DE3310079A1 - TOPICAL OPHTHALMIC MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf topische ophthalmische Arzneimittel.The present invention relates to topical ophthalmic medicaments.
Viele ophthalmische Erkrankungen sind Augenstörungen» die durch schmerzhafte entzündliche Komplikationen verursacht werden oder mit diesen verbunden sind. Diese Komplikationen führen oft zu einer Beeinträchtigung des Augenlichtes oder zur Blindheit. Zu den gefährlichsten Erkrankungen gehören das Glaukom, cystoide Ödeme der Macula, Uveitis, diabetische Retinopathie, Konjunktivitis und postoperative oder traumatische Augenentzündungen. Nach ihrer Entwicklung können alle diese ophthalmischen Erkrankungen in akuter, subakuter oder chronischer Form vorliegen. Die Gründe für ophthalmische entzündliche Störungen können von bakterieller, viraler, fungaler, parasitischer, toxischer, chemischer, mechanischer, irritativer bis allergischer Ursache variieren,Many ophthalmic diseases are eye disorders caused by or associated with painful inflammatory complications. These complications often lead to impaired eyesight or blindness. Among the most dangerous diseases are glaucoma, cystoid edema of the macula, uveitis, diabetic retinopathy, conjunctivitis and postoperative or traumatic Inflammation of the eyes. After their development, all of these ophthalmic diseases can be acute, subacute or chronic form. The reasons for ophthalmic inflammatory disorders can range from bacterial, viral, fungal, parasitic, toxic, chemical, mechanical, irritative to allergic causes vary,
Das Glaukom gehört zu einer Gruppe·von Augenerkrankungen mit den üblichen Merkmalen eines abnorm erhöhten Äugeninnendruckes, der allmählich den progressiven Verlust des peripheren Gesichtsfeldes verursacht und, unbehandelt, auch den Verlust der zentralen Sicht und schließlich Blindhext hervorrufen kann. Die Gründe für die Entwicklung eines Glaukoms sind unbekannt. Das Glaukom wird gewöhnlich topisch durch Mittel behandelt, die die Augenpupille kontrahieren, wie Pilocarpin oder Carbachol, systemisch durch osmotische Mittel oder Carböanhydraseinhibitoren, oder radikal durch Operation? The Merck Manual, 13. Aufl., 1702 (1977).Glaucoma belongs to a group of eye diseases with the usual signs of abnormally increased intraocular pressure, gradually increasing progressive loss of the peripheral visual field and, if left untreated, also the loss of central vision and ultimately blind witch can cause. The reasons for developing glaucoma are unknown. The glaucoma usually becomes topical treated by agents that contract the pupil of the eye, such as pilocarpine or carbachol, systemically by osmotic Means or carb anhydrase inhibitors, or radical by surgery? The Merck Manual, 13th ed., 1702 (1977).
Das Cystoidödem der Macula ist ein Retinaödem, das aus der Kataraktentfernung stammen kann. Eine neuerlich vorgebrachte Theorie für den Grund eines Ödems der Macula ist die Freisetzung von Prostaglandinen. oder anderen Ent-' zündungsmediatoren, die aus einer gestörten Blut-.Kammerwasser· Schranke in das Kainmerwasser hinein stammen. DieseMacular cystoid edema is retinal edema that can result from cataract removal. A new one put forward The theory behind macular edema is the release of prostaglandins. or other ent- ' ignition mediators resulting from a disturbed blood pressure. Barrier come into the Kainmer water. These
Theorie wird durch die Feststellung gestützt, daß man das Cystoidödem der Macula durch durch prä- und/oder postoperative Verabreichung· von topischem Indomethacin, einem bekannten Unterdrücker erhöhter Prostaglandinwerte, unterdrücken kann; Albrecht v.Graefes Arch.Klin.Exp. Ophthal., 209:83-88, (1978).The theory is supported by the finding that the cystoid edema of the macula by pre- and / or postoperative administration of topical indomethacin, a known suppressor of elevated prostaglandin levels; Albrecht v.Graefes Arch.Klin.Exp. Ophthal., 209: 83-88, (1978).
Uveitis ist eine Entzündung des Uvealtraktes einschließlich einer Entzündung der Iris, des Ziliarkörpers und der Chorioidea. Eine Uveitis kann sich auch im Anschluß an ein Trauma entwickeln, bei dem der Ziliarkörper verletzt wurde. Ein wesentliches Ziel der Behandlung einer Uveitis ist die Unterdrückung der schädigenden Entzündungsaktivität. Dexamethazontropfen, kurzzeitige systemische Corticosteroidbehandlung oder Photokoagulation der Läsionen sind die am häufigsten verwendeten Behandlungen bei Uveitis; The Merck Manual, 13. Aufl., 1697 (1977).Uveitis is inflammation of the uveal tract including inflammation of the iris, ciliary body, and the Choroid. Uveitis can also develop following trauma in which the ciliary body has been injured. A major goal of treating uveitis is to suppress damaging inflammatory activity. Dexamethazone drops, short-term systemic corticosteroid treatment or photocoagulation of the lesions are the most common treatments for uveitis; The Merck Manual, 13th ed., 1697 (1977).
Die diabetische Retinopathie ist eine mikrozirkulatorische Komplikation bei der progressiven Form von Diabetes mellitus. Sie ist durch eine proliferative Neovaskularisation im hinteren Augenpol gekennzeichnet, die sich oft in den Glaskörper erstreckt mit anschließenden Glaskörperblutungen, Faserbildung und sekundärer Netzhautablösung und Verdickung der kapillaren Basalmembran. Die zur Erleichterung der schweren Symptome einer diabetischen Retinopathie angewendeten Behandlungen umfassen die strenge Kontrolle des Blutdrukkes oder eine Laser-Photokoagulation der proliferativen neovaskularen Gebilde, um das Ausmaß des Netzhautödems zu verringern und die Häufigkeit und Schwere von Blutungen zu .vermindern; The Merck Manual, 13. Aufl., jgsite 1700 (1977). In der US Patentanmeldung Ser.No. 162 355 wird die systemische Verwendung von Analgetika und nicht-hormonalen Entzündungshemmern bei der Behandlung mikrovaskulärer Erkrankungen vorschlagen. Diabetic retinopathy is microcirculatory Complication of the progressive form of diabetes mellitus. It is characterized by proliferative neovascularization in the posterior pole of the eye, which often extends into the vitreous humor extends with subsequent vitreous hemorrhage, fiber formation and secondary retinal detachment and thickening the capillary basement membrane. Those used to relieve the severe symptoms of diabetic retinopathy Treatments include tight blood pressure control or laser photocoagulation of the proliferative neovascular Forms to reduce the extent of retinal edema and to reduce the frequency and severity of bleeding; The Merck Manual, 13th ed., Jgsite 1700 (1977). In US patent application Ser.No. 162 355 discusses the systemic use of analgesics and non-hormonal anti-inflammatory drugs in the treatment of microvascular disease.
Konjunktivits ist eine Entzündung der Bindehaut und einer mukösen Membran, die durch Zellinfiltration und Exudation gekennzeichnet ist. Eine Konjunktivitis kann akut sein, wobei die Bindehautentzündung durch Viren, Allergie oder Bakterien verursacht ist, oder sie kann chronisch sein, wobei die Entzündung der Bindehaut durch Exazerbationen und Remissionen gekennzeichnet ist, die über die Dauer von Monaten oder Jahren auftreten. Die Gründe der chronischen Konjunktivitis sind ähnlich wie die der aktiven Konjunktivitis. Die Behandlung der akuten und chronischen Konjunktivitis umfaßt die topische Verabreichung von Sulfonamidtropfen, antibiotischen Salben oder die systemische Antibiotikatherapie. Die wichtigste Verhütung einer chronischen Konjunktivitis ist die Eliminierung aller irritierenden Faktoren. Im Fall einer allergischen Konjunktivitis ist auch die topische Corticosteroidtherapie angezeigt; Merck Manual, 13. Aufl», Seite 1687 (1977) .Conjunctivitis is inflammation of the conjunctiva and a mucous membrane caused by cell infiltration and exudation is marked. Conjunctivitis can be acute, with the conjunctivitis being caused by viruses, allergies or Bacteria, or it can be chronic, causing inflammation of the conjunctiva through exacerbations and remissions that occur over a period of months or years. The reasons of chronic conjunctivitis are similar to those of active conjunctivitis. Treatment of acute and chronic conjunctivitis includes the topical administration of sulfonamide drops, antibiotic Ointments or systemic antibiotic therapy. The most important prevention of chronic conjunctivitis is the elimination of all irritating factors. In the case of allergic conjunctivitis, topical corticosteroid therapy is also an option displayed; Merck Manual, 13th ed., Page 1687 (1977).
Weitere entzündliche Komplikationen des Auges entwickeln sici nach der direkten Verletzung des Auges oder werden durch ein Trauma während einer Augenoperation verursacht. Verletzungen des Auges können durch Fremdkörper, Lazerationen, Kontusioner Verbrennungen durch Chemikalien usw. verursacht werden..Further inflammatory complications of the eye develop after direct injury to the eye or caused by trauma during eye surgery. Injuries of the eye can be caused by foreign bodies, lacerations, contusion burns from chemicals, etc. ..
Die Behandlung von Augenverletzungen und posttraumatischen Entzündungen besteht in der Anästhesie, einer genauen Dia gnose der Verletzung oder des Traumas und einer posttraumatischen oder prä- oder posttraumatischen Verhütung einer Entwicklung der Entzündung; The Merck Manual, 13. Aufl.,The treatment of eye injuries and post-traumatic inflammation consists of anesthesia, an accurate diagnosis the injury or the trauma and a post-traumatic or pre- or post-traumatic prevention of a Development of inflammation; The Merck Manual, 13th ed.,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und solche mit ähnlicher Struktur wie diese sind bekannt und in den US Patentschrifter 4 089 969, 4 232 038, 4 087 539 und 4 097 579 beschrieben worden. Sie sind generell als systemische entzündungshemmende Mittel, systemische Analgetika und systemische antipyretische Mittel und Entspannungsmit-tel der glatten Muskulatur bekannt. Ihre Verwendung als entzündungshemmende, antipyretische, analgetische Mittel oder Mittel zur Entspannung derThe compounds according to the invention and those with similar Structures such as these are known and described in U.S. Patents 4,089,969, 4,232,038, 4,087,539 and 4,097,579 been. They are generally used as systemic anti-inflammatory agents, systemic analgesics, and systemic antipyretic Means and relaxants of the smooth muscles known. Their use as anti-inflammatory, antipyretic, analgesic or relaxation agents
glatten Muskulatur wird in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, oralen Suspensionen für eine systemische pädiatrische Verwendung oder als topisches Pulver in der Veterinär medizin vorgeschlagen. Die Verbindungen sind bisher nicht topisch, d.h. direkt in das Auge, verabreicht worden, um ophthalmische Erkrankungen zu verhüten oder zu behandeln, und zwar vermutlich, weil ihre nicht-irritierenden Eigenschaften unerwartet und überraschend sind.smooth muscle is available in the form of tablets, capsules, suppositories, oral suspensions for systemic pediatric use or as a topical powder in the veterinary medicine suggested. The compounds have not previously been administered topically, i.e. directly into the eye, to prevent or treat ophthalmic diseases, presumably because their non-irritating properties are unexpected and surprising.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verhütung oder Behandlung von Augenkrankheiten bei Mensch und Tier, indem direkt in das Auge des Patienten eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel R1 The present invention relates to the prevention or treatment of eye diseases in humans and animals by adding a pharmaceutically effective amount of a compound of the formula R 1 directly into the patient's eye
Ar,Ar,
COOHCOOH
und der pharmazeutisch nicht-toxischen Ester und Salze derselben, eingebracht wird, wobei Ar fürand the pharmaceutically non-toxic esters and salts thereof, is introduced, where Ar stands for
25 steht,25 stands,
R1 Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor oder Brom bedeutet, R2 Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor oder R.S(O) bedeutet, in welcher R.niedrig Alkyl bedeutet und η eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist,R 1 denotes hydrogen, a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, chlorine or bromine, R 2 denotes hydrogen, a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, chlorine, bromine, fluorine or RS (O) means in which R. means lower alkyl and η is an integer of 0, 1 or 2,
Rr Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen_ bedeutet, und
35X für Sauerstoff oder Schwefel steht.Rr is hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and
35 X is oxygen or sulfur.
Die diesbezüglich besonders wertvollen Verbindungen sind: 5-Benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-carbonsäure,The compounds that are particularly valuable in this regard are: 5-Benzoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo (1,2-a) pyrrole-1-carboxylic acid,
5-(p-Methylthio)-benzyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1, 2-a)-pyrrol-1-carhonsäure und5- (p-Methylthio) -benzyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo (1,2-a) -pyrrole-1-carboxylic acid and
S-(p-Methoxy)-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carbonsäure S- (p-Methoxy) -benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo (1,2-a) -pyrrole-1-carboxylic acid
und die jeweiligen (1-) und (d-)-Säureisomeren und pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze.and the respective (1-) and (d-) acid isomers and pharmaceutical acceptable, non-toxic esters and salts.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Präparat und die Herstellung einer pharmazeutischen ophthalmischen Lösung zur Behandlung und Verhütung von Augenkrankheiten.The present invention further relates to a preparation and the manufacture of a pharmaceutical ophthalmic solution for the treatment and prevention of eye diseases.
Die hier genannten "pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen SaIζ"-derivate der Verbindungen der Formel (I), in welchen Ar für (A), (B), (C) oder (D) steht, sind Verbindungen, in welchen das H des COOH Teil durch ein positives Ion, z.B. Natrium, ersetzt oder mit einem geeigneten Amin kombiniert ist. Diese Salzderivate werden, wie im folgenden erläutert, hergestellt, indem man die Säure der Formel (I), in welcher Ar für (A), (B), (C) oder (D) steht, mit einer geeigneten Base umsetzt.The "pharmaceutically acceptable, non-toxic SaIζ" derivatives of the compounds of the formula (I) mentioned here in which Ar stands for (A), (B), (C) or (D) are compounds in which the H of the COOH is replaced by a positive Ion, e.g. sodium, or with a suitable amine is combined. These salt derivatives become as follows explained, prepared by the acid of the formula (I), in which Ar is (A), (B), (C) or (D), is reacted with a suitable base.
Die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester der Formel (I), in welchen Ar für (A), (B), (C) oder (D) steht, sind Verbindungen, in welchen das OH des COOH Teils durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ersetzt oder ein verestertes Glycerin ist. Sie werden, wie im folgenden erläutert, hergestellt durch Umsetzung eines entsprechen den Alkohols mit der Säure der Formel (I), in welcher Ar fürThe pharmaceutically acceptable, non-toxic esters of formula (I) in which Ar is (A), (B), (C) or (D), are compounds in which the OH of the COOH part is replaced by an alkoxy group with 1 to 12 carbon atoms or is an esterified glycerin. As explained below, they are produced by implementing a corresponding the alcohol with the acid of formula (I), in which Ar is for
so (a), (B), (C) oder (D) steht.so (a), (B), (C) or (D) stands.
Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet verzweigte und geradekettige Kohlenwasserstoffe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, Typische Alkylgruppen sind z.B. Methyl, Ethyl, n-Pro-35pyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Neopentyl, Isopentyl, tert.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octy-1, Isooctyl, Nonyl, Isodecyl und 6-Methyldecyl.The term "alkyl" means branched and straight chain Hydrocarbons with the specified number of carbon atoms, Typical alkyl groups are e.g. methyl, ethyl, n-Pro-35pyl, Isopropyl, η-butyl, sec-butyl, tert-butyl, neopentyl, isopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, Octy-1, isooctyl, nonyl, isodecyl and 6-methyldecyl.
Die Bezeichnung "niedrig Alkyl" bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten gesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.'-Butyl.The term "lower alkyl" means a branched or unbranched saturated hydrocarbon of 1-4 Carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, sec .'-butyl.
Die Bezeichnung "Alkoxy" bezieht sich auf gerade oder verzweigtkettige Alkylethergruppen, in welchen "Alkyl" wie oben definiert ist. Dies umfaßt Reste, wie Methoxy, Ethoxy, 2-Prop oxy, Butoxy, 3-Pentoxy usw.The term "alkoxy" refers to straight or branched chain ones Alkyl ether groups in which "alkyl" is as defined above. This includes radicals such as methoxy, ethoxy, 2-prop oxy, butoxy, 3-pentoxy, etc.
"Niedrig Alkoxy"bedeutet die Gruppe -OR, in welcher R für niedrig Alkyl gemäß der obigen Definition steht. "Halogen" bedeutet ein Halogenion aus der Gruppe von Fluor, Jod, Brom oder Chlor."Lower alkoxy" means the group -OR, in which R represents is lower alkyl as defined above. "Halogen" means a halogen ion from the group of fluorine, Iodine, bromine or chlorine.
Die hier verwendete Bezeichnung "Aroyl" bezieht sich auf den Rest R-CO-, in welchem R für eine aromatische Gruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen steht. Verbindungen der Aroyldefinition sind z.B. Benzoyl, 2-Furoyl, 2-Thenoyl, 3-Furoyl oder 3-Thenoyl usw.The term "aroyl" as used herein refers to the R-CO- radical, in which R stands for an aromatic group with 5 or 6 carbon atoms. Compounds of the aroyl definition are e.g. benzoyl, 2-furoyl, 2-thenoyl, 3-furoyl or 3-thenoyl, etc.
Bei der Bezeichnung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die IUPAC Nomenklatur verwendet. Die an den aromatischen Ring gebundenen Substituenten wurden durch die Zahl des Kohlenstoffatoms auf dem aromatischen Ring indentifiziert, an das dieser Substituent gebunden ist, und zwar nach dem folgenden Schema:When designating the compounds according to the invention, the IUPAC nomenclature is used. The substituents attached to the aromatic ring were represented by the number of Carbon atom identified on the aromatic ring, to which this substituent is bound, according to the following scheme:
R6l7 R6 l7
ArAr
,COOH, COOH
Ar.Ar.
Ar.Ar.
Der Substituent R2 auf dem Phenylring steht in o-, m- oder p-Stellung, während der R2 Substituent auf dem Furan- oder Thiophenring in 3-, 4- oder 5-Stellung steht.The R 2 substituent on the phenyl ring is in the o-, m- or p-position, while the R 2 substituent on the furan or thiophene ring is in the 3-, 4- or 5-position.
Der breiteste Aspekt der vorliegenden Erfindung wird in der Zusammenfassung widergegeben. Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen wird durch Formel (I) dargestellt/ in welcher Ar für (A) steht, insbesondere solche, in welchen R für H oder Methyl steht und R2 H oder Methyl, Methoxy, Methylthio oder Chlor in der p-Stellung bedeutet.The broadest aspect of the present invention is set forth in the abstract. A preferred subgroup of compounds is represented by formula (I) / in which Ar stands for (A), in particular those in which R stands for H or methyl and R 2 is H or methyl, methoxy, methylthio or chlorine in the p-position means.
Die besonders bevorzugten Verbindungen der vorliegenden
Erfindung sind z..E.
5-Benzoyl-l,2-dihydro-3H~pyrrolo(1,2-a)pyrrol-!-carbonsäure,
5-(pHMethylthio)-benzoly-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carbonsäure,.
The particularly preferred compounds of the present invention are z..E.
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H ~ pyrrolo (1,2-a) pyrrole -! - carboxylic acid, 5- (pHMethylthio) -benzoly-1,2-dihydro-3H-pyrrolo (1,2-a) -pyrrole-1-carboxylic acid ,.
5-(p-Methoxy)-benzoyl-l,2-dihydro~3H-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-carbonsäure
und
die jeweiligen Cl-) und (d-)-Säureisomeren derselben sowie die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Alkylester
und Salze.5- (p-Methoxy) -benzoyl-1,2-dihydro ~ 3H-pyrrolo (1,2-a) pyrrole-1-carboxylic acid and
the respective Cl-) and (d-) - acid isomers thereof as well as the pharmaceutically acceptable, non-toxic alkyl esters and salts.
Eine genaue Beschreibung der Herstellung von 5-Aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolο(ί,2-a)pyrrol-l-carbonsaureverbindungen der Formel (I), in welcher Ar für (A) steht, und deren pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Estern und Salzen wird hiermit durch Hinweis auf die US PS 4 089 969 vom 16.5.1978 aufgenommen.A detailed description of the preparation of 5-aroyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolο (ί, 2-a) pyrrole-l-carboxylic acid compounds of formula (I), in which Ar is (A), and their pharmaceutically acceptable non-toxic esters and salts is hereby incorporated by reference to US Pat. No. 4,089,969 dated May 16, 1978.
Eine genaue Beschreibung der Herstellung der 5-Aroyl-6-chlor- oder -6-brom-l,2-dihydro-3H-pyrrolo(1 ,^-ajpy/rol-lcarbonsäureverbindungen der Formel (I), in welcher Ar für (B) steht, und der pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze derselben wird hiermit durch Hinweis auf die US PS 4 344 943 vom 31. 8. 1982 aufgenommen.A detailed description of the production of the 5-aroyl-6-chloro or -6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo (1, ^ - ajpy / rol-l-carboxylic acid compounds of formula (I), in which Ar stands for (B), and the pharmaceutically acceptable, non-toxic Esters and salts thereof are hereby incorporated by reference to US Pat. No. 4,344,943 dated August 31, 1982.
Eine genaue Beschreibung der Herstellung der 5-substituierter l,2-Dihydro-3H-pyrrolo(l,2-a)pyrrol-l-carbonsäure der Formel (I), in welcher Ar für (B) und (C) steht, und der pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Ester und Salze derselben wird hiermit durch Hinweis auf die US PS 4 087 539 vom 2.5.1978 aufgenommen.A detailed description of the preparation of the 5-substituted l, 2-Dihydro-3H-pyrrolo (l, 2-a) pyrrole-l-carboxylic acid of the formula (I), in which Ar stands for (B) and (C), and the pharmaceutical acceptable non-toxic esters and salts thereof are hereby incorporated by reference to U.S. Patent 4,087,539 recorded on May 2, 1978.
Eine genaue Beschreibung der Herstellung von 5-(2-Pyrroyl)- und 5-(N~niedrig-Alkyl-2-pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)pyrrol-1-carbonsaureverbindungen der Formel (D) und der pharmazeutisch annehmbaren, nichtoxischen Ester und Salze derselben wird durch Hinweis auf die US PS 4 097 579 vom 27.6. 1978 aufgenommen.A detailed description of the preparation of 5- (2-pyrroyl) - and 5- (N ~ lower-alkyl-2-pyrroyl) -l, 2-dihydro-3H-pyrrolo- (1,2-a) pyrrole-1- carboxylic acid compounds of formula (D) and the pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts thereof, is made clear by reference to U.S. Patent 4,097,579 from June 27th Recorded in 1978.
Eine genaue Beschreibung der Herstellung von 5-Alkylsulfinyl benzoyl- und 5-Alkylsulfonylbenzoyl-2-dihydro-3H-pyrrolo-(l,2-a)-pyrrol-l-carbonsäureverbindungen der Formel (.&) und ihrer pharmazeu-tisch annehmbaren nicht-toxischen Ester und Salze wird durch Hinweis auf die US PS 4 232 038 vom 4.11.1980 aufgenommen.A detailed description of the preparation of 5-alkylsulfinyl benzoyl and 5-alkylsulfonylbenzoyl-2-dihydro-3H-pyrrolo- (1,2-a) -pyrrole-1-carboxylic acid compounds of the formula (. &) And their pharmaceutically acceptable not -toxic esters and salts is incorporated by reference to US Pat. No. 4,232,038 of November 4, 1980.
5-Alkylthiobenzoyl-l, 2-dihydro—3H-pyrrolo (1,2-a )pyrrol-lcarbonsäureverbindungen der Formel (A) werden durch das in der folgenden Reaktionsfolge dargestellte Verfahren hergestellt. 5-Alkylthiobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo (1,2-a) pyrrole-1 carboxylic acid compounds of formula (A) are prepared by the procedure shown in the following reaction sequence.
ft ο tt ."*ft ο tt . "*
ReaktionsfolaeReaction folae
<fH2<f H 2
<fH OH<f H OH
(ID(ID
R-,R-,
0 (X)0 (X)
«TU«TU
(A)(A)
- H- - H-
- VtT - - VtT -
-N (CH3)-N (CH 3 )
-*· CH,- * CH,
(III)(III)
I II I
CH0 I 2 OHCH 0 I 2 OH
(IV)(IV)
.CN.CN
Rr> R r>
CNCN
CN 4r~ CN 4r ~
CNCN
I
CH- I.
CH-
I 2I 2
CH2 OSO2CH3 CH 2 OSO 2 CH 3
(V)(V)
RiRi
COOHCOOH II.
XOOR,XOOR,
(VII) (VIII) (VII) (VIII)
COOHCOOH
LJLJ
(IX)(IX)
33100733310073
R-, bedeutet Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1R-, means hydrogen, a lower alkyl group with 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor oder Brom; R4 bedeutet Alkyl;up to 4 carbon atoms, chlorine or bromine; R 4 is alkyl;
R6 bedeutet Methyl, Ethyl, Isopropyl oder η-Butyl in Abhängigkeit davon, ob bei der Veresterung Methanol, Ethanol, Isopropanol oder n-Butanol verwendet wird. Die (nicht dargestellte) Ausgangsverbindung Diarninoethanolacetat wird hergestellt durch Umsetzung von 2-Aminoethanol mit Eisessig bei einer Temperatur zwischen 5 und 50 0C. Diese Verbindung wird dann mit Dimethoxytetrahydrofuran bei Rückfluß temperatur für eine ausreichende Dauer umgesetzt, um das gewünschte Pyrrol und das entsprechende Acetat zu liefern. Die Reaktion erfordert gewöhnlich weniger als etwa 5 Stunden. Nach Extrahieren des Produktes aus der Reaktionmischung wird diese unter Verwendung einer basischen Alkoholmischung, wie Natriumhydroxid und Methanol, bei Zimmertemperatur hydrolysiert, und liefert nur das gewünschte, durch Formel (II) dargestellte Produklt.R 6 denotes methyl, ethyl, isopropyl or η-butyl, depending on whether methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol is used in the esterification. (Not shown) Starting Compound Diarninoethanolacetat is prepared by reaction of 2-aminoethanol with glacial acetic acid at a temperature between 5 and 50 0 C. This compound is then reacted with dimethoxytetrahydrofuran at reflux temperature for a time sufficient to provide the desired pyrrole and the corresponding acetate to deliver. The reaction usually takes less than about 5 hours. After extracting the product from the reaction mixture, it is hydrolyzed using a basic alcohol mixture such as sodium hydroxide and methanol at room temperature to provide only the desired product represented by formula (II).
Dieses wird seinerseits bei leicht erhöhter Temperatur, z.B. 20 bis 6O0C, mit einer Lösung aus Dimethylaminhydrochlorid in wässrigem Formaldehyd umgesetzt und liefert l-( 2-HydroxyethylJ-2-dimethylaminomethylpyrrol (III). Nach Extraktion nut einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und anschließende Reinigung durch Eindampfen und Destillation wird die durch Formel (III) dargestellte Verbindung dann in Aceton gelöst und unter einer inerten Atmosphäre von Stickstoff oder Argon gehalten; ein leichter molarer Überschuß an Dimethylsulfat wird mit solcher Geschwindigkeit zur abgekühlten Reaktionsmischung zugefügt, daß die Temperatur nicht über etwa 5°C ansteigt. Nach beendeter Dimethylsulfatzugabe wird die Lösung bei Zimmertemperatur gerührt, und es wird eine Natriumcyanidlösung in Wasser zugefügt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird auf Rückflußtemperatur, d.h. gewöhnlich auf etwa 90 bis 1000C, erhitzt, und das Destillat wird gesammelt. Die Reaktionsmischung wird für eine ausreichende Dauer, gewöhnlich weniger als 2 Stunden, Vorzugs-This in turn is reacted at slightly elevated temperature, for example 20 to 6O 0 C, with a solution of dimethylamine hydrochloride in aqueous formaldehyde and (2-HydroxyethylJ-2-dimethylaminomethylpyrrol (III). Nut After extraction yields l- a suitable organic solvent such as dichloromethane , followed by purification by evaporation and distillation, the compound represented by formula (III) is then dissolved in acetone and kept under an inert atmosphere of nitrogen or argon; a slight molar excess of dimethyl sulfate is added to the cooled reaction mixture at such a rate that the temperature does not rise above about 5 ° C. After completion of Dimethylsulfatzugabe the solution is stirred at room temperature and it is added to a solution of sodium cyanide in water. the reaction mixture is at reflux temperature, that is typically heated to about 90 to 100 0 C, and the distillate is The reaction mixture is collected for sufficient duration, usually less than 2 hours, preferential
weise etwa 1/2 Stunde, bei mildem Rückfluß erhitzt, und zur Mischung wird Wasser zugefügt. Nach Extrahieren, Trocknen und Reinigen durch Kolonnenchromatographie wird ein durch Formel (IV) dargestelltes Nitril, nämlich l-(2-Hydroxyethyl) ■ pyrrol-2-yl-acetonitril, erhalten.Heated at gentle reflux for about 1/2 hour and water is added to the mixture. After extracting, drying and purifying by column chromatography, a nitrile represented by formula (IV), namely 1- (2-hydroxyethyl) ■ pyrrol-2-yl-acetonitrile.
Dann wird die Verbindung der Formel (IV) durch Veresterung mit Methansulfonylchlorid in Anwesenheit eines tertiärenThen the compound of formula (IV) is esterified with methanesulfonyl chloride in the presence of a tertiary
ίο Amins, z.B. Triethylamin, Pyridin usw., in das entsprechende l-(2-Methansulfonyloxy)ethylpyrrol-2-yl-acetonitril umgewandelt. Eine Veresterung von etwa 10 Minuten bis etwa 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa -100C bis etwa Zimmertemperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Dichlormethan, liefert den entsprechenden Mesylester. Der durch Formel (V) dargestellte Mesylester wird in das entsprechende 1-Cyan-lr2-dihydro-3H-pyrrolo(l,2-a)pyrrol der Formel (V) umgewandelt, und zwar durch Reaktion mit Natriumjodid in Acetonitrillösung bei Rückflußtemperatur für etwa 1 bis etwa 10 Stunden. Die Herstellung der Verbindung der Formel (V) wird in der US PS 4 100 698 beschrieben, die hiermit in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird.ίο Amine, e.g. triethylamine, pyridine, etc., converted into the corresponding l- (2-methanesulfonyloxy) ethylpyrrol-2-yl-acetonitrile. Esterification of from about 10 minutes to about 2 hours at a temperature of about -10 0 C to about room temperature, optionally in the presence of a solvent such as dichloromethane, provides the corresponding mesyl ester. The mesyl ester represented by formula (V) is converted into the corresponding 1-cyano-1 r 2-dihydro-3H-pyrrolo (1,2-a) pyrrole of formula (V) by reaction with sodium iodide in acetonitrile solution at reflux temperature for about 1 to about 10 hours. The preparation of the compound of the formula (V) is described in US Pat. No. 4,100,698, which is hereby incorporated into the present application.
Das Nitril der Formel (VI) kann durch Umsetzung mit wässrigern Natrium- oder Kaliumhydroxid in Ethylenglykol bei erhöhter Temperatur bis zu 1200C für eine zur Durchführung der Reaktion ausreichende Zeit, gewöhnlich weniger als etwa 5 Stunden, in die Säure der Formel (VII) umgewandelt werden. Die Extraktion der Reaktionsmischung mit einem geeigneten so organischen Lösungsmittel, Einstellen der wässrigen Phase , auf einem sauren pH Wert unter Verwendung von konz.Salzsäure und die Extraktion mit Wasser liefert die durch Formel (VII) dargestellte Säure. Diese wird ihrerseits durch Umsetzung mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol in Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure, in den Ester der Formel (VIII) umgewandelt.The nitrile of the formula (VI) can be converted into the acid of the formula (VII) by reaction with aqueous sodium or potassium hydroxide in ethylene glycol at an elevated temperature of up to 120 ° C. for a time sufficient to carry out the reaction, usually less than about 5 hours. being transformed. Extraction of the reaction mixture with a suitable organic solvent, adjustment of the aqueous phase to an acidic pH value using concentrated hydrochloric acid and extraction with water yields the acid represented by formula (VII). This in turn is converted into the ester of formula (VIII) by reaction with a lower aliphatic alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid.
Die Carbonsäuregruppe in der C-I Stellung der Verbindung (VII) wird durch Behandlung mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol usw., in Anwesenheit von Chlorwasserstoff selektiv verestert und liefert die entsprechende Alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-a pyrrol-1-carbonsäure der Formel (VIII). Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 500C für etwa 1 bis etwa 4 Stunden.The carboxylic acid group in the CI position of the compound (VII) is selectively esterified by treatment with a lower aliphatic alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, etc., in the presence of hydrogen chloride and gives the corresponding alkyl-1,2-dihydro -3H-pyrrolo (1,2-a pyrrole-1-carboxylic acid of the formula (VIII). The reaction takes place at a temperature of about 0 to about 50 ° C. for about 1 to about 4 hours.
1010
Dann wird die Verbindung der Formel (VIII) in die Alkylthiobenzoylverbindung der Formeln (IX) und I. . umgewandelt, und zwar durch Kondensation von (VIII) entweder mit einem Säurechlorid der FormelThen the compound of formula (VIII) is converted into the alkylthiobenzoyl compound of formulas (IX) and I.. converted by condensation of (VIII) with either an acid chloride the formula
1515th
oder einem Reagens, das aus einem Amid der Formelor a reagent consisting of an amide of the formula
2020th
R6' R 6 '
und Phosphoroxychlorid hergestellt ist (wobei R, die oben angegebene Bedeutung hat), wobei die entsprechende Alkyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo(l,2-a)pyrrol-l-and phosphorus oxychloride (where R, the above has given meaning), the corresponding alkyl-5-benzoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo (l, 2-a) pyrrole-l-
^5 carbonsäure (IX) erhalten wird. Dies geschieht nach den in der US PS 4 089 969 angegebenen Verfahrensbedingungen.^ 5 carboxylic acid (IX) is obtained. This is done according to the process conditions given in US Pat. No. 4,089,969.
In der bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrers erfolgt diese Kondensation, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer vorher auf Rückfluß erhitzten Mischung aus 1,1 bis 5 molaren Äquivalenten sowohl des gewünschten Amids als auch des Phosphoroxychlorids im selben Lösungsmittel zufügt, die so erhaltene Reaktionsmischung etwa 6 bis etwa 72 Stunden unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt und dann etwa 3 bis etwa 10 molare Äquivalente Natriumacetat zufügt, worauf weitere etwa 4 bis etwa 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt wird.In the preferred embodiment, this method takes place this condensation by making a solution of the compound of formula (VIII) in a suitable solvent to a previously refluxed mixture of 1.1 to 5 molar equivalents of both the desired amide and the phosphorus oxychloride adding in the same solvent, the resulting reaction mixture taking about 6 to about 72 hours heated to reflux under an argon atmosphere and then added from about 3 to about 10 molar equivalents of sodium acetate, followed by refluxing for an additional about 4 to about 6 hours.
Das NitrilZwischenprodukt der Formel (VI) kann auch in das Nitril der Formel(X) im obigen Reaktionsschema umgewandelt werden, indem man die oben zur Umwandlung der Verbindung der Formel (VIII) in Formel (IX) angegebenen Bedingungen verwendet. Die Verbindung der Formel (IX) wird ihrerseits durch Umwandlung des Nitril-teils in eine Säure in der oben be-The nitrile intermediate of the formula (VI) can also be incorporated into the Nitrile of formula (X) in the above reaction scheme can be converted by following the steps above for the conversion of the compound of Formula (VIII) used in formula (IX) specified conditions. The compound of formula (IX) in turn is through Conversion of the nitrile part into an acid in the above
. schriebenen Weise in die Verbindung (I) umgewandelt, in welcher Ar für (A) steht.. are converted into compound (I), in which Ar stands for (A).
Die Verbindungen der Formel (I), in welchen Ar für (A) steht, können nach bekannten Verfahren aufgetrennt werden und liefert ihre entsprechenden, einzelnen Isomeren.The compounds of the formula (I) in which Ar is (A), can be separated by known processes and gives their corresponding, individual isomers.
t5Die (l)-Säureisomeren und (d)-Säureisomeren der Verbindungen der Formel (I), in welchen Ar für (A) steht, können durch Anwendung des bekannten Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie Verfahrens (HPLC) auf die o( -Phenethyl-diastereoisomeren Ester der Verbindungen der Formel (I), in welchen Ar für (A) steht, und anschließende Säurespaltung erhalten werden. So !tonnen z.B. Verbindungen der Formel (I), in welchen sowohl R1 und R6 für Wasserstoff stehen (unten als I/A_H) definiert) entsprechend dem folgenden Fließschema weiterbehandelt werden. t5 The (l) acid isomers and (d) acid isomers of the compounds of the formula (I) in which Ar represents (A) can be converted to the o ( -phenethyl diastereoisomers Esters of the compounds of the formula (I) in which Ar stands for (A) and subsequent acid cleavage are obtained. For example, compounds of the formula (I) in which R 1 and R 6 stand for hydrogen (below as I / A _ H ) defined) according to the following flow chart.
COOHCOOH
(A-H)(AH)
verschiedene Stufendifferent levels
Mischung aus \L· Mixture of \ L
(I(A_H j) - (1)-Säureisomerer-(1) -^/phenethylester und(I ( A _ H j) - (1) -Acid isomer- (1) - ^ / phenethyl ester and
5 (I (A_H\-(d)-Säureisomerer-{ 1)-_/-phenyethylester
Trennung unter
Anwendung von
HPLC5 (I ( A _ H \ - (d) -Säureisomerer- {1) -_ / - phenyethylester separation under
application of
HPLC
(I(A_H j)-(1)-Säureisomerer- (I.A_fl.-{d)-Säureisomerer-(1)-phenethylester (1)-phenethylester(I (A _ H j) - (1) -Säureisomerer- (I. A _ fl .- {d) -Säureisomerer- (1) -phenethylester (1) -phenethylester
(I/γ._ττ\ ) — (1) —Säureisomeres ^ ^- / a h^~^^ —Säureisomerös(I / γ. _Ττ \) - (1) - Acid isomer ^ ^ - / ah ^ ~ ^^ - Acid isomeric
Die freien Säuren der Formel (I), in welcher Ar für (A), (B), (C) oder (D) steht, können durch übliche Verfahren, z.B. Behandlung mit (a) dem dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol in Anwesenheit einer starken Mineralsäure, (b) einem etherischen Diazoalkan oder (c) dem gewünschten Alkyljodid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat in andere Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden.The free acids of the formula (I) in which Ar represents (A), (B), (C) or (D) can be purified by conventional methods, e.g. with (a) the alcohol corresponding to the desired ester in the presence of a strong mineral acid, (b) a ethereal diazoalkane or (c) the desired alkyl iodide in the presence of lithium carbonate in other alkyl esters with 1 to 12 carbon atoms are converted.
Die Salzderivate der Verbindungen der Formel (I), in welcher Ar für (A), (B), (C) oder (D) steht, werden durch Behandlung dieser freien Säuren mit einer geeigneten Menge einer pharma-The salt derivatives of the compounds of the formula (I) in which Ar is (A), (B), (C) or (D) are treated by treatment of these free acids with a suitable amount of a pharmaceutical
25zeutisch annehmbaren Base hergestellt. Solche pharmazeutisch annehmbaren Basen sind z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Eisen( II)hydroxid, Zinkhydroxid, Kupferhydroxid, Mangan(II)hydroxid, Aluminiumhydroxid, Eisen(III)hydroxid,25 chemically acceptable base prepared. Such pharmaceutical Acceptable bases are e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, ammonium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, Iron (II) hydroxide, zinc hydroxide, copper hydroxide, Manganese (II) hydroxide, aluminum hydroxide, iron (III) hydroxide,
30Mangan(III)hydroxid, Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamir Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylamina«jtha nol, 2-Diethylaminoethanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purin,30Manganese (III) hydroxide, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine Triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-dimethylamine «jtha nol, 2-diethylaminoethanol, tromethamine, lysine, arginine, Histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine, Ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purine,
35Piperazin, Piperidin, N-Ethyl-pyridin, Polyaminharze usw. Die Reaktion erfolgt in Wasser, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 1000C, vorzugsweise35Piperazine, piperidine, N-ethyl-pyridine, polyamine resins, etc. The reaction takes place in water, alone or in combination with an inert, water-miscible organic solvent at a temperature of about 0 to about 100 ° C., preferably
bei Zimmertemperatur. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das mola re Verhältnis der Verbindungen der Formel (I), in welcher "Ar für (A), (B), (C) oder (D) steht, zu der verwendeten Base wird so ausgewählt, daß sich für das jeweilige Salz des gewünschte Verhältnis ergibt. Um z.B. die Calcium- oder Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel (I) herzustellen, in welchen Ar für (A), (B), (C) oder (D) steht, kann die freie Säure als Ausgangsmaterial mit mindestens einem halben molarei Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Base zur Erzielung eines neutralen Salzes behandelt werden. Werden die Aluminiumsalze der Verbindungen von Formel (I) hergestellt, inat room temperature. Typical inert, water-miscible organic solvents are e.g. methanol, ethanol, isopropanol, Butanol, acetone, dioxane or tetrahydrofuran. The mola re ratio of the compounds of the formula (I) in which "Ar for (A), (B), (C) or (D), for the base used is selected so that the desired salt is for the particular salt Ratio results. For example, to prepare the calcium or magnesium salts of the compounds of formula (I) in which Ar stands for (A), (B), (C) or (D), the free acid can be used as starting material with at least half a molar value Equivalent of a pharmaceutically acceptable base to be treated to give a neutral salt. Become aluminum salts of the compounds of formula (I) prepared in
15welchen Ar für (A), (B), (C) oder (D) steht, so wird mindestens ein Drittel molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet, wenn ein neutrales Salzprodukt gewünscht wird. 15 where Ar is (A), (B), (C) or (D), at least one third molar equivalent of the pharmaceutically acceptable base is used if a neutral salt product is desired.
20Jm bevorzugten Verfahren, können die Calcium- und Magnesiumsalze der Verbindungen von Formel (I), in welcher Ar für (A), (B), (C) oder (D) steht, hergestellt werden, indem man die ensprechenden Natrium- oder Kaliumsalze derselben mit mindestens einem halben molaren Äquivalent Calcium- oder Magne-25siumchlorid in einer wässrigen Lösung, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 1000C behandelt. Die Aluminiumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem man die 30entsprechenden freien Säuren mit mindestens einem drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxids, wie Aluminiumtriethoxid, Aluminiumtripropoxid usw., in einem Kohlenwasserstoff lösungsmittel , wie Benzol, Xylol, Cyclohexan usw., bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 1150C behandelt. Ähnliche Verfahren können zur Herstellung der Salze von anorganischen Basen, die für eine leichte Reaktion nicht genügend löslich sind, angewendet werden.In the preferred process, the calcium and magnesium salts of the compounds of formula (I) in which Ar is (A), (B), (C) or (D) can be prepared by adding the corresponding sodium or potassium salts thereof treated with at least one-half molar equivalent of calcium or Magne-25siumchlorid in an aqueous solution, alone or in combination with an inert, water-miscible organic solvent at a temperature of about 20 to about 100 0 C. The aluminum salts of the compounds according to the invention can preferably be prepared by reacting the corresponding free acids with at least one third molar equivalent of an aluminum alkoxide, such as aluminum triethoxide, aluminum tripropoxide, etc., in a hydrocarbon solvent, such as benzene, xylene, cyclohexane, etc., at a temperature of about 20 to about 115 0 C treated. Similar procedures can be used to prepare the salts of inorganic bases which are not sufficiently soluble to react easily.
Die Salzderivate der Verbindungen der Formel (I), in welcher Ar für (A), (B)/ (C) oder (D) steht, können in ihre entsprechenden freien Säuren zurückgewandelt werden, indem man die 5 Salze mit einer Säure, vorzugsweise einer anorganischen Säure z.B. Salzsäure, Schwefelsäure usw., bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50 0C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, ansäuert.The salt derivatives of the compounds of the formula (I) in which Ar represents (A), (B) / (C) or (D) can be converted back into their corresponding free acids by reacting the 5 salts with an acid, preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., at a temperature of about 0 to about 50 0 C, preferably at room temperature, acidified.
Die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester der Formel (I), in welcher Ar für (A), (B), (D) oder (D) steht, werden hergestellt, indem man die entsprechenden freien Säuren mit einem Alkoholreagens entsprechend dem gewünschten Ester, z.B. einem Alkanol mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, oder mit Glycerin., in dem bereits zwei Hydroxylgruppen mit anderen geeigneten Säuren verestert sind. Diese Reaktion erfolgt in Anwesenheit einer starken Säure, wie Bortrifluorid, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. Wenn das bei der Veresterung verwendete AlkoholreagenzThe pharmaceutically acceptable, non-toxic esters of Formula (I), in which Ar is (A), (B), (D) or (D), are prepared by adding the corresponding free Acids with an alcohol reagent corresponding to the desired ester, e.g. an alkanol with up to 12 carbon atoms, or with glycerin., which already has two hydroxyl groups other suitable acids are esterified. This reaction takes place in the presence of a strong acid such as boron trifluoride, Hydrogen chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid etc. When the alcohol reagent used in the esterification
20bei der Reaktionstemperatur eine Flüssigkeit ist, so kann das Alkoholreagenz das Reaktionslösungsmittel sein. Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, in welchen die freien Säuren und das Alkoholreagenz löslich sind, wie ein Kohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Hexan, Iso-20 is a liquid at the reaction temperature, this can Alcohol reagent can be the reaction solvent. Optionally, the reaction can be carried out in an inert organic solvent, in which the free acids and the alcohol reagent are soluble, such as a hydrocarbon solvent, e.g. hexane, iso-
25octan, Decan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, ein halogeniertes Kohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, oder ein Etherlösungsmittel, z.B. Diethylether, Dibutylether, Dioxan, Tetrahydrofuran usw., durchgeführt werden. Wo das Alkoholreagenz ein Feststoff ist, 25 octane, decane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, or an ether solvent such as diethyl ether, dibutyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc. can be carried out. Where the alcohol reagent is a solid,
30erfolgt die Reaktion vorzugsweise in einem nicht-wässrigen, flüssigen, inerten, organischen Lösungsmittel, Die Reaktion erfolgt von etwa O0C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise unter Verwendung von Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 15 bis etwa 350C. 30, the reaction is preferably carried out in a non-aqueous liquid inert organic solvent, the reaction is conducted from about 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably using hydrogen chloride at a temperature of 15 to about 35 0 C.
Das Produkt wird durch übliche Maßnahmen, z.B. Verdünnung der Reaktionsmischung mit Wasser, Extrahieren der erhaltenen wässrigen Mischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren, inertenThe product is obtained by customary measures, e.g. dilution of the reaction mixture with water, extraction of the aqueous Mix with an inert, immiscible with water
organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Benzol, Methylen Chlorid usw., Kombinieren der Extrakte, Waschen derselben mit Wasser bis zur Neutralität und anschießendes Eindampfen unter vermindertem Druck, isoliert.organic solvents such as diethyl ether, benzene, methylene chloride, etc., combining the extracts, washing them with water to neutrality and subsequent evaporation under reduced pressure, isolated.
Typische Ester sind die aus Methylalkohol, Ethylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, 2-Butylalkohol 2--Pentylalkohol, Isopentylalkohol, 2-Hexylalkohol usw. hergestellten Esterderivate.Typical esters are those made from methyl alcohol, ethyl alcohol, Propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, 2-butyl alcohol 2 - pentyl alcohol, isopentyl alcohol, 2-hexyl alcohol, etc. Ester derivatives.
,Die Alkylester können auch durch bekannte Umesterungsverfahren hergestellt werden. Bei Herstellung der Ester durch Umesterung schreitet man vom niedrigeren Ester zu einem höhe-·, The alkyl esters can also be prepared by known transesterification processes getting produced. When the esters are produced by transesterification, one proceeds from the lower ester to a higher
15ren Ester, z.B. vom Methylester zum Isoamylester. Durch Verwendung eines wesentlichen Überschusses an niedrigem Alkohol kann jedoch ein höherer Ester zu einem niedrigeren Ester umgeestert werden; so wird z.B. durch Verwendung eines wesentlichen Ethanolüberschusses der Hexylester durch Umesterung in den Ethyl ester umgewandelt.15ren ester, e.g. from the methyl ester to the isoamyl ester. By However, using a substantial excess of lower alcohol can convert a higher ester to a lower ester be transesterified; for example, by using an essential Ethanol excess of the hexyl ester converted into the ethyl ester by transesterification.
Selbstverständlich kann die Isolierung der hier beschriebenen Verbindungen nach Wunsch durch jedes geeignete Trennungsoder Reinigungsverfahren, z.B. Extraktion, Filtration, Ein-25dampfen„ Destillation Kristallisation, Dünnschicht- oder Kolonnenchromatographie, Hochdruck-Plüssigkeitschromatographie (HPLC) oder eine Kombination dieser Verfahren, erfolgen.Of course, the compounds described here can be isolated, if desired, by any suitable separation or purification process, e.g. extraction, filtration, evaporation. Distillation, crystallization, thin layer or column chromatography, high pressure liquid chromatography (HPLC) or a combination of these methods.
Die oben dargestellten neuen Verbindungen der Formel (I), in 30welcher Ar für (A), (B), (C) oder (D) steht, existieren als Paare der optischen Isomeren (oder Enantiomorphen), d.h. als (dl)-Mischung. Die vorliegende Erfindung umfaßt jedoch jedes optische Isomere sowie die (dl)-Mischungen derselben.The new compounds of the formula (I) presented above, in 30which Ar represents (A), (B), (C) or (D) exist as Pairs of optical isomers (or enantiomorphs), i.e. as a (dl) mixture. However, the present invention includes each optical isomers and the (dl) mixtures thereof.
SsQbgleich die (d)-Säureisomeren per se nicht als pharmazeutisches Mittel verwendet werden, können sie nach Wunsch gemäß den zur Umwandlung der (1)-Säureisomeren in ihre pharzameutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze beschrie-SsQbnot even the (d) -acid isomers per se as pharmaceutical Agents can be used, as desired, according to those for converting (1) -acid isomers into their pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts.
benen Verfahren ebenfalls in ihre pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze umgewandelt werden.processes also in their pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts are converted.
5 Die vorliegende Erfindung richtet sich auch auf Verfahren zum Erleichtern, Inhibieren oder Verhüten oohthalmischer Erkrankungen bei Mensch und Tier. Diese Erkrankungen können z.B. sein: Glaukom, cystoides Maculaödem, Uveitis, diabetische Retinopathie, Konjunktivitis oder jedes durch Augenoperation oder Augenverletzung verursachte Trauma; diese Erkrankungen werden durch entzündliche Prozesse verursacht oder von diesen begleitet. 5 The present invention is also directed to methods for facilitating, inhibiting or preventing oohthalmischer diseases in humans and animals. These diseases can be, for example: glaucoma, cystoid macular edema, uveitis, diabetic retinopathy, conjunctivitis or any trauma caused by eye surgery or eye injury; these diseases are caused by or accompanied by inflammatory processes.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist kurativ und präventiv. Wo es z.B. vor einer Operation oder unmittelbar posttraumatisch, d.h. vor Entwicklung einer Entzündung, angewendet wird, verhindert es die Bildung einer Entzündung. Bei direkter Anwendung in ein an einer der genannten Augenerkrankungen leidendes Auge unterdrückt es bereits entwickelte entzündliche 20Prozesse. So wird z.B. durch topische Verabreichung einer geeigneten ophthalmischen Lösung mit dem aktiven Bestandteil in das an Glaukom leidende Auge nicht nur die weitere Erhöhung des Augeninnendruckes unterbrochen, sondern dies bewirkt auch' eine Senkung des Druckes auf den normalen* Wert.The method according to the invention is curative and preventive. Where it is used, for example, before an operation or immediately post-traumatically, ie before the development of an inflammation, it prevents the formation of an inflammation. If used directly in a suffering on one of said eye diseases eye, it suppresses already developed inflammatory processes 20. For example, topical administration of a suitable ophthalmic solution with the active ingredient into the eye suffering from glaucoma not only interrupts the further increase in intraocular pressure, but also causes the pressure to drop to the normal * value.
Das menschliche Auge ist ein ausgezeichnetes Ziel zur topischen Verabreichung von Arzneimitteln. Grundlage dafür ist die anatomische Anordnung der Oberflächengewebe und die Permeabilität der Kornea. Die Schutzfunktion der Augenlider und 3°des Tränensystems ist so, daß für eine schnelle Entfernung eines in das Auge eingeführten Materials gesorgt wird, falls das Material nicht chemisch und physiologisch mit den Oberflächengeweben verträglich ist.The human eye is an excellent target for topical drug delivery. The basis for this is the anatomical arrangement of the surface tissues and the permeability the cornea. The protective function of the eyelids and 3 ° of the lacrimal system is such that for a quick removal of a material introduced into the eye is taken care of if the material does not chemically and physiologically interact with the surface tissues is compatible.
35Der optische Apparat besteht in dieser Reihenfolge aus der Kornea, der Pupille und der kristallinen Linse, wobei Schichten aus klarem, fließbarem oder gelartigem Material zwischen den festen Strukturen liegen. Die Pupille, ein rundes 35 The optical apparatus consists in this order of the cornea, the pupil and the crystalline lens, with layers of clear, flowable or gel-like material lying between the solid structures. The pupil, a round one
konzentrisches Loch in einer kontraktilen, membranösen Teilungswand (die als Iris bezeichnet wird), wirkt als variable Öffnung des Systems. Die kristalline Linse ist ein Brechungselement mit variabler Energie, die durch einen in den Ziliarkörper inkorporierten Muskel kontrolliert und gestützt wird. Die Chorioidea ist der Stoffwechselträger für die Retina.concentric hole in a contractile, membranous partition wall (which is referred to as the iris) acts as the variable opening of the system. The crystalline lens is a refractive element with variable energy controlled and supported by a muscle incorporated into the ciliary body. The choroid is the metabolic carrier for the retina.
Die optische Punktion des Auges erfordert die Stabilität seiner Dimensionen, die teilweise durch den faserigen Außenüberzug geliefert wird; ein wirksamerer stabilisierender Faktor ist der Augeninnendruck, der über dem in den umgebenden Geweben herrschenden Druck liegt. Dieser Augeninnendruck ist das Ergebnis der ständigen Produktion einer spezifischen Flüssigkeit, des Kammerwassers, die durch Ziliarprozesse gebildet wird und das Auge durch ein kompliziertes System von .-"■Ausflußkanälen verläßt. Der während dieser Passage angetroffene Widerstand und die Geschwindigkeit der Kammerwasserproduktion sind die wesentlichen, den Wert des Augeninnendruckes bestim-2ömenden Faktoren. Neben dieser hydromechanisehen Funktion wirkt das Kammerwasser als Träger für Nährstoffe, Substrate und Metabolite für die avaskulären Gewebe des Auges.Optical puncture of the eye requires stability its dimensions, provided in part by the fibrous outer covering; a more effective stabilizing factor is the intraocular pressure that is higher than the pressure in the surrounding tissues. This intraocular pressure is the result of the constant production of a specific fluid, aqueous humor, caused by ciliary processes and leaves the eye through a complex system of outflow channels. The one encountered during this passage The resistance and the rate of aqueous humor production are the essential determinants of the value of intraocular pressure Factors. In addition to this hydromechanical function the aqueous humor acts as a carrier for nutrients, substrates and Metabolites for the avascular tissues of the eye.
■Die Konjunktivalmembran bedeckt die äußere Oberfläche des 25weißen Teiles des Auges und den inneren Teil des Augenlides. An den meisten Stellen ist sie lose befestigt und erlaubt dadurch die freie Bewegung des Augapfels. Dies ermöglicht subkonjunktivale Injektionen. Mit Ausnahme der Kornea ist die Konjunktiva der am meisten zugängliche Teil des Auges und 30damit auch am anfälligsten für Infektionen.■ The conjunctival membrane covers the outer surface of the 25 white part of the eye and the inner part of the eyelid. In most places it is loosely attached and therefore allows the free movement of the eyeball. This allows subconjunctival Injections. With the exception of the cornea, the conjunctiva is the most accessible part of the eye and 30this also the most susceptible to infections.
Die Oberflächen von Konjunktiva und Kornea sind von einem Flüssigkeitsfilm bedeckt und geschmiert, der von konjunktivalen und den Tränendrüsen sekretiert wird. Das Sekret der 35Tränendrüsen, die Tränen, wird durch eine Anzahl feiner Kanalchen in den Fornix des KonjunktivalSackes abgegeben. Das Sekret ist eine klare, wässrige Flüssigkeit, die 0,7 % Protein und das Enzym Lysozym enthält. Kleine akzessorische Tränendrüsen liegen in den konjunktivalen Fornices. Ihr Sekret The surfaces of the conjunctiva and cornea are of one Liquid film covered and lubricated by the conjunctival and is secreted by the lacrimal glands. The secretion of the tear glands, the tears, becomes finer in a number of ways Canals released into the fornix of the conjunctival sac. That Secretion is a clear, watery liquid that contains 0.7% protein and the enzyme lysozyme. Small accessory lacrimal glands lie in the conjunctival fornices. Your secretion
-aireicht unter normalen Bedingungen zum Schmieren und Reinigen und zur Aufrechterhaltung eines dünnen Flüssigkeitsfilmes, de Kornea und Konjuntiva bedeckt (präkornealer Film).- Allows for lubrication and cleaning under normal conditions and to maintain a thin liquid film, de Cornea and conjunctiva covered (precorneal film).
Die Kornea ist der durchsichtige Vorderteil des äußeren Augenüberzuges. Die normale Kornea besitzt keine Blutgefäße mit Ausnahme im sklerokornealen Grundgebiet. Die Kornea muß daher ihre Ernährung durch Diffusion erhalten und gewisse Permea-The cornea is the transparent front part of the outer eye-covering. The normal cornea has no blood vessels with the exception of the basic sclerocorneal area. The cornea must therefore receive their nutrition through diffusion and certain permea-
10bilitätseigenschaften aufweisen; weiter bezieht sie ihre Ernährung aus der durch die Augenkammern zirkulierenden Flüssigkeit und auch aus der Luft. 10 have mobility properties; it also draws its nutrition from the fluid circulating through the eye chambers and also from the air.
Eine Trübung der Kornea kann auf verschiedenen Faktoren ^einschließlich eines erhöhten Druckes im Augapfel .(wie beim Glaukom), auf Narbengewebe (aufgrund einer Verletzung oder Infektion) oder auf Sauerstoffmangel oder überschüssiger Hydratation (wie dies beim Tragen unzureichend angepaßter Kontaktlinsen auftreten kann), beruhen. Eine Wunde der Kor-20nea heilt gewöhnlich als undurchsichtiger Fleck, was zu einer permanenten Beeinträchtigung führen kann, falls er nicht in der Peripherie der Kornea liegt.Corneal opacity can be due to a variety of factors, including increased pressure in the eyeball (such as in glaucoma), scar tissue (from injury or infection), or lack of oxygen or excess hydration (such as can occur with improperly fitted contact lenses) . A wound of corrosion 20 nea usually as opaque spot heals, which can lead to permanent impairment, if it does not lie in the periphery of the cornea.
Das Korneaepithel gibt einen wirksamen Schutz gegen bakte-25rielle Invasion. Wenn dessen Kontinuität nicht durch eine Abrasion (eine traumatische Öffnung oder ein Defekt im Epithel) unterbrochen ist, können pathogene Bakterien gewöhnlich nicht Fuß fassen. Das Trauma spielt daher eine wesentliche Rolle bei den meisten, exogen auftretenden Infektionserkran-3Okungen der Kornea. Jeder Fremdkörper, der die Kornea zerkratzt oder sich in dieser festsetzt und eingebettet wird, stellt eine ernste Gefahr dar, weil dadurch pyogene Bakterien Fuß fassen können.The corneal epithelium is an effective protection against bacteriological 25 rial invasion. Unless its continuity is broken by abrasion (a traumatic opening or a defect in the epithelium), pathogenic bacteria usually cannot gain a foothold. Therefore the trauma plays a significant role in most, Infektionserkran- exogenously occurring 3O fluctuations of the cornea. Any foreign object that scratches or becomes lodged in the cornea is a serious hazard because it can cause pyogenic bacteria to gain a foothold.
35Die therapeutische Wirkung vieler typisch, .verabreichter (eingeträufelter) Arzneimittel ist abhängig von ihrer Absorption im Tränensack des Auges. Arzneimittel, die durch Einträufeln verabreicht werden und in das Auge eindringen müssen, treten 35 The therapeutic effect of many typically administered (instilled) drugs depends on their absorption in the tear sac of the eye. Drugs that are administered by instillation and must enter the eye occur
hauptsächlich durch die Kornea ein. Dies ist ein viel wirksamerer Verabreichungsweg des Arzneimittels in das Auge als durch die Konjunktiva und die darunterliegende Sklera.mainly through the cornea. This is a much more effective one Route of administration of the drug into the eye rather than through the conjunctiva and the underlying sclera.
Die Konjunktiva enthält viele Blut- und Lymphgefäße. Die Blutgefäße dilatieren gewöhnlich bei einer durch einen Fremdkörper, eine mikröbiale Infektion oder durch chemische Mittel verursachten Irritation. Von den in die Konjunktiva eindrin-The conjunctiva contains many blood and lymph vessels. the Blood vessels usually dilate when exposed to a foreign body, a microbial infection or by chemical means caused irritation. From the penetrating into the conjunctiva
logenden Arzneimittelnoiekülen tritt ein großer Anteil in die Blutbahn ein, wo er unerwünschte systemische Reaktionen hervorrufen kann. Unter der Konjunktiva liegt die Sklera, die wasserlösliche Arzneimittel mit Leichtigkeit durchdringen und die lipoidlösliche Arzneimittel nur schwer durchdringen.Logical medicinal products occur a large proportion in the Bloodstream where it can cause undesirable systemic reactions can. Under the conjunctiva lies the sclera, which water-soluble drugs penetrate with ease and the lipoid soluble drugs are difficult to penetrate.
Im nicht entzündeten Auge verhindert es die durch die Blutgefäßwand und die unterschiedlichen Dicken der Augengewebe gebildete Blut-Kammerwasserschranke, daß bestimmte Arzneimittel bei systemischer Verabreichung das Vordersegment in 20therapeutischen Konzentrationen erreichen.In the uninflamed eye, it prevents it from passing through the blood vessel wall and the different thicknesses of the eye tissue formed blood-aqueous barrier that certain drugs when administered systemically, reach the anterior segment in therapeutic concentrations.
Im entzündeten Auge ist die Permeabilität der Blut-Kammerwasserschranke erhöht, wodurch einige, systemisch verabreichte Arzneimittel in therapeutischen Mengen die Vorderkammer einesIn the inflamed eye, the permeability of the blood-aqueous humor barrier is increases, reducing the anterior chamber of some, systemically administered drugs in therapeutic amounts
25entzündeten Auges erreichen können, viele weitere Arzneimittel haben diese Wirkung jedoch nur, wenn sie systemisch in solchen Mengen verabreicht werden, die in anderen Teilen des Körpers Schaden verursachen würden. Bei der Behandlung des vordersegementes des Auges bringt eine solche systemische Ver-25 can reach inflamed eyes, but many other drugs only have this effect if they are systemic in such Amounts given that would cause harm to other parts of the body. When treating the front segment of the eye brings such a systemic
3oabreichung nicht so viel wie eine topische Verabreichung.Administration not as much as topical administration.
Die Verbindungen der Formel (I), in welcher Ar für (A), (B), (G) oder (D) steht, und ihre oben beschriebenen, pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Alkylester und Salze haben 35si'ch im Tierversuch als nicht-irritierend und damit als physiologisch verträglich erwiesen und besitzen dennoch bei der direkten Anwendunq in das Auge eine erhebliche, entzündungshemmende Wirkung. So sind diese Verbindungen beim EindringetThe compounds of the formula (I) in which Ar represents (A), (B), (G) or (D), and their pharmaceutically acceptable, non-toxic alkyl esters and salts described above 35si'ch in animal experiments as non-irritating and thus as physiological Proven to be tolerated and yet have a significant anti-inflammatory effect when applied directly into the eye Effect. So are these connections when it penetrates
in das Gewebe des Auges äußerst wirkungsvoll, bei topischer Verabreichung zeigen sie jedoch keine Irritation desselben. Die vorliegenden Verbindungen zeigen erhebliche biologische Aktivitäten, indem sie insbesondere die durch Silbernitrat induzierte Neovaskularisation, eine experimentell durch Endotoxin induzierte Uveitis oder den durch Arachidonsäure induzierten, glaukomartigen Anstieg des Augeninnendruckes beeinflussen. Daher bieten diese Verbindungen bei der topischen Anwendung ein Verfahren zur Behandlung von Augenerkrankungen, did bei Mensch und Tier im Auge durch entzündliche Prozesse verursacht werden oder von diesen begleitet sind, ohne den Patienten der Gefahr sekundärer Symptome auszusetzen, die durch die für die systemische Behandlung notwendigen, hohen Dosen verursacht werden.into the tissue of the eye extremely effectively, but when administered topically, they do not cause irritation thereof. The present compounds exhibit significant biological activities, in particular that of silver nitrate induced neovascularization, an experimentally endotoxin-induced uveitis or that induced by arachidonic acid, affect glaucoma-like increase in intraocular pressure. Hence these compounds cater to the topical Applying a procedure to treat eye diseases, did in humans and animals in the eye are caused by inflammatory processes or are accompanied by these, without the To expose patients to the risk of secondary symptoms which are higher than those required for systemic treatment Doses are caused.
In der Praxis werden die vorliegenden Verbindungen oder ihre pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Alkylester und Salze topisch, d.h. direkt in das Auge eines an entzündlichen 20Komplikationen des Auges leidenden Patienten verabreicht. Die Verabreichung erfolgt in Form einer ophthalmischen Zubereitun direkt in das Auge.In practice, the present compounds or their pharmaceutically acceptable non-toxic alkyl esters and salts, are topically administered ie, directly into the eye of a patient suffering from inflammatory complications of the eye 20 patients. The administration takes place in the form of an ophthalmic preparation directly into the eye.
Ophthalmische Präparate sind sterile Produkte zur topischen 25Verabreichung in die Augenlider oder zum Einträufeln in den Raum (Tränensack) zwischen Augapfel und Augenlid. Die derzeit verfügbaren ophthalmischen Präparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Salben. Die derzeit verfügbare topische Behandlung von Augenkrankheiten umfaßt die topische Verabreichung 30von ophthalmischen Tropfen, Lösungen, Suspensionen oder Salben oder deren subkonjunktivale Injektion.Ophthalmic preparations are sterile products for topical administration 25 in the eyelids or for instillation into the space (sac) between the eyeball and the eyelid. The ophthalmic preparations currently available include solutions, suspensions and ointments. The topical treatment of eye diseases currently available comprises the topical administration of ophthalmic drops, solutions, suspensions or ointments or their subconjunctival injection.
Die meisten ophthalmischen Lösungen werden so formuliert, daß sie sich leicht mit der Tränenflüssigkeit mischen und über 35die Oberflächen von Kornea und Konjuntiva ausbreiten. Bei den meisten Einträufelungsverfahren wird der Hauptteil des Arzneimittels in den Fornix gegeben. Kapillareigenschaften, Diffusionskräfte und der Blinzelreflex sind die Kräfte, dieMost ophthalmic solutions are formulated so that they mix easily with the tear fluid and over 35 expand the surfaces of the cornea and conjunctiva. In most instillation procedures, the bulk of the drug becomes given in the fornix. Capillary properties, diffusion forces and the blink reflex are the forces that
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die Einverleibung des Arzneimittels in den präkornealen Film bewirken, von wo er in und durch die Kornea eindringt.the incorporation of the drug into the precorneal film effect from where it enters and through the cornea.
Studien haben gezeigt, daß eine Substanz am leichtesten durch die Kornea passiert, wenn sie eine biphasische Löslichkeit besitzt; d.h. wenn sie sowohl in Fett als auch in Wasser löslich ist.Studies have shown that a substance can get through most easily the cornea passes when it has biphasic solubility; i.e. if they are soluble in both fat and water is.
•jopie Kornea kann von Ionen in geringein, aber meßbarem Maß durchdrungen werden. Unter vergleichbaren Bedingungen sind die Permeabilitäten für alle Ionen von geringem Molekulargewicht gleich, was die Vermutung nahelegt, daß der Durchgang durch die extrazellulären Zwischenräume erfolgt. Der Durch-• jopie cornea can contain small but measurable levels of ions be penetrated. Under comparable conditions, the permeabilities for all ions are of low molecular weight the same, suggesting that the passage is through the extracellular spaces. The through
i§messer der größten Teilchen, die durch die zellulären Schichten passieren können, scheint im Bereich zwischen 10 bis 25 8 zu liegen. Eine Erhöhung der Permeablität der zellulären Schichten kann experimentell durch Versuche hervorgerufen werden, die mit leichten Manipulationen, z.B. Berührung deri§messers the largest particles that pass through the cellular layers seems to range between 10 to 25 8 to lie. An increase in the permeability of the cellular Layers can be produced experimentally through trials with slight manipulations, e.g. touching the
2oKornea, oder Einträufeln von Lösungen mit unterschiedlicher Tonizität als der der Körperflüssigkeiten oder sogar durch Rühren der mit der Oberfläche der Kornea in Berührung stehenden Lösung einhergehen.2o cornea, or instillation of solutions with different Tonicity as that of body fluids or even agitation of those in contact with the surface of the cornea Solution go hand in hand.
erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I), in welcher Ar für (A), (B), (C) oder (D) steht, oder einen oben beschriebenen Ester oder ein Salz derselben in Mischung mit einem ophthalmisch annehmbaren Streckmittel. Ein Streckmittel ist ophthal-Composition according to the invention contains as an active ingredient a compound of the formula (I) in which Ar is (A), (B), (C) or (D), or one described above Esters or a salt thereof in admixture with an ophthalmically acceptable excipient. An extender is ophthalmic
somisch annehmbar, wenn es für das Auge nicht-irritierend ist und wenn dessen aktiver Bestandteil die Blut-Kammerwasserschranke durchdringt und/oder durch die verschiedenen Substruk türen des Auges bis zu der Stelle diffundiert, wo er pharmakologisch aktiv ist. Die Zusammensetzung kann wässrig odersomisch acceptable if it is non-irritating to the eye and if its active component penetrates the blood-aqueous barrier and / or through the various substructures doors of the eye to the point where it diffuses pharmacologically is active. The composition can be aqueous or
35Snicht-wässrig in Form einer Lösung, Suspension, eines Gels, einer Salbe, eine Depotpolymerisates usw. vorliegen. Die Menge an aktivem Bestandteil variiert mit der besonderen Formulierung und dem Krankheitsbild, liegt jedoch gewöhnlich35 Non-aqueous in the form of a solution, suspension, gel, an ointment, a depot polymer, etc. are present. The amount of active ingredient will vary with the particular formulation and the clinical picture, however, usually lies
zwischen 0,001 bis 10 % an aktivem Bestandteil pro verwendeter Einzeldosis.between 0.001 to 10% of active ingredient per used Single dose.
Pharmazeutische ophthalmische Zusammensetzungen sind gewöhnlich sterilisierte wässrige Lösungen (d.h. Augentropfen), die 0,001 bis 10 % Gew./VoI, vorzugsweise 0,005 bis 1 %, des aktiven Bestandteils zusammen mit einem geeigneten Puffer, Stabilisator und Konservierungsmittel enthalten. Die Gesamtkonzentration der Solute sollte so bemessen sein, daß die erhaltene Lösung mit der Tränenflüssigkeit möglichst isoton ist (obgleich dies nicht absolut notwendig ist) und einen äquivalenten pH Wert zwischen 6 bis 8 hat. Typische Konservierungs-/Sterilisierungsmittel sind Phenylquecksilber(II)-Pharmaceutical ophthalmic compositions are usually sterilized aqueous solutions (i.e., eye drops) that contain 0.001 to 10% w / v, preferably 0.005 to 1%, of the active ingredient along with a suitable buffer, stabilizer and preservative. The total concentration the solute should be dimensioned so that the solution obtained is as isotonic as possible with the tear fluid is (although not absolutely necessary) and has an equivalent pH between 6 and 8. Typical preservatives / sterilizers are phenyl mercury (II) -
I5acetat, Thimerosal, Chlorbutanol und Benzalkoniumchlorid. Typische Puffersysteme und Salze basieren z.B. auf Citrat, Borat oder Phosphat; geeignete Stabilsiatoren sind z.B. Glycerin und Polysorbat 80. Die wässrigen Lösungen werden einfach durch Solute in einer geeigneten Wassermenge formuliert, wo-I5acetate, thimerosal, chlorobutanol and benzalkonium chloride. Typical Buffer systems and salts are based, for example, on citrate, borate or phosphate; suitable stabilizers are e.g. glycerine and polysorbate 80. The aqueous solutions are simply formulated by solutes in an appropriate amount of water, where-
20bei der pH Wert auf etwa 6,8 bis 8,0 eingestellt wird, das entgültige Volumen mit zusätzlichen Wasser eingestellt und das Präparat nach bekannten Verfahren sterilisiert wird.20 with the pH value is adjusted to about 6.8 to 8.0, the The final volume is adjusted with additional water and the preparation is sterilized according to known methods.
Die Dosierung der erhaltenen Zusammensetzung hängt selbstver-25ständlich von der Konzentration der Tropfen, dem Zustand des Patienten und der jeweiligen Höhe des Ansprechens auf die Behandlung ab. Typische Dosen liegen jedoch zwischen etwa 2 bis 10 Tropfen einer 0,l-%igen Lösung des aktiven Bestandteils pro Tag.The dosage of the composition obtained depends of course on the concentration of the drops, the patient's condition and the level of response to treatment. Typical doses, however, are between about 2 up to 10 drops of a 0.1% solution of the active ingredient per day.
Die meisten ophthalmischen Lösungen und Suspensionen enthalter einen wässrigen statt eines öligen Trägers. Ophthalmische Salben enthalten gewöhnlich eine Grundlage aus weißem Petrolatum und Mineralöl, oft weiterhin auch wasserfreies Lanolin, wäh-35rend einige eine Grundlage aus Polyethylen und geliertem Mineralöl aufweisen.Most ophthalmic solutions and suspensions are included an aqueous rather than an oily vehicle. Ophthalmic ointments usually contain a base of white petrolatum and mineral oil, often also anhydrous lanolin, while some are based on polyethylene and gelled Have mineral oil.
Lösungen sind die am häufigsten verwendete Art von Präparatenzur örtlichen Behandlung des Auges. Sie lassen sich leicht einträufeln und verursachen selten negative Reaktionen. Der Träger bewirkt keine Beeinträchtigung der Sicht und stört die Regeneration des Korneaepithels nicht.Solutions are the most widely used type of preparations for topical treatment of the eye. You let yourself easily instill and rarely cause negative reactions. The wearer does not cause any impairment of vision and does not interfere with the regeneration of the corneal epithelium.
ölige Lösungen, z.B. für Arzneimittel, die mit Wasser unver-. träglich· sind, werden selten verwendet.oily solutions, e.g. for drugs that do not mix with water. are seldom used.
Suspensionen haben den Vorteil einer verlängerten Wirkung und den Nachteil, daß die Anwesenheit von Teilchen, die groß genug sind, um eine Irritaiton zu verursachen, nur schwer zu vermeiden ist.Suspensions have the advantage of a prolonged effect and the disadvantage that the presence of particles large enough to cause irritation is difficult is to be avoided.
Äugensalben sind sterile Präparate zur Verabreichung in den Konjunktivalsack oder die Lidspalte. Sie haben den Vorteil eines verlängerten Kontaktes und längerer Wirkung, ergeben bei der erstmaligen Anwendung kaum irgendwelche Irritation, wandern langsamer in die Tränenkanälchen, haben eine größere Lagerbeständigkeit und weniger Neitung zu Verunreinigungen. Ihre Nachteile bestehen darin, daß sie über dem Augen einen Film bilden und so die Sicht verschleiern; und sie können die feste Bindung neuer Korneaepitehlzellen an ihre normale Base stören. Salben beeinflussen die Außenseite und die Kanten des Augenlides, die Konjuntiva, die Kornea und die Iris, je nach ihrer Fähigkeit die Außendecke des Augapfels zu durchdringen. Topische Arzneimittel in Salbenform Jönnen die vordere Kammer (zwischen Kornea und Iris), den Ziliarkörper (dessen einer Teil die Linse trägt und deren Form einstellt) und die Linse beeinflussen.Eye ointments are sterile preparations for administration in the Conjunctival sac or the fissure of the eyelid. You have the advantage prolonged contact and longer effect, hardly any irritation when used for the first time, migrate more slowly into the lacrimal tubules, have a larger one Storage stability and less risk of contamination. Their drawbacks are that they have one above the eye Form a film and thus obscure the view; and they can firmly bind new corneal epitaxial cells to their normal ones Upset base. Ointments affect the outside and edges of the eyelid, conjuntiva, cornea, and the Iris, depending on its ability to penetrate the outer surface of the eyeball. Topical medicines in ointment form Jönnen the anterior chamber (between the cornea and the iris), the ciliary body (one part of which carries the lens and its shape adjusts) and affect the lens.
Die die aktiven Bestandteile enthaltenden ophthalmischen Sal ben können verwendet werden, um verschiedene Arzneimittel auf der Außenseite und den Kanten des Augenlides, der Konjunktiva, der Kornea und der Iris aufzubringen. Die meisten ophthalmischen Salben werden mit einer GrundlageThe ophthalmic ointments containing the active ingredients can be used to treat various medicines on the outside and edges of the eyelid, conjunctiva, the cornea and iris. Most ophthalmic ointments come with a foundation
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aus weißem oder gelbem Petrolatum und Mineralöl, oft mit zusätzlichem wasserfreiem Lanolin, hergestellt. Welche Grund lage auch immer gewählt wird, sie muß nicht-irritierend für das Auge sein, eine Diffusion des Arzneimittels durch das das Auge badende Sekret erlauben und die Aktivität des Arzneimittels für eine vernünftige Dauer unter entsprechenden Lagerbedingungen bewahren.made from white or yellow petrolatum and mineral oil, often with added anhydrous lanolin. What reason Whichever location is chosen, it must be non-irritating to the eye, diffusion of the drug through the Allow the eye bathing secretions and the activity of the drug for a reasonable duration under appropriate Maintain storage conditions.
Eine geeignete Grundlage für eine Augenselbe ist in der folgenden Formulierung angegeben:
flüssiges Paraffin 100 g
Wollfett 100 gA suitable basis for an eye same is given in the following formulation:
liquid paraffin 100 g
Wool fat 100 g
gelbes, weiches Paraffin 800 gyellow, soft paraffin 800 g
Das Wollfett, das gelbe weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden zusammen erhitzt, heiß durch ein grobes Filterpapier auf einem erhitzten Trichter filtriert, durch ausreichend langes Erhitzen sterilisiert, wobei dafür gesorgt wird, daß die gesamte Grundlage 1 Stunde auf einer Temperatur von 1500C gehalten wird, und abkühlen gelassen, wobei die Verunreinigung durch Mikroorganismen vor Einverleibung des sterilen Arzneimittels sorgfältig vermieden wird.The wool fat, the yellow soft paraffin and the liquid paraffin are heated together, filtered hot through a coarse filter paper on a heated funnel, sterilized by heating for a sufficient length of time, ensuring that the entire base is at a temperature of 150 ° C. for 1 hour and allowed to cool, carefully avoiding microorganism contamination prior to incorporation of the sterile drug.
Augensalben werden nach einem der folgenden Verfahren in aseptischer Weise hergestellt:Eye ointments are aseptically prepared using one of the following methods:
Verfahren A.Ist ein Arzneimittel leicht in Wasser unter Bildung einer stabilen Losung löslich, dann wird es in der Mindestmenge Wasser gelöst und die Lösung durch Autoklavenbehandlung oder Filtration sterilisiert und allmählich in die geschmolzene sterile Grundlage einverleibt, wobei die Mischung bis zum Erkalten ständig gerührt wird. Dann wird die Augensalbe in die endgültigen sterilen Behälter übergeführt, die zwecks Ausschluß von Mikroorganismen verschlossen werden. Method A. If a drug is readily soluble in water to form a stable solution, then it is dissolved in the minimum amount of water and the solution sterilized by autoclaving or filtration and gradually incorporated into the melted sterile base, the mixture being stirred continuously until it cools . The eye ointment is then transferred to the final sterile container which is sealed to exclude microorganisms.
Verfahren B. Ist das Arzneimittel nicht leicht in Wasser löslich oder ist die wässrige Lösung unstabil, dann wird das Arzneimittel fein pulverisiert, mit einer geringen Menge der geschmolzenen sterilen Grundlage gemischt und dann in die restliche sterile Grundlage einverleibt. Dann wird die Augensalbe in die endgültigen sterilen Behälter übergeführt, die zum Ausschluß von Mikroorganismen verschlossen werden. Procedure B. If the drug is not readily soluble in water or the aqueous solution is unstable, the drug is finely powdered, mixed with a small amount of the molten sterile base, and then incorporated into the remaining sterile base. The eye ointment is then transferred to the final sterile container, which is sealed to exclude microorganisms.
Ist das Arzneimittel sowohl in Wasser als auch in der Grundlage unlöslich, dann ist es entscheidend, daß es zu einem extrem feinen Pulver zerkleinert wird, bevor es in die Grundlage einverleibt wird, um eine Irritation des Auges zu vermeiden.Is the medicine both in water and in the foundation insoluble, then it is crucial that it becomes one extremely fine powder is crushed before it is incorporated into the base to avoid irritation to the eye avoid.
Selbstverständlich dürfen ophthalmische Salben keine Teilchen enthalten, die dem Augengewebe schädlich sein könnten, Bei der Herstellung solcher Salben muß daher besonders dafür gesorgt werden, daß eine Verunreinigung durch fremde Teilchen, z.B. Metallpartikel aus der bei der Salbenherstellung verwendeten Anlage, vermieden oder auf einem Minimum gehalten wird und daß auch die Teilchengröße des oder der Bestandteile so weit verringert wird, daß sie nicht mehr spürbar ist. Die " offiziellen Kompendien enthalten Tests, die dazu bestimmt sind, Zahl und Größe der diskreten Teilchen, die in ophthalmischen Salben vorkommen dürfen, auf einen als unbedenklich erachteten Wert zu begrenzen. Bei diesen Tests wird der ausgedrückte Inhalt von Salbentuben, der vorher in flachen Petri-Schalen geschmolzen und sich verfestigen gelassen wurde, unter einem mit Mikrometervorsatzstück versehenen Mikroskop mit mäßigem Auf lösungsvermügen auf (1) Metallteichen von 50 ipm oder mehr in irgendeiner.-Dimension" und (2) auf andere Teilchen von 50 pm oder mehr in irgendeiner Dimension untersucht. Der Grenzwert für jede Teilchenart ist 50 für insge-Of course, ophthalmic ointments must not contain particles that could be harmful to eye tissue, Bei In the manufacture of such ointments, special care must therefore be taken to prevent contamination by foreign particles, e.g. metal particles from the equipment used in the production of ointments, is avoided or kept to a minimum and that the particle size of the constituent or constituents is reduced to such an extent that it can no longer be felt. the "Official compendia contain tests that are intended , the number and size of the discrete particles that may appear in ophthalmic ointments are considered harmless to limit the deemed value. In these tests, the expressed Contents of tubes of ointment which have previously been melted in flat Petri dishes and allowed to solidify under a micrometer attachment Moderate resolution microscope on (1) metal parts of 50 ipm or more in any dimension and (2) on others Particles of 50 pm or more in any dimension are examined. The limit value for each type of particle is 50 for a total of
3^ samt 10 Salbentuben und 8 in höchstens einer der 10 Tuben. 3 ^ including 10 tubes of ointment and 8 in at most one of the 10 tubes.
Das Testen von Produkten, wie ophthalmische Salben, auf Sterilität ist durch Verwendung steriler, Bakterien zurückhaltender Membranen {gewöhnlich werden solche mit einer nomi nellen Porösität von 0r45 μη» verwendet) wesentlich erleichter worden. Für in Isopropylmyristat (dem im offiziellen Test au Sterilität verwendeten Lösungsmittel) lösliche Salben wird eine Salbenprobe im sterilen Lösungsmittel gelöst und durch die sterile Membran filtriert,' die nach dem Waschen mit ein einem sterilen Spülmedium dem -Sterilitätstest unterworfen wird. Für in Isopropylmyristat unlösliche Salben wird die Probe in einem geeigneten wässrigen Träger suspendiert, der ein Dispergierungsmittel enthalten kann.Testing of products, such as ophthalmic ointments, sterility is sterile by using bacteria reserved membranes {are usually those with a nomi nal porosity of 0 r 45 μη "been used much) erleichter. For ointments that are soluble in isopropyl myristate (the solvent used in the official test for sterility), a sample of the ointment is dissolved in the sterile solvent and filtered through the sterile membrane which, after washing with a sterile rinsing medium, is subjected to the sterility test. For ointments insoluble in isopropyl myristate, the sample is suspended in a suitable aqueous vehicle which may contain a dispersing agent.
Lange Zeit war die zur Herstellung ophthalmischer Salben verfügbare Technologie zur Erzielung steriler Produkte nicht ganz ausreichend; tatsächlich glauben manche Fachleute, daß eine Tubenfüllmaschine nicht so betrieben werden kann, daß selbst in einem sterilen Raum Sterilität aufrechterhaltenFor a long time it was used to make ophthalmic ointments available technology to achieve sterile products is insufficient; in fact, some experts believe that a tube filling machine cannot be operated in such a way that Maintain sterility even in a sterile room
ao wird. In den letzten Jahren hat es der technologische Fortschritt ermöglicht, sterile ophthalmische Salbenanlagen herzustellen. Die Hauptverbesserung wurde auf dem Gebiet der Filtrationstechnik erzielt. Membranfilter haben Verläßlichkeit sowohl der sterilen Filtrationsverfahren als auch der Testverfahren auf Sterilität verbessert. Die Verwendung eines laminaren Flusses HEPA-filtrierter Luft in entsprechend gestalteten Räumen und Hauben war ein Hauptfaktor beim erfolgreichen aseptischen Betrieb von Walzenstühlen und Vorrichtungen zun-.Füllen von Tuben mit Salbe.ao will. In recent years, there has been technological advancement enables sterile ophthalmic ointment systems to be manufactured. The main improvement has been in the field of Filtration technology achieved. Membrane filters have reliability in both sterile filtration processes and Test procedure for sterility improved. Use a laminar flow of HEPA-filtered air accordingly The designed spaces and hoods were a major factor in the successful aseptic operation of roller mills and fixtures to fill tubes with ointment.
Gemäß den offiziellen Kompendien müssen ophthalmische Salben aus vorher sterilisierten Bestandteilen unter streng asep-.tischen Bedingungen hergestellt werden. Petrolatumträger und viele Arzneimittel können durch 2-stündiges Erhitzen in einem Heißluftofen auf 1500C sterilisiert werden; die zum Mischen benötigten Utensilien können im Autoklaven sterilisiert werden; leere Tuben können durch 24-stündige Lagerung in einer 1:1000 Lösung aus Benzalkoniumchlorid in 70-%igemAccording to the official compendia, ophthalmic ointments must be made from previously sterilized ingredients under strict aseptic conditions. Petrolatum carriers and many drugs can be sterilized by heating them in a hot air oven to 150 ° C. for 2 hours; the utensils required for mixing can be sterilized in the autoclave; Empty tubes can be removed by storage for 24 hours in a 1: 1000 solution of benzalkonium chloride in 70%
Isopropylalkohol und anschließende Entfernung des Alkohols durch Abdampfen sterilisiert werden. Eine sterile Einwegspirtze ohne Nadel kann zum Einfüllen der fertigen Salbe in die Salbentube im Fall einer halb-fließbaren Salbe oder eine sterile Aluminiumfolie oder Pulverpapier kann für denselben Zweck verwendet werden. Die Wahrscheinlichkeit einer mikrobialen Verunreinigung wird erheblich verringert, wenn man die gewählten Stufen des Verfahrens in einer Laminaffluß-Haube durchführt.Isopropyl alcohol and then removing the alcohol by evaporation can be sterilized. A sterile, disposable syringe without a needle, the finished ointment can be filled into the ointment tube in the case of a semi-flowable ointment or sterile aluminum foil or powder paper can be used for the same purpose. The probability of a microbial contamination is significantly reduced when one puts the chosen stages of the process in a lamina effluent hood performs.
Die vorliegenden Verbindungen können auch in anderer, nichtsystemischer Weise verabreicht werden. Augenpackungen können verwendet werden, um einen verlängerten Kontakt der Losung mit dem Auge zu ergeben. Ein Wattebausch wird mit einer ophthalmologisch geeigneten Lösung getränkt und der Bausch in die obere oder innere Pornix eingeführt. Packungen werden meist verwendet, um eine maximale Mydriasis zu bewirken. In diesem Fall können die Wattebäusche z.B. mit einer Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung gesättigt sein. Mit Arzneimittel getränkte Augenbäusche ergeben eine intensivere und längere Mitose als Lösungen. Daher wird die Verendung von Augenbäuschen gegenüber derjenigen von Lösungen bevorzugt.The present compounds can also be used in other, non-systemic Administered in a manner. Eye packs can be used to provide extended contact of the solution to surrender to the eye. A cotton ball is soaked with an ophthalmologically suitable solution and the pad introduced into the upper or inner pornix. Wraps are mostly used to induce maximum mydriasis. In in this case, for example, the cotton balls may be saturated with a solution of a compound of the present invention. Eyeballs soaked in medication result in more intense and longer mitosis than solutions. Hence the becoming preferred by eyeballs over that of solutions.
Die Verbindungen können auch mittels Iontophorese verabreicht werden. Bei diesem Verfahren wird die Lösung in einer eine Elektrode tragenden Augenbadewanne mit der Kornea in Berührung gehalten. Die Diffusion des Arzneimittels erfolgt durchThe compounds can also be administered via iontophoresis. In this process, the solution is in a Electrode-bearing eye bath kept in contact with the cornea. Diffusion of the drug occurs through
3D das unterschiedliche elektrische Potential.3D the different electrical potential.
Weiter können subkonjuntivale Injektionen der vorliegenden Verbindungen verwendet werden, um Arzneimittel einzuführen, die beim Einträufeln entweder nicht in das vordere Segment eindringen oder zu langsam für die gewünschte Wirkung eindringen. Das Arzneimittel wird unter die Konjunktiva injiziert und passiert vermutlich durcTi/Diffusion durch die Sklera undNext, subconjunctival injections can be made of the present Compounds used to introduce drugs that, when instilled, either do not enter the anterior segment penetrate or penetrate too slowly for the desired effect. The medicine is injected under the conjunctiva and presumably occurs by diffusion through the sclera and
in das Auge. Am häufigsten wird die subkonjuntivale Injektion angewendet, um bei Infektionen im vorderen Augensegment Antibiotika zu verabreichen. Eine subkonjuntivale Injektion von Mydriatika und Cycloplegika kann auch angewendet werden, um eine maximale Pupillenerweiterung oder Entspannung des Ziliarmuskels zu erzielen. Wenn das Arzneimittel unter die Konjunktiva und die darunterliegende Tenonsche Kapsel, im weiter hinten liegenden Teil des Auges injiziert wird, kann die Wirkung auf den Ziliarkörper, die Chorioidea und Retina ausgedehnt werden.in the eye. The most common is the subconjuntival injection used to give antibiotics for infections in the anterior segment of the eye. One subconjuntival injection Mydriatics and cycloplegics can also be applied for maximum pupillary dilation or relaxation of the ciliary muscle. If the medicine gets under the conjunctiva and the underlying Tenon's capsule, Injected in the back of the eye may have an effect on the ciliary body, choroid and Retina to be expanded.
Arzneimittel können auch durch retrobulbäre Injektion verabreicht werden, wodurch sie den Augapfel in praktisch derselben Weise betreten wie die subkonjuntival verabreichten Arzneimittel. Die Orbita ist nicht besonders vaskularisiert, und die Möglichkeit einer deutlichen Wirkung retrobulbärer Injektionen über die Blutbahn ist nur gering. Im allgemeinen werden retrobulbäre Injektionen verabreicht, um Arzneimittel in das hintere Segment des Augapfels zu führen und Nerven und andere Strukturen im Retrobulbärraum zu beeinflussen (vgl. Remingston's Pharmaceutical Sciences, 15. Aufl., 1489-1504 (1975)).Medicines can also be administered by retrobulbar injection, making them the eyeball in virtually the same way Enter like the subconjuntival drugs. The orbit is not particularly vascularized, and the possibility of a marked effect of retrobulbar injections via the bloodstream is slim. In general Retrobulbar injections are given to deliver drugs to the back segment of the eyeball and nerves and to influence other structures in the retrobulbar space (see Remingston's Pharmaceutical Sciences, 15th ed., 1489-1504 (1975)).
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the present Invention without limiting it.
Be i s pi e 1Example 1
Zusammensetzung ophthalmischer Lösungen zur topischen Verabreichung in das AugeComposition of ophthalmic solutions for topical Administration to the eye
Zusammensetz.bei d.angegeb.Konzentrat. Bestandteil Träqer 0.02% 0.1% 0.25% 0.5% Composition for the specified concentrate. Component carrier 0.02% 0.1% 0.25% 0.5%
KaH2PO4...H2O 8 ml 8 ml 8 ml 8 ml 8 ml KaH 2 PO4 ... H 2 O 8 ml 8 ml 8 ml 8 ml 8 ml
0.2 M0.2 M
-Na2HPO4-H2O 42 ml 42 ml 42 ml 42 ml 42 ml 0.2 M -Na 2 HPO 4 -H 2 O 42 ml 42 ml 42 ml 42 ml 42 ml 0.2 M
Äctiver 0 0.02 g 0.1 g 0.25 g 0.5 g BestandteilActive 0 0.02 g 0.1 g 0.25 g 0.5 g ingredient
« NaCl 0.18g 0.178g 0.165g 0.142g 0.10g«NaCl 0.18g 0.178g 0.165g 0.142g 0.10g
Benzalkonium- 0.02 g 0.02 g 0.02 g 0.02 g 0.02 g ChloridBenzalkonium 0.02 g 0.02 g 0.02 g 0.02 g 0.02 g chloride
50% Gew./Gi-jw.50% w / w
Sterilisiert, loo ml 100 ml 100 ml 100 ml lOO ml Wasser q.s.Sterilized, loo ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml water qs
Der aktive Bestandteil in diesem Beispiel war 5-Benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo(l,2-a)pyrröl-l-carbonsaure, statt dessen können aber auch andere erfindungsgemäße Verbindungen verwendet werden.The active ingredient in this example was 5-benzoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo (l, 2-a) pyrröl-l-carboxylic acid, however, other compounds according to the invention can also be used instead will.
Die aktive Verbindung dieses Beispiels in Form ihres Trishydroxymethylaminomethansalzes wurde in gepufferten isotonischen Lösungen gelöst, die Benzalkoniumchlorid als Konser-Vierungsmittel enthielten. Das Volumen wurde auf 100 ml aufge füllt, der pH Wert wurde auf 7,4 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde durch ein 0,45 Micron Milliporenfilter filtriert und zur Verwendung in Tropfflaschen abgefüllt. Beispiel 2 .The active compound of this example in the form of its trishydroxymethylaminomethane salt was dissolved in buffered isotonic solutions containing benzalkonium chloride as a preservative. The volume was made up to 100 ml, the pH was adjusted to 7.4. The resulting solution was filtered through a 0.45 micron millipore filter and filled into dropper bottles for use. Example 2.
Dieses Beispiel zeigt die nicht-irritierenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Verwendung als topische Entzundungshemrner, die direkt in das Auge eines Versuchs tieres verabreicht wurden.This example demonstrates the non-irritating properties of the compounds of the invention when used as topical Anti-inflammatories administered directly into the eye of a test animal.
Um ein wirksames topisches entzündungshmmendes Mittel zu sein muß die Verbindung sich vor allem als nicht-irritierend erweisen. Um die Wirkung verschiedener Verbindungen auf eine Augenirritation zu bestimmen wurden vergleichende Irritierbar keitstests gegen bekannte entzündungshemmende Mittel geplant, in welchen die Augenirritation im Anschluß an die topische Verabreichung der Testverbindung gemessen und mit der Augenirritation im Anschluß an die Verabreichung einer anderen entzündungshemmenden Verbindung verglichen wurde. Die untersuchte entzündungshemmende Verbindung wurde einzeln an einem einzigen Tier getestet, indem gleichzeitig in ein Auge des Tieres die ophthalmische Lösung mit der Testverbindung als aktiven Bestandteil und in das andere Auge nur die ophthalmisehe Trägerlösung verabreicht wurde. Eine - falls überhaupt durch die Testverbindung bewirkte Irritation wurde mit der nicht-irritierenden Wirkung der in das andere Auge gegebenen ophthalmischen Trägerlösung verglichen. Die Irritation wurde durch die Blinzelanzahl jedes Auges während einer genauen Zeitperiode gemessen. Die Tests erfolgten an Kaninchen. ProtokollAbove all, to be an effective topical anti-inflammatory agent, the compound must prove to be non-irritating. In order to determine the effect of various compounds on eye irritation, comparative irritability tests against known anti-inflammatory agents were planned in which the eye irritation following the topical administration of the test compound was measured and compared with the eye irritation following the administration of another anti-inflammatory compound. The tested anti-inflammatory compound was tested individually on a single animal by simultaneously administering the ophthalmic solution containing the test compound as an active ingredient to one eye of the animal and only the ophthalmic carrier solution to the other eye. If any irritation caused by the test compound was compared with the non-irritating effect of the ophthalmic vehicle solution applied to the other eye. The irritation was measured by the number of times each eye blinked for a precise period of time. The tests were done on rabbits. Protocol l
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde eine ophthalmische Lösung mit 0,5 % 5-Benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-a)pyrro 1-carbonsäure (im folgenden als Verbindung A genannt) als .Following the procedure of Example 1, an ophthalmic solution containing 0.5% 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo (1,2-a) pyrro 1-carboxylic acid (hereinafter referred to as compound A) as.
aktiven Bestandteil hergestellt. Dieses Verfahren wurde auch zur Herstellung von 0,5-%igen und l-%igen Lösungen von ToI-metin (l-Methyl-5-(4-methylbenzoyl)-lH-pyrrol-2-essigsäure) (im folgenden als Tolmetin aufgeführt) hergestellt. Da diese beiden Verbindungen dasselbe Molekulargewicht haben, liefert der Vergleich bei 0,5 % einen Vergleich bei molarer Konzentration. active ingredient produced. This procedure was also used for the preparation of 0.5% and 1% solutions of ToI-metin (l-methyl-5- (4-methylbenzoyl) -lH-pyrrole-2-acetic acid) (listed below as tolmetin). Since these two compounds have the same molecular weight, yields the comparison at 0.5% a comparison at molar concentration.
Verwendet wurden drei männliche NZW Kaninchen. Jedes Kaninchen erhielt die Testlösung (Arzneimittel, gelöst in Phos-35phatpuffer, pH 7,4) in ein Auge und die Placebolösung (Puffer in das andere Auge. Die Blinzelanzahl des Auges, das die Lösung erhalten hatte, wurde 30 Sekunden lang nach der Verabreichung gezählt. Das Placebo wurde vor und erneut nach demThree male NZW rabbits were used. Each rabbit received the test solution (drug, dissolved in phosphate buffer, pH 7.4) in one eye and the placebo solution (buffer in the other eye. The number of blinks of the eye that the Solution was counted for 30 seconds after the administration. The placebo was given before and again after
Testen der Arzneimittellösung getestet. Jede Testlösung wurde an drei verschiedenen Kaninchen getestet. Die durchschnittliche Blinzelanzahl bei den Placebotests wurde mit den entsprechenden Arzneimitteltests verglichen. Die Ergebnisse sind unten als durchschnittliche Blinzelanzahl pro Minute angegeben. (Je geringer die Blinzelanzahl pro Minute ist, umso weniger irritierend ist die Verbindung.)Testing the drug solution tested. Any test solution was tested on three different rabbits. The average The number of blinks in the placebo tests was compared to the corresponding drug tests. The results are given below as the average number of blinks per minute. (The fewer the number of blinks per minute the less irritating the connection.)
durchschnittl.Blinzelanzahl/minaverage number of blinking / min
Testlösung Placebo* Testlösung ** Test solution placebo * Test solution * *
Kochsalzlösvii-;; 3#0 ± .45 S.E. ' " 3.3 ± .67 S.E.Saline solution vii- ;; 3 # 0 ± .45 SE '"3.3 ± .67 SE
0.5% Verbind.A 4.5 ± 1.5 S.E. 5.3 ± 1.9 S.E. 0.5% connection A 4.5 ± 1.5 SE 5.3 ± 1.9 SE
0.5% Tolmetin 3.4 ± 1.0 S.E. .6.6 ± 1.8 S.E.0.5% tolmetine 3.4 ± 1.0 S.E. .6.6 ± 1.8 S.E.
1.0% Tolmetin 4.6 ± 1.2 S.E. 8.6 ± 1.8 S.E.1.0% tolmetine 4.6 ± 1.2 SE 8.6 ± 1.8 SE
* Durchschnitt von 6 Tests
** Durchschnitt von 3 Tests* Average of 6 tests
** Average of 3 tests
Die obigen Tests zeigen, daß Verbindung A £5-Benzoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo(l,2-a)pyrrol-l-carbonsäurey eine geringere Blinzelanzahl pro Minute ergibt und damit weniger irritierend ist als ein molares Äquivalent Tolmetin /T-Methyl-5-( 4-methylbenzoyl)-lH-pyrrol -2-essigsäureJ7.The above tests show that compound A £ 5- benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo (1,2-a) pyrrole-1-carboxylic acid gives a lower number of blinks per minute and is therefore less irritating than a molar equivalent of tolmetin / T-Methyl-5- (4-methylbenzoyl) -lH-pyrrole -2-acetic acid J7.
Dieses Beipsiel zeigt die topische entzündungshemmende Wirkkung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Testen ihrer Fähigkeit, ein durch Silbernitratkauterisation induziertes neovaskuläres Wachstum zu inhibieren.This example demonstrates the topical anti-inflammatory activity of the compounds of the invention by testing them Ability to inhibit silver nitrate cautery induced neovascular growth.
Die korneale Neovakularisation ist ein Teil des normalen entzündlichen Ansprechens auf Keratitis, der Entzündung derCorneal neovascularization is part of normal inflammatory response to keratitis, the inflammation of the
^0 Kornea. Die korneale Neovakularisation folgt der kornealen Invation durch polymorphkernige Leukozyten. Die ernsteste Folge einer Neovaskularisation ist der Verlust der kornealen Durchsichtigkeit, kombiniert mit einer biochemischen Modifikation des Korneagewebes, das sich von einem avaskulären, an der Immunität des Körpergewebes nicht teilnehmenden Gewebe in ein solches verändert, das eine direkte Blutzufuhr erfordert und an Antigen-Antikörper-Reaktionen teilnimmt. Experimentell kann die Neovaskularisation der Kornea durch Kaute-^ 0 cornea. Corneal neovacularization follows corneal invation by polymorphonuclear leukocytes. The most serious consequence of neovascularization is the loss of corneal clarity, combined with a biochemical modification of the corneal tissue, which changes from an avascular tissue that does not participate in the immunity of the body tissue to one that requires a direct blood supply and is bound to antigen-antibody- Reactions. The neovascularization of the cornea can be experimentally
risation der Ratten- oder Kaninchenkornea mit Silbernitrat induziert werden (Amer.J.Pathol. 79: 537, 1975). Protokoll ization of the rat or rabbit cornea can be induced with silver nitrate (Amer.J.Pathol. 79: 537, 1975). protocol
Frühere Versuche haben gezeigt, daß Ratten ein einheitlicheres Ansprechen auf Silbernitrat zeigen als Kaninchen. Für diese Studie wurden 4 Gruppen von Ratten (12/Gruppe) verwende det. Das Zentrum jeder Rattenkornea wurde mit einem von der Firma San Jose Surgical Supply erhaltenen Silbernitrat-Applikatorstift kauterisiert. Die Behandlung begann unmittelbar nach der Kauterisation und bestand aus einer topischen Verabreichung verschiedener Konzentrationen von Testverbindungen oder Träger direkt in das Rattenauge. Previous experiments have shown that rats show a more consistent response to silver nitrate than rabbits. For 4 groups of rats (12 / group) were used in this study. The center of each rat cornea was marked with one of the The San Jose Surgical Supply Company received cauterized silver nitrate applicator pen. Treatment started immediately after cauterization and consisted of topical administration of various concentrations of test compounds or vehicle directly into the rat eye.
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden ophthalmische Trägerlösungen und ophthalmische Lösungen mit 0,1 %, 0,25 % oder 0,5 % 5-Benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo(lr2-a)pyrrol-l-carbonsäure als aktivem Bestandteil hergestellt. Sofort nach Kauterisation wurde ein Tropfen der ophthalmischen Testlösung inFollowing the procedure of Example 1, ophthalmic vehicle solutions and ophthalmic solutions containing 0.1%, 0.25% or 0.5% 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo (l r 2-a) pyrrole-l -carboxylic acid produced as an active ingredient. Immediately after cauterization, a drop of the ophthalmic test solution was in
20das rechte Auge und ein Tropfer Träger in das linke Auge gegeben, und zwar 4 Mal pro Tag, webei immer Lösungen mit der Testverbindung oder dem Träger in dasselbe Auge wie vorher gegeben wurde. Die Behandlung wurde 5 Tage fortgesetzt. 20 put the right eye and a dropper vehicle in the left eye, 4 times a day, always putting solutions with the test compound or the vehicle in the same eye as before. The treatment was continued for 5 days.
25Es wurde festgestellt, daß die Kauterisation ein breites Ansprechen bewirkte; daher wurde das Ansprechen auf Verbrennung nach einer Skala bewertet um sicherzustellen, daß das Ansprechen jeder Gruppe gleich war. Zur Bewertung des Ansprechens gegen Verbrennung wurde die folgende Skala verwendet: 25 It was found that cauterization produced a broad response; therefore, the burn response was rated on a scale to ensure that the response of each group was the same. The following scale was used to evaluate the response to combustion:
3oO keine sichtbare Verbrennung
1+ kauterisierte Fläche, jedoch keine Blase 2+ kleine Blase
3+ mäßige Blase
4+ große Blase3oO no visible burn
1+ cauterized area but no bubble 2+ small bubble
3+ moderate bladder
4+ large bladder
3Ba Verbrennungen, die keine Blasen verursachen, keine Neovaskularisation bewirken, wurden die Ratten vor Einleitung der Behandlung auf Anwesenheit oder Abwesenheit von-Blasen untersucht, und Ratten, die keine Blasen bildeten, wurden von der3Ba burns that do not cause blistering, no neovascularization effect, the rats were examined for the presence or absence of blisters prior to initiation of treatment, and rats that did not blister were infected by the
Studie ausgeschlossen. So wurden nur Ratten mit Verbrennunge der Bewertung 2+. bis 4+ verwendet.Study excluded. Only rats with burns were like that the rating 2+. used up to 4+.
Am Tag nach der letzten Behandlung wurde das Maß der um die Kornea gebildeten Neovaskularisation quantitativ bewertet, durch Bestimmung des Abstandes, den die neuen Blutgefäße zur Verbrennungsstelle hin progrediert waren. Die folgende Skala wurde zur Bestimmung des Ausmaßes der Neovaskularisation verwendet:On the day after the last treatment, the degree of neovascularization formed around the cornea was assessed quantitatively, by determining the distance the new blood vessels had progressed to the burn site. The following scale was used to determine the extent of neovascularization:
Q Blutgefäße in der KorneaQ blood vessels in the cornea
)t 5+ " 1/4 Abstand zur Verbrennung ) t 5+ "1/4 distance to combustion
T+ Il "T /1J T + II "T / 1 y Il Il IlIl Il Il
4+ " 2/3 "4+ "2/3"
4,5 " 3/4 ■ ' it4.5 "3/4 ■ 'it
6+ Gefäße erreichen die Verbrennung Alle Auswertungen erfolgten blind, wobei der Untersuchende nicht wußte, welches Auge die Testverbindung und welches den Träger erhalten hatte. Nach beendeter Studie wurden die Augen mit einer an ein Sektionsmikroskop angeschlossenen OM-2 Kamera photographiert.6+ vessels reach the burn. All evaluations were done blind, with the examiner did not know which eye received the test compound and which received the vehicle. After the study ended, the eyes were photographed with an OM-2 camera connected to a dissecting microscope.
Die Daten dieser Versuche zeigten, daß der Verbrennungstimulus von Gruppe zu Gruppe einigermaßen einheitlich war. Während die geringste Konzentration 0,1 %) der Testverbindung keine statistisch signifikante Abnahme der Neovaskularisation bewirkte, inhibierten Lösungen mit 0,25 und 0,5-%iger Konzentration der Testverbindung die durch Silbernitratapplikation verursachte Neovaskularisation entscheidend. Beispiel 4The data from these experiments showed that the combustion stimulus was fairly uniform from group to group. While the lowest concentration 0.1%) of the test compound did not cause a statistically significant decrease in neovascularization, solutions with 0.25 and 0.5% concentration of the test compound decisively inhibited the neovascularization caused by the application of silver nitrate. Example 4
Endotoxininduzierte UveitisEndotoxin-induced uveitis
Die Uvea, die mittlere Schicht des Auges, besteht aus der Chorioidea, dem Ziliarkörper und der Iris. Die Uveitis, eine Entzündung der Uvea, ist durch eine veränderte Permeabilität der Uveagefäße und durch ein Sickern der Entzündungsexsudate in das wässrige Milieu gekennzeichnet. Eine Uveitis kann experimentell durch intravenöse Verabreichung von EndotoxinThe uvea, the middle layer of the eye, is made up of the Choroid, ciliary body and iris. The uveitis, an inflammation of the uvea, is due to an altered permeability of the uveal vessels and characterized by the oozing of inflammatory exudates into the aqueous environment. Uveitis can experimentally by intravenous administration of endotoxin
induziert werden (Nature, 286:611, 1980). Es wurde ein Model mit Kaninchen entwickelt, bei dem die durch Endotoxin experimentall
induzierte Uveitis durch Fluorphotometrie überwacht wurde. Dieser Versuch zeigt die Eignung der erfindungsgemäßen
Verbindungen bei der Verminderung der während einer Uveitis entwickelten vaskulären Permeabilität.
Protokoll
Weiße Neuseelandkaninchen wurden mit Ketamin (35 mg/kg, i.m.(Nature, 286: 611, 1980). A rabbit model was developed in which the uveitis experimentally induced by endotoxin was monitored by fluorophotometry. This experiment shows the suitability of the compounds according to the invention in reducing the vascular permeability developed during uveitis. protocol
New Zealand white rabbits were given ketamine (35 mg / kg, im
und Xylazin (5 mg/kg, i.m.) anästhetisiert. Dextran-isothiocyanat-fluorescein (FITC) (Mol.-gew. = 64 20Q/*wurde in ihre untere Ohrvene injiziert. 15 Minuten später wurde eine Dosis von 2,5Mq/kcj Endotoxin (Lipopolysaccharid), das von Salmonella typhimurium isoliert war, in dieselbe Vene injiziert.and xylazine (5 mg / kg, im) anesthetized. Dextran isothiocyanate fluorescein (FITC) (molecular weight = 64 20Q / * was injected into her inferior ear vein. 15 minutes later, a dose of 2.5Mq / kcj of endotoxin (lipopolysaccharide) isolated from Salmonella typhimurium was administered. injected into the same vein.
Das Kaninchen wurde vor den Fluorphotometer gegeben, und Blaulicht wurde in das Auge gerichtet. Die erhaltene, von Dextran-FITC emittierte Fluoreszenz wurde durch eire Photovervielfältigungsröhre festgestellt. Untersucht wurde das rechte und linke Auge jedes Kaninchens nach der Dextran-FITC-The rabbit was placed in front of the fluorophotometer, and Blue light was shined in the eye. The obtained fluorescence emitted from dextran-FITC was measured through a photomultiplier tube established. The right and left eyes of each rabbit were examined according to the Dextran-FITC-
Verabreichung und 90 Minuten nach der Endotoxinverabreichung mittels Bildabtaster. /100 mg/kg als 10-%ige Lösung) Die Dextran-FITC Konzentration in der wässrigen Flüssigkeit wurde unter Verwendung eines von der Firma Coherent Medical Division, Palo Alto, Ca., hergestellten Fluorphotometers bestimmt. Diese Vorrichtung besteht aus einem optischen Abtastkopf, der durch einen Commodore Pet Computer kontrolliert wird, der das Abtasten durchführt und die erhaltenen Daten speichert und auswertet.Administration and 90 minutes after endotoxin administration by means of an image scanner. / 100 mg / kg as a 10% solution) The concentration of dextran-FITC in the aqueous liquid was determined using one from Coherent Medical Division, Palo Alto, Ca., manufactured fluorophotometers. This device consists of an optical Readhead controlled by a Commodore Pet Computer that performs the scan and the received Stores and evaluates data.
Anfangs war der größte Teil des Dextran-FITC in den retinalen Gefäßen anwesend, nach 60 Minuten jedoch erschien eine erhebliche Dextran-FITC Menge in der wässrigen Flüssigkeit, was eine Veränderung in der vaskulären Permeabilität der Gefäße/in Iris und Ziliarkörper, die durch Endotoxin verursacht wird, anzeigt.Initially, most of the dextran FITC was in the retinals Vessels present, however, after 60 minutes a significant amount of Dextran-FITC appeared in the aqueous liquid, which a change in the vascular permeability of the vessels Showing iris and ciliary body caused by endotoxin.
Zum Testen einer Verbindung wurde ein Tropfen einer 0,5-%igen ophthalmischen Lösung mit der Testverbindung als aktivem Bestandteil in das rechte Kaninchenauge gegeben, und zwar 2 Studen vor der Endotoxininjektion, eine Stunde vor der Endotoxininjektion, zum Zeitpunkt der Endotoxininjektion, und 30 Minuten und 6 0 Minuten nach der Endotoxinreizung. Gleichzeitig erhielt das linke Kaninchenauge nur die ophthalmische Trägerlösung. Die Wirksamkeit der Verbindung wurde durch Verfolgen des fortschreitenden Anstiegs des Eindringens von Dextran-FITC in das Kammerwasser beider Augen gemessen.To test a compound, one drop of a 0.5% strength ophthalmic solution with the test compound as the active ingredient in the right rabbit eye, namely 2 hours before the endotoxin injection, one hour before the endotoxin injection, at the time of the endotoxin injection, and 30 minutes and 60 minutes after the endotoxin challenge. At the same time the left rabbit eye received only the ophthalmic one Carrier solution. The effectiveness of the compound was determined by following the progressive increase in penetration measured by dextran-FITC in the aqueous humor of both eyes.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, daß die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen vor- und nachbehandelten Augen wirksam gegen ein endotoxin-induziertes Eindringen von Dextran-FITC in das Kammerwasser geschützt waren'. Die vaskuläre Permeabilität im behandelten Auge war etwa 10 Mal geringer und sicherlich geringer als 0,01 im Vergleich zum unbehandelten Auge.The results of this study show that those with the invention Compounds of pre- and post-treated eyes effective against endotoxin-induced penetration of dextran-FITC were protected in the aqueous humor '. The vascular permeability in the treated eye was approx 10 times less and certainly less than 0.01 compared to the untreated eye.
Wirkung auf den erhöhten Augeninnendruck Dieses Beispiel zeigt die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
auf den Augeninnendruck. Arachidonsäure, ein Prosta glandinsubstrat, erhöht bei topischer Verabreichung in das
Auge den Augeninnendruck ähnlich demjenigen, wie er beim Glaukom beobachtet wird.
Protokoll
Weibliche Dutch Belted Kaninchen (Nitabell Rabbitry, Hayward,
Ca.) von 1,5 bis 2,0 kg Gewicht wurden mit von der Firma Squibb erhaltenen, topischen Anästhetika (0,5 % Proparacain
HCl) anästhetisiert. Vor dem Beginn der Versuche wurde ein normaler Augeninnendruck in beiden Augen der Kaninchen unter
Verwendung eines elektronischen McKay-Marg Druckmessers festgestellt. Die erhaltenen Ergebnisse wurden in mm Hg ausgedrückt.
Durch diese Voruntersuchung wurde festgestellt, daß heine wesentlichen Unterschiede in den Augeninnendruckablesungen
zwischen den rechten und linken Augen normaler KaninchenEffect on the increased intraocular pressure This example shows the effect of the compounds according to the invention on the intraocular pressure. Arachidonic acid, a prostaglandin substrate, when given topically in the eye, increases intraocular pressure similar to that seen in glaucoma.
protocol
Female Dutch Belted Rabbits (Nitabell Rabbitry, Hayward, Ca.) weighing 1.5 to 2.0 kg were anesthetized with topical anesthetics (0.5% proparacaine HCl) obtained from Squibb. Before starting the experiments, normal intraocular pressure was determined in both eyes of the rabbits using a McKay-Marg electronic pressure meter. The results obtained were expressed in mm Hg. Through this preliminary study, it was found that there were substantial differences in intraocular pressure readings between the right and left eyes of normal rabbits
bestcinden.bestcinden.
Die tat .sächlichen Teststudien wurden in zwei Untergruppen unterteilt, um einmal festzustellen, ob die topische Anwendung der Testverbindung den Augeninnendruck erhöht, und um zum anderen zu bestimmen, ob sie nach Verabreichung in ein Auge mit bereits erhöhtem Augeninnendruck in der Lage ist, diesen Druck deutlich zu senken.The actual test studies were divided into two subgroups subdivided once to determine whether topical application of the test compound increases intraocular pressure, and around on the other hand, to determine whether after administration in an eye with already increased intraocular pressure is able to reduce this pressure significantly.
l. Studiel. study
Nach Feststellung des anfänglichen Augeninnendruckes jedes Tieres wurde eine ophthalmische Lösung mit 0,5 % Testverbindung in das linke Kaninchenauge gegeben, während die ophthalmische Trägerlösung in das rechte Kaninchenauge verabreicht wurde. Zwei Stunden später wurden die Drucke beiden Augen bestimmt und die Daten unter Verwendung eines gepaarten "t" Testes analysiert.After determining the initial intraocular pressure of each animal, an ophthalmic solution containing 0.5% test compound was made in the left rabbit eye while the ophthalmic vehicle solution is administered in the right rabbit eye became. Two hours later, both eye pressures were determined and the data was determined using a paired "t" Testes analyzed.
Weder die ophthalmische Trägerlösung noch die ophthalmische Lösung mit 0,5 % an aktivem Bestandteil erhöhte den Augeninnendruck
im zweistündigen Intervall nach der Verabreichung. Beide gemessenen Drucke waren genau dieselben, wie sie durch
die Voruntersuchung festgestellt worden waren. Somit zeigten die Testverbindungen keinerlei direkte Wirkung auf den normalen
Augeninnendruck.
2. StudieNeither the ophthalmic carrier solution nor the ophthalmic solution containing 0.5% active ingredient increased intraocular pressure in the two hour interval after administration. Both measured pressures were exactly the same as those determined by the preliminary examination. Thus, the test compounds did not show any direct effect on normal intraocular pressure.
2nd study
In der zweiten Studie wurde die anfängliche Grundlinie des Augeninnendruckes erneut für jedes Tier festgestellt. Danach wurde ein Tropfen einer 0,5-%igen ophthalmischen Lösung mit der Testverbindung als aktivem Bestandteil in das linke Kanin chenauge und die ophthalmische Trägerlösung zum Zeitpunkt Null und 15 Minuten später in das rechte Kaninchenauge gegeben. 30 Minuten nach der ersten Anwendung der Testlösungen wurde ein Tropfen einer 2-%igen Arachidonsaurelosung, in Erdnußöl gelöst, in beide Augen gegeben. 45 Minuten nach dem Zeitpunkt Null wurden die Innendrucke beider Augen gemessen und die Daten unter Verwendung eines gepaarten "t" Tests analysiert.In the second study, the initial baseline intraocular pressure was re-established for each animal. Thereafter became a drop of a 0.5% ophthalmic solution with the test compound as an active ingredient in the left rabbit The eye and the ophthalmic vehicle solution were added to the right rabbit eye at time zero and 15 minutes later. 30 minutes after the first application of the test solutions a drop of a 2% arachidonic acid solution, in Dissolved peanut oil, put in both eyes. Internal pressures in both eyes were measured 45 minutes after time zero and analyzed the data using a paired "t" test.
Wie erwartet, erhöhte die Arachidonsäure den Innendruck des rechten Auges des Tieres, jedoch nicht im linken Auge, das mit der Testverbindung vorbehandelt war. Eine zweimal vorAs expected, the arachidonic acid increased the internal pressure of the right eye of the animal but not the left eye that was pretreated with the test compound. One twice before
5 der Arachidonsäure verabreichte ophthalmische Lösung mit 0,5 % der Testverbindung war in der Lage, diese Erhöhung des Augeninnendruckes zu verhindern. Die gleiche, nur einmal angewendete Lösung beeinflußte den Augenxnnendruck nicht wesentlich.5 of the arachidonic acid administered ophthalmic solution at 0.5 % of the test compound was able to prevent this intraocular pressure increase. The same, just once The solution used did not significantly affect the intraocular pressure.
Claims (7)
Γ,»- Tbpische- pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung ophthalmischer Erkrankungen enthaltend ein ophthalmisch annehmbares Streckmittel in Mischung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der folgenden Formeln Claims
Tbpische- pharmaceutical composition for the treatment or prevention of ophthalmic diseases containing an ophthalmically acceptable excipient in admixture with a therapeutically effective amount of a compound of the following formulas
Kohlenstoffaotmen bedeutet.R 5 is hydrogen or a lower alkyl group of 1 to 4
Means carbon atoms.
serstoff steht.3. Pharmaceutical composition according to claim 2, containing a verbi
hydrogen stands.
Methyl steht.7.- A pharmaceutical composition according to claim 1, containing a Ver
Methyl stands.
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