DE3120460C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3120460C2 DE3120460C2 DE3120460A DE3120460A DE3120460C2 DE 3120460 C2 DE3120460 C2 DE 3120460C2 DE 3120460 A DE3120460 A DE 3120460A DE 3120460 A DE3120460 A DE 3120460A DE 3120460 C2 DE3120460 C2 DE 3120460C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- rifamycin
- imidazolo
- strong
- deoxy
- weak
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Pyrido- und
Isochinolino-imidazolorifamycinderivate, nämlich
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-4′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]-rifamycin-S,
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-5′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]-rifamycin-S,
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-3′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]-rifamycin-S,
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-isochinolino[2′,1′;1,2]imidazolo[5,4-c]rif-amycin-S,
4-Deoxy-4′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin- SV,
4-Deoxy-5′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin- SV,
4-Deoxy-3′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin- SV,
4-Deoxy-isochinolino[2′,1′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV,
4-Deoxypyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV und
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-pyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-- S.
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-4′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]-rifamycin-S,
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-5′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]-rifamycin-S,
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-3′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]-rifamycin-S,
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-isochinolino[2′,1′;1,2]imidazolo[5,4-c]rif-amycin-S,
4-Deoxy-4′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin- SV,
4-Deoxy-5′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin- SV,
4-Deoxy-3′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin- SV,
4-Deoxy-isochinolino[2′,1′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV,
4-Deoxypyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV und
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-pyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-- S.
Rifamycinderivate mit einem in den 3,4-Stellungen
ankondensierten heterocyclischen Ring sind aus dem
Schrifttum einschließlich der Patentliteratur bekannt.
Beispielsweise sind in der südafrikanischen Patentschrift
68/0 903 Pyrrolo/5,4-c/rifamycin-SV-derivate und in den
deutschen Offenlegungsschriften 27 39 671 und 27 39 623
einige Imidazolo/5,4-c/rifamycin-SV-Verbindungen mit
Substituenten in den 1- und 2-Stellungen beschrieben.
Derivate von Thiazolo/5,4-c/rifamycin-SV (Rifamycin-P) sind
aus der deutschen Offenlegungsschrift 27 41 066 bekannt. Die
AT-PS 2 73 377 zeigt in 3,4-Stellung ankondensierte
hydrocyclische Ringsysteme des Rifamycins, deren
antimikrobielle Eigenschaften zahlenmäßig erfaßt worden
sind. Versuche haben ergeben, daß diese Substanzen kaum
gegen die virulentesten in Krankenhäusern auftretenden
Bakterienstämme wirksam sind. In Journal of Antibiotics, Vol.
37 (1984), Seiten 178-181, werden die bekannten Beziehungen
zwischen Struktur und Aktivität bei Ansamycinen erläutert,
und von Rifamycin-SV und Rifamid ist bekannt, daß sie oral
teilweise ungenügend und unsicher resorbiert werden, so daß
nur eine parenterale Verabreichung in Frage kommt (z. B.
A. M. Walter, L. Heilmeier, Antibiotika-Fibel, 4. Aufl.,
1975, S. 549).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene
pharmakologische Wirkungen aufweisende Rifamycinderivate zu
schaffen.
Diese Aufgabe wird durch die oben und in den Ansprüchen
gezeigten Verbindungen gelöst.
Die zwei Gruppen von Rifamycinderivaten sind in den
folgenden Formeln dargestellt, wobei die Formel I das Gerüst
der Pyridoimidazolorifamycinderivate zeigt, wobei der
Pyridinring methylsubstituiert sein kann und
die Formel II das Gerüst der Isochinolinoimidazolorifamycine
darstellt. In beiden Formeln I und II ist am C 25 nicht die
freie Hydroxylgruppe, sondern der Acetylester gezeigt, und in
Formel I ist am Kohlenstoffatom 1 die Chinonform dargestellt,
während in Formel II am Kohlenstoff 1 die Hydrochinonform
des Gerüstes dargestellt ist. Bekanntlich sind beide
ineinander in üblicher Weise überführbar ebenso wie die
Acetylgruppe ohne weiteres verseift werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in
an sich bekannter Weise erfolgen, indem man das
entsprechende 3-Halogenrifamycin-S mit Molüberschüssen von
entsprechenden Aminopyridinen bzw. -isochinolinen in inerten
organischen Lösungsmitteln umsetzt und gegebenenfalls die
evtl. erhaltenen 25-Acetyl-Rifamycinderivate durch milde
alkalische Hydrolyse in an sich bekannter Weise in die
entsprechende Hydroxy-Rifamycinderivate überführt und/oder
erhaltene 1-oxo-Rifamycinderivate durch Behandeln mit
Reduktionsmitteln in inerten organischen Lösungsmitteln in
die entsprechenden 1-Hydroxy-Rifamycinderivate überführt
oder umgekehrt die an sich bekannte Oxidation der
1-Hydroxyverbindung zur 1-Oxoverbindung durchführt.
Die Umsetzung der 3-Halogenrifamycine-S mit den
Aminopyridinen oder -isochinolinen kann bei Temperaturen
innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt
werden. Bevorzugt ist jedoch die Anwendung der
Raumtemperatur. Diese Umsetzung wird vorteilhaft etwa 1 bis
4 Stunden lang durchgeführt, da sie in dieser Zeit
vollständig zu Ende geht.
Vorzugsweise werden die Aminopyridine oder -isochinoline in
Mengen von 2 bis 3 Moläquivalenten je Moläquivalent der
3-Halogenrifamycine-S verwendet.
Vorzugsweise werden als 3-Halogenrifamycine-S die Brom- oder
Jodverbindungen eingesetzt.
Vorteilhaft werden als inerte organische Lösungsmittel
aliphatische Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Halogenkohlenwasserstoffe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Mischungen von solchen
verwendet.
Die gegebenenfalls durchgeführte Hydrolyse der
25-Acetylgruppe kann vorteilhaft durch Behandeln der
betreffenden Rifamycinderivate mit Molüberschüssen von
alkalischen Mitteln, beispielsweise Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und/oder Kaliumcarbonat, in
Lösungsmitteln, vorzugsweise aliphatischen Alkanolen mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, bei Raumtemperatur während etwa 1
bis 5 Stunden durchgeführt werden. Die so erhaltenen
25-Hydroxy-Rifamycinderivate können vorher oder nachher den
genannten Reduktions- beziehungsweise Oxydationsreaktionen in
1-Stellung unterzogen werden.
Bei der gegebenenfalls durchgeführten zusätzlichen Reduktion
kann als Reduktionsmittel vorteilhaft L-(-)-Ascorbinsäure
verwendet werden. Diese Stufe kann auch ohne Isolieren der
bei der Kondensation der 3-Halogenrifamycine-S mit den
Aminopyridinen oder -isochinolinen erhaltenen
Rifamycinderivaten vorgenommen werden. Sie kann im
wesentlichen bei Raumtemperatur durchgeführt werden, ein
schwaches Erhitzen kann jedoch manchmal den Reaktionsablauf
begünstigen. Die Umsetzung dieser gegebenenfalls
durchgeführten Reduktion kann vorteilhaft in inerten
organischen Lösungsmitteln, beispielsweise aliphatischen
Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Halogenkohlenwasserstoffen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Mischungen von solchen
während etwa 10 Minuten bis 1 Stunde bewerkstelligt werden.
Bei der gegebenenfalls durchgeführten zusätzlichen Oxydation
des erfindungsgemäßen Verfahrens wird beziehungsweise werden
als Oxydationsmittel vorzugsweise Mangandioxid,
Bleitetraacetat, Dichloridycyanbenzochinon,
2,3,4,5-Tetrachlorbenzochinon und/oder
2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon verwendet. Sie kann
vorteilhaft in inerten organischen Lösungsmitteln, wie den
oben angegebenen, bei Temperaturen von Raumtemperatur
bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt
werden, wobei im allgemeinen etwa 10 Minuten bis 1 Stunde
zur vollständigen Reaktion ausreichen.
Die Rifamycinderivate können aus den Reaktionsmedien mittels
bekannter Verfahrensweisen gewonnen werden, wie Extrahieren
mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise
Äthylacetat, Chloroform oder Methylenchlorid, oder
Mischungen von solchen, Eindampfen des organischen Auszuges
zur Trockne und Aufnehmen des Rückstandes in ein
Lösungsmittel, aus welchem das Endprodukt sich ausscheidet.
Als andere Möglichkeit kann die Reaktionsmischung
unmittelbar zur Trockne eingedampft und der erhaltene
Rückstand in ein Lösungsmittel aufgenommen werden, aus
welchem das Endprodukt sich ausscheidet. Vorteilhaft
verwendbare Kristallisationslösungsmittel sind Wasser,
Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Hexan,
Äthylacetat, Methylenchlorid, Chloroform und
Äthylenglykolmonomethyläther sowie Mischungen von solchen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Halogenrifamycine-S
können nach dem in der US-Patentschrift 41 79 438
beschriebenen Verfahren hergestellt sein. Die als
Ausgangsstoffe verwendeten Aminopyridine oder -isochinoline
sind Handelsprodukte.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für
Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen
Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe,
zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr inerten flüssigen oder
festen in der Pharmazie üblichen Träger(n) und/oder
Hilfsmittel(n), enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle
pharmakologische, insbesondere antibakterielle
beziehungsweise bactericide, Wirkung.
So haben sie eine beträchtliche Wirksamkeit in vitro sowohl
gegen grampositive Bakterien (beispielsweise verschiedene
Stämme von Staph. aureus) als auch gegen gramnegative
Bakterien, von welchen einige von der klinischen Isolierung
herstammen können, wobei alle diese Bakterien in der
Darmbakterienflora unter pathologischen Bedingungen zu
finden sind.
Die mit erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse
sind in den folgenden Tabellen 1A und 1B zusammengestellt.
In diesen sind die Mindesthemmkonzentrationen von
erfindungsgemäßen Rifamycinderivaten, ausgedrückt als
Mikrogramm (µg) Substanz je cm³ Kulturmedium, welche das
Wachstum der jeweiligen pathologischen Bakterien in vitro zu
hemmen vermögen, angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch eine beträchtliche
Wirksamkeit in vivo gegen die durch Staphylococcus
aureus hervorgerufene experimentelle Infektion bei subkutaner
Verabreichung. Diese Wirksamkeit in vivo, ausgedrückt als
ED₅₀-Wert, variiert von etwa 0,1 bis 0,5 mg/kg.
Es wurde auch festgestellt, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen von den tierischen und menschlichen
Organen und Geweben bei peroraler Verabreichung kaum
absorbiert werden und im Stuhl zu einem bemerkenswerten
Prozentsatz, bezogen auf die verabreichte Dosis, unverändert
vorgefunden werden. So wurde beispielsweise in einem
repräsentativen Versuch, welcher an Gruppen von je 4 fasten
gelassenen und normal gefütterten Ratten, denen peroral
100 mg/kg 4-Deoxy-4′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-
SV (Verbindung des Beispieles 5) verabreicht
wurden, durchgeführt wurde, festgestellt, daß
4 Stunden nach der Verabreichung von der genannten Verbindung
nur 0,2 µg/cm³ beziehungsweise 6,5 µg/g vom Serum beziehungsweise
der Leber der gefütterten Ratten und nur 0,1 µg/cm³
beziehungsweise 0,7 µg/g vom Serum beziehungsweise der Leber
der fasten gelassenen Ratten absorbiert wurden.
In weiteren repräsentativen Versuchen zur Ermittlung der
Ausscheidung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Urin und
im Kot wurde Gruppen von je 6 Ratten peroral 25 mg/kg
4-Deoxy-4′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-o]rifamycin-
SV (Verbindung des Beispieles 5) verabreicht. Der
Stuhl und Urin wurden während 72 Stunden gesammelt, und dann
wurde der Gehalt an der genannten Verbindung auf mikrobiologischem
Wege bestimmt. Nach diesem Zeitraum wurde festgestellt,
daß fast 60 Gew.-% der genannten Verbindung im
Stuhl unverändert vorlag, während die Menge dieser Verbindung
im Urin wegen ihrer sehr geringen Konzentration nicht
bestimmt werden konnte.
Diese Daten zusammen mit der beträchtlichen Wirksamkeit
in vitro der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen in der Darmbakterienflora
in pathologischen Zuständen vorliegende gramnegative
Bakterien zeigen die vorteilhafte Verwendbarkeit der
erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakterieller Mittel
für den Darm.
Diese Eigenschaften wurden durch an Ratten durchgeführte
Versuche, bei welchen die Gesamtzahl (gesamte Bakterienladung)
in Stuhlproben, die sowohl von Tieren, welche keine
Verbindung erhielten, als auch von Tieren, welche täglich
auf peroralem Wege vorherbestimmte Mengen von erfindungsgemäßen
Verbindungen erhielten, gesammelt wurden, bestimmt wurden,
bestätigt. Die Versuche dauerten 7 Tage und wurden an
Gruppen von je 6 Tieren durchgeführt. Die Wahl der Tierart
(Ratte) ist unumschränkt gerechtfertigt, da Ratten eine der
Darmbakterienflora von Menschen ähnliche Darmbakterienflora
haben.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2,
in welcher die jeweilige gesamte Bakterienladung als
Dezimallogarithmus der jeweiligen Zahl der Bakterien in 1 g
des gesammelten jeweiligen frischen Stuhles ausgedrückt ist,
zusammengestellt.
Die in der obigen Tabelle 2 zusammengestellten
Ergebnisse zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine deutliche Verminderung der Darmbakterienflora
der Laboratoriumstiere herbeiführen. Es wurde
auch festgestellt, daß diese Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen sogar höher ist als die von Neomycin, einem als
antibakteriellen Mittel für den Darm verwendeten Aminoglykosidantibioticum
(siehe beispielsweise Remington′s
Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, Mack Publishing
Company, Pennsylvania, 1980, Seite 1126), das noch dazu
eine Reihe von gefährlichen Nebenwirkungen hat (siehe
wiederum Remington′s Pharmaceutical Sciences, 16th Edition,
Mack Publishing Company, Pennsylvania, 1980, Seite 1274).
Diese günstigen biologischen Eigenschaften sind mit einer
sehr niedrigen Toxizität gepaart, indem die peroralen
LD₅₀-Werte sowohl an Ratten als auch an Mäusen stets höher
als 2000 mg/kg sind.
Auf Grund des obigen können die erfindungsgemäßen Verbindungen
vorteilhaft zur Behandlung von Bakterieninfektionen
angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von
Arzneimittelpräparaten vorliegen und therapeutisch angewandt
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise
Arzneimittelpräparate können auf verschiedenen Wegen, beispielsweise
peroral, örtlich oder intramuskulär, verabreicht
werden.
Die Arzneimittelpräparate können den
erfindungsgemäßen Wirkstoff beziehungsweise die erfindungsgemäßen
Wirkstoffe in Mischung mit ein oder mehr üblichen
Träger(n) und/oder Hilfsstoff(en), wie Süßungsmittel(n),
Schmackhaftmachungsmittel(n) beziehungsweise Aromastoff(en),
Farbstoff(en), Überzugsmittel(n), Konservierungsmittel(n),
inerten Verdünnungsmittel(n), beispielsweise Calciumcarbonat,
Natriumcarbonat, Milchzucker und/oder Talk, Bindemittel(n),
beispielsweise Stärke, Gelatine und/oder Polyvinylpyrrolidon,
Suspendiermittel(n), beispielsweise Methylcellulose und/oder
Hydroxyäthylcellulose, und/oder Netzmittel(n), beispielsweise
Lecithin, Polyoxyäthylenstearat(en) und/oder Polyoxymethylensorbitanmonooleat(en),
enthalten. Die
Arzneimittelpräparate zur örtlichen und intramuskulären
Verabreichung können den erfindungsgemäßen Wirkstoff
beziehungsweise die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in
Lösung oder Suspension in destilliertem und von fiebererzeugenden
Stoffen freiem Wasser in Mischung mit 1 oder mehr
üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Träger(n) enthalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher
erläutert. Die in diesen angegebenen UV-Spektren wurden in
absolutem Methanol mit einem Spektralphotometer vom Typ
Perkin-Elmer 552 aufgenommen. Die in ihnen erscheinenden
Ultrarotspektren wurden in Kaliumbromid mit einem Spektralphotometer
vom Typ Perkin-Elmer 281-B aufgenommen. Die
magnetischen Kernresonanzspektren ¹H-NMR und ¹³C-NMR wurden,
soweit es nicht eigens spezifiziert ist, in CDCl₃ mit einem
Spektralphotometer vom Typ Varian XL 100 unter Verwendung von
Tetramethylsilan als Vergleichssubstanz aufgenommen. Die angegebenen
Daten sind überall mit den Strukturen in Übereinstimmung.
Es wurde eine Lösung von 1,54 g (0,002 Mol) 3-Bromrifamycin-
S in 10 cm³ Äthanol unter Rühren beziehungsweise
Schütteln bei Raumtemperatur mit 0,430 g (0,004 Mol) 2-Amino-
4-methylpyridin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde
etwa 2 Stunden lang bis zum vollständigen Verschwinden des
3-Bromrifamycines-S (Überwachung durch Dünnschichtchromatographie;
Eluiermittel aus Chloroform und Methanol im Volumverhältnis
von 40 : 1) auf dieser Temperatur gehalten, worauf
250 cm³ Äthylacetat zugesetzt wurden. Die organische Phase
wurde abgetrennt, zunächst mit einer 5%igen wäßrigen Citronensäure
und dann mit Wasser bis zur Erreichung des pH-Wertes
von 7 gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der erhaltene
Rückstand in Äthanol aufgenommen, aus welchem sich 1,35 g
(86% der Theorie) N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-4′-methylpyrido[1′2′;1,2]imidazolo[5,4-
c]rifamycin-S mit einem
Schmelzpunkt von 228 bis 232°C (unter Zersetzung) ausschieden.
Charakteristische Absorptionsbanden
wurden bei den folgenden Frequenzen
festgestellt:
3440 cm-1 (breit), 2960 cm-1 (stark),
2920 cm-1 (schwach), 2860 cm-1 (schwach),
2800 cm-1 (schwach), 1728 cm-1 (stark),
1708 cm-1 (stark), 1635 cm-1 (schwach),
1509 cm-1 (stark) und
1500 cm-1 (schwach).
Charakteristische Resonanzspitzen wurden
bei den folgenden δ (ausgedrückt
als ppm) beobachtet:
0,02 (d, 3 H), 0,04 (d, 3 H),
0,53 (d, 3 H), 0,91 (d, 3 H),
1,77 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H),
2,25 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H),
2,54 (s, 3 H), 2,75 bis 3,05 (m, 2 H),
3,10 (s, 3 H), 3,45 (s, 1 H),
3,58 (d, 1 H), 4,02 (d, 1 H),
4,82 (d, 1 H), 5,36 (dd, 1 H),
6,32 (dd, 1 H), 6,5 bis 6,8 (m, 3 H),
7,00 (dd, 1 H), 7,80 (s, 1 H),
9,32 (d, 1 H) und 13,4 (s, 1 H).
s = Singulett, d = Dublett,
m = Multiplett und
dd = Dublett von Dublett.
Charakteristische Resonanzspitzen wurden
bei den folgenden δ (ausgedrückt
als ppm) beobachtet:
7,35, 8,18, 9,55, 10,61, 14,18, 20,69,
21,44, 21,80, 22,26, 34,23, 36,45,
37,05, 39,80, 57,30, 73,98, 76,18,
77,06, 78,47, 108,20, 109,82, 110,45,
111,22, 117,63, 118,31, 118,89, 120,90,
125,13, 127,09, 128,44, 132,83, 138,61,
139,71, 142,03, 142,44, 146,45, 146,52,
150,01, 170,98, 172,57, 180,62 und
181,92.
Die Verbindungen der folgenden Beispiele 2 und 3
wurden im wesentlichen nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrensweise aus dem jeweils passenden
3-Halogenrifamycin-S und dem jeweils passenden
Aminopyridin hergestellt.
Aus 1,54 g (0,002 Mol) 3-Bromrifamycin-S und 0,432 g
(0,004 Mol) 2-Amino-3-methylpyridin wurden 1,2 g (78% der
Theorie) N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-5′-methylpyrido[1′2′;1,2]imidazolo[5,4-c]r-ifamycin-
S mit einem Schmelzpunkt
von 208 bis 212°C (unter Zersetzung) erhalten.
Charakteristische Absorptionsbanden
wurden bei den folgenden Frequenzen
festgestellt:
3450 cm-1 (breit), 2980 cm-1 (stark),
2920 cm-1 (stark), 2870 cm-1 (stark),
2820 cm-1 (stark), 1735 cm-1 (stark),
1710 cm-1 (stark), 1660 cm-1 (stark),
1630 cm-1 (stark), 1600 cm-1 (stark)
und 1555 cm-1 (stark).
Charakteristische Resonanzspitzen wurden
bei den folgenden δ (ausgedrückt
als ppm) beobachtet:
0,0 (d, 3 H), 0,54 (d, 3 H), 0,88 (d, 3 H),
1,3 (d, 3 H), 1,73 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H),
2,23 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H),
2,4 (s, 3 H), 2,5 bis 3,0 (m, 2 H),
3,05 (s, 3 H), 3,42 (s, 1 H),
3,52 (d, 1 H), 3,9 (d, 1 H),
4,74 (d, 1 H), 5,3 (q, 1 H), 6,3 (d, 1 H),
6,4 bis 7,0 (m, 3 H) 7,35 (d, 1 H),
7,58 (d, 1 H), 9,22 (s, 1 H) und
13,25 (s, 1 H).
s = Singulett, d = Dublett,
q = Quartett und m = Multiplett.
Aus 1,54 g (0,002 Mol) 3-Bromrifamycin-S und 0,432 g
(0,004 Mol) 2-Amino-5-methylpyridin wurden 1,05 g (67% der
Theorie) N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-3′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]-rifamycin-
S erhalten.
Charakteristische Absorptionsbanden
wurden bei den folgenden Frequenzen
festgestellt:
3410 cm-1 (breit), 3340 cm-1 (breit),
2960 cm-1 (stark), 2920 cm-1 (stark),
2880 cm-1 (schwach), 2840 cm-1 (schwach),
1735 cm-1 (stark), 1710 cm-1 (schwach),
1655 cm-1 (stark),
1620 cm-1 (sehr schwach),
1598 cm-1 (stark) und
1505 cm-1 (stark).
Charakteristische Resonanzspitzen wurden
bei den folgenden δ (ausgedrückt
als ppm) beobachtet:
0,04 (d, 3 H), 0,55 (d, 3 H),
0,93 (d, 3 H), 1,1 bis 1,5 (m, 4 H),
1,8 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H),
2,25 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H),
2,48 (s, 3 H), 2,7 bis 3,3 (m, 2 H),
3,13 (s. 3 H), 3,52 (s, 1 H),
3,62 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H),
4,9 (d, 1 H), 5,45 (q, 1 H),
6,48 (d, 1 H), 6,6 bis 6,9 (m, 3 H),
7,55 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H),
9,55 (s, 1 H) und 13,35 (s, 1 H).
s = Singulett, d = Dublett,
m = Multiplett und q = Quartett.
Aus 0,820 g (0,001 Mol) 3-Jodrifamycin-S und 0,288 g
(0,002 Mol) 1-Aminoisochinolin wurde 0,510 g (62% der Theorie)
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-isochinolino[2′,1′;1,2]imidazolo[5,4-c]rif-amycin-
S mit einem Schmelzpunkt von
198 bis 203°C (unter Zersetzung) erhalten.
Charakteristische Absorptionsbanden
wurden bei den folgenden Frequenzen
festgestellt:
3460 cm-1, 3120 cm-1 (schwach),
3060 cm-1 (schwach), 2980 cm-1 (stark),
2930 cm-1 (stark),
2880 cm-1, 2820 cm-1, 1735 cm-1 (stark),
1715 cm-1 (stark),
1660 cm-1, 1625 cm-1 (sehr schwach),
1600 cm-1 und 1525 cm-1.
Charakteristische Resonanzspitzen wurden
bei den folgenden δ (ausgedrückt
als ppm) beobachtet:
0,06 (d, 3 H), 0,22 (d, 3 H),
0,5 (d, 3 H), 0,83 (d, 3 H), 1,79 (s, 3 H),
2,00 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H),
2,3 (s, 3 H), 2,5 bis 3,00 (m, 2 H),
3,10 (s, 3 H), 3,45 (s, 1 H),
3,6 (d, 1 H), 4,00 (s, 1 H),
4,76 (d, 1 H), 5,39 (q, 1 H),
6,8 (m, 4 H), 7,38 (d, 1 H),
7,6 bis 7,9 (m, 3 H), 9,00 (m, 1 H) und
9,20 (d, 1 H).
s = Singulett, d = Dublett,
q = Quartett und m = Multiplett.
Es wurde 1 g (0,00127 Mol) wie im Beispiel 1 beschrieben
hergestelltes N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-4′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]-rifamycin-
S in 50 cm³ absolutem
Äthanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde mit 20 cm³
einer 5%igen wäßrigen Lösung von L-(-)-Ascorbinsäure versetzt.
Die Mischung wurde etwa 1 Stunde lang bis zum Verschwinden
des N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-4-′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c-]rifamycines-
S [Überwachen
durch Dünnschichtchromatographie; Eluiermittel aus Chloroform
und Methanol im Volumverhältnis von 23 : 2] auf Raumtemperatur
gehalten, worauf sie mit 50 cm³ Äthylacetat extrahiert
wurde. Nach dem Waschen mit Wasser bis zum Erreichen des
pH-Wertes von 7 und Trocknen über Natriumsulfat wurde das
Lösungsmittel abgedampft, und der erhaltene Rückstand wurde
in eine Mischung aus Glykolmonomethyläther und Wasser im
Volumverhältnis von 70 : 30 aufgenommen. Es schied sich
4-Deoxy-4′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-
SV aus, welches durch Filtrieren gewonnen wurde.
Ausbeute: 0,840 g (85% der Theorie) 4-Deoxy-4′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-
SV mit einem
Schmelzpunkt von 200 bis 205°C (unter Zersetzung).
Charakteristische Absorptionsbanden
wurden bei den folgenden Frequenzen
festgestellt:
3440 cm-1 (breit), 2960 cm-1 (stark),
2920 cm-1 (stark), 2860 cm-1 (schwach),
2820 cm-1 (sehr schwach),
1705 cm-1 (stark), 1640 cm-1 (stark),
1580 cm-1 (stark) und
1500 cm-1 (stark).
Charakteristische Resonanzspitzen wurden
bei den folgenden δ (ausgedrückt
als ppm) beobachtet:
-0,56 (d, 3 H), 0,14 (d, 3 H),
0,74 (d, 3 H), 0,94 (d, 3 H),
1,94 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H),
2,02 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H),
2,63 (s, 3 H), 3,00 (s, 3 H),
3,2 bis 3,9 (m, 3 H),
4,15 bis 5,20 (m, 2 H),
5,9 bis 6,9 (m, 4 H), 7,06 (dd, 1 H),
7,38 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H),
8,43 (d, 1 H), 11,0 (s, 1 H) und
13,12 (s, 1 H).
s = Singulett, d = Dublett,
m = Multiplett und
dd = Dublett von Dublett.
Charakteristische Resonanzspitzen wurden
bei den folgenden δ (ausgedrückt
als ppm) beobachtet:
6,98, 8,06, 8,21, 10,76, 17,56, 20,43,
20,78, 21,44, 22,35, 32,91, 36,93,
37,78, 38,59, 56,99, 72,65, 73,91,
76,75, 77,86, 97,83, 103,86, 104,09,
108,97, 109,99, 112,03, 114,96,
115,52, 117,61, 119,26, 122,99,
125,35, 128,44, 128,96, 136,21,
138,87, 141,75, 142,10, 147,74,
155,10, 170,63, 171,89, 182,19 und
188,84.
Die in den folgenden Beispielen 6 und 7 gebrachten Verbindungen
wurden im wesentlichen nach der im Beispiel 5 beschriebenen
Verfahrensweise aus dem jeweils passenden
Pyridoimidazolorifamycin-S-derivat hergestellt.
Aus 1 g (0,00127 Mol) wie im Beispiel 2 beschrieben hergestelltem
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-5′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]-rifamycin-
S wurde 0,940 g (95%
der Theorie) 4-Deoxy-5′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-
SV mit einem Schmelzpunkt von
185 bis 190°C (unter Zersetzung) erhalten.
Charakteristische Absorptionsbanden
wurden bei den folgenden Frequenzen
festgestellt:
3440 cm-1 (breit), 3300 cm-1 (breit),
3200 cm-1 (breit), 2960 cm-1 (stark),
2920 cm-1 (schwach),
2850 cm-1 (sehr schwach),
1730 cm-1 (stark), 1710 cm-1 (schwach),
1640 cm-1 (stark), 1595 cm-1 (stark),
1580 cm-1 (breit) und
1555 cm-1 (schwach).
Charakteristische Resonanzspitzen wurden
bei den folgenden δ (ausgedrückt
als ppm) beobachtet:
-0,64 (d, 3 H), 0,02 (d, 3 H),
0,45 (d, 3 H), 0,90 (d, 3 H),
1,75 (s, 3 H), 1,94 (s, 3 H),
1,97 (s, 3 H), 2,23, (s, 3 H),
2,45 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H),
2,6 bis 5,8 (m, 5 H),
4,5 bis 5,25 (m, 2 H),
5,5 bis 7,0 (m, 4 H),
7,25 bis 7,75 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H),
8,47 (s, 1 H), 14,86 (s, 1 H) und
16,77 (s, 1 H).
s = Singulett, d = Dublett und
m = Multiplett.
Aus 1,5 g (0,00191 Mol) wie im Beispiel 3 beschrieben hergestelltem
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-3′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]-rifamycin-
S wurden 1,46 g
(96,3% der Theorie) 4-Deoxy-3′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo(5,4-c]rifamycin-
SV mit einem Schmelzpunkt von
193 bis 198°C (unter Zersetzung) erhalten.
Charakteristische Absorptionsbanden
wurden bei den folgenden Frequenzen
festgestellt:
3340 cm-1 (breit), 3300 cm-1 (breit),
2960 cm-1 (stark), 2925 cm-1 (stark),
2870 cm-1 (sehr schwach),
2850 cm-1 (stark), 1730 cm-1 (stark),
1710 cm-1 (sehr schwach),
1650 cm-1 (sehr schwach),
1640 cm-1 (stark),
1600 cm-1 (sehr schwach),
1585 cm-1 (stark), 1565 cm-1 (schwach),
1525 cm-1 (sehr schwach) und
1505 cm-1 (stark).
Charakteristische Resonanzspitzen wurden
bei den folgenden δ (ausgedrückt
als ppm) beobachtet:
-0,7 (d, 3 H), 0,05 (d, 3 H),
0,68 (d, 3 H), 0,87 (d, 3 H),
1,73 (s, 3 H), 1,92 (s, 3 H),
1,97 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H),
2,63 (s, 3 H), 2,92 (s, 3 H),
3,25 bis 4,00 (m, 5 H),
4,6 bis 5,10 (m, 2 H),
5,9 bis 6,8 (m, 4 H), 7,13 (q, 1 H),
7,6 (q, 1 H), 8,48 (q, 1 H),
14,14 (s, 1 H) und 16,65 (s, 1 H).
s = Singulett, d = Dublett,
m = Multiplett und q = Quartett.
Aus 0,410 g (0,0005 Mol) wie im Beispiel 5 beschrieben hergestelltem
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-isochinolino[2′,1′;1,2]imidazolo[5,4-c]rif-amycin-S
wurde 0,4 g (97,5% der Theorie)
4-Deoxy-isochinolino[2′,1′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV
mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 186°C (unter Zersetzung)
erhalten.
Charakteristische Absorptionsbanden
wurden bei den folgenden Frequenzen
festgestellt:
3440 cm-1 (breit), 3140 cm-1 (breit),
2910 cm-1 (stark), 2850 cm-1 (schwach),
1700 cm-1 (stark), 1630 cm-1 (breit),
1610 cm-1 (breit), 1580 cm-1 (schwach),
1555 cm-1 (sehr schwach) und
1535 cm-1 (sehr schwach).
Charakteristische Resonanzspitzen wurden
bei den folgenden δ (ausgedrückt
als ppm) beobachtet:
-0,65 (d, 3 H), 0,04 (d, 3 H), 0,7 (d, 3 H),
0,88 (d, 3 H), 1,55 (s, 3 H),
1,92 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H),
2,27 (s, 3 H), 2,77 (d, 1 H),
2,94 (s, 3 H), 3,00 bis 3,90 (m, 4 H),
4,78 (d, 1 H), 4,93 (q, 1 H),
5,75 bis 7,00 (m, 4 H), 7,34 (d, 1 H),
7,6 bis 8,0 (m, 6 H) und
16,6 (m, 1 H).
s = Singulett, d = Dublett,
m = Multiplett und q = Quartett.
Es wurde eine Lösung von 2,32 g (0,003 Mol) 3-Bromrifamycin-S
in 50 cm³ Äthanol bei Raumtemperatur unter Rühren
beziehungsweise Schütteln mit 1,41 g (0,015 Mol) 2-Aminopyridin
versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang
bis zum vollständigen Verschwinden des 3-Bromrifamycines-S
(Überwachen durch Dünnschichtchromatographie; Eluiermittel:
Äthylacetat) auf derselben Temperatur gehalten, worauf sie
mit 300 cm³ Äthylacetat versetzt wurde. Nach dem Waschen
der organischen Phase mit einer 5%igen wäßrigen Citronensäurelösung
und anschließend mit Wasser bis zum Erreichen
des pH-Wertes von 7 und Trocknen über Natriumsulfat wurde
das Lösungsmittel abgedampft, der erhaltene Rückstand wurde
in etwas Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit
20 cm³ einer 5%igen wäßrigen Lösung von L-(-)-Ascorbinsäure
versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang auf
Raumtemperatur gehalten, mit 50 cm³ Chloroform versetzt und
anschließend mit Wasser bis zum Erreichen des pH-Wertes von 7
gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen
des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand in Äthylacetat
aufgenommen. Es schied sich 4-Deoxypyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV
aus, welches durch
Filtrieren gewonnen wurde. Ausbeute: 1,8 g (77,7% der Theorie)
4-Deoxypyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV mit
einem Schmelzpunkt von 170 bis 175°C (unter Zersetzung).
Charakteristische Absorptionsbanden
wurden bei den folgenden Frequenzen
festgestellt:
3440 cm-1 (breit), 3300 cm-1 (breit),
3260 cm-1 (breit), 2970 cm-1 (stark),
2930 cm-1 (stark), 2880 cm-1 (schwach),
2820 cm-1 (schwach), 1635 cm-1 (stark),
1605 cm-1 (schwach), 1585 cm-1 (schwach)
1575 cm-1 (schwach), und
1605 cm-1 (stark).
Charakteristische Resonanzspitzen wurden
bei den folgenden δ (ausgedrückt
als ppm) beobachtet:
-0,54 (d, 3 H), 0,18 (d, 3 H),
0,76 (d, 3 H), 0,96 (d, 3 H), 1,92 (s, 3 H)
1,96 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H)
2,88 (d, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 3,34 (d, 1 H)
3,66 (d, 1 H), 4,92 (d, 1 H), 5,06 (m, 1 H)
5,5 bis 5,9 (m, 3 H), 6,6 bis 7,0 (m, 1 H),
7,1 bis 7,4 (m, 1 H), 7,6 bis 8,0 (m, 2 H),
8,39 (s, 1 H), 8,66 (d, 1 H),
13,8 (s, 1 H) und 15,4 (s, 1 H).
s = Singulett, d = Dublett und
m = Multiplett.
Charakteristische Resonanzspitzen wurden
bei den folgenden δ (ausgedrückt
als ppm) beobachtet:
6,98, 8,37, 10,84, 17,53, 20,41,
20,79, 21,29, 32,96, 36,93, 37,86,
38,56, 57,08, 72,82, 74,00, 76,88,
77,87, 97,93, 104,23, 104,35,
108,94, 111,49, 112,28, 114,96,
115,02, 115,31, 119,69, 123,33,
125,42, 128,31, 129,77, 134,31,
137,06, 138,54, 141,97, 142,27,
155,14, 170,61, 171,86, 171,98,
182,32 und 188,79.
Es wurde 1 g Mangandioxyd zu einer Lösung von 1,5 g
(0,00194 Mol) wie im Beispiel 11 beschrieben hergestelltem
4-Deoxypyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV in
30 cm³ Chloroform zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde
bis zum Verschwinden der Ausgangsverbindung 4-Deoxypyrido[1′,2′;1,1]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV
(Überwachen durch
Dünnschichtchromatographie; Eluiermittel: Äthylacetat) auf
Raumtemperatur gehalten. Dann wurden das Oxydationsmittel
durch Filtrieren entfernt, der Niederschlag mit Methanol gewaschen,
die methanolischen Phasen und die Chloroformphase
miteinander vereinigt und deren Gemisch mit einer 5%igen
wäßrigen Citronensäurelösung und dann mit Wasser bis zum
Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen
über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und ein
Rückstand erhalten, welcher in ein Gemisch aus Chloroform und
n-Hexan aufgenommen wurde. Es schied sich N-Dehydro-4-
deoxy-2-imino-pyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-S
aus, welches durch Filtrieren gewonnen wurde. Ausbeute:
1,45 g (97% der Theorie) N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-pyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin--S
mit einem Schmelzpunkt
von 207 bis 212°C (unter Zersetzung).
Charakteristische Absorptionsbanden
wurden bei den folgenden Frequenzen
festgestellt:
3460 cm-1 (breit), 3340 cm-1 (breit),
2960 cm-1 (stark), 2930 cm-1 (stark),
2880 cm-1 (schwach), 2850 cm-1 (schwach),
1735 cm-1 (stark),
1710 cm-1 (sehr schwach),
1655 cm-1 (stark), 1625 cm-1 (schwach),
1600 cm-1 (stark) und
1505 cm-1 (stark).
Charakteristische Resonanzspitzen wurden
bei den folgenden δ (ausgedrückt
als ppm) beobachtet:
0,02 (d, 3 H), 0,5 (d, 3 H), 0,9 (d, 3 H)
1,77 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H),
2,26 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H),
2,75 bis 3,05 (m, 2 H), 3,10 (s, 3 H),
3,42 (s, 1 H), 3,58 (d, 1 H),
4,01 (d, 1 H), 4,82 (d, 1 H),
5,37 (q, 1 H), 6,34 (dd, 1 H),
6,45 bis 6,8 (m, 3 H), 7,18 (m, 1 H),
7,58 (m, 1 H), 8,04 (d, 1 H)
9,50 (d, 1 H) und 13,28 (s, 1 H).
s = Singulett, d = Dublett,
dd = Dublett von Dublett,
m = Multiplett und q = Quartett.
Charakteristische Resonanzspitzen wurden
bei den folgenden δ (ausgedrückt
als ppm) beobachtet:
7,36, 8,22, 9,58, 10,71, 14,14, 20,70,
21,43, 22,25, 34,24, 36,45, 37,01,
39,75, 57,31, 73,94, 76,2, 76,91,
78,38, 108,19, 109,99, 110,36,
111,40, 116,52, 117,79, 119,55,
120,75, 125,01, 128,01, 128,32,
130,09, 132,67, 138,67, 139,99,
142,40, 146,31, 146,64, 149,48,
171,22, 172,46, 172,60, 180,26,
181,82 und 192,98.
In der AT-PS 2 73 377 werden Pyrrolrifamycine beschrieben,
die ebenfalls in den 3- und 4-Stellungen kondensierte
Rifamycine sind. Ein experimenteller Vergleich zwischen der
antimikrobiellen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit drei Verbindungen des Beispiels 2 dieser
AT-PS, und zwar 2′-Methyl-3′-carbethoxypyrrol-
[3,2-c]deoxyrifamycin SV (R=H, R′=CH₃, R′′=OC₂H₅)
in vitro zeigte eine deutliche Überlegenheit der
erfindungsgemäßen Rifamycine. Es wurde die
Mindesthemmkonzentration für etwa 20 Stämme von
verschiedenen Arten von Bakterien bestimmt, welche in der
Darmflora häufig anzutreffen sind, die größtenteils aus
Krankenhausbefunden stammten und daher zum Nachweis der
Wirksamkeit eines Antibiotikums besonders geignet sind.
Die Versuchsergebnisse sind in den beiliegenden Tabellen 3A
und 3B zusammengefaßt. Es wird später noch anhand der
Verbindung von Beispiels 5 gezeigt, daß die Toxizität der
erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gering ist und da auch,
wie schon gezeigt, die orale Aufnahme sehr gering ist,
eignen sich die Verbindungen besonders als
Magen/Darmdesinfektionsmittel, eine Indikation, die erstmals
für Rifamycine festgestellt wurde.
Besonders ausführlich wurde die Verbindung des Beispiels 5,
4-Deoxy-4′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-
SV {Rifaximin} bezüglich ihrer biologischen und
mikrobiologischen und medizinischen Profile untersucht. Sie
zeigt im Vergleich zu Neomycin eine überlegene
antibakterielle Wirksamkeit auf die Darmflora von Ratten
nach zweitägiger peroraler Behandlung mit 50 mg/kg/Tag, wie
die beiliegende Tabelle 4 zeigt. Die Wirkung ist ca. 100mal
besser als die von Neomycin.
Neomycin wurde deswegen als Vergleichssubstanz gewählt, da
es sich um ein nichtsystematisches Antibiotikum handelt,
welches vom Magen/Darmtrakt nur kaum resorbiert wird (vgl.
"Modern Drug Encyclopedia", Seiten 485 bis 486, bzw. Journal
of the Irish Medical Association, Nov. 23, 1974, Band 57,
Nr. 22, Seiten 577 bis 581).
Ein weiterer Vergleich dieser Substanz des Beispiels 5 in
einer Menge von 1200 mg/Tag gegenüber 1500 mg/Tag der
Vergleichssubstanz Paramomycin (ähnlich Neomycin, vgl. The
Merck Index, 9. Aufl., Seiten 912 bis 913, Nr. 6844
Paramomycin beziehungsweise The Merck Index, 9. Aufl., Seite
839 Nr. 6278 Neomycin) zeigte ebenfalls eine deutliche
Überlegenheit, wie aus Tabelle 5 hervorgeht.
Auch die Bestimmung der Toxizität einer Verbindung nach
Beispiel 2 der AT-PS 2 73 377 im Vergleich zu der Verbindung
des erfindungsgemäßen Beispiels 5 zeigte für die Verbindung
des Beispiels 5 einen LD₅₀-Wert von über 2000 mg/kg,
während die Verbindung des Beispiels 2 der AT-OS 2 73 377
eine LD₅₀ von 1414 mg/kg nach der Methode Spearman/Kärber
bzw. 1500 mg/kg nach der Methode Litchfield/Wilcoxon zeigte
wie aus folgenden Vergleichsversuchsergebnissen hervorgeht.
Die Untersuchung wurde an Ratten des Stammes
Sprague-Dawley beiderlei Geschlechtes gemäß den für die
Bestimmung der akuten Toxizität von 4-Deoxy-4′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin SV {Rifaximin}
(erfindungsgemäßes Beispiel 5) angewandten Versuchsmodalitäten
durchgeführt.
- 1.) Tiere:
Ratten des Stammes Sprague-Dawley (Nossan) beiderlei Geschlechtes mit einem Alter von 2 Monaten, welche mit einem Standardfuttermittel in Pelletform [Altromin®] und Quellwasser nach Belieben ernährt und in Versuchsgruppen von 16 Tieren/Dosis (8 männliche+8 weibliche) aufgeteilt wurden. - 2.) Bedingungen der Tierhaltung:
- a) Käfige aus Polykohlensäureester von 4,4′-Dioxydiphenyl-2,2-propan [Makrolon®] mit ebenem Boden und Metalldeckel.
- b) Temperatur: 21 bis 32°C.
- c) Relative Feuchte: 55 bis 60%.
- d) Luftaustausch: 10 bis 12/Stunde.
- e) Lichtzyklen: 12 Stunden Dunkelheit und 12 Stunden Licht.
- f) Zahl der Tiere je Käfig: 4.
- 3.) Art der Verabreichung der Verbindung:
Einmalige Verabreichung mit der Endooesophagussonde in einem Volumen von 10 mg/kg an seit 6 Stunden nüchterne Tiere. - 4.) Untersuchte Dosen
4000 mg/kg, 2000 mg/kg, 1000 mg/kg, 750 mg/kg, 500 mg/kg und 250 mg/kg. - 5.) Träger:
5%iges Gummi arabicum. - 6.) Zeit der Beobachtung der Sterblichkeit:
14 Tage, wobei als erster Tag der Tag der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung zugrundegelegt wird. - 7.) Zeit der Beobachtung der Modifikationen der
Symptomatologie:
In den auf die Behandlung folgenden ersten vier Stunden und jeden Tag im Zeitpunkt der Feststellung der Sterblichkeit.
Nach Spearman-Kärber (1) und nach der graphischen
Verfahrensweise von Litchfield und Wilcoxon (2)
Der LD₅₀-Wert, ausgedrückt in mg/kg ist wie folgt:
- 1.) Verfahrensweise von Spearman-Kärber: 1414 (1415-1413).
- 2.) Verfahrensweise von Litchfield-Wilcoxon: 1500 (2100-1071).
- 3.) Bei den Sterblichkeitskurven sind keine relevanten Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Tieren zu beobachten.
- 4.) Symptomatologie:
Sowohl bei den männlichen Tieren als auch bei den weiblichen Tieren werden bei den untersuchten Zwischendosen (2000 mg/kg, 1000 mg/kg, 750 mg/kg und 500 mg/kg) Zeichen von Leiden (Kachexie, zerzaustes Fell) ab dem dritten bis sechsten Tag nach der Verabreichung beobachtet.
Bestimmung der akuten Toxizität von
4-Deoxy-4′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]-rifamycin
{Rifaximin} (erfindungsgemäßes Beispiel 5) bei peroraler
Verabreichung an Ratten.
Während die erfindungsgemäßen Verbindungen im
Magen/Darmtrakt kaum absorbiert werden und daher mit gutem
Erfolg zur Behandlung der Darmbakterienflora eingesetzt
werden können, zeigt die Verbindung des Beispiels 2 der
AT-PS 2 73 377 gute Resorbierbarkeit im Magen/Darmtrakt bei
peroraler Verabreichung wie die folgenden Versuchsergebnisse
zeigen.
Es wurden normal gefütterte männliche Wistar-Ratten mit
Gewichten von 200 ± 10 g zum Nachweis der Serum- und Gewebespiegel
von Leber, Niere und Lunge an 2′-Methyl-3′-carb-
äthoxypyrrol[3,2-c]-deoxyrifamycin SV (Verbindung des Beispieles
2 der österreichischen Patentschrift 2 73 377) verwendet,
wobei Gruppen von je 4 Tieren untersucht wurden.
Die genannte Verbindung wurde peroral in Dosen in 100 mg/kg
verabreicht. Die Blutproben von den Ratten wurden durch Ausbluten
unter Ätheranästhesie 0,5, 1, 2, 4, 6, 19 und 48
Stunden nach der Verabreichung der genannten Substanz gesammelt.
Von denselben Ratten und zu denselben Zeiten wurden
Leber-, Lungen- und Nierenproben gesammelt. Das Serum wurde
nach annähernd 30 Minuten nach dem Koagulieren und Zentrifugieren
abgetrennt. Die Leber-, Lungen- und Nierenproben
wurden mit einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7 homogenisiert.
Die durch Zentrifugieren erhaltenen überstehenden
Flüssigkeiten wurden zur Auswertung verwendet. Die Proben von
4 Ratten wurden vereinigt. Die Auswertung der Proben erfolgten
durch ein mikrobiologisches Verfahren unter Verwendung der
Agar-Diffusionsverfahrensweise und von Staphylococcus aureus
209 P fda als Versuchsorganismus. Die Verdünnungsmittel waren
vereinigtes normales Rattenserum für die Serumproben und die
zugehörigen Standardlösungen und eine phosphatgepufferte Salzlösung
mit einem pH-Wert von 7 für die Leber-, Lungen- und
Nierenproben und Standardlösungen.
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 6
zusammengestellt.
Aus der vorstehenden Tabelle 6 geht hervor, daß die
Verbindung 2′-Methyl-3′-carbethoxypyrrol-
(3,2-c)deoxyrefamycin SV (Verbindung des Beispieles 2 der
österreichischen Patentschrift 2 73 377) vom Magen/Darm-Trakt
gut absorbiert wird.
Die äußerst niedrige Toxizität in Verbindung mit der äußerst
geringen Resorption im Magen/Darm-Trakt und dadurch einer
sehr guten Wirkung auf die Darmbakterienflora, die auch die
von Noemycin und Paramomycin übersteigt ohne merkliche
Nebenwirkungen zu erzeugen, wie sie z. B. bei der
Verabreichung der Tetracycline häufig sind, machen sie zu
sehr wirksamen und verträglichen Darmdesinfektionsmitteln,
wie z. B. die Ausführungen in "IL FARMACO", Ed. Pratica,
XXXIX (5), (1984), Seiten 170 bis 175 und "Medical Praxis",
V, (4) (1984), Seiten 375 bis 383) zeigen, wo ebenfalls die
Verbindung des erfindungsgemäßen Beispiels 5 untersucht
wurde.
Claims (10)
1. N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-4′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo
[5,4-c]rifamycin-S,
2. N-Dehydro-5-deoxy-2-imino-5′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo
[5,4-c]rifamycin-S,
3. N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-3′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo
[5,4-c]rifamycin-S,
4. N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-isochinolino[2′,1′;1,2]imidazolo
[5,4-c]rifamycin-S,
5. 4-Deoxy-4′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-
SV,
6. 4-Deoxy-5′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-
SV,
7. 4-Deoxy-3′-methylpyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-
SV,
8. 4-Deoxy-isochinolino[2′,1′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV,
9. 4-Deoxypyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV,
10. N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-pyrido[1′,2′;1,2]imidazolo[5,4-c]
rifamycin-S.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT03429/80A IT1154655B (it) | 1980-05-22 | 1980-05-22 | Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3120460A1 DE3120460A1 (de) | 1982-03-11 |
| DE3120460C2 true DE3120460C2 (de) | 1990-12-13 |
Family
ID=11107198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19813120460 Granted DE3120460A1 (de) | 1980-05-22 | 1981-05-22 | Pyridoimidazolorifamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4341785A (de) |
| JP (1) | JPS5711987A (de) |
| AR (1) | AR226212A1 (de) |
| AT (1) | AT373599B (de) |
| AU (1) | AU537093B2 (de) |
| BE (1) | BE888895A (de) |
| CA (1) | CA1142518A (de) |
| CH (1) | CH648037A5 (de) |
| DE (1) | DE3120460A1 (de) |
| DK (1) | DK157876C (de) |
| EG (1) | EG14891A (de) |
| ES (1) | ES8203388A1 (de) |
| FI (1) | FI69467C (de) |
| FR (1) | FR2482967A1 (de) |
| GB (1) | GB2079270B (de) |
| GR (1) | GR75640B (de) |
| IE (1) | IE51204B1 (de) |
| IT (1) | IT1154655B (de) |
| LU (1) | LU83376A1 (de) |
| NL (1) | NL187022C (de) |
| NO (1) | NO155622C (de) |
| PH (2) | PH17207A (de) |
| PT (1) | PT73064B (de) |
| SE (1) | SE453089B (de) |
| ZA (1) | ZA813430B (de) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1199374B (it) * | 1984-05-15 | 1988-12-30 | Alfa Farmaceutici Spa | Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine |
| IT1264494B1 (it) * | 1993-03-23 | 1996-09-24 | Alfa Wassermann Spa | Uso di rifaximin e di formulazioni che la contengono nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da helicobacter |
| US7048906B2 (en) * | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| US6861053B1 (en) * | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| US5981522A (en) * | 1995-09-01 | 1999-11-09 | Kaneka Corporation | Treatment of disease caused by infection of Helicobacter |
| TW534813B (en) * | 1997-02-28 | 2003-06-01 | Kaneka Corp | Treating agent for diseases due to infection with helicobacter |
| JP2005510534A (ja) * | 2001-11-21 | 2005-04-21 | アクティブバイオティクス インコーポレイティッド | 標的化治療薬およびその使用 |
| WO2003051299A2 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-26 | Activbiotics, Inc. | Sulfhydryl rifamycins and uses thereof |
| AU2003276254A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Piero Chiarelli | Controlled and continued delivery of rifaximin and/or other substances |
| US7820652B2 (en) * | 2003-09-24 | 2010-10-26 | Activbiotics Pharma, Llc | Regimen for the administration of rifamycin-class antibiotics |
| US20080262024A1 (en) * | 2003-11-07 | 2008-10-23 | Giuseppe Claudio Viscomi | Rifaximin compositions and method of use |
| ITMI20032144A1 (it) | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
| US7906542B2 (en) * | 2004-11-04 | 2011-03-15 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin |
| US7923553B2 (en) * | 2003-11-07 | 2011-04-12 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin |
| US7902206B2 (en) * | 2003-11-07 | 2011-03-08 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin |
| US7265107B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-09-04 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Rifamycin C-11 oxime cyclo derivatives effective against drug-resistant microbes |
| US7256187B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-14 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Rifamycin C-11 oxime derivatives effective against drug-resistant microbes |
| US7202246B2 (en) * | 2004-06-09 | 2007-04-10 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Spiro-rifamycin derivatives targeting RNA polymerase |
| US8003118B2 (en) * | 2005-03-02 | 2011-08-23 | Kodsi Robert E | Use of rifaximin for the prevention of aspiration pneumonia and/or sepsis |
| US20060210483A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-21 | Kodsi Robert E | Non-systemic antibiotic formulations and related method of use and treatment of upper respiratory infections |
| US20060210492A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-21 | Kodsi Robert E | Use of rifaximin for treatment and prevention of periodontal conditions |
| SI1698630T1 (sl) * | 2005-03-03 | 2015-01-30 | Alfa Wassermann S.P.A. | Nove polimorfne oblike rifaksimina, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba v medicinskih pripravkih |
| ITBO20050123A1 (it) | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
| US8404664B2 (en) | 2005-08-11 | 2013-03-26 | Targanta Therapeutics, Inc. | Phosphonated Rifamycins and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections |
| MX2008011305A (es) | 2006-03-09 | 2009-02-10 | Salix Pharmaceuticals Inc | Preparacion anti-disfunsion rectal con rifaximina. |
| HUE025306T2 (hu) | 2006-08-02 | 2016-01-28 | Salix Pharmaceuticals Inc | Sugárterápia által okozott bélgyulladás kezelésére irányuló módszer |
| ITMI20061692A1 (it) | 2006-09-05 | 2008-03-06 | Alfa Wassermann Spa | Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina |
| KR101480732B1 (ko) * | 2006-09-22 | 2015-01-21 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 리팍시민 |
| US20080161337A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-03 | Leonard Weinstock | Use of Rifaximin for the Treatment of Chronic Prostatitis |
| US20080159987A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-03 | Leonard Weinstock | Use of Rifaximin for the Treatment of Restless Legs Syndrome |
| ITMI20071241A1 (it) * | 2007-06-20 | 2008-12-21 | Solmag S P A | Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta |
| WO2009008005A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
| EP2011486B2 (de) | 2007-07-06 | 2015-08-12 | Lupin Ltd. | Pharmazeutische Rifaximin-Zusammensetzungen |
| US7709634B2 (en) * | 2007-09-20 | 2010-05-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation |
| CA2716830C (en) * | 2008-02-25 | 2019-01-08 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Forms of rifaximin and uses thereof |
| US8486956B2 (en) | 2008-02-25 | 2013-07-16 | Salix Pharmaceuticals, Ltd | Forms of rifaximin and uses thereof |
| RU2519649C2 (ru) | 2008-02-26 | 2014-06-20 | Саликс Фармасьютикалз, Лтд. | Способы лечения заболеваний кишечника |
| US11779571B2 (en) | 2008-02-26 | 2023-10-10 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS) |
| WO2009137672A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating bowel disease by administering a bowel cleanser and an antibiotic |
| EP2324041A4 (de) | 2008-08-13 | 2012-06-13 | Targanta Therapeutics Corp | Phosphonierte rifamycine und ihre anwendung zur vermeidung und behandlung von knochen- und gelenkinfektionen |
| BRPI0918997A2 (pt) | 2008-09-26 | 2015-12-01 | Aska Pharm Co Ltd | agente para evitar e/ou tratar um disturbio gastrointestinal funcional. |
| DK3628319T3 (da) | 2008-10-02 | 2024-03-04 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Behandling af hepatisk encefalopati ved anvendelse af rifaximin |
| KR101906177B1 (ko) | 2008-12-10 | 2018-10-10 | 시플라 리미티드 | 리팍시민 복합체 |
| IT1397617B1 (it) * | 2009-04-20 | 2013-01-18 | Alfa Wassermann Spa | Nuovi derivati della rifamicina |
| KR20120025578A (ko) | 2009-06-02 | 2012-03-15 | 샐릭스 파마슈티컬스 리미티드 | 간성 뇌병증의 치료방법 |
| BR112012005627A2 (pt) | 2009-09-13 | 2017-02-21 | Salix Pharmaceuticals Ltd | "uso de rifaximina para preparação de um medicamento para tratar síndrome do intestino irritável (ibs)" |
| UA110199C2 (xx) | 2009-10-27 | 2015-12-10 | Lupin Ltd | Тверда дисперсія рифаксиміну |
| MX2012005883A (es) | 2009-11-23 | 2012-10-09 | Cipla Ltd | Composicion topica en espuma. |
| WO2011080691A1 (en) | 2009-12-28 | 2011-07-07 | Silvio Massimo Lavagna | Method for the production of amorphous rifaximin |
| JP5896380B2 (ja) | 2010-02-18 | 2016-03-30 | サリックス ファーマスーティカルズ，リミテッド | 感染症を治療するための方法 |
| IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
| JP6092629B2 (ja) | 2010-03-10 | 2017-03-08 | ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ | リファキシミン使用準備済懸濁液 |
| AU2011279261B2 (en) | 2010-07-12 | 2016-03-31 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Formulations of rifaximin and uses thereof |
| US8759513B2 (en) | 2010-09-13 | 2014-06-24 | Sequent Scientific Limited | Polymorphic form of rifaximin and process for its preparation |
| SG192122A1 (en) | 2011-02-11 | 2013-08-30 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Forms of rifaximin and uses thereof |
| AU2012251385A1 (en) | 2011-05-02 | 2013-11-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rifaximin dimethylformamide solvate |
| ITMI20110890A1 (it) * | 2011-05-19 | 2012-11-20 | A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A | Polimorfo di rifaximina e processo per la sua preparazione |
| ITBO20110461A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali. |
| RU2496475C2 (ru) | 2011-10-26 | 2013-10-27 | Александр Васильевич Иващенко | Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций |
| CA2854380A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs) and infections |
| JP2015509105A (ja) | 2012-01-25 | 2015-03-26 | サリックス ファーマスーティカルズ，リミテッド | リファキシミン誘導体及びその使用 |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| US9849090B2 (en) | 2012-12-12 | 2017-12-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
| US20160047819A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-18 | Alfa Wassermann S.P.A. | Method for diagnosing vaginal infections |
| EA201591267A1 (ru) | 2013-03-15 | 2016-03-31 | Альфа Вассерманн С.П.А. | Рифаксимин для применения в лечении вагинальных инфекций |
| EA032705B1 (ru) | 2013-04-12 | 2019-07-31 | Альфасигма С.П.А. | Способ лечения или предупреждения энтеропатии |
| US9018225B1 (en) | 2013-07-26 | 2015-04-28 | Novel Laboratories | Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof |
| ES2621557T3 (es) | 2014-03-31 | 2017-07-04 | Euticals S.P.A. | Mezcla polimórfica de rifaximina y su uso para la preparación de formulaciones sólidas |
| US9765088B2 (en) * | 2014-04-19 | 2017-09-19 | Granules India Limited | Process for the preparation of rifamycin derivatives |
| MX2016014329A (es) | 2014-05-04 | 2017-02-23 | Salix Pharmaceuticals Inc | Microbiota ibs y sus usos. |
| KR102362719B1 (ko) | 2014-05-12 | 2022-02-14 | 알파시그마 에스.피.에이. | 리팍시민의 신규한 용매화 결정 형태, 생산물, 조성물 및 이의 용도 |
| EP2982764A1 (de) | 2014-08-05 | 2016-02-10 | ALFA WASSERMANN S.p.A. | Identifizierung von Vaginalbakterien |
| US9988398B2 (en) | 2016-06-07 | 2018-06-05 | Cadila Healthcare Limited | Crystalline form of rifaximin and process for its preparation |
| CA3038312A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Solid dispersion forms of rifaximin |
| IT201700091912A1 (it) * | 2017-08-08 | 2019-02-08 | Biofer Spa | Nuove pirido-imidazo rifamicine |
| RU2020102511A (ru) | 2017-06-26 | 2021-07-27 | Биофер С.П.А. | Соединения пиридо-имидазо рифамицина в качестве антибактериального средства |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE273377C (de) * | ||||
| AT273377B (de) * | 1967-03-01 | 1969-08-11 | Lepetit Spa | Verfahren zur Herstellung von neuen Rifamycinen |
| AT344898B (de) * | 1975-06-13 | 1978-08-10 | Archifar Ind Chim Trentino | Verfahren zur herstellung neuer rifamycin-verbindungen |
| DK345977A (da) * | 1976-09-30 | 1978-03-31 | Archifar Ind Chim Trentino | G rifamycinforbindelser og fremgangsmaade til deres fremstillin |
| CH629212A5 (it) * | 1976-10-18 | 1982-04-15 | Erba Farmitalia | Procedimento per la preparazione di composti di rifamicina. |
| CH633014A5 (en) * | 1978-06-09 | 1982-11-15 | Erba Farmitalia | Rifamycin compounds |
-
1980
- 1980-05-22 IT IT03429/80A patent/IT1154655B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1981
- 1981-05-11 US US06/262,123 patent/US4341785A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-05-11 NL NLAANVRAGE8102290,A patent/NL187022C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-05-18 AU AU70655/81A patent/AU537093B2/en not_active Expired
- 1981-05-19 AT AT0222781A patent/AT373599B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-20 FR FR8110058A patent/FR2482967A1/fr active Granted
- 1981-05-20 EG EG280/81A patent/EG14891A/xx active
- 1981-05-20 PH PH25656A patent/PH17207A/en unknown
- 1981-05-20 LU LU83376A patent/LU83376A1/fr unknown
- 1981-05-20 PT PT73064A patent/PT73064B/pt unknown
- 1981-05-20 GR GR65010A patent/GR75640B/el unknown
- 1981-05-21 DK DK224781A patent/DK157876C/da active
- 1981-05-21 SE SE8103216A patent/SE453089B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-05-21 ZA ZA00813430A patent/ZA813430B/xx unknown
- 1981-05-21 NO NO811731A patent/NO155622C/no unknown
- 1981-05-21 FI FI811565A patent/FI69467C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-05-21 CA CA000378015A patent/CA1142518A/en not_active Expired
- 1981-05-21 ES ES502906A patent/ES8203388A1/es not_active Expired
- 1981-05-21 BE BE2/59169A patent/BE888895A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-05-21 IE IE1139/81A patent/IE51204B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-05-22 DE DE19813120460 patent/DE3120460A1/de active Granted
- 1981-05-22 AR AR285424A patent/AR226212A1/es active
- 1981-05-22 GB GB8115790A patent/GB2079270B/en not_active Expired
- 1981-05-22 JP JP7787781A patent/JPS5711987A/ja active Granted
- 1981-05-22 CH CH3381/81A patent/CH648037A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-02-09 PH PH26842A patent/PH18704A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3120460C2 (de) | ||
| DE3005164C2 (de) | 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-α-amino-α-phenylacetamido)-penicillanat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltendes Arzneimittel | |
| DE3611194A1 (de) | Cancerostatisches mittel | |
| DE2102172A1 (de) | Neue Mitel zur Behandlung und Pflege der Haut | |
| DE3149359A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung und verhinderung von entzuendlichen darmkrankheiten, neue salze der 5,5'-azobissalicylsaeure und verfahren zur herstellung dieser salze | |
| DE2143369A1 (de) | Neue Pyridopyrimidincarbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2462691C2 (de) | ||
| DE3714937C2 (de) | Neue Retinsäureester von Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen | |
| DE2504045C3 (de) | 16,17 Dihydro-apovincaminsäure-2hydroxypropylester, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2140719A1 (de) | Arzneimittel auf der Grundlage eines Pyrazolons | |
| DE2641388C3 (de) | 3',4'-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2149750A1 (de) | Erythromycin-Derivate | |
| DE2035573A1 (de) | Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und die sie enthaltenden medizinischen Zu sammensetzungen | |
| DE1943781A1 (de) | Erythromycylamin und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE69309461T2 (de) | Zusammensetzung zur Beschleunigung der Wundheilung | |
| DE1931466C3 (de) | Kupfer (Il)-komplexe von 6-Niederalkoxy-1-phenazinol- 5,10 - dioxiden | |
| DE2917890C2 (de) | ||
| DE2244265A1 (de) | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| DE3236191C2 (de) | Chlorhexidin-Dinaproxenat, Verfahren zu dessen Herstellung, sowie dieses enthaltende anti-entzündliche, desinfizierende und anti-bakterielle Zusammensetzung | |
| DD202028A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 17,18-dehydroapovincamino-3',4',5'-trimethoxybenzoat | |
| DE2835987A1 (de) | 3-amino-17a-aza-d-homo-5 alpha -androstanderivate und quaternaere salze davon sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1915829C3 (de) | Niedere Acyljosamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen | |
| DE1932704C (de) | 2 Hydroxy und 2 Alkoxy 5 nitro benzyl hexamethylen tetrammonium salze | |
| DE2549863C3 (de) | Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate, deren Herstellung und Verwendung | |
| DE2307795C3 (de) | 11 beta 17alpha, 21 Trihydroxy-6 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition |