DE3302814A1

DE3302814A1 - Neue allylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3302814A1
Application number: DE19833302814
Authority: DE
Inventors: Anton Dr. 2344 Maria Enzersdorf Stütz
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1982-02-03
Filing date: 1983-01-28
Publication date: 1983-08-11
Also published as: PH22625A; JPH0446275B2; AU569838B2; MY8700167A; US4474141A; CH653028A5; DK160043B; DK40883D0; IL67813A0; FI80689C; NZ203144A; FR2520741B1; DK160043C; DK40883A; GB8302573D0; AU1089783A; HK47789A; SG16289G; FI830297L; PT76175B

Description

33028U

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Neue AUylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel

_: ^R2

_R4 «J^rHHf-CH-N-CH ₂-CH=CH-CSC-R,

worin R, für Wasserstoff oder Methyl, R„ für Methyl oder Äthyl und R, für eine tertiäre Alkyl- oder eine Alkenylgruppe stehen, R. und R₁- gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, eine niedere Alkinyl-, die Cyano-, die Formyl-, eine niedere Alkoxycarbonyl-, eine niedere Alkylcarbonyl-, eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyan, Hydroxy, niederes Alkylthio oder niederes Alkoxy ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch Halogen oder Cyan ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze und ihre Verwendung.

Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man

a) eine Verbindung der Formel

-H—CH-NH-R₀ τι

worin R-, R_, R. und R, obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

_I3CI

worin R, obige Bedeutung besitzt und A für eine abspaltbare Gruppe steht, oder

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b) eine Verbindung der Formel

4 j;

5 '-O^ S-**

worin A, R,, R. und R,. obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

R_-HN-CH_o~CH=CH-C2C-R_r ' V

2 2 S . : ·

worin R₇ und R, obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die erfindungsgemäOen Verfahrensvarianten a) und b) können beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen "Äther, wie Dioxan, oder einem Carbonsäuredialkylamid, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verfahren wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Alkalimetallkarbonat, wie Natriumkarbonat, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.

Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I können Isomerengemische erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.

Die als Substituenten aufscheinenden niederen Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein, besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe; die Alkinyl- und Alkenylgruppen besitzen vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlen-

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stoffatome und bedeuten beispielsweise Vinyl bzw. Athinyl. A steht beispielsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom, einen organischen Sulfonylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Alkylsulfonyloxy, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyloxy, oder einen Alkylphenylsulfonyloxyrest, beispielsweise mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Tosyloxy. Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder Brom.

Die Verbindungen der Formel 1 besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische V/irkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten, z.B. von Trichophyton, Aspergillus, Microsporum, Sporothrix und Candida, sowohl in vitro im Röhrchenverdünnungstest bei Konzentrationen von 0,1 bis 50 μς/ΓηΙ, wie auch in vivo im experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen und durch intravaginale-intrauterine bzw. disseminierte Infektion an der Maus nachgewiesen werden. Beim Hautmykosemodell wird die Substanz in Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben. Die antimykotische Wirkung konnte ab einer Konzentration von 0,01 bis 0,5 % festgestellt werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meerschweinchen-Trichophytie-Modell in einem Dosisbereich ab ca. 2 bis 70 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.

Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 70 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise wie die für diesen Verwendungszweck bekannten Präparate, z.B. Clotrimazol angewendet werden. Die geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung wird dabei von einigen Faktoren abhängen, z.B. von ihrer relativen Wirksamkeit. Beispielsweise wurde festgestellt, daß die

- 6 - 900-9337/WA

bevorzugte Verbindung dieser Erfindung, das (E)-N-(3-Chlor-7-benzo[b!- thtenylmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-arnin im Röhrchenverdünnungstest eine MHK bei Candida parapsilosis von 0,02 μg/ml im Vergleich zu 0,2 μς/ηηΐ für Clotrimazol besitzt. Es ist daher angezeigt, daß diese Verbindungen in ähnlicher oder geringerer Dosierung als die normalerweise für Clotrimazol verwendeten eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze gröDenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind z.B. die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin-l,5-disulfonate.

Die Verbindungen der Formel I können oral, topical, intravenös oder parenteral verabreicht werdne. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Träger-und Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., vermischt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht v/erden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

.. ^-iSt-^^Ral . · .. · ; ^VI

worin R., R. und R₁. obige Bedeutung besitzen und Hai für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel

R₂-NH ' '■■'.■· * · '

worin R~ obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III und V sind teilweise neu und können beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:

900-9337/WA

R₃-C=CH

+ OHCCH=CH,

R₃-CSC-CH-CH=CH₂

OH + HA

R--C5C~CH=CH-CH_~A

1-

R₂NH₂

R₃-CSC-CH=CH-Ch₂-NHR₂

VIII III

Die Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder nach bekannten Verfahren, analog zu bekannten Verfahren oder analog wie in den Beispielen beschrieben, herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

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Beispiel 1; [Ei-N-(7-Benzc)[b]thienyImethyl)-N-methyl-6,6-dirriethyl-hept-2-en-4-in-amin und [Zi-N-^-Benzcfb^hienylrnethyQ-N-methyl-o^-dimethylhept-2-en-4-in-amin (Verfahren a)

Zu einem Gemisch von 10,5 g N-(7-Benzorb3thienylmethyl)methanamin, 8,2 g Kaliumkarbonat und 100 ml Dimethylformamid werden 12 g 1-Brom-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in getropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen "Äther und gesättigter wäßriger Natriumbikarbonatlösung verteilt, die organische Phase getrocknet, einrotiert und über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigester = 4/1) chromatographiert, wobei zuerst das [E]-, dann das [Z]-Isomere eluiert wird. Beide Isomere sind Öle."
Fp (Hydrochlorid, E-Isomeres) = 148-158°.

Beispiel 2: [E]-N-(3-Chlor-7-benzorblthienylmethyI)-N-methyl-6_>g-dimethyl-hept-2-en-4-in-amin und [Z]-N-(3-Chlor-7-benzo[b1thienylmethyl)-N-5 methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-amin (Verfahren b)

Zu 1,4 g 7-Brommethyl-3-chlorbenzo[b]thiophen und 480 mg Natriumkarbonat in 40 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 690 mg N-(6,6-Dimethylhept-2-en-4-inyl)methanamin, gelöst in Dimethylformamid, zugetropft. Es wird über Nacht gerührt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättiger wäßriger Natriumbikarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigester = 95/5) chromatographiert, wobei zuerst das [E]-, dann das [Z]-Isomere eluiert wird. Beide Isomere sind Öle.

F⁷P (Hydrochlorid, E-Isomeres) = 180-184°.

Analog, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I¹ erhalten werden:

33028ΊΑ

-9 -

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CH-I ³

CH^-N-CH₀-CH=CH-CSC-R-

-- 2 2 3

Bp:	^R3	^R4	^R5	Pos. d. Seitenk.	Konf	Dhys.chem.Kenndaten
3	-C(CH₃)₃	H	H	3	E	Öl; Fp¹^lOO-IOS⁰
					Z	Öl
4	^C2^H5 -C(CHj)₂	H	H	3	E	Öl
					Z	Öl
5	ti	H	H	7	E	Öl;Fp¹⁾=128-131°
					Z	Öl
6	-C(CHj)j	3-Br	H	7	E	Fp=51-57°; Fp¹⁾=168-174°
					Z	Öl
7	- " -	4-Br	H	7	E	Fp=55-58°
8	_ (I _	2-Cl	H	7	E	Fp=67-70°
					Z	Öl
9	_ Il	H	H	4	E	Öl; Fp¹⁾=182-187°
					Z	Öl
10	Il	3-F	H	7	E	Öl, Fp¹^lSO-HO⁰
11	_ Il _	3-Cl	H	4	E	Öl; Fp¹⁾=181-183°
					Z	Öl
12	_ Il _	3-CFj	H	7	E	Öl; Fp¹⁾=175-188°
					Z	Öl
13	_ M _	2-F	H	7	E	Öl; Fp¹^l-151°
14	_ Il _	2-Cl	H	4	E	Öl; Fp¹⁾=195-206°
15	_ Il _	3-COCHj	H	7	E	Fp=IOl-107°
					Z	Öl
16	Il _	3-CHj	H	7	E	öl; Fp¹^=IeS-Ie?⁰
					Z	Öl

-3.0 -

90O-9337/WA

Bp:	-C=CH	^R'.	^RS	H	3-CN	Pos.d.	Kon.	phys.chem.Kenndaten
17		H	H	3-COOCH₃ H	H	7	E	Öl; Fp^i;=134-143°
	-C(CH₃)₃			3-CH=CH₂J H	3-CH₂OCH₃ H		Z	Öl
18		3-CH₂OH	H	3-CH=CKCN H		7	E	Öl
19	JIl _	3-CHO	H	2-Br	7	E	Öl
20		2-Cl	3-Cl	3-CH₂CN	-7	E	Fp=82°
	_l! _				Z	Öl
21		3-CN	H	7	E	Öl; Fp^=188-192°
	_n _				Z	Öl
22	_ll _	2-SCH₃	3-Br	7	E	Fp=45-50°
23	_ Il _	2-SCH₃	H	7	E	Öl
24	_ Il _	3-CH=C(Br)₇ H	7	E	Öl; Fp¹⁾=118-125°
25	- " -	3-CiCH	7	E	Öl
26	*." -	7	E	Öl
27	Il _	7	E	öl
28	- " —	7	E	Öl
29	_ Il _	7	E	Öl
30	Il	7	E	Öl
31	= Hydrochlorid	7	E	Öl
Fp»

NMR-Spektren (<f CDCl,, TMS-Standard):

Bsp. Konf.
E

7,7 (dd,J = 7 u. 2Hz, IH); 7,2-7,5 (m, 4H); 6,16 (dt, J = 16 u. 2x6,5Hz, IH); 5,66 (dt, J = 16 u. 2xlHz, IH); 3,74 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6,5 u. IHz, 2H); 2,2 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).

7,7 (dd, 3 = 7 u. 2Hz, IH); 7,15-7,45 (m, 4H); 6,04 (dt, 3 = 11 u. 2x7Hz, IH); 5,6 (dt, J = 11 u. 2xlHz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,34 (dd, J = 7 u. IHz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

- 11 - 900-9337/WA

E 7,78 (dd, J = 7 u. 2Hz, IH); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,16 (dt,

J = 16 u. 2x6Hz, IH); 5,65 (dt, J = 16 und 2xlHz, IH);

3.76 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6 u. IHz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).

Z 7,78 (dd, J = 7 u.2Hz, IH); 7,2-7,5 (m, 3H); 6,05 (dt, J =

11 u, 2x6,5Hz, IH); 5,63 (dt, J = 11 u.2xlHz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,33 (dd, 3 = 6,5 u. IHz, IH); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

E 7,8-8,05 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,16 (dt, 3 = 16 u. 2x6,5Hz, IH); 5,66 (dt, J = 16 u. 2xlHz, IH); 3,7 (s,

2H); 3,1 (dd, 3 = 6,5 u. IHz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).

Z 7,8-8,0 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 3H); 6,0 (dt, 3 = 11 u.

2x6,5Hz, IH); 5,63 (dt, J = 11 u. 2xlHz, IH); 3,72 (s,

⁵ 2H); 3,3 (dd, J = 6,5 u. IHz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s,

9H).

E 7,8-8,1 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,18 (dt, 3 = 16 u.

2x6,5Hz, IH); 5,7 (dt, J = 16 u. IHz, IH); 3,72 (s, 2H)f 3,12 (dd, J= 6,5 u. IHz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,3-1,6 (psqu., 2H); 1,20 (s, 9H); 1,0 (s, 3H).

Z 7,8-8,1 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 3H); 6,04 (dt, 3 = 11 u.

2x7Hz, IH); 5,67 (dt, J = IIu. 2x1 Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,35 (dd, J = 7 u. IHz, 2H); 2,3 (s, 3H); 1,3-1,6 (psqu., 2H); 1,22 (s, 9H); 1,02 (t, 3H).

5 E 7,78 (dd, J = 7 u. 2Hz, IH); 7,25-7,5 (m, 4H); 6,20 (dt,

J = 16 u. 2x6,4Hz, IH); 5,70 (dt, J = 16 u.2xlHz, IH);

3.77 (s, 2H); 3,12 (dd, J = 6,4 u. IHz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,3-1,6 (m, 2H); 1,18 (s, 6H); 0,98 (ps.t, 3H).

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Z 7,88 (dd, 3 = 6,5 u. 2,5Hz, IH); 7,2-7,5 (m, 4H); 6,1 (dt,

J = 11 u. 2x7Hz, IH); 5,65 (dt, J=IIu. 2xlHz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,35 (dd, J = 7 u. IHz, IH); 2,26 (s, 3H); 1,3-1,7 (m, 2H); 1,2 (s, 6H); 1,0 (ps.t, 3H).

6 E 7,77 (dd, J = 7 u. 2Hz, IH); 7,2-7,55 (m, 3H); 6,18 (dt,

J = 16 u. 2x6,5Hz, IH); 5,66 (dt, J = 16 u. 2xlHz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,1 (dd, 3 = 6,5 u. IHz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

Z 7,88 (dd, J = 7 u. 2Hz, IH); 7,2-7,55 (m, 3H); 6,05 (dt,

3 = 11 u. 2x6Hz, IH); 5,64 (dt, J = 11 u. 2xlHz, IH);

3,8 (s, 2H); 3,3 (dd, J = 6 u. IHz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

E 7,25-7,6 (m, 4H); 7,22 (dt, J = 16 u. 2x7Hz, IH); 6,70

(dt, 3 = 16 u. 2xlHz, IH); 3,96 (s, 2H); 3,17 (dd, 3 = 7 u. IHz, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

E 7,58 (dd, 3 = 7 u. 2Hz, IH); 7,1-7,4 (m, 3H); 6,20 (dt,

3 = 16 u. 2x7Hz, IH); 6,65 (dt, J = 16 u. IHz, IH); 3,68 (s, 2H); 3,08 (dd, 3 = 7 u. IHz, 2H); 2,20 (s_r 3H); 1,22 (s, 9H).

Z 7,58 (dd, 3 = 7 u. 2Hz, IH); 7,1-7,4 (m, 3H); 6.08 (dt,

J =11 u. 2x7Hz, IH); 5,64 (dt, 3 = 11 u. 2xlHz, IH); 3,72 (s, 2H); 3,34 (dd, 3 = 7 u. IHz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

E 7,5-7,85 (m, 2H); 7,2-7,45 (m, 3H); 6,12 (dt, J = 16 u. 2x6,5Hz, IH); 5,64 (dt, 3 = 16 u. 2xlHz, IH); 3,76 (s,

2H); 3,10 (dd, 3 = 6,5 u. IHz, 2H); 2,18 (s, 3H); 1,2 (s, 9H).

33028U

- 13 - 900-9337/WA

Z 7,5-7,8 (m, 2H); 7,1-7,4 (m, 3H); 5,96 (dt, J=Hu.

2x6,5Hz, IH); 5,6 (d, 3 = HHz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,30 (d, 3 = 6,5Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

E 7.70 (dd, 3=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 7.38 (t, 3=7.5 Hz, IH); 7.28 (dd, 3=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 6.84 (d, 3=2.5 Hz, IH);

6.19 (dt, 3=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.68 (dt, 3=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.76 (s, 2H); 3.10 (dd, 3=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.22 (s, 9H).

E 7.73 (dd, 3=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 7.42 (dd, 3=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 7.32 (t, 3=7.5 Hz, IH); 7.31 (s, IH); 6.12

(dt, 3=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.65 (dt, 3=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 4.15 (s, 2H); 3.16 (dd, 3=6.5 u. 1.5 Hz, IH); 2.23 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).

Z 7.73 (dd, 3=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 7.42 (dd, 3=7.5 u.

2.0 Hz, IH); 7.32 (t, 3= 7.5 Hz, IH); 7.32 (s, IH); 6.0

(dt, 3=11 u. 2x7 Hz, IH); 5.63 (dt, 3=11 u. 2κ1,2 Hz, IH); 4.19 (s, 2H); 3.42 (dd, J=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.26 (s, 9H).

E 7.90 (s, IH); 7.86 (IH); 7.42 (t, 3=7.5 Hz, IH); 7.25

(IH); 6.16 (dt, 3=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.65 (d, 3=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.78 (s, 2H); 3.10 (dd, 3= 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).

Z 7.89 (s, IH); 7.86 (IH); 7.42 (t, 2x7.5 Hz, IH); 7.30

(IH); 6.04 (dt, 3=11 u. 2x7 Hz, IH); 5.64 (dt, 3=11 u.

2x1.2 Hz, IH); 3.80 (s, 2H); 3.33 (dd, 3=6.5 u. 1.5 Hz,

2H); 2.24 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).

E 7.52 (dd, 3=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 7.28 (t, 3=7.5 Hz₁ IH);

7.12 (dd, 3= 7.5 u. 2.0 Hz, IH); 6.69 (d, 3=3.0 Hz, IH);

- 14 - 900-9337/WA

6.18 (dt, 3=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.68 (dt, J=16 u. 2x 1.5 Hz, IH); 3.68 (s, 2H); 3.10 (dd, J=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.23 (s, 9H).

E 7.63 (m, IH); 7.49 (d, J=I Hz, IH); 7.25 (m, 2H); 6.14 (dt, J=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.66 (dt, J=16 u. 2x1.5 Hz,

IH); 3.68 (s, 2H); 3.08 (dd, J=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).

E 8.72 (dd, J=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 8.30 (s, IH); 7.45 (t, 3=

7.5 Hz, IH); 7.27 (m, IH); 6.18 (dt, J=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.68 (dt, J=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.78 (s, 2H); 3.11

(dd, J=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.64 (s, COCH₃); 2.21 (s, 3H);

1.24 (s, 9H).

Z 8.72 (dd, J=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 8.30 (s, IH); 7.46 (t,

J=7.5 Hz, IH); 7.30 (m, IH); 6.06 (dt, J=Il u. 2x7 Hz, IH); 5.66 (dt, J=Il u. 1.2 Hz, IH); 3.82 (s, 2H); 3.35

(dd, J=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.65 (s, COCH₃); 2.24 (s, 3H);

1.25 (s, 9H).

E 7.68 (dd, J=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 7.40 (t, J=7.5 Hz, IH);

7.30 (m, IH); 7.10 (qua, J=I Hz, IH); 6.20 (dt, J=16 u.

2x6.5 Hz, IH); 5.70 (dt, 3=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.78 (s,

2H); 3.12 (dd, J=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.46 (d, J=I Hz, 3H); 2.24 (s, 3H); 1.25 (s, 9H).

Z 7.68 (dd, J=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 7.40 (t, J=7.5 Hz, IH);

7.30 (m. IH); 7.10 (qua, J=I Hz, IH); 6.09 (dt, J=Il u.

2x7 Hz, IH); 5.66 (dt, J=Il u. 2x1.2 Hz, IH); 3.81 (s,

2H); 3.36 (dd, J=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.47 (d, J=I Hz, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.27 (s, 9H).

E 7.75 (dd, J=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 7.2-7.5 (m, 4H); 6.30 (dt,

- 15 - 900-9337/WA

J=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.81 (dt, J=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 5.2-5.4 (m, 2H); 3.77 (s, 2H); 3.14 (dd, 3=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.23 (s, 3H); 1.90 (m, 3H).

Z 7.75 (m, IH); 7.2-7.5 (m, 4H); 6.19 (dt, J=Il u.2x7 Hz,

IH); 5.75 (dt, J=Il u. 2x1.5 Hz, IH); 5.2-5.4 (m, 2H);

3.81 (s, 2H); 3.37 (dd, J=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.93 (m, 3H).

E 7.80 (dd, J=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 7.38 (t, J=7.5 Hz₅ IH);

7.41 (s, IH); 7.30 (m, IH); 6.18 (dt, 3=16 u. 2x6.5 Hz,

0 IH); 5.68 (dt, J=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 4.95 (d, J=I Hz,

IH); 3.77 (s, 2H); 3.10 (dd, J=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.23 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).

E 10.17 (s, IH); 8.66 (dd, J=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 8.35 (s,

IH); 7.47 (t, J=7.5 Hz, IH); 7.30 (m, IH); 6.18 (dt, J=16

u. 2x6.5 Hz, IH); 5.70 (dt, J=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.80

(s, 2H); 3.12 (dd, J=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.23 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).

E 7.68 (dd, J=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.4 (t, J=7.5 Hz, IH);

7.15-7.35 (m, IH); 6.20 (dt, J=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.65 Wt, J=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.75 (s, 2H); 3.10 (dd, J=6.5

u. 1.5 Hz, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.22 (s, 9H).

Z 7.68 (dd, J=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.4 (t, J=7.5 Hz, IH);

7.15-7.3 (m, IH); 6.08 (dt, J=Il u. 2x6.5 Hz, IH); 5.65 (dt, J=Il u. 2x1.5 Hz, IH); 3.78 (s, 2H); 3.34 (dd, J=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).

E 8.18 (s, IH); 7.95 (dd, J=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.5 (t,

J=7.5 Hz, IH); 7.25-7.4 (m, IH); 6.2 (dt, J=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.70 (dt, J=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.82 (s,

- 16 - 900-9337/WA

2H); 3.14 (dd, 3=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).

Z 8.18 (s, IH); 7.96 (dd, 3=7.5 u. 1.5 Hz, 2H); 7.52 (t,

3=7.5 Hz, IH); 6.08 (dt, 0=11 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.68 (dt,

· J=Il u. 2x1.5 Hz, IH); 3.86 (s, 2H); 3.36 (dd, 3=6.5 u.

1.5 Hz, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.26 (s, 9H).

E 7.62 (dd, J=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.35 (t, 3=7.5 Hz, IH);

7.18 (dd, 3=7.5 u. 2 Hz, IH); 6.15 (dt, 3=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.67 (dt, 3=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.74 (s, 2H); 3.10

ο (dd, 3=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.64 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 1.24

(s, 9H).
E 7.55 (dd, 3=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.26 (t, 3=7.5 Hz, IH);

7.19 (s, IH); 7.13 (dd, 3=7.5 u. 2 Hz, IH); 6.16 (dt, J=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.67 (dt, 3=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.69 (s, 2H); 3.10 (dd, J=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.61 (s, 3H); 2.21

(s, 3H); 1.24 (s, 9H).

E 8.1 (d, 3=1.5 Hz, IH); 7.7 (d, 3=1.5 Hz, IH); 7.68 (dd,

3=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.4 (t, 3=7.5 Hz, IH); 7.2-7.4 (m, IH); 6.2 (dt, 3=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.58 (dt, J=16 u.

2x1.5 Hz, IH); 3.78 (s, 2H); 3.10 (dd, 3=6.5 u. 1.5 Hz,

2H); 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 9H).

E 7.9 (dd, 3=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.74 (s, IH); 7.4 (d,

3=7.5 Hz, IH); 7.3 (dd, 3= 7.5 u. 2 Hz, IH); 6.18 (dt, J=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.68 (dt, 3=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.78 (s, 2H); 3.3 (s, IH); 3.1 (dd, 3=7.5 u. 1.5 Hz, 2H);

2.22 (s, 3H); 1.24 (s, 9H);

E 8.55 (dd, 3=7.5 u. 2 Hz, IH); 8.42 (s, IH); 7.45 (t,

3=7.5 Hz, IH); 7.3 (m, IH); 6.18 (dt, 3=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.66 (dt, 3=16 u. 2x1.5 Hz₁ IH); 3.95 (s, 3H); 3.78

33028U

- 17 - 900-9337/WA

(s, 2H); 3.1 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H)j 1.22 (s, 9H).

E 7.86 (dd, 0=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.2-7.7 (m, 3H); 7.02 (ddd,

0=18, 12 u.l Hz, IH); 6.2 (dt, 0=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.8 (dd, 0=18 u. 1.5 Hz, IH); 5.65 (dt, 0=16 u. 2x1.5 Hz,

IH); 5.38 (dd, 0=12 u. 1.5 Hz, IH); 3.78 (s, 2H); 3.1 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.22 (s, 9H).

E 7.84 (dd, 0=7.5 u.2 Hz, IH); 7.80 (s, IH); 7.7 (d,

0=16Hz, IH); 7.45 (t, 0=7.5 Hz, IH); 7.34 (m, IH); 6.18 (dt, J=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.94 (d, J=] 6 H); 5.68 (dt,

0=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.78 (s, 2H); 3.1 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H)j 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 9H).

E 7.76 (dd, J=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.42 (t, 3=7.5 Hz, IH);

7.24 (dd, 0=7 u. 2 Hz, JH); 6.16 (dt, 0=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.64 (dt, 0=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.74 (s, 2H); 3.12

(dd, J=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 9H).

E 7.64 (dd, 0=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.5 (s, IH); 7.42 (t,

0=7.5 Hz, IH); 7.32 (m, IH); 6.2 (dt, 0=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.68 (dt, 0=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.9 (d, J=I Hz, 2H); 3.78 (s, 2H); 3.1 (dd, 0=6.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H);

1.22 (s, 9H).

E 7.8 (dd, 0=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.7 (s, IH); 7.4 (t, 0=7.5 Hz,

IH); 7.3 (m, IH); 6.2 (dt, 0=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.7 (dt, 0=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 4.72 (d, 0=1 Hz, 2H); 3.78 (s, 2H); 3.42 (s, 3H); 3.1 (dd, 0=6.5 Hz u. 1.5 Hz, 2H); 2,22

(s, 3H); 1.25 (s, 9H).

Die als Ausgangssubstanzen benötigten Verbindungen können folgendermaßen erhalten werden:

- 18 - 900-9337/WA

A) 7-Brommethylbenzorbithiophen

7 g 7-MethyIbenzo[b]thiophen werden zusammen mit 8,5 g N-Bromsuccin imid und einer Spatelspitze α,α'-Azoisobutyronitril in 50 ml Tetrachlor kohlenstoff 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, filtriert und eingedampt. Das so erhaltene rohe 7-Brommethylbenzo[blthiophen kann direkt verwendet werden. Fp = 57° (Isopropanol)

Analog werden hergestellt:

3-Brom-7-brommethylbenzo[b]thiophen 4-Brom-7-brommethylbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-2-chlorbenzo[blthiophen 7-Brommethyl-3-chlorbenzo[b!thiophen: Fp = 75-79° (Äthanol) 7-Brommethyl-3-fluorbenzo[b]thiophen: Öl 4-Brommethyl-3-chlorbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-2-fluorbenzo[b]thiophen 4-Brommethyl-2-chlorbenzo[b]thiophen 3-Acetyl-7-brommethylbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-cyanobenzc£b]thiophen 7-Brommethyl-2,3-dichlorbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-(2,2-dibromvinyI)benzo[b]thiophen 3-Ä'thinyl-7-bromine thylbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-methoxycarbonylbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-(2-cyanovinyl)benzo[b]thiophen 5 2-Brom-7-brommethyl-3-cyanobenzo[b]thiophen

7-Brommethyl-3-cyanomethylbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-methoxymethylbenzo[b]thiophen

B) N-(7-Benzo[bjthienylmethyl)methanamin

7-Brommethylbenzo[b]thiophen wird in Dichlormethan gelöst, unter Rühren zu 40 ml einer 33 %igen Lösung von Methylamin in Äthanol getropft und

33028H

- 19 - 900-9337/WA

über Nacht stehen gelassen. Dann wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit 2 N Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Dichlormethan geschüttelt. Die organische Phase wird mit Kaliumkarbonat getrocknet, eingedampft, der Rückstand im Vakuum destilliert und die Titelverbindung als öl erhalten.
= 103°/l,3mbar.

Analog werden hergestellt:

N-O-Chlor-T-benzciblthienylmethyDmethanamin:
Kp = 130-132°/1.3 Pascal, Fp (Hydrochlorid) = 250-255°

N-(3-Benzo[b]thienylmethyl)methanamin:
Kp: 90-94°/1,3 Pascal.

N-(3-Cyano-7-benzo[b]thienylmethyl)methanarnin:
Fp (Hydrochlorid) = 280-285°

N~(6,6-Dimethylhept-2-en-4-inyl)methanamin (Z,E-Gemisch):

Nach Chromatographie über Kieselgel (Toluol/Essigester = 4/1). NMR: 5,3-6,3 (m, 2H); [3,4 (d, 3 = 6H) + 3,16 (d, J = 6Hz), 2H]; 2,38 (s, 3H); 1,46 (s, IH); 1,21 (s, 9H).

N-(3-Brom-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin:
Fp (Hydrochlorid) = 260-262°

C) 3-Brom-7-methylbenzo[b]thiophen

25 g 7-Methylbenzo[b]thiophen werden in Chloroform gelöst und 27 g Brom bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft. Nach einer Stunde wird auf Wasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung, verunreinigt mit 4-8rom-7-methylbenzo[b]thiophen (^^Ί0%), wird durch Vakuumdestillation bei 92-98°/2,6 mbar als öl erhalten.

- 20 - 900-9337/WA

D) 2-Chlor-7-methylbenzo[b]th'iophen

2 g 7-Methylbenzo[b]thiophen werden in absolutem Äther gelöst, bei -10° 8,4 ml einer 1,6 m Butyllithiumlösung in Hexan zugetropft und eine Stunde zwischen 0° und -5° gerührt. Danach wird 1 g Chlor bei -30° eingeleitet und nach Entfernung des Kühlbads auf Raumtemperatur erwärmt. Nach ca.

1 Stunde wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die so erhaltene rohe Titelverbindung wird direkt weiterumgesetzt.

Analog werden hergestellt:
2-Chlor-4-methylbenzo[b]thiophen
2-Brom-3-cyan-7-methylbenzo[b]thiophen:

NMR: 7.76 (dd, J=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.46 (t, 3=1.5 Hz, IH); 7.26 (dd, J=7.5 u.

2 H₂, IH); 2.54 (s, 3H).

E) 2_T3-Dichlor-7-methylbenzo[b3thiophen

20 g 7-Methylbenzo[b]thiophen werden in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und 5 bei Raumtemperatur Chlor bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 2 Stunden

wird das überschüssige Chlor entfernt, einrotiert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter wäßriger Natriumbikarbonatlösung gewaschen, getrocknet und einrotierU Die Titelverbindung wird durch Kristallisation aus Methanol in farblosen Kristallen erhalten.
Fp = 48-50°.

Analog wird hergestellt:
2,3-Dichlor-4-methylbenzo[b]thiophen

F) 3-Chlor-7-methyIbenzo[b3thiophen

10 g 2,3-DichIor-7-methyIbenzo[b]thiophen werden in 200 ml Äther gelöst und bei 0° 28,8 ml einer 1,6 m ml Lösung von Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach ca. 1 Stunde wird auf verdünnte wäßrige Salzsäurelösung gegossen, die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und

33028U-

- 21 - 900-9337/WA

einrotiert. Die so erhaltene rohe Titelverbindung wird direkt weiterurnge-■ setzt. Kp = 60-62°/0.13 Pascal

Analog wird hergestellt:
3-Chlor-4-methyIbenzo[blthiophen

G) 3-Fluor-7-methylbenzo[b]thiophen

Zu einer Lösung von 18,1 g 3-Brom-7-methylbenzo[b]thiophen in absolutem Äther werden bei -78° 50 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in absolutem Äther getropft und nach 20 Minuten unter Schutzgas und Rühren 9 g Perchlorylfluorid eingeleitet, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb von -60° gehalten wird. Danach wird 30 Minuten bei -78° gerührt, langsam auf 0° erwärmt, mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittehn-Hexan) chromatographiert und die Titelverbindung als Öl erhalten.

5 H) 7-'Methyl-3-tr'ifluormethylbenzo[b]thiophen

Ein Gemisch von 2 g 3-Brom-7-methyIbenzo[b]thiophen, 4,8 g CF₃COONa, 3 g CuJ und 20 ml 1-Methylpyrrolidon wird unter kräftigem Rühren auf 160° erhitzt. Nach kurzer Zeit setzt Gasentwicklung ein. Es wird eine Stunde bei 160° und eine weitere Stunde bei 180° gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen, mit Äther/Hexan (1/1) extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel (Laufmittel: n-Hexan) chromatographiert und die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.

I) 2-riuQr-7~methylbenzo[b1thiophen

Zu einer Lösung von 7 g 7-Methylbenzo[b]thiophen in absolutem Tetrahydrofuran werden bei -78° 30 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft und nach 20 Minuten unter Schutzgas und Rühren 5,5 g Perchlorylfluorid eingeleitet, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb -60° gehalten wird. Danach wird 30 Minuten bei -78° gerührt,

- 22 - 900-9337/WA

langsam auf 0° erwärmt, mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt, gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: η-Hexan) chromatographiert und die Titelverbindung als Öl erhalten.

J) 3-Acetyl-7-methylbenzo[b!thiophen

Zu einer Mischung von 2 g 7-Methylbenzo[b]thiophen und 1,4 ml Acetanhydrid werden bei 55° 420 mg Bortrifluoridätherat getropft und 80 Minuten auf 60° erwärmt. Dann wird auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: η-Hexan) chromatographiert, die Titelverbindung, verunreinigt mit dem 2-Acetylisomeren, als Öl erhalten und direkt weiter umgesetzt.

K) N-(3-Methyl-7-benzo[b?thienylmethyl)rnethanarnin

a) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(3-cyano-7-benzo[b1thienylmethyl)methanamin
3,6 g N-(3-Cyano-7-benzo[b]thienylmethyi)methanamin und 3,9 g Di-t-Butyldicarbonat v/erden in Dichlormethan eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und die so erhaltene Titelverbindung direkt weiter umgesetzt. R,= 0.9 (in Chloroform/Äthanoi = 95/5).

NMR: 8.15 (s, IH); 7.9 (d, IH); 7.2-7.7 (m, 2H); 4.75 (s, 2H); 2,8 (s, 3H); 1.5 (s, 9H).

b) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(3-formyl-7-benzorb]thienylmethyl)methanamin
1,44 g N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(3-cyano-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin werden in absolutem Äther vorgelegt und bei 0° 4 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugetropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, dann auf eisgekühlte 2 N Essigsäure gegossen, mit Äther extrahiert, die organische Phase neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die ölige Titelverbindung wird direkt weiter umgesetzt.

NMR: 10,1 (s, IH, CHO); 8.6 (dd, IH); 8.35 (s, IH); 7.2-7.7 (m, 2H); 4.8 (s,

33028H

- 23 - 900-9337/WA

2H); 2.8 (s, 3H); 1.55 (s, 9H);

Analog wird hergestellt:

3-Formyl-7-methylbenzoi^rb]thiophen: Fp = 55-60°

NMR: 10,0 (s, IH); 8.4 (d, IH); 8.2 (s, IH); 7.1-7.7 (m, 2H); 2.55 (s, 3H).

c) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(3-methyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin

5.1 g N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(3-formyl-7-benzo[blthienyImethyl)methanamin und 12 ml Hydrazinhydrat (85 %) werden in 40 ml Diäthyiglycol 10 Minuten auf 160° erhitzt, dann abgekühlt, 3.17 g gepulvertes Kaliumhydroxid zugegeben und eine Stunde auf 170° erhitzt. Danach wird gekühlt, auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die ölige Titelverbindung wird direkt wetter umgesetzt.
NMR: 7.2-7.8 (m, 4H); 4.7 (s, 2H); 2.8 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 1.5 (s, 9H).

d) N-(3-Methyl-7-benzofb]th'ienylmethyl)methanamin

4 g N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(3-methyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamln werdem in 15 ml Trifluoressigsäure eine halbe Stunde bei 0° gerührt. Danach wird auf Eis gegossen, mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene Titelverbindung wird direkt weiter umgesetzt. R. = 0,15 (in Chloroform/Äthanol = 95/5).

Analog werden hergestellt:

N-(3-Hydroxymethyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin: öl
N-(3-Formyl-7-benzoTb]thienylmethyl)methanamin: öl
N-(3-Vinyl-7-benzo[b]thienylrnethyl)methanamin: Öl

L) l-Brom-6-methyl-2,6-heptadien-4-in

a) 6-Methyl-l,6-heptadien-4-in-3-ol

10 g Isopropenylacetylen werden in absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und unter Schutzgas, bei -20° 94,5 ml einer 1,6 molaren Losung von

- 24 - 900-9337/WA

n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Danach wird auf -78° gekühlt und 8,5 g Acrolein zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, auf gesättigte wäßrige NH.Cl-Lösung gegossen und mehrmals mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein Öl.

NMR: 6.02(ddd, J=17, 10 u. 5.5 Hz, IH); 5.0 (m, IH); 5.2-5.55 (m, 2H); 1.9 (dd, 3=1.4 u. 1 Hz, 3H).

b) l-Brom-6-methyl-2,6-heptadien-4-in
■ Zu 40 ml einer rauchenden HBr-Lösung wird bei +10° eine alkoholische Lösung von 6-Methyl-l,6-heptadien-4-in-3-ol getropft und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit η-Hexan extrahiert. Die organische Phase wird mehrmals mit wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das ölige Reaktions produkt besteht laut NMR-Spektrum aus einem 3:1 Gemisch Vöfi (E)- bzw. (Z)-l~Brom-6-methyl-2,6-heptadien-4-in und wird direkt zur weiteren Alkylierung eingesetzt.

NMR (reines E-Isomeres): 6.28 (dt, J=15.5 u. 2x7 Hz, IH); 5.85 (d, J=15.5 Hz, IH); 4.0(dd, J=7 u. 0.7 Hz, 2H); 5.2-5.4(m, 2H); 1.90 (dd, J=I u. 1.4 Hz, IH).

M) N-Ct-ButoxycarbonyD-N^-hydroxymethyl^-benzorbjthienylmethyDme thanamin

600 mg N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(3-formyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin werden in Äthanol gelöst, mit 100 mg NaBH. versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft, der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt, die organische Phase gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die ölige Titelverbindung wird direkt weiter umgesetzt.

N) 3-Cyano-7-methylbenzo[b1thiophen

3 g 3-Brom-7-methylbenzo[b]thiophen und 1,1 g CuCN werden in trockenem .

33028U

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Pyridin gelöst und 12 Stunden im Autoklaven bei 220° erhitzt. Dann wird abgekühlt, eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und verdünnter Salzsäure verteilt, die organische Phase gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand über Kieselgel (Toluol) chromatographiert. Die Titelverbindung wird in hellgelben Kristallen erhalten. Fp = 82-84°.

O) N-(2-Methylthio-3-brom-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin

Zu einer Lösung von 2,55 g N-(3-Brom-7-benzo[blthienylmethyl)methanamin in absolutem "Äther werden unter Schutzgas bei -70° 13,8 ml (2 "Äquivalente) einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan zugetropft. Danach werden 1,94 ml Dimethyldisulfid langsam bei -70° zugetropft und das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wird auf eisgekühlte 2 N HCl gegossen, geschüttelt, die saure Phase abgetrennt, mit NaOH alkalisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und das erhaltene öl direkt weiter umgesetzt.

NMR: 7.2-7.7 (m, 3H); 4.0 (s, 2H); 2.6 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 1.5 (br, N-H).

P) N-(2-Methylthio-7-benzofb1thienyImethyl)methanamin

Zu einer Lösung von 0,3 g N-(2-Methylthio-3-brom-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin in absolutem Äther werden unter Schutzgas bei -70° 1,4 ml einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan getropft und eine halbe Stunde bei -70° gerührt. Danach wird auf eisgekühlte 2 N HCI gegossen, geschüttelt, die saure Phase abgetrennt, mit NaOH alkalisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und das erhaltene öl direkt weiter umgesetzt.

Q) 3-(2,2-üibromvinyl)-7-methylbenzo[b]thiophen

1,04 g Zn-Staub und 4.17 g Triphenylphosphin werden in Dichlormethan vorgelegt, unter'Kühlen und Schutzgas 5,27 g Tetrabrommethan, gelost in Dichlormethan, zugetropft und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

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Dann wird unter Eiskühlung 1,4 g 3-Formyl-7-methylbenzo[b]thiophen, gelöst in Dichlormethan, zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Pentan versetzt, das ausgeschiedene Ph₅PO abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: Toluol) chromatographiert und die Titelverbindung isoliert»

Fp = 75-78°.

R) 3-Äthinyl-7-methylbenzo[b]thiophen

0,6 g 3-(Dibromvinyl)-7-methylbenzo[b]thiophen werden in absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei -78° und unter Schutzgas 3,38 ml einer 15 %igen Lösung von n-BuLi in η-Hexan zugetropft. Es wird eine Stunde bei -78° gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird auf gesättigte wößrige NaHCO,-Lösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet, eingedampft und direkt weiter umgesetzt.

NMR: 7.85 (dd, J=7 u. 2 Hz, IH); 7.70 (s, IH); 7.40 (t, J=7 Hz, IH); 7.20 (dd, 0=7 und 2 Hz, IH); 3.28 (s, IH); 2.58 (s, 3H).

S) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(3-vinyl-7-benzo[b]th'ienylmethyl)methanamin

Zu einer Suspension von 0,43 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in absolutem Tetrahydrofuran werden unter Schutzgas 0,75 ml einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von 0,37 g N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(3-formyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin in Tetrahydrofuran zugetropft und zwanzig Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mehrmals mit Äther extrahiert, die organisehe Phase gewaschen, getrocknet, eingeengt, über Kieselgel (Laufmittel:

Toluol/Essigester = 9/1) chromatographiert und die Titelverbindung als Öl erhalten.

NMR: 7.88 (dd, J=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.5 (s, IH); 7.44 (t, J=7.5 Hz, IH); 7.25 (dd, J=7.5 u.~l Hz, IH); 7.02 (ddd, J=18, 12 u.~l Hz, IH); 5.82 (dd, 3=18 u.

~1.5 Hz, IH); 5.4 (dd, J=12 u. 1.5 Hz, IH); 4.72 (s, 2H); 2.8 (s, 3H); 1.5 (s, 9H).

33028U

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Analog wird hergestellt:

3-(2-Cyanovinyl)-7-methylbenzo[b]thiophen

NMR: 7.80 (s, IH); 7.76 (dd, J=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.68 (d, 3=16 Hz, IH); 7.46 (t, 3=7.5 Hz, IH); 7.26 (m, IH); 5.96 (d, 3=16 Hz, IH); 2.6 (s, 3H).

T) 3-Cyanomethyl-7-methylbenzofb1thiophen

290 mg 3-Hydroxymethyl-7-methylbenzo[b]thiophen werden in "Äther gelöst, 0,6 ml SOCL zugefügt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird auf Eis gegossen, die organische Phase neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe 3-ChlormethyI-7-methylbenzo[b]thiophen wird in Aceton gelöst, mit einer wäßrigen Lösung von 170 mg KCN versetzt und 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Dann wird eingeengt, der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt, die organische Phase gewaschen, getrocknet, eingedampft, über Kieselgel (Laufmittel: Toluol) chromatographiert und die Titelverbindung als Öl erhalten (R, = 0.5).

NMR: 6,9-7.6 (m, 4H); 3.6 (br, 2H); 2.5 (s, 3H).

U) 3-Methoxymethyl-7-rnethylbenzo[b1thiophen

400 mg 3-Hydroxymethyl-7-methylbenzo[blthiophen werden in Tetrahydrofuran gelöst, mit 82 mg NaH (80 %) versetzt und nach Zugabe von 480 mg Methyliodid eine halbe Stunde auf 50° erhitzt. Dann wird mit Wasser versetzt, mit Äther mehrmals extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigester = 95/5) chromatographiert und die Titelverbindung als Öl isoliert,

NMR: 7.2-7.9 (m, 4H); 4.75 (s, 2H); 3.5 (s, 3H); 2.66 (s, 3H).

Claims

33028U

SANDOZ-PATENT-GMBH _ _χ _ 900-9337/WA

7850 Lörrach

Neue Allylamine. Verfahren zu ihrer Herstellunq und ihre Verwendung

Patentansprüche;

f 1. Neue organische Verbindungen der Formel

R^ —CH-N-CH₂-CH-CH-CSC-R₃

worin R^ für Wasserstoff oder Methyl, R₂ für Methyl oder Äthyl und R₃

für eine tertiäre Alkyl- oder eine Alkenylgruppe stehen, R^ und R₅ gleich

oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, eine niedere Alkinyl-, die Cyano-, die Formyl-, eine niedere Alkoxycarbonyi-, eine niedere Alkylcarbonyl-, eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyan, Hydroxy, niederes Alkylthio oder niederes Alkoxy ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch Halogen oder Cyan ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der Formel

CH-N-CH₅-CH-Ch-CSC-R-,

worin R₁ für Wasserstoff oder Methyl, R₂ für Methyl oder Äthyl und R₃

fgr eine tertiäre Alkyl- oder eine Alkenylgruppe stehen, R^ und R₅ gleich

oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, eine niedere Alkinyl-, die Cyano-, die Formyl-, eine niedere Aikoxycarbonyl-, eine niedere Alkylcarbonyl-, eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyan, Hydroxy, niederes Alkylthio oder niederes Alkoxy ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch Halogen oder Cyan ein-

- 2 - 900-9337/WA

oder mehrfach substituierte niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel

worin FL, R„, FL und R,- obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung

der Formel

A-CH₂-CH=CH-CSC-R₃ - HI

worin R, obige Bedeutung besitzt und A für eine abspaltbare Gruppe steht, oder

b) eine Verbindung der Formel

: ⁴

₅ i^^^

worin A, R,, R. und R₅ obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung

der Formel

' - R₂-HN-CH₂-CH=CH-CSC-R₃ ' ,V

worin R„ und R, obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.