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DE3225155A1 - Neue n-benzylamide und deren salze, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue n-benzylamide und deren salze, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE3225155A1
DE3225155A1 DE19823225155 DE3225155A DE3225155A1 DE 3225155 A1 DE3225155 A1 DE 3225155A1 DE 19823225155 DE19823225155 DE 19823225155 DE 3225155 A DE3225155 A DE 3225155A DE 3225155 A1 DE3225155 A1 DE 3225155A1
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DE
Germany
Prior art keywords
group
general formula
compound
carbon atoms
piperidino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19823225155
Other languages
English (en)
Inventor
Bernhard Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Eisele
Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. Grell
Gerhart Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Griss
Rudolf Dipl.-Chem. Dr. Hurnaus
Joachim Dr. Kähling
Eckhard Dipl.-Biol. Dr. 7960 Aulendorf-Tannhausen Rupprecht
Robert Dipl.-Chem. Dr. 7958 Laupheim Sauter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
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Priority to DE8383106233T priority patent/DE3375783D1/de
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Priority to EP83106233A priority patent/EP0099017B1/de
Priority to AT83106233T priority patent/ATE32717T1/de
Priority to FI832374A priority patent/FI78477C/fi
Priority to NO832430A priority patent/NO159590C/no
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Description

  • Neue N-Benzylamide und deren Salze, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue N-Benzylamide der allgemeinen Formel deren Enantiomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihr stellung.
  • Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise jedoch eine blutzuckersenkende Wirkung.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 ein Fluor- oder Bromatom, ein Chloratom in 3-, 4- oder 6-Stellung, eine Nitrogruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder auch ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom in 5-Stellung, wenn entweder A eine unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Octahydro-azocino-, Octahydro- 1 H-azonino- oder Decahydro-azecinogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Allyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder R2 eine durch Halogenatome, durch Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-und/oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubstituierte Arylgruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, die Naphthylgruppe oder eine 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltende Heteroarylgruppe mit 4, 5, 8 oder 9 Kohlenstoffatomen und/oder W eine Hydroxymethyl-, Formyl-, Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, 2-Hydroxycarbonyläthylen-, 2-Hydroxycarbonyl-äthyl-oder 2,2-Bis-(hydroxycarbonyl)-äthylgruppe, eine in 2-Stellung durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte Äthylengruppe oder eine in 2-Stellung durch eine oder zwei Alkoxycarbonylgruppen substituierte Äthylgruppe wobei die Alkoxycarbonylgruppe jeweils insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, und/oder R3 ein Halogenatom darstellt, R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, durch Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- und/oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubstituierte Arylgruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltende Heteroarylgruppe mit 4, 5, 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, A eine unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Octahydro-azocino-, Octahydro-1H-azonino- oder Decahydro-azecinogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Allyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und W eine Carboxy-, Formyl-, Hydroxymethyl-, Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, 2-Hydroxycarbonyläthylen-, 2-Hydroxycarbonyläthyl- oder 2,2-Bis-(hydroxycarbonyl)-äthylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine in 2-Stellung durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte Äthylengruppe oder eine in 2-Stellung durch eine oder zwei Alkoxycarbonylgruppen substituierte Äthylgruppe, wobei die Alkoxycarbonylgruppe jeweils insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
  • Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen kommen beispielsweise für R1 die Bedeutung des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Nitro-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxygruppe, für R2 die der Phenyl-, Naphthyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methylphenyl-, Äthylphenyl-, Isopropylphenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, Äthoxyphenyl-, n-Propoxyphenyl-, Benzyloxyphenyl-, 2-Phenyläthoxyphenyl-, 3-Phenylpropoxyphenyl-, Methylsulfenylphenyl-, Äthylsulfenyl-phenyl-, Methylsulfinylphenyl-, n-Propylsulfinylphenyl-, Methylsulfonylphenyl-, Äthylsulfonylphenyl-, Isopropylsulfonylphenyl-, Methyl-naphthyl-, Hydroxynaphthyl-, Methoxy-naphthyl-, Dichlorphenyl-, Chlor-bromphenyl-, Dimethyl-phenyl-, Di-isopropyl-phenyl-, Chlormethyl-phenyl-, Dimethoxy-phenyl-, Methyl-methoxy-phenyl-, Chlor-methoxy-phenyl-, Brom-methoxy-phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- oder Chinazolylgruppe, für R3 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, für A die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, Di-n-pentylamino-, Diisobutylamino-, N-Methyl-äthylamino-, N-Methyl-n-propylamino-, N-5Sethyl-isopropylamino-, N-Isopropyl-n-propylamino-, N-Isobutyl-n-propylamino-, N-Methyl-n-butylamino-, N-Äthyln-butylamino-, N-Äthyl-isopropylamino-, N-Ä.thyl-n-pentylamino-, N-Propyl-n-butylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydro-1H-azepino-, Octahydro-azocino-, Octahydro-1H-azonino-, Decahydro-azec'ino-, Methyl-pyrrolidino-, Dimethylpyrrolidino-, Äthyl-pyrrolidino-, Methyl-piperidino-, Äthyl-piperidino-, Diäthyl-piperidino-, Methyl-äthylpiperidino-, Propyl-piperidino-, Methyl-propyl-piperidino-, Isopropyl-piperidino- oder Dimethyl-piperidinogruppe und für W die der Hydroxymethyl-, Formyl-, Nitro-, Carboxy-, Methoxy-carbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxy-carbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, 2-Hydroxycarbonyl-äthylen-, 2-Methoxycarbonyl-äthylen-, 2-Äthoxycarbonyl-äthylen-, 2- Propoxycarbonyl-äthylen-, 2-Hydroxycarbonyl-äthyl-, 2-Methoxycarbonyl-äthyl-, 2-Äthoxycarbonyl-äthyl-, 2-Isoproooxycarbonyl-äthyl-, 2,2-Bis-(hydroxycarbonyl)-äthyl-, 2,2-Bis-(methoxycarbonyl)-äthyl-, 2,2-Bis-(äthoxycarbonyl)-äthyl- oder 2,2-Bis-(propoxycarbonyl)-äthylgruppe in Betracht.
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen R1 eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe, ein Chloratom in 3-, 4- oder 6-Stellung oder auch e5n Wasserstoffatom oder ein Chloratom in 5-Stellung, wenn entweder A eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Methoxy-, Methyl-piperidino-, Dimethyl-piperidino-, Octahydro-azocino- Octahydro-lH-azonino- oder Decahydro-azecinogruppe und/oder R2 eine durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Methylsulfenyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe und/oder W eine Hydroxymethyl-, Formyl-, Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, 2-Hydroxycarbonyl-äthylen-, 2-Hydroxycarbonyl-äthyl- oder 2,2-Bis-(hydroxycarbonyl)-äthylgruppe, eine in 2-Stellung durch eine Äthoxycarbonylgruppe substituierte Äthylen-gruppe oder eine in 2-Stellung durch eine oder zwei Äthoxycarbonylgruppen substituierte Äthylgruppe und/oder R3 ein Halogenatom darstellt, R2 eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Kethylsulfenyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe R3 ein Wasserstoff- oder Chloratom, A eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Methoxy-, Pyrrolidino-, Piperidino-, ~~ Methyl-piperidino-, Dimethyl-piperidino-, Hexahydro-1H-azepino-, Octahydro-azocino-, Octahydro-1H-azonino- oder Decahydro-azecinogruppe und W eine Carboxy-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, 2-Hydroxycarbonyl-äthylen-, 2-Hydroxycarbonyl-äthyl-, 2,2-Bis- 2,2-Bis-(hydroxy-carbonyl)-äthyl-, 2-Athoxycarbonyl-äthylen-, 2-thoxycarbonyl-äthyl- oder 2,2-Bis-(äthoxycarbonyl)-äthylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Basen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel in der A die Methoxy-, Piperidino-, Methylpiperidino- oder 3,5-Dimethylpiperidinogruppe, R1 ein Chloratom, die Methyl- oder Methoxygruppe und R2 einen durch eine Methylgruppe, durch ein Fluor- oder Chloratom substituierten Phenylrest oder eine Pyridylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
  • Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren. a) Acylierung eines Amins der allgemeinen Formel in der A, R1 und R2 wie eingangs definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der R3 wie eingangs definiert ist und W' die für W eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähiqen Derivaten.
  • Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise deren Ester wie der Phenylester, deren Thioester wie der slethylthio- oder Äthylthioester, deren ttalogenide wie das Säurechlorid, deren Anhydride oder Imidazolide in Betracht.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, X,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z.B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Erforderlichenfalls wird die anschließende Abspaltung eines Schutzrestes vorzugsweise hydrolytisch durchgeführt, zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, A.thanol, Äthanol/Wasser, Wasser/isopropanol oder l!asser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 1200C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Ein als Schutzrest verwendeter tert.Butylrest kann auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure abgespalten werden.
  • Desweiteren kann ein als Schutzrest verwendeter Benzylrest auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid abgespalten werden. b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxygruppe darstellt: Spaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R3 und A wie eingangs definiert sind und B eine durch Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt.
  • Als hydrolysierbare Gruppen kommen beispielsweise funktionelle Derivate der Carboxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe, eine Malonester -(1)-yl-gruppe, die Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 1,3-Oxaz41-2-yl- oder 1,3-Oxazolin-2-ylgruppe und als thermolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert.Butylester, und als hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Aralkylgruppen, z.B. die Benzylgruppe, in Betracht.
  • Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/rtethanolt Äthanol, Wasser/ Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
  • Bedeutet B in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Nitril- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50 0C in die Carboxygruppe übergeführt werden.
  • Bedeutet B in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butyl«ruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen enge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 1000C abgespalten werden.
  • Bedeutet B in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten L;isungsmittel wie Methanol, Äthanol, Athanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Gruppen mitreduziert werden, z.B. eine Halogenverbindung anthalogefriert und eine Nitrogruppe in die entsprechende Aminogruppe übergeführt werden. c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt: Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R3 und A wie eingangs definiert sind und D eine durch Oxidation in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt.
  • Als eine derartige oxidierbare Gruppe kommt beispielsweise dIe Formylgruppe und deren Acetale, die Hydroxymethylgruppe und deren äther, eine unsubstituierte oder substituierte Acylgruppe wie die cetyl-, Chioracetyl-, Prop onyl-, die Walonsäure- (1 )-yl-gruppe oder eine Malonester- (1 )-yl-gruppe in Betracht.
  • Die Umsetzung wird mit einem Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Eisessig, Methylenchlorid, Dioxan oder Glykoldi:nethyläther bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, zweckmäßigerweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise mit Silberoxid/Natronlauge, Mangandioxid/Aceton oder Methylenchlorid, Wasserstoffperoxid/Natronlauge, Brom oder Chlor/Natron- oder Kalilauge oder Chromtrioxid/Pyridin durchgeführt. d) Reduktion einer Iminoverbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R3, A und wie eingangs definiert sind, Die Reduktion wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol oder Benzcl/flthanol bei Temperaturen zwischen 0 und 10000, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 5000, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Bei Verwendung eines geeigneten chiralen Hydrierungskatalysators wie einem Metalligandenkomplex, z.B. einem Komplex aus Rhodiumchlorid und (+)- oder (-) O,O-Isoropyliden-2,3-aihvdroxy-1,4-bis-(diphenylphosphino)-butan (= DIOP), kann die Wasserstoffanlagerung enantioselektiv erfolgen. Desweiteren können bei der katalytischen Hydrierung auch andere reduzierbare Gruppen mitreduziert werden, z.B. eine Nitrogruppe zur Aminogruppe oder ein Chlor- oder Bromatom zum ~ Wasserstoffatom. e) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in aer R1, R2 und A wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und W wie eingangs definiert sind.
  • Die Umsetzung wird in Gegenwart einer starken Säure, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, vorzugsweise in konzentrierter Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 600C, durchgeführt.
  • Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der ': die Garboxygruppe darstellt, so kann diese gewünschtenfalls mittels Veresterung oder kmidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Nitrogruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R 1 eine Aminogruppe darstellt, übergeführt werden und eine so erhaltene Verbindung über ein entsprechendes Diazoniumsalz in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, übergeführt werden, wobei eine so gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Hydroxygruppe darstellt, anschließend mittels Alklierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden kann, in der R1 eine Alkoxygruppe darstellt, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Nitrogruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Aminogrunpe darstellt, übergeführt werden und eine so erhaltene Verbindung über ein entsprechendes Diazoniumsalz in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Cyangrupne darstellt, übergeführt werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Chlor-oder Bromatom darstellt, mittels Enthalogenierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der ri eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine rormyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt, übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Hydroxymethylgruppe darstellt, so kann diese,nach Uberführung in eine entsprechende Halogenmethylverbindung, durch Umsetzung mit einem Malonsäurediester in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine durch zwei Alkoxycarbonylgruppen substituierte ethylgruppe darstellt, übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Formylgruppe darstellt, so kann diese mittels Kondensation und gegebenenfalls anschließender Hydrolyse und/oder Decarboxylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine durch eine Hydroxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe substituierte Vinylgruppe darstellt, übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine durch zwei Alkoxycarbonylgruppen substituierte Äthylgruppe darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine durch zwei Carboxygruppen substituierte ethylgruppe darstellt, übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine durch zwei Alkoxycarbonylgruppen substituierte Äthylgruppe darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse und Decarboxylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der 1' eine 2-Hydroxycarbonylthylgruppe darstellt, übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxogruppe darstellt, so kann diese mittels überführung in ein SulLonsäurehydrazid und anschließende Disproportionierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Formylgruppe darstellt, übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen durch einen 3enzyloxyrest mono- oder disubstituierten Arylrest darstellt, so kann diese mittels ntbenzylierung in eine entsprechende Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oaer eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen durch einen Alkylsulfenylrest mono- oder disubstituierten Arylrest darstellt, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Alkylsulfinylverbindung übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen durch einen Alkylsulfenyl- oder Alkylsulfinylrest mono- oder disubstituierten Arylrest darstellt, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Alkylsulfonylverbindung übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Aminocarbonylgruppe darstellt, so kann diese mittels Dehydratisierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Cyangruppe darstellt, übergeführt werden.
  • Die nachträgliche Veresterung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem entsprechenden Alkohol, Pyridin, Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid, Chlorameisensäureäthylester, Garbonyldlimidazol oder N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reastionsbeschleunigers wie Nuufer-chlorid, oder durch Umesterung, z.B. mit einem entsprechenden Kohlensaurediester, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 200C und der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Amidierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N1-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z.B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Die nachträgliche Reduktion der Nitroverbindung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, lvasser/Äthanol, Methanol, Eisessig, Essigsäureäthylester oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)-chlorid oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Umsetzung eines Diazoniumsalzes, z.B. des Fluoroborats, des Hydrosulfates in Schwefelsäure oder des Hydrochlorids, erforderlichenfalls in Gegenwart von Kupfer oder eines entsprechenden Kupfer-(I)-Salzes wie Kupfer-(I)-chlorid/Salzsäure, Kupfer-(I)-bromid/Eromwasserstoffsäure oder Trinatrium-kupfer-(I)-tetracyanid bei pH 7, wird bei leicht erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 15 und 100 C, durchgeführt; die nachträgliche Umsetzung mit unterphosphoriger Säure wird vorzugsweise bei -5 bis OOC durchgeführt. Das hierzu erforderliche Diazoniumsalz wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.3. in s*7asser/Salzsäure, Methynol/Salzsäure, Äthanol/Salzsäure oder Dioxan/Salzsäure, durch Diazotierung einer entsprechenden Aminoverbindung mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit oder einem Ester der salpetrigen Säure, bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen -10 und 5°C, hergestellt.
  • Die nachträgliche Enthalogenierung oder Entbenzylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Essigester, Eisessig oder Dimethylformamid mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin oder Palladium/Kohle, bei Temperaturen zwischen 0 und 750C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1-5 bar durchgeführt.
  • Die nachträgliche O-Alkylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Ualogenid, Sulfonsaureester oder Diazoalkan, z.B. mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, p-Toluolsulfonsäure-äthylester, Methansulfonsäure-isopropylester oder Diazomethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base vie Natriumhydrid, Kaliumhydroxyd oder Kalium-tert. butylat und vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 'ethanol, Äthanol, Pyridin oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 750C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Reduktion wird vorzugsweise mit einem Metallhydrid, z.B. mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und GOOC, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Uberführung einer Hydroxymethylgruppe in eine Halogenmethylgruppe wird mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Nitrobenzol und deren anschließende Umsetzung mit einem Malonsäureester, z.B. mit einem Alkalisalz des blalonsäurediäthylester, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 50 und 8O0C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Kondensation einer Formyl-Verbindung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Tetrahydrofuran mit Malonsäure, mit einem Malonsäureester, mit einem Dialkyl-phosphono-essigsäureester oder einem Alkoxycarbonyl-triphenyl-phosphonium-methylid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base als Kondensationsmittel, z.B. in Gegenwart von Piperidin, Kalium-tert.butylat oder Ntriumhydrid, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt; durch anschließendes Ansäuern, z.B. mit Salzsäure oder Schwefelsäure, bzw. durch anschließende alkalische Hydrolyse erhält man die gewünschte Säure.
  • Die nachträgliche Hydrolyse oder Hydrolyse und Decarboxylierung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, Wasser/thanol, Nfasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
  • Die nachträgliche Disproportionierung eines Sulfonsäurehydrazides, welches man durch Umsetzung eines entsprechenden Hydrazins mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivat erhält, wird in Gegenwart einer Base wie Natrimkarbonat in einem Lösungsmittel wie Äthylenglykol bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei 160-170°C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen durch einen Alkylsulfenyl- oder Alkylsulfinylrest mono- oder disubstituierten Arylrest darstellt, wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 1000C durchgeführt. Zur Herstellung einer Alkansulfinylmethylverbindung der allgemeinen Formel I wird diese zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verWendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 200C oder in Aceton bei 0 bis 600C, mit einer Persäure wie peressigsäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20 bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem hlethanol oder Äthanol bei 15 bis 250C oder mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure und zur Herstellung einer Alkansulfonylmethylverbindung der allgemeinen Formel I wird diese Oxidation zweckmäßigerweise mit einem bzw. mit zwei oder mehr divalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. 3. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 20 bis 1000C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäurn in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 600C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 200C, mit Chromsäure oder Kaliumpermallcanat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäurè oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
  • Die nachträgliche Dehydratisierung wird mit einem wasserentziehenden Mittel wie Phosphorpentoxid, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäurechlorid gegebenenfalls in einem -Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich desweiteren in ihre Enantiomeren nach üblichen Methoden auftrennen. Diese Trennung erfolgt vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation ihrer diastereomeren Derivate oder Salze.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ferner in ihre Additionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure und als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin in Betracht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VIII sind teilweise literaturbekannt bzw. erhält man nach an sich bekannten Verfahren.
  • So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils mit einem entsprechenden Arylmagnesiumhalogenid oder einer entsprechenden Aryl-lithium-Verbindung und nachfolgende Reduktion des intermediär erhaltenen Ketimins mit katalytisch angeregtem oder nascierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid, durch Umsetzung eines entsprechenden Ketons mit Hydroxylamin und Reduktion des so erhaltenen Oxims mit katalytisch angeregtem oder nascierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid, durch Umsetzung eines entsprechenden Acetons mit Formamid bei Temperaturen zwischen 150 und 250 C, durch reduktive Aminierung mittels Av2.0niumsalzen in Gegenwart von Ameisensäure oder mittels Ammoniumsalzen in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid, durch Behandlung eines entsprechenden 2-Halogen-benzophenons mit einem entsprechendem sekundären Amin, gegebenenfalls unter Kupfer-Katalyse und nachfolgende tiberführung der Carbonylgruppe in die Aminogruppe, durch Alkylierung von entsprechenden 2-Amino-benzophenonen mit %,w-Dihalogen-alkanen und nachfolgende Überführung der Carbonylgruppe in die Aminogruppe, durch Alkylierung eines entsprechenden 2-Hydroxy-benzophenons mit Alkylhalogeniden in Gegenwart einer Base und nachfolgende Uberführung der Carbonylgruppe in die Aminogruppe, durch Reduktion einer entsprechenden N-3enzyl- oder N-Acyl-Ketiminverbindung mit einem komplexen tsetallhydrid oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, wobei hierbei im Falle der Benzyl-Schutzgruppe deren gleichzeitige Abspaltung erfolgt, durch Curtius-, Lossen- oder Schmidt-Abbau eines entsprechenden Carbonsäurederivates, durch Ritter-Reaktion eines entsprechenden Alkohols mit Kaliumcyanid in Schwefelsäure und nachfolgende Hydrolyse oder durch Reaktion eines entsprechenden Halogenids mit Phthalimidkalium und nachträgliche Hydrolyse bzw. Hydrazinolyse der entsprechenden Phthalimidoverbindung.
  • Ein so erhaltenes Amin der allgemeinen Formel II mit einem chiralen Zentrum kann durch Racematspaltung, z.B. mittels fraktionierter Kristallisation der diastereomeren Salze mit optisch aktiven Spuren und anschießender Zerlegung der Salze oder durch Bildung von diastereomeren Verbindungen, deren Trennung und anschließende Spaltung in deren Enantiomeren aufgetrennt werden. Ferner kann ein optisch aktives Amin der allgemeinen Formel II auch durch enantio-selektive Reduktion eines entsprechenden Ketimins mittels komplexer Bor- oder Aluminiumhydride, in denen ein Teil der Hydridwasserstoffatome durch optisch aktive Alkoholatreste ersetzt ist, oder mittels Wasser stoff in Gegenwart eines geeigneten chiralen Hodrierunosatalysators hergestellt werden, wobei auch von einem entsprechenden N-Acyl-, N-Benzyl- oder gegebenenfalls optisch aktiven N-1-Phenäthyl-Ketimin ausgegangen werden kann und gegebenenfalls anschließend die Abspaltung des Benzyl- oder 1-Phenäthylrestes ausgeführt wird.
  • -Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden Amins mit einer entsprechenden Carbonsäure bzw. deren reaktiven Derivaten und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse.
  • Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält man vorzugsweise durch Acylierung eines entsprechenden Ketimins mit einer entsprechenden Carbonsäure bzw. deren reaktiven Derivaten.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf den Intermediärstoffwechsel, insbesondere jedoch eine blutzuckersenkende Wirkung.
  • Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 4-/hr-/r,- (4-Methylphenyl) -2-piperidino-benzyl/carbamoylmethylJbenzoesäure, B = 4-/-/x- (3-Flethyl-phenyl) -2-piperidino-benzyl/carbamoylmethyl/benzoesäure, C = 4-/Ñ-/K-(4-Fluor-phenvl)-2-piperidino-benzylScarbamoylmethyl/benzoesaure, D = 4-/N-7- (2-Fluor-phenyl) -2-piperidino-benzyl/carbamoylmethyl/benzoesäure, E = 4-[N-[α-(4-Chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethvl/benzoesäure, F = 4» -/X-(3-Chlor-»henyl)-2-piperidino-benzyl/carbamoylmethyl] benzoesäure, G = 4-[N-[2-Piperidino-α-(2-pyridyl)-benzyl]carbamoylmethyl] benzoesäure H = 4-[N-[2-Piperidino-α-(4-pyridyl) -benzyl/carbamoylmethv/ benzoesäure, I = 4-[N-(4-Chlor-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl] benzoesäure, K = 4-[N-(6-Chlor-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl] benzoesäure, L = 4-[N-(6-Methyl-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl] benzoesäure M = 4-[N-(4-methyl-α-phenyl-2-piperidino-benzyl) carbamoylmethyl7 benzoesäure und N = 4-[N-(2-Methoxy-α-phenyl-benzyl)carbamoylmethyl]benzoesäure auf ihre blutzuckersenkenden Eigenschaften wie folgt untersucht: 1. Blutzuckersenkende l7irkun: Die blutzuckersenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde an weiblichen Ratten eigener Zucht mit dem Gewicht von 180-220 g geprüft, welche 24 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt wurden. Die zu untersuchenden Substanzen wurden unmittelbar vor Versuchsbeginn in .n 1,5%-iger Nethylcellulose suspendiert und per Schlundsonde appli--- ziert.
  • Die Blutentnahme erfolgte unmittelbar vor Substanzapplikation, sowie 1, 2, 3 und 4 Stunden danach jeweils aus dem retroorbitalen Venenplexus. Hiervon wurden jeweils 50 pl mit 0,5 ml 0,33 N Perchlorsäure enteiweißt und zentrifugiert. Im Uberstand wurde Glukose nach der Hexokinase-Llethode mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte nach dem t-Test nach Student mit p = 0,05 als Signifikanzgrenze.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte in Prozent gegenüber Kontrolle: Tabelle 1
    Sub- 25 mg/kg 10 mg/kg 5 5 mg/kg
    stanz
    1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
    Stunden Stunden Stunden
    A |-41 -44 -26 -31 -30 -33 -14 n.s.
    B -43 -36 -35 -28 -43 -38 -36 -27
    C -44 -39 -38 -43 -36 -37 -36 -33
    D -30 -28 -29 -23 -28 -32 -27 -28
    E -30 -38 -39 -36
    F F -36 -30 -30 -26 -43 -39 -30 -26
    G -49 -50 -36 -31
    H -41 -37 -20 n.s.
    I -34 -35 -32 -29
    K -39 -35 -32 -38 -43 -41 -42 -41 -44 -40 -39 -40
    L -43 -42 -40 -38
    M -37 -34 -32 -31
    N -46 -40 -36 -31 -39 -31 -27 -20 -28 -11 n.s. n.s.
    n.s. = statistisch nicht signifikant 2. Akute Toxizität: Bei weiblichen und männlichen Mäusen eigener Zucht mit dem Gewicht von 20-26 g wurde die toxische Wirkung nach oraler Cabe (Suspension in 1%iger Nethylcellulose) einer einmaligen Dosis bei einer Nachbeobachtungszeit von 14 Tagen geprüft.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: Substanz orientierende Toxizit2t A >1000 mg/kg p.o. (0 von 10 Tieren gestorben) B >1000 mg/kg p.o. (0 vom 10 Tieren gestorben) C >1000 mg/kg p.o. (0 von 10 Tieren gestorben) D )1000 mg/kg p.o. (0 von 10 Tieren gestorben) E >1000 mg/kg p.o. (0 von 10 Tieren gestorben) G )1000 mg/kg p.o. (0 von 10 Tieren gestorben) Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung des Diabetes mellitus. Hierzu lassen sie sich, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt hierbei 1-50 mg, vorzugsweise jedoch 2,5 - 20 mg, 1 oder 2 mal täglich.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 4-[N-[α-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl] benzoesäure-äthylester Zu 4,2 g (15 mMol) α-(4-Methylphenyl)-2-piperidino-benzylamin und 3,4 g (16,5 mMol) 4-Äthoxycarbonyl-phenylessigsäure, gelöst in 40 ml Acetonitril, gibt man nacheinander 4,7 g (18 mMol) Triphenylphosphin, 3 g (30 mMol) Triäthylamin und 1,5 ml (15 mbNol) Tetrachlorkohlenstoff. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 500C gerührt, dann eingeengt und nach Ansäuern mit 6N Salzsäure mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die saure wässrige Phase wird anschließend mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Natriumbikarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird mit Äthanol verrieben und abgesaugt.
  • Ausbeute: 4,55 g (65 % der Theorie), Schmelzpunkt: 177-178°C, Ber.: C 76,57 H 7,28 N 5,95 Gef.: 76,19 7,16 5,82 Analog Beispiel 1 wurden hergestellt: 4-/N-/ W-(3-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl/carbamoylmethvl/-benzoesäure-äthylester Ausbeute. 48 90 der Theorie, Schmelzpunkt: 159-1600C Ber.: C 76,57 H 7,28 N 5,95 Gef.: 76,80 7,35 5,76 4-[N-[α-(2-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 35,4 i der Theorie, Schmelzpunkt: 196-1980C Ber.: C 76,57 H 7,28 N 5,95 Gef.: 76,65 7,35 5,90 4-[N-[α-(4-Methoxy-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamolymethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 167-1680C.
  • Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,76 Gef.: 73,72 6,99 5,62 4-[N-[α-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 96 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154-1550C.
  • Ber.: C 76,84 H 6,81 N 4,98 Gef.: 76,82 6,68 5,03 4-[N-[α-(4-Fluor-phenyl) -2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 174-176°C.
  • Ber.: C 73,40 H 6,58 N 5,90 Gef.: 73,55 6,72 5,91 4-[N-[α-(2-Fluor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 173-175°C.
  • Ber.: C 73,40 H 6,58 N 5,90 Gef.: 73,61 6,62 5,85 4-[N-[α-(4-Chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 178-181 0C.
  • Ber.: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 Gef.: 71,10 6,56 5,56 7,11 4-[N-[α-(3-Chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153-1560C.
  • Ber.: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 Gef.: 70,86 6,26 5,65 7,25 4-/N (2-Chior-phenyl) -2-piperidino-benzyl7carbamoylmethy17-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 196-1980C.
  • Ber.: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 Gef.: 70,90 6,30 5,61 7,10 4-[N-[α-(4-Methylmercapto-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl7benzoesäure-äthylester Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 173-1750C.
  • Ber.: C 71,68 H 6,82 N 5,57 S 6,38 Gef.: 71,92 6,97 5,45 6,21 4-[N-[5-Chlor-α-(2-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethylZbenzoesäure-äthylester Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: 213-215°C.
  • Ber.: C 66,28 H 5,75 N 5,33 Cl 13,49 Gef.: 66,45 5,86 5,25 13,51 -4-[N-[2-Piperidino-α-(2-pyridyl)-benzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure-äthylester Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 158-1590C.
  • Ber.: C 73,50 H 6,83 N 9,18 Gef.: 73,40 6,95 9,10 4-[N- [2-Piperidino-α-(3-pyridyl)-benzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure-äthylester Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1720C.
  • Ber.: C 73,50 H 6,83 N 9,18 Gef.: 73,42 6,76 9,25 4-[N-[2-Piperidino-α-(4-pyridyl)-benzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure-äthylester Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150-1520C.
  • Ber.: C 73,50 H 6,83 N 9,18 Gef.: 73,61 6,91 9,15 4-[N-(6-Chlor-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethy]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 12 % der Theorie, Schmelzpunkt: öl Ber.: Molpeak m/e = 490/492 Gef.: Molpeak m/e = 490/492 4-[N-(4-Chlor-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: 148-1500C, Ber.: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 Gef.: 70,81 6,25 5,61 7,12 4-[N-(3-Chlor-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 176-178 0C Ber.: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 Gef.: 70,59 6,25 5,68 7,16 4-[N-(6-Methyl-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 65 t der Theorie, Schmelzpunkt: Öl.
  • Ber.: Molpeak m/e - 470 Gef.: Molpeak m/e = 470 4-[N-(5-Methyl-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthylester usbeute: 48 40 der Theorie, Schmelzpunkt: 171-173°C.
  • Ber.: C 76,57 H 7,28 N 5,95 Gef.: 76,75 7,35 5,72 4-[N-(4-Methyl-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 76 e der Theorie, Schmelzpunkt: 133-1350C.
  • Ber.: C 76,57 H 7,28 N 5,95 Gef.: 76,51 7,16 5,83 -4-[N-(5-Methoxy-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 122-1250C.
  • Ber.: Molpeak m/e = 486 Gef.: Molpeak m/e = 486 4-[N-(6-Methoxy-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: Öl.
  • Ber.: Molpeak m/e = 486 Gef.: Molpeak m/e = 486 4-[N-(2-Methoxy-α-phenyl-benzyl)carbamoylmethyl]benzoesäureäthylester Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 129 C.
  • Ber.: C 74,41 H 6,24 N 3,47 Gef.: 74,52 6,30 3,25 4-[N-[α-(4-Chlor-phenyl)-2-methoxy-benzyl]carbamoylmethyl] benzoesäure-äthylester Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154-155°C, Ber.: C 68,56 F 5,52 N 3,20 Cl 8,10 Gef.: 6S,71 5,63 3,19 8,02 3-Chlor-4-[N-(α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl] benzoesäure-äthylester Ausbeute: 42 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 175-1760C Ber.: C 70,93 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 Gef.: 70,65 6,36 5,50 7,29 4-[N-(2-Dimethylamino-α-phenyl-benzyl)carbamoylmethyl] benzoesäure-äthylester Ausbeute: 67 9 der Theorie, Schmelzpunkt: 116-118 0C Ber.: C 74,97 H 6,77 N 6,73 Gef.: 75,13 6,60 6,78 4-[N-(2-Di-n-propylamino-αphenyl-benzyl)carbamoylmethyl] benzoesäure-äthylester Ausbeute: 76 °6 der Theorie, Schmelzpunkt: 138-1390C, Ber. : C 76,24 H 7,68 N 5,93 Gef.: 76,41 7,79 5,81 4-[N-[2-(Octahydro-1H-azonino)-α-phenyl-benzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure-äthylester Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: Öl Ber. : Molpeak m/e = 498 Gef.: Molpeak m/e = 498 4-[N-[5-Chlor-2-(2-methyl-piperidino)-α-phenyl-benzyl] carbamoylmethyl]benzoesäure-äthylester Ausbeute: 36,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 171-173°C, Ber.: C 70,64 H 6,75 N 5,68 Cl 7,19 Gef. : 70,45 6,68 5,59 7,20 4-[N-[2-(3,3-Dimethyl-piperidino)-α-phenyl-benzyl]carbamolymethylSbenzoesäure-äthylester Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmelzpunkt: 146-1480C, Ber.: C 76,82 H 7,49 N 5,78 Gef.: 76,91 7,55 5,61 Beispiel 2 4-[N-[α-(4-Methylsulfinyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl/benzoesäure-äthylester 3 g (6 mMol) 4-[N-[α-(4-Methylmercapto-phenyl)-2-piperidinobenzyl]carbamoylmethyl/benzoesäure-äthylester werden in 50 ml Eisessig gelöst und unter Rühren mit 0,7 g einer 30%igen Wasser stoffperoxidlösung versetzt. Nach 90 Minuten Rühren bei 500C ist kein Ausgangsmaterial im Dünnschichtchromatogramm mehr nachweisbar. Man gibt auf Eiswasser und extrahiert mit Chloroform.
  • Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingeengt, der Einengungsrückstand mit Essigsäure-äthylester angerieben und das Kristallisat abgesaugt.
  • Ausbeute: 2,6 g (72 ! der Theorie).
  • Schmelzpunkt: 190-1920C.
  • Ber.: C 69,47 H 6,61 N 5,40 S 6,18 Gef.: 69,56 6,73 5,25 6,05 Beispiel 3 4-[N-[α-(4-Methylsulfonyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure-äthylester-dihydrat 2,6 g (5,17 nq4ol) 4-LS α-(4-Methylmercapto-phenyl)-2-piperidino benzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure-äthylester werden in 50 ml isessic gelost und nach Zugabe von 6 ml 30%iger Wasserstoffperoxidlösung 4 Stunden auf 500C erwärmt. Anschließend gibt man auf Wasser, saugt vom ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Äthanol.
  • Ausbeute: 2,2 g (75 % der Theorie), Schmelzpunkt: 190-1920C (Zers.).
  • Ber.: C 63,14 H 6,71 N 4,91 S 5,62 Gef.: 63,49 6,43 5,02 6,01 Beispiel 4 4-[N-[5-Chlor-2-(3-methyl-piperidino)-α-phenyl-benzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure-äthylester Zu einer Lösung von 7,9 g (25 mMol) 5-Chlor-2-(3-methylpiperidino)- P(-phenyl-benzylamin und 3,7 ml (26 mMol) Triäthylamin in 50 ml Chloroform tropft man unter leichter Eiskühlung eine Lösung von 6,0 g (26,5 mMol) 4-Äthoxycarbonyl-phenylacetylchlorid in 20 ml Chloroform. Man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann auf Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Toluol/Essigsäure-äthylester 5:1 als Fließmittel chromatographiert.
  • Ausbeute: 6,6 a (54 E der Theorie), Schmelzpunkt: 178-1800C.
  • Ber. : C 70,64 H 6,75 N 5,68 Cl 7,19 Gef.: 70,51 6,64 5,75 7,01 Beispiel 5 4-[N-[α-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure 4,4 g (9,35 mMol) 4-[N-[α-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-carbamoylmethyl]bezoesäure-äthylester werden in 150 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst. Anschließend gibt man 20 ml 1 N Natronlauge zu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Laut Dünnschichtchromatogramm ist kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar. Zur Reaktionsmischung gibt man dann 20 ml 1 N Salzsäure und entfernt überschüssiges Äthanol durch Einengen am Rotationsverdampfer.
  • Die verbleibende wässrige Suspension wird filtriert und der Niederschlag gut mit Wasser gewaschen. Anschließend wird aus Acetonitril umkristallisiert.
  • Ausbeute: 2,45 g (59,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 226-228°C.
  • Ber.: C 75,99 H 6,83 N 6,33 Gef.: 75,60 6,75 6,29 Analog Beispiel 5 wurden hergestellt: 4-[N-[α-(3-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 72 z der Theorie, Schmelzpunkt: 202-203 0C.
  • Ber.: C 75,99 H 6,83 N 6,33 Gef.: 75,64 6,91 6,37 4-/N-/ - (2-Methyl-phenyl) -2-piperidino-benzyl7carbamoylmethyl7-benzoesäure Ausbeute: 42,6 90 der Theorie, Schmelzpunkt: 285-290°C. ber.: C 75,99 H 6,83 N 6,33 Gef.: 76,05 6,98 6,25 4-[N-[α-(4-Methoxy-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl] benoesäure Ausbeute: 72,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 228-2300C.
  • Ber.: C 73,34 H 6,59 N 6,11 Gef. : 73,22 6,61 6,13 4-/N-/ 7\-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-piperidino-benzyl/carbamoylmethyl7benzoesäure Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 219-221 0C.
  • Ber.: C 76,38 H 6,41 N 5,24 Gef.: 76,05 6,44 5,24 4-[N-[α-(4-Fluor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 75 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 238-2400C.
  • Ber.: C 72,63 H 6,09 N 6,27 Gef.: 72,98 6,29 6,32 4-[N-[α-(2-Fluor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 280-2830C.
  • Ber.: C 72,63 H 6,09 N 6,27 Gef.: 72,70 6,10 6,37 4-[N-[α-(4-Chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: 241-242°C.
  • Ber.: C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66 Gef.: 69,74 6,05 6,01 7,64 4-[N-[α-(3-Chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 53 % der Theorie, Schmelzpunkt: 223-2250C.
  • Ber.: C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66 Gef.: 70,28 5,98 5,78 7,84 4-[N-[α-(2-Chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 98 t der Theorie, Schmelzpunkt: 303-3050C.
  • Ber.: C 70,05 k 5,88 N 6,05 Cl 7,66 Gef.: 69,88 6,05 5,87 7,74 4-[N-[α-(4-Methylmercapto-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl/benzoesäure Ausbeute: 84,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 225-227°C.
  • Ber.: C 70,86 H 6,37 N 5,90 S 6,75 Gef.: 70,34 6,37 5,68 6,82 4-[N-[α-(4-Methylsulfinyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: 232-234°C.
  • Ber.: C 68,55 H 6,16 N 5,71 S 6,53 Gef.: 68,39 6,27 5,79 6,42 4-[N-[5-Chlor-α-(2-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl/benzoescure Ausbeute: 90 90 der Theorie, Schmelzpunkt: 317-3200C.
  • Ber. : C 65,19 H 5,27 N 5,63 Cl 14,25 Gef.: 64,87 5,34 5,69 14,22 4-[N-[2-Piperidino-α-(2-pyridyl)-benzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160-161 0C.
  • Ber.: C 72,71 H 6,34 N 9,78 Gef.: 72,43 6,39 10,00 4-[N-[2-Piperidino-α-(3-pyridyl)-benzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure Ausbeute: 72 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 252-2530C, Ber.: C 72,71 H 6,34 N 9,78 Gef.: 72,56 6,53 9,60 4-[N-[2-Piperidino-α-(4-pyridyl)-benzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure Ausbeute: 68,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 260°C (Zersetzung).
  • Ber.: C 72,71 H 6,34 N 9,78 Gef.: 72,31 6,29 9,63 4-[N-(6-Chlor-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 82 sÕ der Theorie, Schmelzpunkt: 91-940C.
  • Ber.: C 70,04 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66 Gef.: 69,61 5,77 5,96 7,78 4-[N-(4-Chlor-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 221-223 0C, Ber.: C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66 Gef.: 69,73 6,89 5,87 7,52 4-[N-(3-Chlor-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 83 t der Theorie, Schmelzpunkt: 210-2130C.
  • Ber.: C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66 Gef.: 70,31 6,03 5,90 7,79 4-[N-(6-Methyl-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 165-1700C (Sinterung ab 1500C), Ber.: C 75,99 H 6,83 N 6,33 Gef.: 75,73 6,96 6,14 4-[N-(5-Methyl-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: 243-2450C.
  • Ber.: C 75,99 H 6,83 N 6,33 Gef.: 75,60 7,01 6,31 4-[N-(4-Methyl-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 96 % der Theorie, Schmelzpunkt: 202-203 0C.
  • Ber. : C 75,99 H 6,83 N 6,33 Gef. : 76,04 6,78 6,23 4-[N-(5-Methoxy-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 217-220°C (Sinterung ab 203°C).
  • Ber. : C 73,34 H 6,59 N 6,11 Gef.: 72,92 6,68 5,99 4-[N-(6-Methoxy-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 51,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 90-950C.
  • Ber. : C 73,34 H 6,59 N 6,11 Gef.: 73,03 6,42 5,86 4-[N-(2-Methoxy-α-phenyl-benzyl)carbamoylmethyl]benzoesäure Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 184-185°C.
  • Ber. : C 73,58 H 5,64 N 3,73 Gef.: 73,85 5,75 3,59 4-[N-(5-Chlor-2-methoxy-α-phenyl-benzyl)carbamoylmethyl]benzoesäure Ausbeute: 87 i der Theorie, Schmelzpunkt: 191-193°C.
  • Ber. : C 67,40 H 4,92 N 3,42 Cl 8,65 Gef.: 67,16 4,78 3,49 8,90 4-[N-[α-(4-Chlor-phenyl)-2-methoxy-bnezyl]carbamoylmethyl] benzoesäure Ausbeute: 63,5 e der Theorie, Schmelzpunkt: 192-194°C.
  • Ber.: C 67,40 H 4,92 N 3,42 Cl 8,65 Gef.: 67,13 5,01 3,61 8,48 4-[N-(2-Dimethylamino-α-phenyl-benzyl)carbamoylmethyl]benzoesäure Ausbeute: 83 t der Theorie, Schmelzpunkt: 183-184°C.
  • Ber.: C 74,20 H 6,23 N 7,21 Gef.: 74,31 6,27 7,16 4-[N-(2-Di-n-propylamino-α-phenyl-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 202-204 0C.
  • Ber.: C 75,64 H 7,26 N 6,30 Gef.: 75,74 7,31 6,15 4-[N-[5-Chlor-2-(2-methyl-piperidino)-α-phenyl-benzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 280-2820C.
  • Ber.: C 70,50 H 6,13 N 5,87 Cl 7,43 Gef.: 70,14 6,10 5,75 7,45 4-[N-[5-Chlor-2-(3-methyl-piperidino)-α-phenyl-benzyl]-carbamoylmethyl/benzoesäure Ausbeute: 66 E dr Theorie, Schmelzpunkt: 246-2480C.
  • Ber.: C 70,50 H 6,13 N 5,87 Cl 7,43 Gef.: 70,16 6,07 5,87 7,30 4-/N-/2-(3,3-DimethSl-piyJeridino)- A-phenyl-benzylJ carbamoylmethyl]benzoesäure Ausbeute: 59 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 238-240°C.
  • Ber.: C 76,28 H 7,07 N 6,14 Gef.: 76,38 7,28 6,11 3-Chlor-4-[N-( α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: 236-2390C.
  • Ber.: C 70,04 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66 Gef.: 69,88 5,77 5,86 7,81 4-[N-[2-(3,5-Cis-dimethyl-piperidino)-5-nitro-α-phenyl-benzyl]-carbamoylmethyl/benzoesäure Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 2550C Zersetzung).
  • Ber.: C 69,44 H 6,23 N 8,38 Gef.: 68,95 6,44 8,53 4-[N-[2-(Octahydro-1H-azonino)-α-phenyl-benzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure Ausbeute: 62,5 t der Theorie, Schmelzpunkt: 235-237°C.
  • Ber.: C 76,56 H 7,28 N 5,95 Gef.: 76,50 7,30 5,94 Beispiel 6 4-[N-[α-(4-Hydroxy-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure 1,1 g (2 mMol) 4-[N-[α-(4-Benzyloxy-phenyl]-2-piperidino-benzyl]-carbamoylmethyl]benzoesäure werden in 200 ml Äthanol suspendiert und bei 50° und einem Wasserstoffdruck von 5 bar in Gegenwart -von 0,4 g 10%iger Palladium/Kohle katalytisch entbenzyliert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert, eingeengt und aus Acetonitril umkristallisiert.
  • Ausbeute: 720 mg (66,7 g der Theorie), Schmelzpunkt: 202-204 0C.
  • Ber.: C 72,95 H 6,35 N 6,30 Gef.: 72,65 6,17 6,20 Beispiel 7 4-[N-( α-Phenyl-2-pipiridino-benzyl)carbamoylmethyl]benzylalkohol 3 g (6,57 mMol) 4-LN-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyi|benzoesäure-äthylester werden portionsweise zu einer Suspension von 0,5 g (13,2 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man rührt noch 30 Minuten bei Raumtemperatur, zersetzt durch Zutropfen von 4 N Natronlauge und filtriert vom aebildeten Natriumaluminat ab. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand aus wenig Toluol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 0,85 g (31,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 143-1450C.
  • Ber.: C 78,23 H 7,2° N 6,76 Gef.: 78,13 7,30 6,62 Beispiel 8 4-[N-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)-carbamoylmethyl]benzaldehyd 8,6 g (20 mMol) 4-[N-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carmoylmethvl/benzoesäure und 3,25 g (20 mMol) Carbonyldiimidazol werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird eingeengt und nach Zugabe von 50 ml Pyridin und 3,7 g (20 mMol) 4-Toluolsulfonsäure-hydrazid nochmals 2 Stunden an Rückfluß gekocht. Anschließend gibt man auf Eiswasser, saugt ab und reinigt den Niederschlag durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol 10:1 als Fließmittel. Man erhält 4 g (33,6 t der Theorie) des Toluol sulfonsäurehydrazids der eingesetzten Carbonsäure.
  • Schmelzpunkt: 167-169°C.
  • Ber. : C 68,43 H 6,08 N 9,39 Gef.: 68,70 6,34 9,23 600 mg (1 mMol) des erhaltenen Hydrazids und 1,8 g wasserfreies Natriumcarbonat werden in 20 ml Äthylenglykol 2 Stunden auf 170°C erhitzt. Anschließend wird auf Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die eingeengten Extrakte werden an Kieselgel mit Toluol/Essigsäure-äthylester 5:1 als Fließmittel säulenchromatoaraphisch gereinigt.
  • Ausbeute: 120 mg (29 % der Theorie), Schmelzpunkt: 168-1700C.
  • Ber.: C 78,61 H 6,84 2 6,79 Gef. : 78,60 7,00 6,72 Beispiel 9 4-[N-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]benzaldehyd 0,5 g (1,2 mMol) 4-[n-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl/benzylalkohol gibt man zu einer Suspension von 399 mg (1,5 mMol) Pyridiniumchlorchromat in 2 ml Chloroform. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird mit ether versetzt, filtriert und das eingeengte Filtrat an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel Toluol/Essigsäure-ätylester = 5:1).
  • Ausbeute: 0,2 g (40 % der Theorie), Schmelzpunkt: 170°C.
  • Beispiel 10 [4-[N-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]benzyl]-malonsäure-diäthylester 1 g (2,4 mMol) 4-[N-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl/benzylalkohol werden in 20 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 1 ml Thionylchlorid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Der Einengungsrückstand wird in absolutem Äthanol gelöst, mit einer lkoholischen Lösung von 5 rnMol Natriummalonsäurediäthylester versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Toluol/ Essigsäure-äthylester 5:1 als Fließmittel säulenchromatographisch gereinigt.
  • Ausbeute: 0,83 g (62,5 8 der Theorie), Schmelzpunkt: 85-87°C.
  • Ber.: Molpeak m/e = 556 Gef.: Molpeak m/e = 556 Beispiel 11 [4-[N-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]benzyl] malonsäure Hergestellt aus /4-/N α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]benzyl]malonsäure-diäthylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel 5.
  • Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120°C (Zers.).
  • Ber. : C 71,98 H 6,44 N 5,60 Gef.: 71,61 6,28 5,39 Beispiel 12 3-/4-/N- ( t-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl/phenyl/-propionsäure 1,85 g (3,7 mnlol) /4-/N-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl/benzyl/malonsäure werden 30 Minuten im 1500C heißen Ölbad erhitzt. Der Rückstand wird nach Lösen in Toluol/Essigsäureäthylester 2:1 an Kieselgel chromatographiert.
  • Ausbeute: 0,6 g (36 % der Theorie), Schmelzpunkt: 96-980C.
  • Ber. : C 76,59 H 6,82 N 6,09 Gef.: 76,29 7,06 6,14 Beispiel 13 4-/N- ( \\-Phenyl-2-piperidino-benzyl) carbamoylmethyl7zimtsäureäthylester 412 mg (1 mMol) 4-[N-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl/benzaldehyd werden zu einer ätherischen Lösung von 450 mg (2 melol) Diäthyl-phosphonessigsäure-äthylester und 100 mg (2 mMol) 50%igem Natriumhydrid gegeben. Nach Rühren über Nacht wird mit Wasser zersetzt und mit Chloroform extrahiert und an Kieselgel mit Toluol/Essigsäureäthylester 5:1 als Fließmittel säulenchromatographisch gereinigt.
  • Ausbeute: 100 mg (28,6 % der Theorie) Schmelzpunkt: 159-161°C.
  • Ber.: C 77,14 H 7,10 N 5,80 Gef.: 77,28 7,21 5,65 Beispiel 14 4-EN- ( f-Phenvl-2-piperidino-benzylWcarbamovlmethyl|zimtsäure Hergestellt durch alkalische Verseifung von 4-tN-( A-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyllzimtsäure-äthylester analog Beispiel 5.
  • Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 177-180°C.
  • Ber.: C 76,62 H 6,65 N 6,16 Gef.: 76,75 6,57 6,07 Beispiel 15 4-[N-(5-Chlor-2-methoxy-α-phenyl-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthvlester Zu einer Lösung von 0,9 g (4,2 mMol) 4-Äthoxycarbonyl-phenylessigsäure in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man bei 200C unter Rühren 0,68 g (4,2 mMol) Carbonyldiimidazol und erhitzt anschließend unter Feuchtigkeitsausschluß 45 Minuten auf Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 1,05 a (4,2 mMol) 5-Chlor-2-methoxy- α-phenyl-benzylamin zu und erhitzt nochmals 3 Stunden auf Rückfluß. Dann engt man im Vakuum ein, gibt auf Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die getrockneten Extrakte werden nach Einengen an Rieselgel mit Toluol/Essigsäureäthylester als Fließmittel chromatographisch gereinigt.
  • Ausbeute: 1,5 g (81,6 4 der Theorie), Schmelzpunkt: 153-1550C.
  • Ber.: C 68,56 H 5,52 N 3,20 Cl 8,10 Gef.: 68,77 5,63 3,05 7,95 Beispiel 16 4-[N-[α-(3-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthvlester Zu 1,5 ml o-Dichlorbenzol und 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure tropft man bei Raumtemperatur ein Gemisch aus 0,22 g (0,8 mMol) α-(3-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzylalkohol und 0,15 g (0,8 mMol) 4-Cyanomethyl-benzoesäure-äthylester in 2 ml o-Dichlorbenzol. Nach 2 Stunden Rühren gibt man auf Eiswasser, stellt mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 0,22 g (60 % der Theorie) Schmelzpunkt: 158-1590C.
  • Ber.: C 76,57 H 7,28 N 5,95 Gef.: 76,41 7,39 5,76 Analog Beispiel 16 wurde folgende Verbindung hergestellt: 4-[N-[2-(3,5-Cis-dimethyl-piperidino)-5-nitro-α-phenylbenzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure-äthylester Ausbeute: 57 t der Theorie, Schmelzpunkt: 170-1730C.
  • Ber.: C 70,30 H 6,66 N 7,93 Gef.: 70,05 6,68 7,81 Beispiel 17 4-[N-[2-(2-methyl-piperidino)-α-phenyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure 238 mg (5 mblol) 4-[N-[5-Chlor-2-(2-methyl-piperidino)- t-phenylbenzyl]carbamoylmethyl]benzoesäure werden in 80 ml Äthanol/ Dioxan 1:1 in Gegenwart von 0,1 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei 500C und einem tTasserstoffdruck von 5 bar katalytisch enthalogeniert. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfiltriert.
  • Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 150 mg (68 % der Theorie) Schmelzpunkt: 246-2480C.
  • Ber.: C 75,99 H 6,83 N 6,33 Gef.: 75,57 7,10 6,44 Analog Beispiel 17 wurde hergestellt: 4-[N-[2-(3-Methyl-piperidino)-α-phenyl-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 228-2300C.
  • Ber.: C 75,99 H 6,83 N 6,33 Gef.: 75,91 6,82 6,33 Beispiel 18 4-[N-[α- 4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]carbamoylmethvl/benzoesäure-äthvlester Eine Lösung von 2,78 g (10 mMol) frisch hergestelltem (4-'ethylphenyl)-(2-piperidino-phenyl)ketimin in 50 ml Methylenchlorid versetzt man mit 1,5 ml (11 mMol) Triäthylamin und anschließend unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 2,5 g (11 mMol) 4-Äthoxycarbonyl-phenylessigsäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur gibt man auf Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt und der Einengungsrückstand an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel Toluol/ Essigsäureäthylester 10:1). Das rohe Acylimin wird in Dimethylformamid gelöst unc nach Zugabe von 0,5 g Palladium (10%ig auf Kohle) bei 5 bar Nasserstoffdruck bei Raumtemperatur hydriert.
  • Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abfiltriert, eingeengt und der Rückstand aus wenig Alkohol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 2,8 g (60 % der Theorie), Schmelzpunkt: 175-1770C.
  • Ber.: C 76,57 H 7,28 N 5,95 Gef.: 76,41 7,19 5,76 Beispiel 19 4-[N-(α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoyl-methyl]benzamid 4,3 g (10 milol) 4-LN-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]benzoesäure werden in 30 ml Chloroform suspendiert und nach Zugabe von 5 ml Thionylchlorid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann engt man im Vakuum ein, löst den Rückstand in 50 ml Glykoldimethyläther und gibt dann unter Rühren auf konzentrierte wässrige Ammoniaklösung. Nach 1 Stunde Nachrühren wird abgesaugt, der Niederschlag mit 1 N Salzsäure versetzt und nach Neutralisation mit verdünnter Ammoniak lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden eingeengt und der Einengungsrückstand aus Äthanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 2,2 o (51,5 90 der Theorie) Schmelzpunkt: 237-2400C.
  • 3er.: C 75,84 ia 6,84 N 9,83 Gef. : 75,60 6,74 9,69 Beispiel 20 4-[N-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]benzonitril 427 mg (1 mMol) 4-[N-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carabmoylmethylffibenzamid werden in 3 ml absolutem Pyridin suspendiert und bei Raumtemperatur mit 210 mg (1,1 mMol) 4-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Anschließend rührt man 1 Stunde bei 500C und läßt über Nacht stehen. Dann gibt man auf Wasser, stellt mit konzentriertem Ammoniak stark alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt und zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel = Toluol/Essigsäureäthylester 5:1).
  • Ausbeute: 216 mg (53 % der Theorie), Schmelzpunkt: 178-181°C.
  • Ber.: C 79,18 H 6,65 N 10,26 Gef.: 78,84 6,55 10,24 Beispiel 21 4-EN- ( (-Phenyl-2-pineridino-benzyl) carbamoyl-methylJbcnzaldehyd 0,207 g 0,5 mMol 4-[N-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl/benzylalkohol werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 2 g aktivem Mangandioxid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Einengungsrückstand wird über Kieselgel mit Toluol/Essigsäureäthylester (10:1) als Fließmittel chromatographisch gereinigt.
  • Ausbeute: 50 mg (25 % der Theorie) Schmelzpunkt: 168-169 0C, Ber.: C 78,61 F. 6,84 N 6,79 Gef.: 78,54 6,61 6,57 Beispiel 22 4-[N-(5-Methyl-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure 0,43 g (1 mMol) 4-[N-(5-Methyl-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)-carbamoylmethyl/benzaldehyd werden in 25 ml Glykoldimethyläther gelöst und nach Zugabe von 2 g Silberoxid und 5 ml 1 N Natronlauge 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe von 5 ml 1 N Schwefelsäure wird über Kieselgur filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert.
  • Ausbeute: 53 mg (12 % der Theorie), Schmelzpunkt: 244-2450C.
  • Ber.: C 75,99 H 6,83 N 6,33 Gef.: 75,81 6,79 6,21 Beispiel 23 4-[N-(5-Methyl-α-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthvlester 0,42 g (1mMol) 4-[N-(5-methyl-α-phenyl-2-piperidino-benzyl) carbamoylmethyl/benzonitril werden mit 50 ml äthanolischer Salzsäure 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend engt man ein, versetzt den Einengungsrückstand mit wässriger 64atriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird eingeengt und der Rückstand mit Äthanol verrieben und abgesaugt.
  • Ausbeute: 270 mg (57,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 170-1730C.
  • Ber.: C 76,57 H 7,28 N 5,95 Gef. : 76,41 7,19 5,68 Beispiel 24 4-[N-[5-Chlor-2-(3-cis-dimethyl-piperidino)-α-phenyl-benzyl]-carbamoylmethyl]benzoesäure-äthylester 2,65 g (5mMol) 4-[N-[2-(3,5-Cis-dimethyl-piperidino)-5-nitro-α-phenyl-benzyllcarbamoylmethylJbenzoesäure-äthylester werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0,2 g Palladium (10%ig auf Kohle) bei einem Wasserstoffdruck von 1 bar bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt, und der Rückstand, bestehend aus 4-[N-[5-Amino-2-(3,5-cis-dimethyl-piperidino)-α-phenyl-benzyl]-carbamoylmethyl] benzoesäure-äthylester, in 50 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Bei Eiskühlung wird nun eine Lösung von 0,5 g (7,0 mMol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugegeben und 1 Stunde bei 0-5°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung tropft man anschließend auf eine Lösung von 1,5 g Kupfer-I-chlorid in 25 ml konzentrierter Salzsäure. Nach 1 Stunde Nachrühren wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die eingeengten Chloroformextrakte werden an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt.
  • (Fließmittel: Toluol/Essigsäure-äthylester 5:1).
  • Ausbeute: 0,75 g (28 % der Theorie), Schmelzpunkt: 188-191°C.
  • Ber.: C 71,72 H 6,80 N 5,40 Cl 6,83 Gef.: 71,95 6,85 5,35 6,77 Beispiel 25 4-[N-[5-Chlor-2-(3,5-cis-dimethyl-piperidino)-α-phenyl-benzyl]-carbamoylmethyl/benzoesäure Hergestellt durch alkalische Verseifung von 4-EN-ES-Chlor-2-(3,5-cis-dimethyl-piperidino)-α-phenyl-benzyl]carbamoylmethyl]-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 5.
  • Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 253-2550C.
  • Ber. : C 70,93 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 Gef.: 70,68 6,51 5,73 7,36 Beispiel 26 4-[N-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl]nitrobenzol Hergestellt aus S-Phenyl-2-piperidino-benzylamin und 4-Nitrophenylessigsäure analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 193-1950C.
  • Ber.: C 72,70 H 6,34 N 9,78 Gef.: 72,80 6,49 9,80 Beispiel 27 4-t ( -Phenvl-2-tiDeridino-benzvl)carbamoylmethvb/benzonitril 4,29 g (10 mMol) 4-[N-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl] nitrobenzol werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Palladium (10%ig auf Aktivkohle) unter einem Wasserstoffdruck von 1 bar bei Raumtemperatur hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, engt ein und nimmt den verbleibende Rückstand von 4-[N-( α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)-carbamoylmethyl]anilin in 25 ml 4 N Salzsäure auf. Bei 0-5°C tropft man nun eine Lösung von 0,77 g (11 mMol) Natriumnitrit in 2 ml Wasser zu. Man rührt noch 30 Minuten nach, neutralisiert dann das Reaktionsgemisch vorsichtig durch Zugabe von fester Soda und gibt anschließend auf eine Lösung von Trinatrium-tetracyano-kupfer-I-Komplex (hergestellt durch Losen von 2,0 g (20 mMol) Kupfer-I-chlorid in einer Lösung von 4,0 g (81,6 mMol) Natriumcyamid in 50 ml wasser). Nach beendeter Stickstoffentwicklung wird rit Chloroform axtrahiert. Die Extrakte werden eingeengt und an Kieselgel im Fließmittel Toluol/Essigsäureäthylester 5:1 säulenchromatographisch gereinigt.
  • Ausbeute: 86 mg (21 % der Theorie), Schmelzpunkt: 179-181°C.
  • Beispiel A Tabletten mit 5 mg 4-[N-(6-Chlor-α-phenyl-2-piperidino-benzyl) carbamovlmethv1Jbenzoesäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz (1) 5,0 mg -Maisstärke (2) 62,0 mg Milchzucker (3) 48,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg Magnesiumstearat (5) 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: 1, 2, 3 und 4 werden vermischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 45°C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit 5 vermischt. Die fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten.
  • Tablettengewicht: 120 mg Beisoiel B Dragees mit 2,5 mg 4-/N-(6-Chlor- -phenyl-2-piperidino-benzyl)-carbamovlmethyl/benzoesäure 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz (1) 2,5 mg Kartoffelstärke (2) 44,0 mg Milchzucker (3) 30,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 3,0 mg Flagnesiumstearat (5) 0,5 mg 80,0 mg Herstellungsverfahren: 1, 2, 3 und 4 werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet.
  • Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C une schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von 5 werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragéekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
  • Drageegewicht: 120 mg Beispiel C Tabletten mit 10 mg 4-/N-(6-Chlor- ;C-phenyl-2-piperidino-benzyl)-carbamoylmethyl7benzoesäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Elilchzucker pulv. 70,0 mg Maisstärke 31,0 mg Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mo 120,0 mg Herstellunsvefahren: Die Mischung aus der Wirksubstanz, Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 20-%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite granuliert und bei 45° getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite gerieben und mit Magnesiumstearat homogen vermischt.
  • Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm mit Teilkerbe Beispiel D Dragees mit 5 mg 4-8N-(6-Chlor- K-phenyl-2-piperidino-benzyl)-carbamovlmethv/benzoes äure 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Calciumphosphat sekundär 70,0 mg Maisstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 130,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung aus der Wirksubstanz, Calciumphosphat und Maisstärke wird mit einer 15-%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite geschlagen, bei 45°C getrocknet und anschliessend durch dasselbe Sieb cerieben. Nach dem Vermischen mit der angegebenen menge Magnesiumstearat werden daraus Drageekerne gepreßt.
  • Kerngewicht: 130 mg Stempel: 7 mm # Auf die so hergestellten Dragéekerne wird auf bekannte Art eine Schicht aus Zucker und Talkum aufgetragen. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
  • Dragéegewicht: 180 mg

Claims (22)

  1. Patentansprüche 1. N-Benzylamide der allgemeinen Formel in der R1 ein Fluor- oder Bromatom, ein Chloratom in 3-, 4- oder 6-Stellung, eine Nitrogruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder auch ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom in 5-Stellung, wenn entweder A eine unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Octahydro-azocino-, Octahydro-1H-azonino- oder Decahydro-azecinogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Allyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder R2 eine durch Halogenatome, durch Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-und/oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubstituierte Arylgruppe mit 6 ocer 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, die Naphthylgruppe oder eine 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltende Heteroarylgruppe mit 4, 5, 8 oder 9 Kohlenstoffatomen und/oder eine Hydroxymethyl-, Formyl-, Nitro-, Dann, Aminocarbonyl-, 2-Hydroxycarbonyläthylen-, 2-Hydroxycarbonyläthyl- oder 2, 2-Bis- (hydroxycarbonyl) -äthylgruppe, eine in 2-Stellung durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte thylengruppe oder eine in 2-Stellung durch eine oder zwei Alkoxycarbonylgruppen substituierte Äthylgruppe, wobei dle Alkoxycarbonylgruppe jeweils insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, und/oder R3 ein Halogenatom darstellt, R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, durch Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- und/oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubstituierte Arylgruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kannr oder eine 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltende Heteroarylgruppe mit 4, 5, 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, A eine unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Octahydro-azocino-, Octahydro-1H.-azonino- oder Decahydro-azecino-gruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Allyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und eine Carboxy-, Formyl-, Hydroxymethyl-, Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, 2-Hydroxycarbonyläthylen-, 2-Hydroxycarbonyläthyl- oder 2,2-Bis-(hydroxycarbonvl)-äthylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine in 2-Stellung durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte Äthylengruppe oder eine in 2-Stellung durch eine oder zwei Alkoxycarbonylgruppen substituierte athylgruppe, wobei die Alkoxycarbonylgruppe jeweils insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, bedeuten, deren optisch aktive Antipoden und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen -- oder organischen Säuren oder Basen.
  2. 2. N-Benzylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe, ein Chloratom in 3-, 4- oder 6-Stellung oder auch ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom in 5-Stellung, wenn entweder A eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Methoxy-, Methyl-piperidino-, Dimethyl-piperidino-, Octahydro-azocino-, Octahydro- 1H-azonino- oder Decahydro-azecinogruppe und/oder R2 eine durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Methylsulfenyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe und/ oder W eine Hydroxymethyl-, Formyl-, Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, 2-Hydroxycarbonyl-äthylen-, 2-Hydroxycarbonyl-äthyl- oder 2, 2-Eis- (hydroxycarbonyl) -äthylgruppe, eine in 2-Stellung durch eine Äthoxycarbonylgruppe substituierte Äthylengruppe oder eine in 2-Stellung durch eine oder zwei Äthoxycarbonylgruppen substituierte Hthylgruppe und/oder R3 ein Halogenatom darstellt, R2 eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, ttethvlsulfenvl-, blethvlsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe, R3 ein Wasserstoff- oder Chloratom, A eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Methoxy-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Methyl-piperidino-, Dimethyl-piperidino-, Hexahydro-1H-azepino-, Octahydro-azocino-, Octahydro-1H-azonino- oder Decahydro-azecinogruppe und W eine Carboxy-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, 2-Hydroxycarbonyl-äthylen-, 2-Hydroxycarbonyl-äthyl-, 2,2-Bis-(hydroxy-carbonyl)-äthyl-, 2-Äthoxycarbonyl-äthylen-, 2-Äthoxycarbonyl-äthyl- oder 2,2-Bis-(äthoxycarbonyl)-äthylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren optisch aktive Antipoden und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  3. 3. N-Benzylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 bis R3, A und W wie im Anspruch 2 definiert sind und der Rest A in 2-Position steht, deren optisch aktive Antipoden und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  4. 4. N-Benzylamide der allgemeinen Formel in der A die t5ethoxy-, Piperidino-, Methylpiperidino- oder 3,5-Dimethylpiperidinogruppe, R1 ein Chloratom, die Methyl- oder Methoxygruppe und R2 einen durch eine Methylgruppe, durch ein Fluor- oder Chloratom substituierten Phenylrest oder eine Pyridylgruppe bedeuten, deren optisch aktive Antipoden und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  5. 5. 4-/N- (6-Chlor- A-phenyl-2-piperidino-benzyl)carbamoylmethyl/-benzoesäure, deren optisch aktive Antipoden und deren Salze.
  6. 6. 4-/N- rA-(4-Fluor-phenyl)-2-piperidino-benzyl/carbamoylmethylJ-benzoesäure, deren optisch aktive Antipoden und deren Salze.
  7. 7. 4-[N-(4-Methyl-α-phenyl-2-piperidino-bezyl)carbamoylmethyl]-benzoesäure, deren optisch aktive Antipoden und deren Salze.
  8. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.
  9. 9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8 mit einer blutzuckersenkenden Wirkung.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von neuen N-Benzylamiden der allgemeinen Formel in der Ri ein Fluor- oder Bromatom, ein Chloratom in 3-, 4- oder 6-Stellunq, eine Nitrogruppe, cinc Alyl- o5er :NlkOXV gruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder auch ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom in 5-Stellung, wenn entweder A eine unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Octahydro-azocino-, Octahydro-1H-azonino- oder Decahydro-azecinogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Allyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder R2 eine durch Halogenatome, durch Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-und/oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubstituierte Arylgruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, die Naphthylgruppe oder eine 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltende Heteroarylgruppe mit 4, 5, 8 oder 9 Kohlenstoffatomen und/oder W eine Hydroxymethyl-, Formyl-, Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, 2-Hydroxycarbonyläthylen-, 2-Hydroxycarbonyl-äthyl- oder 2,2-Bis-(hydroxycarbonyl)-äthylgruppe, eine in 2-Stellung durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte Äthylengruppe oder eine in 2-Stellung durch eine oder zwei Alkoxycarbonylgruppen substituierte Äthylgruppe, wobei die Alkoxycarbonylgruppe eweils insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, und/oder R3 ein Halogenatom darstellt, R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, durch Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-' Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- und/oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubstituierte Arylgruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und der Alkylteil jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltende Heteroarylgruppe mit 4, 5, 8 oder @ kohlenstoffatomen, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, A eine unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Octahydro-azocino-, Octahydro-1H-azonino- oder Decahydro-azecinogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Allyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und W eine Carboxy-, Formyl-, Hydroxymethyl-, Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, 2-Hydroxycarbonyläthylen-, 2-Hydroxycarbonyläthyl- oder 2,2-Bis-(hydroxycarbonyl)-äthylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine in 2-Stellung durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte Äthylengruppe oder eine in 2-Stellung durch eine oder zwei Alkoxycarbonylgruppen substituierte Äthylgruppe, wobei die Alkoxycarbonylgruppe jeweils insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, bedeuten, sowie von deren optisch aktiven Antipoden und von deren Salzen, insbesondere von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Amin der allgemeinen Formel in der A, R1 und R2 wie eingangs definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der R3 wie eingangs definiert ist und W' die für W eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und erforderlichenfalls ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R 3 und A wie eingangs definiert sind und B eine durch tiydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, hydrolytisch, thermolytisch oder hydrogenolytisch gespalten wird, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R3 und A wie eingangs definiert sind und D eine durch Oxidation in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, oxidiert wird, oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der bis 23, A und tf wie eingangs definiert sind, mit Ifasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduziert wird, oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2 und A wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und W wie eingangs definiert sind, in Gegenwart einer starken Säure umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt, mittels Veresterung oder Amidierunc in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Nitrogruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Aminogruppe darstellt, übergeführt wird, und eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Aminogruppe darstellt, über ein entsprechendes Diazoniumsalz in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, übergeführt wird, wobei eine so gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Hydroxygruppe darstellt, mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Alkoxygruppe darstellt, übergeführt werden kann, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Nitrogruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Aminogruppe darstellt, übergeführt wird und eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Aminogruppe darstellt, über ein entsprechendes Diazoniumsalz in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Cyangruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mittels Enthalogenierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der eine Carboxy- oder Al};o.xvcarbonylgruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der eine Formyl-oder Hydrosymethylgrup-e darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Hydroxymethylgruppe darstellt, mittels Halogenierung und anschließender Umsetzung mit einem Malonsäurediester in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der N eine durch zwei Alkoxycarbonylgruppen substituierte Äthylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Formylgruppe darstellt, mittels Kondensation und gegebenenfalls anschließender Hydrolyse und/oder Decarboxylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine durch eine Hydroxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe substituierte Vinylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine durch zwei Alkoxycarbonylgruppen substituierte ethylgruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine durch zwei Carboxygruppen substituierte Arylgruppe darstellt, übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine durch zwei Alkoxycarbonylgruppen substituierte Äthylgruppe darstellt, mittels Hydrolyse und Decarboxylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine 2-Hydroxycarbonyläthylgruppe darstellt, übergeführt wird und/ oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Garboxygruppe darstellt, mittels Uberführung in ein Sulfonsäurehydrazid und anschließend Disproportionierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der ltt elne Formylgruooe darstellt, übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen durch einen Benzyloxyrest mono- oder disubstituierten Arylrest darstellt, mittels Entbenzylierung in eine entsprechende Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen durch einen Alkylsulfenylrest mono-oder disubstituierten Arylrest darstellt, mittels Oxidation in eine entsprechende Alkylsulfinylverbindung übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen durch einen Alkylsulfenyl- oder Alkylsulfinylrest mono- oder disubstituierten Arylrest darstellt, mittels Oxidation in eine entsprechende Alkylsulfonylverbindung übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mittels Racematspaltung in ihre Enantiomeren aufgetrennt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen übergeführt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder eines wasserentziehenden Mittels gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
  13. 13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, durch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines das Amin aktivierenden Mittels gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
  14. 14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
  15. 15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse oder Thermolyse in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt wird.
  16. 16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Nitrits, z.B. Natriumnitrit, und in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure durchgeführt wird, wenn B die Nitril- oder Aminocarbonylgruppe darstellt.
  17. 17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1Ob, 11 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -10 und 1200C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.
  18. 18. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10c und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 50cd, durchgeführt wird.
  19. 19. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10d und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt wird.
  20. 20. Verfahren gemäß Anspruch 10e, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Schwefelsäure durchgeführt wird.
  21. 21. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10e, 11 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1000C, durchgeführt wird.
  22. 22. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit blutzuckersenkenden Eigenschaften auf nicht chemischem Wege.
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