicht mehr frei abfließen kann und ein die Entwicklung von Bakterien förderndes Milieu entsteht , wodurch schließlich Entzündungen hervorgerufen werden. Die Bakterienanhäufungen resultieren in einer Beschädigung der Gänge der Talgdrüsen,und es. kommt zur Freisetzung von Fettsäuren, welche bekanntlich eine Reizwirkung besitzen.

Um eine derartige Reizung zu verhindern, muß man daher bestimmte Substanzen anwenden, die gegen die hauptsächlichen Keime der Akne,nämlich Corinebacterium acnes und Propionibacterium granulosum wirksam sind.

Wenn man die Aktivität dieser Keime inhibiert, so verhindert man die hydrolytische Spaltung der normalen Talgtriglyceride, womit die Bildung langkettiger Fettsäuren vermieden wird.' Man hat festgestellt, daß die Anwesenheit derartiger Fettsäuren die typischen Schaden der Akne hervorruft.

• β ·

■ ♦ ι

• «

M/24 072
1

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgezeichnete Anti-Aknemittel und sind insbesondere gegen die beiden Hauptkeime des Aknespektrums, nämlich Corinebacterium acnes und Propionibacterium granulosum, wirksam.

In den erfindungsgemäßen Mitteln beträgt die Konzentration an Verbindung der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen zwischen 0,1 und 10 %, vorzugsweise jedoch zwischen 0,5 und 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.

Diese Mittel können in verschiedenen Formen zum Auftragen auf die zu behandelnde Haut vorliegen, insbesondere als Lotion, Pomade, Färbemittel, Creme, Gel oder in Form eines Aerosols.

Die Lotionen sird flüssige, wäßrige oder wäßrig-alkoholische Mittel und können auch bestimmte Suspensionsoder Dispersionsmittel, wie Cellulosederivate, Gelatine oder Gummistoffe, sowie Glycerin oder Propylenglycol enthalten.

Die Färbemittel sind alkoholische oder wäßrig-alkoholische Mittel, die mit einem Alkohol, wie Äthanol oder Isopropanol, erhalten werden.

Die Gele sind halbfeste Präparate, welche durch Gelieren einer Lösung oder einer Suspension einer Verbindung der Formel (I) mit Hilfe von gelbildenden Mitteln, wie "Bentone Gel" (von der Firma NL Industries vertrieben), das bei Fettphasen verwendet wird, oder

M/24 072

vernetzte Polyacrylsäure (wie von GOODRICH unter der Bezeichnung CARBOPOL vertrieben), die bei wäßrigen Phasen und in neutralisierter Form verwendet wird.

Nach einer bevorzugten Aus fiihrungs form liegt die Erfindung als Creme vor, d.h. in Form einer Wasserin-öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsion.

Um die Anti-Akne-Wirkung der Verbindungen der Formel (I) zu verstärken, kann man bestimmte Antibiotika zufügen, wie Tetracycline, beispielsweise Chlortetracylcin oder Oxytetracyclin, oder Macrolide, wie beispeilsweise Erythromycin, Aminoside, wie beispielsweise Neomycin, SuIfamide (SuIfanilamide), synergistisch wirkende Mittel, A.B.-Polypeptide oder Chloramphenicol.

Die Behandlung der Akne mit den erfindungsgemäßen Mitteln besteht darin, daß man zwei- oder dreimal täglich auf die zu behandelnden Hautstellen eine ausreichende Menge aufträgt, und dies während einer Zeit von einer bis vier Wochen.

Die Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen.

M/24 072 1

Beispiel 1
5

2-(N-Methy1-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on (Verbindung 1)

Man läßt 24 Stunden bei normaler Temperatur eine Mischung von 1,5 g (5,4b)-Isothiazolo-pyridin -3-on· (oder 3-Hydroxy-(5,4b)-isothiazolo-pyridin), 4 cm Methylisocyanat und 2 Tropfen 1,5-Diaza-[5.4.0.]-bicyclo-5-undecen (DB^
furan stehen.

5-undecen (DBU) in 50 cm wasserfreiem Tetrahydro-

Der Feststoff,der aus der Mischung ausfällt, wird abgesaugt und dann in einer Chloroform-Methanol-Mischung kristallisiert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand aus der gleichen Mischung umkristallisiert.

20

Das so in einer Ausbeute von 45 % isolierte 2-(N-Methylcarbamoyl)-(5,4b)-isothiazole-pyridin-3-on liegt in Form von glänzenden hellgelben Plättchen vor, welche einen Schmelzpunkt von 209 ⁰C haben.

25

Analyse C_QH^N-,O_nS:

berechnet: gefunden: 30

C	,9	2	H	,37	N	,08	S	,32
45	,1	2	3	,78	20	,98	15	,06
46		3	19	15

35

: -^:. ;·■■:"··.···. . 331377Ö

"M "■■-■

M/24 072 /*

Beispiel
5

2- (N-Butyl-carbamoyl- (5,4b) -isothiazolo-pyrid'in-3-on Verbindung 2

Man rührt eine Mischung von 1 g (5,4b)-Isothiazolopyridin-3-on, 2 Äquivalenten N-Butylisocyanat und 2 Tropfen DBU i
2 Stunden lang.

2 Tropfen DBU in 40 cm THF bei Umgebungstemperatur

Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck eingeengt und der erhaltene kristalline Rückstand wird dann in Benzol gelöst.

Die Benzolphase unterwirft man dann einer Chromatographie auf Silicagel. Nach Eluieren mit Chloroform und Einengen des Elutionslösungsmittels, führt die Umkristallisation des Rückstände aus einer Hexan-Benzol-Mischung mit einer Ausbeute von etwa 53 % zum gewünschten Produkt, das in Form von weißen Kristallen vorliegt, die einen Schmelzpunkt von 116 C haben.

Analyse: C₁₁H₁₃N₃O₃S:

C H

berechnet: 52,57 5,21

gefunden: 52,40 4,97

N	,72	S	2	,76 %.
16	,68	1	2	,32 %
16	• 1

JS

Μ/24 072

Beispiel 3
5

2-(N-Isopropyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-

3-on (Verbindung 3 )

Man läßt geschützt gegen Luftfeuchtigkeit und Licht bei Umgebungstemperatur unter Rühren eine Mischung von 6 g (5 ,4b) -Isothiazolo-pyridinr-3-on und 3,2 era Isopropylisocyanat (10 %-iger Überschuß) in 250 cm wasserfreiem THF stehen.

Das (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on geht i™ dieser Zeit allmählich in Lösung. Zur Vervollständigung der Reaktion gibt man noch 1 cm Isopropyl-r isocyanat zu. Man läßt die Reaktionsmischunc 24 Stunden stehen, dann wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck eingeengt. Man erhält das kristalline weiße Produkt, wäscht es zweimal mit Hexan und trocknet dann im Exsiccator.

Man erhält so 8 g der gewünschten Verbindung, deren Schmelzpunkt· 164 °C beträgt.

Analyse C

berechnet 30 gefunden:

C	,61	H	,67	N	,70	S	,51
50	,59	4	,68	17	,70	13	,52
50	4	17	13

35

/f(ß

M/24 072 - W -

Beispiel 4
5

2-(N-Heptyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on Verbindung 4

Aus 5 g (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on und 5,5 g Heptylisocyanat in 200 cm Tetrahydrofuran erhält man nach 72 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur und anschließendem Entfernen des Lösungsmittels ein weißes Pulver, welches man in Lösung in Dichlormethan in Gegenwart von 5 g Silicagel rührt, wobei man unumgesetztes Ausgangsmaterial (5,4b)-Isothiazolopyridin-3-on fixieren kann.

Nach Filtrieren und Einengen des Filtrats erb.HJt man 7,5 g weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt

von 106 ⁰C.

Elementaranalyse C..H^N-Ο S:

	C	,31	H	,52	N	32	S	/92
berechnet:	57	,44	6	,53	14,	29	10	,76
gefunden:	57	6	14,	10

Nach der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahrensweise und indem man 5 g (5,4b)-Isothiazolpyridin-3-on in THF mit einem etwa 30 %-igen Überschuß Isocyanat behandelt, stellt man folgende Verbindungen her:

M/24 072

Beispiel 5
5

2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin~3-on (Verbindung 5)

Diese Verbindung erhält man aus Nonylisocyanat.

Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird zweimal mit Hexan gewaschen und dann getrocknet. Man erhält so 8 g eines weißen Pulvers

mit einem Schmelzpunkt von 102 °C.

Analyse Ο.,Η.,Ν^Ο^:

ID /Li J Δ

CH NS

berechnet: 59,78 7,21 13,07 9,97 %

gefunden: 59,65 7,15 13,12 9,90 %

Beispiel 6

2-(N-Cyclohexyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-

pyridin-3-on (Verbindung 6)

Diese Verbindung erhält man aus Cyclohexylisocyanat.

Nach Einengen des Lösungsmittels bei verringertem Druck erhält man 8,5 g des gewünschten Produkts in

Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 146 °C,

Analyse C H N₃O-S:

H N S

berechnet: 56,29 5,45 15,15 11,56 %

5,47 15,17 11,48 %

	C	,29
berechnet:	56	,17
gefunden:	56

M/24 072 1

Beispiel 7
5

2-(N-Phenyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazol-pyridin-3-on, Verbindung 7

Man erhält diese Verbindung ausgehend vom Phenylisocyanat.

Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck und Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes . aus Dichlormethan erhält man 6,2 g weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174 ⁰C.

Analyse C₁-H₀N-O-S:

berechnet 20 gefunden:

Beispiel 8

Herstellung des Trans-Retinoats von 2-(N-Phenyl-carbamoyl) (5 , 4b) -isothiazolo-pyridin-3-on

Zu einer Lösung von 1,2 g trans-Retinsäure in 200 cm wasserfreiem Dichlormethan, das man unter Stickstoffatmosphäre hält und gegen Luft schützt, gibt man auf einmal 1,19 g 2- (N-Phenylcarbarnoyl) -(5 ,4b) -isothiazolopyridin-3-on.

Die Mischung wird magnetisch eine Stunde lang gerührt.

35

C	,55	H	34	N	,48	1	S	,81
57	,55	. 3.	33	15	,37	1	1	,87
57	3,	15		1

Man engt die Lösung bei verringertem Druck ein, bis das Salz beginnt auszukristallisieren, dann gibt man 50 cm

M/24 072 1

Pentan zu, um das gesamte Salz zu kristallisieren.

Der Feststoff wird abgesaugt, mit Pentan gewaschen und bei verringertem Druck getrocknet.

Man erhält so 2,1 g gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 161 ⁰C.

Analyse C₃₃H₃₇N₃O₄S:

CHNOS

berechnet: 69,32 6,52 7,35 11,19 5,60

gefunden: 69,32 6,63 7,30 11,34 5,55

Beispiel 9

Herstellung des trans-Retinoats von 2-(N-Isopropyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazol-pyridin-3-on

Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 8 und ausgehend von 1,2 g trans-Retinsäure und 0,96 g 2-(N-Isopropylcarbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on erhält man 2 g gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155 C.

Analyse C₃₀H₃₉N₃O₄S:

30 berechnet: gefunden:

C	,01	H	,31	N	,81	1	O	,90	S	,96
67	,07	7	,30	7	,69	1	1	,84	5	,97
67	7	7		1	5

35

J J I ό I I u

M/24 072

- rs -

Beispiel 1_0

Herstellung des trans-Retinoats von 2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 8 und ausgehend von 1,20 g trans-Retinsäure und 1,28·g 2-(N-Nonyl-carbamoyl) - (5 ,4b) -isothiazolo-pyridin-3-on erhält man 2,3 g hellgelber Kristalle des gewünschten Salzes, mit einem Schmelzpunkt von 135-136 C.

Analyse C-He₁N^O₄S:

berechnet: gefunden:

B e i s ρ i e 1 11

Herstellung des trans-Retinoats von 2-(N-Cyclohexylcarbamoyl)-(5 ,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on

Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 und ausgehend von 1,20 g trans-Retinsäure und 1,11 g 2-(N-Cyclohexyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin 3-on erhält man 2,1 g des gesuchten Salzes von hellgelber Farbe.

C	,52	H	,26	N	,75	O	,29	S	,1	5
69	/58	8	,32	6	,91	10	,16	5	,0	1
69	8	6	10	5

Analyse C₃₃H₄₃N₃	°4	S:	C	60	H	50	N	27	1	O.	0	7	S	,54
		68,	61	7,	48	7,	22	1	1,	1	5	5	,76
berechnet:		68,		7,		7,			1,			5
gefunden:

Μ/24 07 2

Beispiel 12 5

Herstellung des Salicylats von 2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on

Man arbeitet wie in Beispiel 8 beschrieben, d.h. man gibt zu einer Lösung von 0,56 g Salicylsäure in 100 cm Methylenchlorid auf einmal ein Äquivalent, das sind 1,21 g 2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on.

Nach Einengen des Reaktionsmediums wird das Salz durch Zugabe von Pentan ausgefällt, dann abgesaugt, mit Pentan gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 1,65 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt

von 80 ⁰C.

Analyse C₂₃H₂₉N₃O₅S: 20 C

berechnet: 60,11 gefunden: 59,96

25 Beispiel 1_3

Herstellung des Salicylats von 2-(N-Cyclohexyl-carbamoyl) (5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on

H	,36	N	,14	O	,40	S	,97
6	,39	9	,09	17	,28	6	,77
6	9	17	6

Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 12 und ausgehend von 0,568 g Salicylsäure und 1,2 g 2-(N-Cyclohexyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazol-pyridin-3-on erhält man 1,7 g eines weißen Pulvers mit einem FP von 106 C.

Analyse ^c ₂n^H21^N3^O5^S
CHNOS

berechnet: 57,82 5,09 10,11 19,25 7,7Vi.

gefunden: 57,74 5,04 10,03 19,45 7,55%

·· ·· . JO N/ /U

ZZ

Μ/24 072 - /Ι -

Beispiele für Zusammensetzungen Beispiel A

Man stellt eine Anti-Akne-Milch her, indem man
folgende Bestandteile vermischt:

2-(N-Isopropyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-

pyridin-3-on (Verbindung Nr. 3) 0,5 g vernetzte Polyacrylsäure, bekannt als

Carbopol 934 0,375 g

Isopropylester von Lanolinfettsäuren 1 g

oxyäthyleniertes Lanolin 2,5 g

oxyäthylenierter Cetylstearylalkohol 3 g

substituiertes Alkylamin 20 cm

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g

mit Wasser auffüllen auf 100 cm

In diesem Beispiel kann die Verbindung Nr. 3 ersetzt
werden durch eine äquivalente Menge einer der Verbindungen 5 oder 6, oder ein Salz dieser Verbindungen mit
Salicylsäure (Beispiele 12 und 13) oder mit trans-Retinsäure (Beispiele 10 und 11).

Beispiel B

Man stellt eine Anti-Akne-Creme her, indem man folgende Bestandteile mischt:

2-(N-Phenyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-

pyridin-3-on (Verbindung Nr. 7) 0,5g

ο ι or ι υ

M/24 072 - to- -

9	g
2	g
8	g
0,1	g
0,1	g
100	cm

oxyäthylenierter Cetylstearylalkohol Siliconöl

Diäthylenglycolstearat Methyl-p-hydroxybenzoat Propyl-p-hydroxybenzoat

mit Wasser auffüllen auf 10 - .

In diesem Beispiel kann die Verbindung des Beispiels 7 ersetzt werden durch eine äquivalente Menge einer der Verbindungen 1, 2, 4 oder durch das Salz der Verbindung 7

mit der trans-Retinsäure (Beispiel 8). 15

Claims

M/24

Patentan Sprüche

h.J N-Carbamoyl-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on-derivate der allgemeinen Formel I:

- C - NH R₁

(D

worxn:

R für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel II steht:

- (CH)

R.

(ID

worxn

η für Null oder 1 steht, χ 1 , 2 oder 3 bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl-

rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und

ο ο ι ο / / ο

Μ/24 072 - 2 -

R_ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrofunktion, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeutet,

und deren Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure,

sowie deren optische Isomere , wenn R« für einen Alkylrest steht und η die Bedeutung 1 hat.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß der geradkettige oder verzweigte Alkylrest

einem
ausgewählt ist unter/Methyl-, Äthyl-, Propyl-,

Isopropyl-, Butyl-, Heptyl- und Nonylrest. 20
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest ausgewählt ist unter einem Cyclopentyl- und Cyclohexylrest.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest der Formel (II) ausgewählt ist unter einem Phenyl-, Benzyl-, p-Tolyl-, 2 ' ,5'-Dichlorphenyl-, 2',4'-Dichlorphenyl-, 4 '-Chlorphenyl-, 4'-Nitrophenyl-, 4'-Methylbenzyl-, 4'-Nitrobenzyl-, 4'-Chlorbenzyl-, 2J4'-Dichlorbenzyl- und 2',5'-Dichlorbenzylrest,

M/24 072 - 3 -
5. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich: 5

2-(N-Methyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on,

2-(N-Butyl-carbamoyl)-(5,4b) -isothiazolo-pyridin-

3 -on _r

2- (N-Isopropyl-carbamoyl) - (5 ,4b)-isothiazolopyridin-3-on,

2-(N-Heptyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-

pyridin-3-on,

2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b) -isothiazolopyridin-3-on,

2-^ (N-Cyclohexyl-carbamoyl) - (5 ,4b) -isothiazolopyridin-3-on,

2-(N-Phenyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines ihrer Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure vorliegen, ausgewählt unter:

Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure , Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure und Retinsäure.

M/24 072 - 4 -
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß man (5,4b)-Isothiazolopyridin-3-on (oder 3-Hydroxy-(5,4b)-isothiazolopyridin) in einem wasserfreien Lösungsmittel mit einem Isocyanat der Formel R₁N=C=O, wobei R wie in Anspruch 1 definiert ist, bei einer Temperatur zwischen -10 und +60 C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, umsetzt.
8. Kosmetisches Anti-Aknemittel, dadurch gekennzeichnet, daß es

in einem geeigneten Träger mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration zwischen 0,1 und 10 %, vorzugsweise zwischen 0,5 und 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, enthalten ist.