DE3348300C2 - Verwendung von alpha-Bromdiethylcarbonat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Methode zur Veresterung von N-geschütztem Ampicillin.

Nach bekannten Verfahren (siehe BE-PS 772 723 und DE-OS 23 45 236) kann Bacampicillinhy­ drochlorid nach den beiden folgenden Methoden synthetisiert werden:

• A. Umsetzung von Kaliumbenzylpenicillin mit α-Chlordiethylcarbonat in organischen Lösungsmitteln oder in einer wäßrigen Lösung von 70%igem Dioxan in Gegenwart von Natriumbicarbonat. Der 1-Ethoxycarbonyloxyethylester von Benzylpenicillin, der erhalten wird, wird derart umgesetzt, daß über Iminochlorid-Iminoether die Phenylacetylkette entfernt wird, um den 1-Ethoxycarbonyloxyethylester der 6-Aminopenicillansäure zu erhalten, die als das Hydrochlorid isoliert wird. Letzteres Zwischenprodukt wird mit D-(-)-α- Phenylglycin kondensiert.
• B. Veresterung der 6-(D-(-)-α-Azido-α-phenylacetamido)-penicillansäure mit α-Chlordiethylcar­ bonat in einem polaren Lösungsmittel. Anschließend wird der 1-Ethoxycarbonyloxyethyle­ ster der 6-(D-(-)-α-Azido-α-phenylacetamido)-penicillansäure katalytisch hydriert.

Wie ersichtlich ist, sind diese Methoden ziemlich komplex, da sie die Verwendung zahlreicher Rohmaterialien und lange Herstellungszeiten einschließen.

Die DE-OS 26 56 062 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern mit Hilfe einer Verbindung R₂X, in der R₂ der α-Ethoxycarbonyloxyethylrest und X unter anderem ein Bromatom sein können.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe war es, ein Verfahren zur Veresterung von N-geschütztem Ampicillin zu bekommen, das leichter durchzuführen ist und industriell vorteilhafter ist. Ein spezielles Ziel der Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von Bacampicillin unter Verwendung von Ampicillin als Ausgangsmaterial mit wesentlicher Vereinfachung dieser Methode zu bekommen und dabei einen hohen Reinheitsgrad des erwünschten Produktes zu erhalten.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Verwendung von α-Bromdiethylcabonat zur Veresterung von N-geschütztem Ampicillin der allgemeinen Formel

gelöst, worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest oder eine Alkylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet und X ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder einen organischen Basenrest bedeutet.

Hauptsächlich wird α-Bromdiethylcarbonat zur Herstellung des 1-Ethoxycarbonyloxyethylesters der 6-(D-(-)-α-Amino-α-phenylacetamido)-penicillansäure der Formel

verwendet, indem man

• a) Ampicillin, vorzugsweise in der Form eines Alkalisalzes, mit einem reaktiven Derivat von Acetoessigsäure unter Bildung des entsprechenden Enamins der allgemeinen Formel umsetzt, worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet und X ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder den Rest einer organischen Base bedeutet,
• b) das resultierende Zwischenprodukt mit α-Bromdiethylcarbonat der Formel unter Bildung des entsprechenden Esters der Formel worin R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, umsetzt und
• c) in einem sauren Medium hydrolysiert.

Die Veresterungsreaktion zwischen den Verbindungen II und III kann mit oder ohne Veresterungs­ katalysator durchgeführt werden. Die Zugabe eines Katalysators in dieser Stufe verkürzt die Reaktionszeiten wesentlich und liefert höhere Ausbeuten des Produktes mit einem größeren Reinheitsgrad. Zu diesem Zweck können die folgenden Substanzen als Katalysatoren verwendet werden: Quaternäre Ammoniumsalze, wie beispielsweise Tetrabutylammoniumbromid, die Bromide oder Jodide von Alkalimetallen und zyklische Ether.

Der Katalysator kann in einer Menge verwendet werden, die von 0,005 bis 0,10 Mol je Mol der Verbindung III bis zu Mengen, die mit der Verbindung III äquimolar sind, variiert. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird Tetrabutylammoniumbromid in einer Menge von 0,01 bis 0,10 Mol je Mol der Verbindung III verwendet.

Erläuternde Beispiele der Reste R¹, R² und R³ sind folgende:

Der Rest X wird unter Gruppen ausgewählt, die in der Technik bekannt sind, wie beispielsweise

Alkalimetall:
Na, K
Erdalkalimetalle:	Ca, Mg
organische Base:	organische Basen, die in der Synthese von Penicillinen bekannt sind, wie tertiäre Ammoniumgruppen, Triethylamin, Ethylpiperidin und Methylmorpholin.

Bevorzugt ist die die Aminogruppe des Ampicillins schützende Gruppe eine 1 -Methoxycarbonyl­ propen-2-yl-Gruppe oder eine 1-Ethoxycarbonylpropen-2-y-Gruppe, für welche das bevorzugte Zwischenprodukt das Natrium- oder Kaliumsalz der N-(1-Methoxycarbonylpropen-2-yl)- penicillansäure bzw. N-(1-Ethoxycarbonylpropen-2-yl)-penicillansäure gemäß der Formel II ist (R¹ = Methyl, R² = Methyl, R³ = Methoxy oder Ethoxy und X = Na oder K).

Das Zwischenprodukt IV ist in einem neutralen oder alkalischen Medium stabil, während es in saurem Medium möglich ist, die die Aminogruppe schützende Gruppe einfach, schnell und selektiv zu entfernen.

Die die Aminogruppe des Ampicillins schützende Gruppe kann beispielsweise aus den in der GB-PS 991 586 erwähnten Gruppen und aus anderen in der Technik bekannten Gruppen ausgewählt werden.

Wenn man die Veresterung mit einem quaternären Ammoniumsalz des N-geschützten Ampicillins durchführt, ist es nicht erforderlich, dieses quaternäre Ammoniumsalz in einer stöchiometrischen Menge bezüglich des Ampicillins zu verwenden.

Es werden 1 bis 25% eines Äquivalentes des quaternären Ammoniumsalzes je Äquivalent des Metallsalzes des Ampicillins verwendet, und stärker bevorzugt werden 1 bis 10% eines Äquivalents des quaternären Ammoniumsalzes eingesetzt.

Das quaternäre Ammoniumsalz wird zweckmäßig durch Umsetzung eines Metallsalzes des Ampicillins mit einem quaternären Ammoniumsalz einer anderen Säure, typischerweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, hergestellt. Geeignete Metallsalze von Ampicillin hierfür sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- oder Calciumsalze. Geeignete quaternäre Ammoniumsal­ ze anderer Säuren als des Ampicillins sind beispielsweise Tetraalkylammoniumsalze, wie Tetra-n- butylammoniumbromid und Cetyltrimethylammoniumbromid, und quaternäre Pyridiniumsalze, wie Cetylpyridiniumbromid. Geeignete Halogenide sind beispielsweise Fluoride, Chloride, Bromide und Jodide, vorzugsweise aktivierte Fluoride oder aktivierte Chloride oder Bromide oder Jodide.

Diese Veresterungsreaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedermolekulare aliphatische Alkohole, niedermolekulare aliphatische Ketone, niedermolekulare aliphatische Amide von Ameisensäure und Dimethylsulfoxid. Wenn alternativ kein Lösungsmittel verwendet wird, kann ein Überschuß des esterbildenden Halogenids verwendet werden, besonders wenn dieses bei der Temperatur der Reaktion eine Flüssigkeit ist.

Die Verwendung eines Katalysators ist nicht zwingend, aber erwünscht. Etwa äquimolare Mengen des quaternären Ammoniumsalzes und des α-Bromdiethylcarbonats können in der Reaktion verwendet werden. Vorzugsweise wird ein Überschuß von 5 bis 100%, besonders 20 bis 60% des letzteren verwendet.

Spezieller verwendet man die folgenden Stufen zur Herstellung eines Ampicillinesters:

• - Überführung von Ampicillintrihydrat in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, in ein Salz desselben, wie beispielsweise das Kaliumsalz, und anschließende Bildung des entsprechenden Enamins (II) durch Umsetzung mit einem Derivat von Acetoessigsäure, wie beispielsweise Methylacetoacetat,
• - Zugabe eines Veresterungskatalysators, vorzugsweise Tetrabutylammoniumbromid,
• - Zugabe von α-Bromdiethylcarbonat zu dem Reaktionsgemisch unter Bildung des 1-Ethoxycarbonyloxyethylesters des Ampicillins in der Form des Enamins (IV),
• - Hydrolyse der Schutzgruppe mit HCl, verdünnt mit einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Butylacetat/Wasser,
• - Gewinnung des Bacampicillinhydrochlorids durch Sättigung in der wäßrigen Phase, wie beispielsweise mit Natriumchlorid, und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Butylacetat,
• - Konzentrierung der Lösung bei niedrigem Druck in n-Butylacetat, um das Produkt mit hohem Reinheitsgrad zu kristallisieren, wobei das Produkt dann durch Filtration isoliert wird.

Die Verwendung von α-Bromdiethylcarbonat führt zu besonders hoher Ausbeute und hoher Reinheit der Endprodukte, wie Bacampicillin. In der Tat sind die Verunreinigungen, die in dem nach dem Verfahren nach der Erfindung erhaltenen Produkt vorhanden sind, im Vergleich mit den bekannten Verfahren nach dem Stand der Technik vernachlässigbar.

Ein anderer ebenfalls wichtiger Vorteil besteht darin, daß Ampicillintrihydrat als das Ausgangs­ material verwendet wird, und dieses ist ein bekanntes Antibiotikum, das leicht in reiner Form und mit niedrigen Kosten erhältlich ist.

Das Zwischenprodukt II kann leicht hergestellt werden, wie beispielsweise in der GB-PS 991 586 beschrieben ist, wobei man eine Ausbeute von mehr als 95% bekommt, indem man Ampicillin­ trihydrat mit Methyl- oder Ethylacetoacetat in einer Menge von 10 bis 50% mehr als das stöchiometrische Verhältnis in Gegenwart einer organischen Base oder eines Alkalimetall­ carbonates, wie beispielsweise von Kaliumcarbonat, umsetzt.

Das Zwischenprodukt II kann isoliert und in fester Form der Veresterung zugegeben werden. Statt dessen kann die Veresterung auch ohne Isolierung des Zwischenproduktes II in dem gleichen Lösungsmittel durchgeführt werden, in welchem die Reaktion für die Bildung des Enamins (II) stattfand.

Die Reaktion für die Bildung von Ampicillinenamin (II) wird in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Dimethoxyethan, 1-Dimethylsulf­ oxid, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Um die Reaktion zu vervollständigen, ist es ausreichend, die Komponenten des Gemisches bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise zwischen 20 und 30°C, 2 bis 8 h, vorzugsweise 3 h in Kontakt zu halten.

Die Verbindung II kann durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mit einem entsprechenden Enaminderivat von Phenylglycin und Bildung der Verbindung II, die anschließend direkt verestert und unter Isolierung der Verbindung II zu Bacampicillin umgewandelt werden kann, hergestellt werden.

Die Veresterungsreaktion findet nach der Zugabe des α-Bromdiethylcarbonats zu diesem Gemisch bei einer Temperatur zwischen 15 und 80°C, vorzugsweise zwischen 45 und 55°C, während einer Zeitdauer von 1 h bis 24 h, vorzugsweise von 5 bis 10 h, statt.

Die Veresterung wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Aceton, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid oder in einem Gemisch organischer Lösungsmittel durchgeführt. Es ist möglich, auch wasserhaltiges organisches Lösungsmittel zu verwenden. Die Verwendung von Veresterungskatalysator ist erwünscht, wenn Aceton als Lösungsmittel für die Veresterungsreaktion verwendet wird.

Am leichtesten und zweckmäßigsten für industrielle Zwecke wird das veresterte Enamin (IV) durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser und anschließende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, das mit Wasser nichtmischbar ist, wie beispielsweise n-Butylacetat, isoliert.

Die Acetatphase wird mit einer verdünnten Lösung (0,2 bis 0,3 N) von HCl gerührt, bis die Schutzgruppe vollständig hydrolysiert ist, was eine Kontaktzelt von 2 bis 8 h, vorzugsweise 4 bis 5 h, bei gewöhnlichen Temperaturen erfordert.

Durch Zugabe von Natriumchlorid trennt sich die Verbindung I aus der wäßrigen Phase in der Form des Hydrochlorids ab, welches mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Butylacetat, extrahiert wird.

Durch Konzentration der organischen Phase bei niedrigem Druck bei einer Temperatur von 40°C, bis ein kleines Volumen zurückbleibt, findet Kristallisation des Produktes gemäß der Formel I statt.

Das kristalline Produkt wird durch Filtration, Waschen und Vakuumtrocknen isoliert.

Beispiel 1

25,08 g (0,181 Mol) fein gemahlenes wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 200 ml N,N- Dimethylacetamid suspendiert, und 31,4 ml (0,3 Mol) Methylacetoacetat und 60,4 g (0,15 Mol) Ampicillintrihydrat wurden zugegeben.

Das Gemisch wurde 5 h bei 20 bis 25°C unter schnellem Rühren gehalten. Danach wurden 46,1 g (0,234 Mol) Bromdiethylcarbonat, 6 g (0,02 Mol) Tetrabutylammoniumbromid und 100 ml N,N-Dimethylacetamid zugesetzt.

Das Gemisch wurde unter Rühren 10 h auf 40 bis 42°C erhitzt. Die Reaktionsmasse wurde in ein Gemisch gegossen, das aus 1200 ml Wasser und 400 ml n-Butylacetat bestand.

Die wäßrige Phase wurde gesammelt und mit weiteren 100 ml n-Butylacetat extrahiert.

Die erneut vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. 150 ml N HCl und 370 ml Wasser wurden zu der organischen Phase zugegeben, die gerührt wurde. Man ließ unter Rühren bei 22 bis 23°C 4 h stehen.

Die wäßrige Phase wurde gesammelt und die organische Phase mit 100 ml Wasser extrahiert.

Die wiedervereinigten wäßrigen Phasen wurden mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Na₂CO₃ auf pH 4 gebracht, dann wurde hierzu Bleichkohle zugegeben, und es wurde filtriert.

300 ml n-Butylacetat und 80 g Natriumchlorid wurden zu dem wäßrigen Filtrat zugegeben.

Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 200 ml n-Butylacetat extrahiert.

Die erneut vereinigten Phasen in n-Butylacetat wurden bei niedrigem Druck bei 40°C bis zu einem Volumen von etwa 300 ml konzentriert. Das Produkt ließ man bei 5°C 15 h kristallisieren. Es wurde filtriert, mit n-Butylacetat (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Es wurde 24 h bei 40°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 54,2 g (72%) des 1-Ethoxycarbonyloxyethylesters der 6-(D-(-)-α-Amino-α-phenylaceta­ mido)-penicillansäure mit F. = 160 bis 162°C (Zersetzung) und Eigenschaften, die mit einer authentischen Hydrochloridprobe übereinstimmen.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 160 ml Aceton, 22,6 g (0,075 Mol) Kaliumsalz von D-(-)-N-Methoxycarbonyl­ propen-2-yl-aminophenylessigsäure, 6,9 ml (0,088 Mol) Ethylchlorformiat und 3 Tropfen N- Methylmorpholin wurde 15 min bei einer Temperatur von -20 bis -30°C gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 16,2 g 6-Aminopenicillansäure, gelöst in 35 ml Wasser, durch vorsichtige Zugabe von 7,6 g (0,075 Mol) Triethylamin unter Rühren auf einmal zugegeben, wonach das Gemisch mit 90 ml Aceton verdünnt und auf -20°C gekühlt wurde.

Nach 45minütigem Rühren wurden ohne zusätzliche Kühlung 23,4 g (0,117 Mol) α-Bromdiethylcar­ bonat, 3 g (0,01 Mol) Tetrabutylammoniumbromid und 250 ml N,N-Dimethylformamid in dieser Reihenfolge zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h bei 25°C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmasse in ein Gemisch aus 600 ml Wasser und 200 ml n-Butylacetat gegossen, und es wurde gerührt, bis eine vollständige Lösung erhalten worden war. Die wäßrige Phase wurde gesammelt und mit weiteren 50 ml n-Butylacetat extrahiert.

Die wiedervereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. 185 ml Wasser wurden zu der organischen Phase zugesetzt, und 1 N HCl wurde tropfenweise unter Rühren bis zu einem pH-Wert von 1,9 zugegeben. Man ließ das Gemisch unter Rühren 4 h bei 2 bis 23°C stehen.

Die wäßrige Phase wurde gesammelt und die organische Phase mit 50 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Na₂CO₃ auf pH 4 gebracht, Aktivkohle wurde zugegeben, und dann wurde filtriert. 150 ml n-Butylacetat und 40 g Natriumchlorid wurden zu dem wäßrigen Filtrat zugesetzt.

Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml n-Butylacetat extrahiert. Die vereinigten Butylacetatphasen wurden bei niedrigem Druck bei 40°C bis zu einem Volumen von etwa 150 ml konzentriert. Das Produkt ließ man bei 5°C 15 h kristallisieren.

Es wurde filtriert, mit n-Butylacetat (25 ml) und Ethylacetat (25 ml) gewaschen. Es wurde unter Vakuum von 10 mm Hg bei 25°C während 24 h getrocknet. Ausbeute: 1,17 g des 1-Ethoxy­ carbonyloxyethylesters von 6-(D-(-)-α-Amino-α-phenylacetamidopenicillansäurehydrochlorid mit F. = 159 bis 161°C und Eigenschaften (NMR, TLC), die mit einer authentischen Probe übereinstimmen.

Das Verfahren wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß die 6-Aminopenicillansäure in 20 ml Wasser statt in 35 ml gelöst wurde. Ausbeute: 1,05 g des Ethoxycarbonyloxyethylesters von 6-(D- (-)-α-Amino-α-phenylacetamidopenicillansäurehydrochlorid als ein weißes kristallines Pulver mit F. = 148 bis 151°C unter Zersetzung und mit Eigenschaften (TLC, IR), die mit einer au­ thentischen Probe übereinstimmen.

Beispiel 3

6,25 g (0,045 Mol) fein gemahlenes wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 50 ml Dimethylsulf­ oxid suspendiert, und 8,1 ml (0,075 Mol) Methylacetoacetat und 15,1 g (0,0375 Mol) Ampicillin­ trihydrat wurden zugegeben.

Das Gemisch wurde unter schnellem Rühren 5 h auf 20 bis 25°C gehalten. Danach wurden 11,5 g (0,059 Mol) Bromdiethylcarbonat und 25 ml Dimethylsulfoxid zugegeben.

Es wurde unter Rühren 17 h auf 35 bis 37°C erhitzt. Die Reaktionsmasse wurde in ein Gemisch gegossen, das aus 300 ml Wasser und 100 ml n-Butylacetat bestand.

Die wäßrige Phase wurde gesammelt und mit weiteren 100 ml n-Butylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen.

92,5 ml Wasser und NHCl (7,0 ml) wurden bis pH 1,9 zu der organischen Phase zugesetzt, die gerührt wurde. Man ließ unter Rühren 2,5 h bei 22 bis 23°C stehen.

Die wäßrige Phase wurde gesammelt und die organische Phase mit 25 ml Wasser extrahiert.

Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 10%iger wäßriger Lösung von Na₂CO₃ auf pH 4 gebracht. Dann wurde Aktivkohle zugegeben und filtriert.

75 ml n-Butylacetat und 37 g Natriumchlorid wurden zu dem wäßrigen Filtrat zugesetzt.

Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 50 ml n-Butylacetat extrahiert.

Die vereinigten n-Butylacetatphasen wurden bei niedrigem Druck bei 40°C bis zu einem Volumen von etwa 75 ml konzentriert. Das Produkt ließ man bei 5°C 15 h kristallisieren.

Es wurde filtriert, mit n-Butylacetat (25 ml) und Ethylacetat (25 ml) gewaschen. 3 h wurde bei 40°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 1,9 g (10%) des 1-Ethoxycarbonyloxyethylesters der 6-(D-(-)-α-Amino-α-phenylaceta­ mido)-penicillansäure mit F. = 160 bis 162°C und Eigenschaften, die mit einer authentischen Probe des Hydrochlorids (z. B. IR: V 1790 cm^-1, β-Lactamcarbonyl) übereinstimmten.

Das α-Bromdiethylcarbonat kann durch Umsetzung des entsprechenden α-Chlordiethylcarbonates mit Natriumbromid hergestellt werden.

Das α-Bromdiethylcarbonat kann auch nach einem der folgenden Verfahren A und B hergestellt werden:

• A.
  • a) Umsetzung eines Aldehyds der Formel CH₃CHO VImit Carbonylbromid der FormelCOBr₂ VIIunter Bildung eines α-Brom-bromformiats der Formel und
  • b) Umsetzung des α-Brom-bromformiates der Formel VIII mit einem Alkohol der Formel C₂H₅-OH unter Bildung des erwünschten α-Bromdiethylcaronats.
    Die Umsetzung zwischen dem Aldehyd, CH₃CHO, und Carbonylbromid erfolgt am zweckmäßigsten in Gegenwart eines Katalysators, der beispielsweise ein tertiäres Amin (beispielsweise ein tertiäres aliphatisches Amin, ein tertiäres gemischtes Alkyl/Arylamin oder ein tertiäres aromatisches Amin), tertiäres Phosphin, Amid, substituierter Harnstoff oder Thioharnstoff, Phosphorsäureamid, tertiäres Oxonium- oder Sulfoniumsalz oder ein quaternäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz sein kann. Bevorzugte Beispiele von Katalysatoren für die Verwendung in dem Verfahren A nach der Erfindung sind Pyridin, Dimethylformamid, Tetra-n-butylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Benzyltrimethylammoniumbromid.
    Der Katalysator wird zweckmäßig in einer Menge von 0,05 bis 0,5, vorzugsweise von 0,05 bis 0,15 Mol Katalysator je Mol Aldehyd verwendet.
    Die Umsetzung zwischen dem Aldehyd und dem Carbonylbromid wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Toluol, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Di­ chlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, sein kann. Die Umsetzung zwischen dem Aldehyd und dem Carbonylbromid wird zweckmäßig bei einer Temperatur von -40 bis 120°C, vorzugsweise bei 0 bis 40°C durchgeführt. Das Carbonylbromid wird gewöhnlich in molarem Überschuß bezüglich des Aldehyds, zweckmäßig in einem molaren Überschuß von 10 bis 100%, vorzugsweise 20 bis 50%, verwendet.
    Das Zwischenprodukt α-Brom-bromformiat der Formel VIII braucht vor der Umsetzung mit dem Alkohol C₂H₅OH nicht isoliert zu werden und wird in der Tat im allgemeinen zweckmäßig nicht isoliert. Somit wird nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung das aus der Stufe a) erhaltene Reaktionsgemisch von überschüssigem Carbonylbromid befreit, wie beispielsweise durch Erwärmen unter vermindertem Druck oder durch Spülen mit Stickstoff. Das rohe α-Brom-bromformiat enthaltende Reaktions­ gemisch wird dann mit einem Überschuß des Alkohols umgesetzt. Die Umsetzung kann bequemerweise durch Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß durchgeführt werden, bis die Entwicklung von Bromwasserstoffsäure aufhört, oder sie kann durch Zugabe einer tertiären Base zu dem Gemisch und gegebenenfalls Erwärmen desselben durchgeführt werden. Restlicher Katalysator aus der Stufe a) oder dessen Komplex mit Carbonylbromid scheint die nachfolgende Reaktion nicht zu stören und in manchen Fällen sogar vorteilhaft zu sein.
    Das resultierende rohe α-Bromcarbonat kann bequemerweise aus dem Reaktionsgemisch durch fraktionierte Destiliation unter vermindertem Druck isoliert werden.
    Das Verfahren A wird in den Beispielen B und C erläutert.
• B. Das zweite Verfahren ist beispielshalber in dem Ausführungsbeispiel D dargestellt.
  Das Verfahren B ist eine Modifizierung der Finkelstein-Reaktion durch Umsetzung von α-Chlordiethylcarbonat mit einem Alkalimetallbromid in einem zweiphasigen Lösungsmittel­ system, das Wasser und ein mit Wasser unmischbares organisches Lösungsmittel umfaßt, in Gegenwart eines Phasenüberführungskatalysators.

Geeignete mit Wasser unmischbare organische Lösungsmittel für die Verwendung nach der Erfindung sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie halogenierte Paraffine, z. B. Dichlormethan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol. Geeignete Phasenüberführungs­ katalysatoren sind etwa quaternäre Ammoniumsalze, wie beispielsweise Tetraalkylammoniumsal­ ze, z. B. Cetyltrimethylammoniumbromid und Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat. Das Alkalimetallbromid kann beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumbromid sein, wobei Lithiumbromid bevorzugt ist.

Beispiel A

Natriumbromid (102,9 g), gelöst in Aceton (600 ml), wird 2 bis 3 h bei Umgebungstemperatur (20 bis 25°C) mit α-Chlordiethylcarbonat (152,6 g), gelöst in 100 ml Aceton, umgesetzt. Das Gemisch wird dann unter Vakuum bei niedriger Temperatur, maximal 35°C, konzentriert, bis eine halbfeste Masse erhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Wasser/Ethylether aufgeteilt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und dann zweimal mit 400 ml Ethylether extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen, die das α-Bromdiethylcarbonat enthalten, werden mit

800 ml H₂O,
1000 ml einer 1%igen wäßrigen Natriummetabisulfatlösung und
1000 ml gesättigter NaCl-Lösung

gewaschen.

Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum bei niedriger Temperatur, maximal 35°C, konzentriert und ergibt das α-Bromdiethylcarbonat (60%) in der Form einer Flüssigkeit, die zunächst farblos oder leicht gelblich-braun ist.

Beispiel B

Ein Gemisch von Acetaldehyd (44 g, 1 Mol), Tetrachlorkohlenstoff (300 ml) und frisch destilliertem Carbonylbromid (235 g, 1,25 Mol) wurde auf 0°C gekühlt und durch äußeres Kühlen während der Zugabe von Pyridin (11,9 g, 0,15 Mol) während einer Stunde auf dieser Temperatur gehalten.

Man ließ sich das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen, dann wurde es auf 50°C erhitzt und 3 h auf dieser Temperatur gehalten, während welcher Zeit sich ein Niederschlag bildete.

Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck bei 50°C ergab eine halbfeste ölige Masse, die sich beim Erwärmen und Erhitzen unter Rückfluß leicht in Ethanol (92 g, 2 Mol) auflöste. Nach dem Rückflußerhitzen während weiterer zwei Stunden wurde überschüssiges Ethanol im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) und Methylendichlorid (200 ml) verrieben.

Abtrennung der organischen Schicht und fraktionierte Destillation ergaben reines Ethyl-α- bromethylcarbonat (130 g, 66%ige Ausbeute) mit einem Siedepunkt von 90 bis 92°C bei 45 mm Hg Druck, und diese Verbindung war in jeder Hinsicht identisch mit einer authentischen Probe.

Beispiel C

Ein Gemisch von Acetaldehyd (44 g, 1 Mol), Dichlormethan (300 ml) und Hexamethylphos­ phorsäuretriamid (17,9 g, 0,1 Mol) wurde auf -10°C gekühlt, und frisch destilliertes Carbonyl­ bromid (207 g, 1,1 Mol) wurde allmählich während 4 h zugesetzt, während welcher Zeit man die Temperatur auf 10°C ansteigen ließ.

Das Gemisch wurde dann unter mäßigem Rückfluß (etwa 40°C) 4 h erhitzt. Noch unter Rückfluß wurde sorgfältig Ethanol (69 g, 1,5 Mol) während einer Zeit von einer Stunde zugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluß wurde eine weitere Stunde fortgesetzt.

Fraktionierte Destillation des resultierenden Gemisches ergab direkt reines Ethyl-α-bromethylcar­ bonat (114 g, 58%ige Ausbeute).

Die Authentität des gebildeten Ethyl-α-bromethylcarbonats wurde durch Analyse und unabhängige Synthese folgendermaßen bestätigt.

Diethylcarbonat (118 g, 1,0 Mol) wurde gerührt und auf 110 bis 120°C erhitzt und mit einer 150- Watt-Wolframfadenlampe bestrahlt. Brom (96 g, 0,6 Mol) wurde tropfenweise während 3 bis 4 h und in solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß sich das Gemisch nicht über fahl orangefarben hinaus verfärbte.

Nach Vervollständigung der Bromzugabe wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt, und Natriumbicarbonat (20 g) wurde zugegeben.

Destillation und Fraktionierung des resultierenden Gemisches ergab authentisches Ethyl-α- bromethylcarbonat (84,2 g, 70%ige Ausbeute) mit einem Siedepunkt von 87 bis 88°C bei 40 mm Hg Druck.

Beispiel D

Ein Gemisch von Lithiumbromid (43 g, 0,5 Mol), Ethyl-α-chlorethylcarbonat (15,3 g, 0,1 Mol), Wasser (100 ml), Dichlormethan (100 ml) und Cetyltrimethylammoniumbromid (1,5 g) wurde bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und durch eine frische Lösung von Lithiumbromid (26 g, 0,3 Mol) in Wasser (40 ml) mit einem Gehalt von Cetyl­ trimethylammoniumbromid (1 g) ersetzt. Nach einem Rühren während weiterer 24 h, wobei die Temperatur auf 35°C anstieg, wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum destilliert und ergab nach wiederholter Fraktionierung die neue Verbindung Ethyl-α- bromethylcarbonat (15,0 g, 76%ige Ausbeute) mit einem Siedepunkt von 90 bis 92°C bei 35 mm Hg Druck (46,55 mbar).

Analyse

Gefunden: C 30,7; H 4,8; Br 40,1%
Berechnet: C 30,5; H 4,6; Br 40,6%.

Beispiel E

Lithiumbromid (17,4 g, 0,2 Mol) wurde in Dimethylformamid (150 ml) gelöst, und das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt. Ethyl-α-chlorethylcarbonat (30,5 g, 0,2 Mol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Das ausgefällte Lithiumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum destilliert und ergab nach sorgfältiger Fraktionierung Ethyl-α-bromethylcarbonat in 76%iger Ausbeute bezogen auf das gewonnene Ethyl-α-chlorethylcarbonat.

Claims (1)

1. Verwendung von α-Bromdiethylcarbonat zur Veresterung von N-geschütztem Ampicillin der allgemeinen Formel worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substitu­ ierten oder nichtsubstituierten Arylrest oder eine Aralkyl­ gruppe bedeutet, R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlentoffa­ tomen, einen substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet und X ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder einen organischen Basenrest bedeutet.