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Neue Penicilline, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung
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und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft
neue Penicilline der allgemeinen Formel I
bzw. deren Tautomere der allgemeinen Formel I'
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen,
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel.
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In den obigen allgemeinen Formeln I und I' bedeutet: A A die Phenyl-,
4-Hydroxyphenyl-, die 2-Thienyl-, die 3,4-Dihydroxyphenyl- oder die 3-Chlor-4-hydroxyphenylgruppe,
R R eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der Y eine Gruppe der Formel -S02-NH-, -SO- oder -S02- und Z Z eine geradkettige
oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine durch den
Substituenten X substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet
und
X eine Hydroxy-, Methoxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-,
Methylaminocarbonylamino-, Aminosulfonyl- Methylaminosulfonyl-, Formylamino-, Acetylamino-,
Amino-, Morpholino-, Thiomorpholino-S-oxid-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-oder
Acetylgruppe>eine Carbonsäuregruppe oder eine Aminocarbonsäuregruppe der Formel
sein kann, oder es bedeutet -Y-Z-X die Gruppe -S02N(CH2CH20H)2 die Gruppe die Gruppe
oder die Gruppe
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln I bzw.
I', in der A die Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe darstellt, und in der Gruppe
1) -Yldie Gruppe iS02NH- oder -SO-und Z » ne verzweigte oder unverzweigte
Alkylkette mit 1 bis 3 ohlenstoffatomben bedeutet, wobei X für die Hydroxy-' Aminocarbonyl-,
Aminocarbonylamino-, Aminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylsulfinyl-oder d;e Methylsulfonylgruppe
steht oder 2) Y-Z-s für eine der Gruppen:
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bzw. 1< können bezugleich des Chiralitätszentrums
C+ in den beiden möglichen R-und S-Konfigurationen, jedoch auch als ein Gemisch
dieser beiden Konfigurationen, vorliegen. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen,
für welche die D=R-Konfiguration zutrifft.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bzw. I' zeigen ein breites
Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien bei einer sehr guten
Verträglichkeit beim Menschen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bzw. I' lassen sich wie
tolgt darstellen:
1) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel III,
in der A wie oben definiert ist, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel
IV,
in der R wie oben definiert ist und B die Gruppe -NCO oder ein reaktives Derivat
der Gruppe-NHCOOH bedeutet, wie z.B.
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die Gruppen -NHCOC1, -NHCOBr oder
wobei die Gruppe NHCOCl besonders bevorzugt ist. Es können auch Gemische von solchen
Pyrimid.inderivaten der allgemeinen Formel IV verwendet werden, in der B teils die
eine und teils die andere der vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, z. B-.
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die Gruppen -NCO und
gleichzeitig nebeneinander.
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Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III können in Form ihrer
anor nischen oder organischen Salze, z.B. als Triäthylammoniumsal, oder Natriumsalz,
eingesetzt werden. Die Reaktion kann (lnn in beliebigen Mischungen von Wasser mit
solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Ketonen, z.B.
Aceton, cyclische Äther, z.B.
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Tetrahydrr:uran oder Dioxan, Nitrilen, z.B. Acetonitril, Formamiden,
z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen z.B. Isopropanol oder in
Hexametapol durchgeführt werden. Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch
Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen in einem pH-Bereich von etwa
2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen pH 6,5 und 8,0. Es ist aber auch möglich, die
Reaktion in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, z.B.
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halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid
unter Zusatz von Basen, vorzugsweise Triäthylamin, Diäthylamin oder N-Äthylpiperidin
durchzuführen.
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Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, z.B. Diäthyläther, halogenierten
Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff,
Ketonen, z.B. Isobutylmethylketon, Estern, z.B. Essigsäuräthylester, aromatischen
Lösungsmitten, z.B. Benzol ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren,
und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen in einem Bereich
von etwa pH 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen 6,5 und 8,0, zu halten. Man kann
die Reaktion aber auch in Wasser allein in Gegenwart einer organischen oder anorganischen
Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen.
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Verwe et man al8 Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren
die Silylderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III (z.B. Mono- oder Di-trimethylsilylderivate)
und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen
Formel IV um, so
arbeitet man im allgemeinen zweckmäßigerweise in wasser- und hydroxyl-gruppenfreien
Lösungsmitteln, beispielsweise in halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B.
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Methylenchlorid oder Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder
Dimethylformamid usw. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, kann jedoch
in einzelnen Fällen vorteilhaft sein, um die Ausbeute und Reinheit der Produkte
zu verbessern. Als gegebenenfalls zugesetzte Basen werden zweckmäßigerweise tertiäre
aliphatische oder aromatische Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder durch sterische
Hinderung schweracylierbare sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin, benützt.
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Statt der Silylester können auch alle anderen Carboxylderivate vonO<-Aminobenzylpenicillinen,
die auf dem Gebiet der Herstellung halbsynthetischer Penicilline bekannt sind, verwendet
werden. Typische Beispiele sind die Tritylester, die p-Nitrobenzylester oder die
Phenacylester. Im Anschluß an die Umsetzungen können diese Derivate nach bekannten
Methoden in die erfindungsgemäßen Penicilline umgewandelt werden. Die Menge der
verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes
festgelegt.
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Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens
von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder nicht sinnvoll
ist, werden im Falle der Verwendung der nichtsilylierten Verbindungen der allgemeinen
Formel II vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Moläquivalente Basen eingesetzt. Im Falle der
Verwendung der silylierten Verbindungen verwendet man vorzugsweise bis zu einem
Moläquivalent Base.
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Als Basen können prinzipiell alle in der organischen Chemie üblicherw
ve verwendeten organischen und anorganischen Basen verwe Ret werden, wie Alkali-
und Erdalkalihydroxide, Erlkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Hydrogenkarbonate,
Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie
heterocyclische Basen.
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Beispielnaft seien Natrium-, Kalium- und Calziumhydroxid, Calziumoxid,
Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Äthylamin, Methyl-äthylamin,
Triäthylamin, Hydroxyäthylamin, Anilin, Pyridin und Piperidin genannt. Bei Verwendung
der silylierten Ausgangsstoffe sollten jedoch die oben angegebenen Einschränkungen
bezüglich der Art der Basen beachtet werden.
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Als Puffer systeme können alle üblichen Puffermischungen verwendet
werden, z.B. Phosphatpuffer, Citratpuffer und Tris-(hydroxymethyl) amino-methan-Puffer.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -20 und etwa +500C, vorzugsweise
zwischen 0 und +200C.
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Die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II und III können von
vornherein in äquimolaren Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann
aber in einzelnen Fällen durchaus zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner
im Überschuß zu verwenden, um sich damit die Reinigung des Endproduktes zu erleichtern
oder um die Ausbeute zu steigern.
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2) Durch Umsetzung von Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel V,
in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ihren Salzen oder reaktiven
Derivaten, mit der 6-Aminopenicillansäure der Formel VI,
oder ihren anorganischen oder organischen Salzen oder Derivaten, die in die 6-Aminopenicillansäure
leicht überführbar sind. Das dabei entstehende Reaktionsprodukt wird gegebenenfalls
anschließend zu einem Penicillin der allgemeinen Formel I bzw. I' hydrolysiert oder
katalytisch hydrogenolisiert.
Als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren
der allgemeinen Formel V kr inden beispielsweise deren Säureanhydride wie z.B.
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die, die sid von Chlorameisensäureestern, z.B. Chiorameisensareäthyl-
oder -isobutylester, ableiten, oder deren reaktive Ester, wie der p-Nitrophenylester
oder der N-Hydroxysuccinimj 'ester, oder deren reaktive Imide, wie das N-Carbonylimidazol,
aber auch deren Säurehalogenide, wie das entsprechende Säurechlorid oder deren Säureazide
in Frage.
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Prinzipiell können jedoch alle Verknüpfungsmethoden, wie sie aus der
ß-Lactamchemie bekannt sind, verwendet werden.
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Die 6-Aminopenicillansäure wird vorteilhafterweise in Form eines ihrer
Derivate eingesetzt. Als Derivate kommen hierfür z.B. in Frage: ihr Trimethylsilylester,
Tritylester, p-Nitrobenzylester, Phenacylester und ihr O,N-Bis-trimethylsilylderivat.
Diese Derivate werden bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid
oder Tetrahydrofuran, umgesetzt. Man kann aber auch die 6-Aminopenicillansäure in
Form ihrer Salze, beispielsweise ihres Triäthylammoniumsalzes, zum Einsatz bringen;
herbei benutzt man z.B. Methylenchlorid oder ein protisches Lösungsmittel oder ein
wäßriges Medium oder ein wäßrig-organisches Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran-Wasser-Gemische.
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Die Ureidocarbonsäure, ihre Salze oder ihre reaktiven Derivate werden
mit der 6-Aminopenicillansäure oder ihren Derivaten in einem Lösungsmittel bei Temperaturen
zwischen -400C und +400C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, urtigesetzt. Wird
z.B.
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ein Anhydrid der Ureidocarbonsäure, beispielsweise das Anhydrid mit
dem Xthylchloroformiat, mit einem Derivat der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt,
so wird die Reaktion unter Kühlung, beispielsweise bei -100C bis +100C in einem
Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, ,Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan,
Hexa-
metapol oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, durchgeführt.
Setzt man beispielsweise einen N-Hydroxysuccinimidester der Ureidocarbonsäure mit
der 6-Aminopenicillansäure um, so wird die Reaktion vorzugsweise bei O bis 200C
in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid,
Dichlormethan, Dioxan oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel durchgeführt.
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Die Umsetzung einer Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel IV selbst
oder ihrer Salze mit der 6-Aminopenicillansäure oder mit deren Salzen erfolgt vorteilhafterweise
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
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Wird ein Derivat der 6-Aminopenicillansäure eingesetzt, beispielsweise
einer ihrer obengenannten Ester, so wird je nach den Reaktionsbedingungen gegebenenfalls
ein Reaktionsprodukt erhalten, welches z.B. noch die Esterfunktion enthält. Ein
solches Reaktionsprodukt ist aber leicht in das Penicillin der allgemeinen Formel
I überführbar. Liegt zum Beispiel die Carboxylgruppe der 6-Aminopenicillansäure
in Form ihres Silylesters vor, so kann sie nach der Reaktion in dem erhaltenen Penicillin
der allgemeinen Formel I ebenfalls in Form ihres Silylesters vorliegen. In diesem
Fall wird anschließend an die eigentliche Umsetzung diese Silylestergruppe abhydrolysiert,
wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. I' entsteht. In anderen Fällen,
z.B.
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bei Vorliegen eines p-Nitrobenzylesters, wird nach der eigentlichen
Umsetzung diese p-Nitrobenzylestergruppe hydrogenolytisch. gespalten, wobei dann
das Penicillin der allgemeinen Formel I bzw. I' erhalten wird.
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Die Aufarbeitung des nach beiden Verfahren erhaltenen Reaktionsgemisches
nach erfolgter Umsetzung wird nach den bei B-Lactam-Ant.lbiotika gebräuchlichen
Methoden vorgenommen; dasselbe gilt ar die Isolierung und Reinigung der Endprodukte,
beispielswelZe für die Freisetzung der Säure aus ihren Salzen urJ die Überführung
der freien Säure in andere Salze mittels anorganischer oder organischer Basen. Für
die Herstellung der Kaliur - oder Natriumsalze bewährt sichbesonders die Fällung
dieser Salze aus einer alkoholisch-ätherischen Lösung der freien Säure durch die
Zugabe von Kalium- oder Natrium-2-äthylhexanoat.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
III sind literaturbekannt, vgl. z.B. E.H.
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Flynn, Cephalosporines and Penicillines, Academic Press, New York
and London (1972).
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können beispielsweise
durch Umsetzung der entsprechenden 5-Aminopyrimidine der allgemeinen Formel VII,
in der R wie oben definiert ist, mit Phosgen gewonnen werden.
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Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem nicht Hydroxylgruppen-enthaltenden
Lösungsmittel, wie. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethoxyäthan
oder Hexametapol bei Temperaturen zwischen -40° und +600C, vorzugsweise zwischen
-10° und +280. Dabei empfiehlt es sich, den entstehenden Chlorwasserstoff durch
äquimolare Mengen einer inerten organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin,
zu binden. Als Lösungsmittel kann auch Pyridin im Überschuß verwendet werden. Sollten
die betreffenden Aminopyrimidine der
allgemeinen Formel VII in
einem der erwähnten Lösungsmittel schwer löslich sein, kann die Phosgenierung auch
in heterogener Phase durchgeführt werden. Desweiteren können die Aminopyrimidine
der allgemeinen Formel VII durch Behandlung mit einem Silylierungsmittel, wie Hexamethyldisilazan,
Trimethylchlorsilan/Triäthylamin oder Trimethyl.cilyldiäthylamin, in ein im allgemeinen
in den erwähnten Lösungsmitteln sehr leicht lösliches, einfach oder, entsprechend
den vorhandenen austauschbaren Wasserstoffatomen, mehrfach silyliertes Aminopyrimidin
überführt werden, das mit Phosgen dann zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen
Formel IV reagiert. Je nach der Art des Lösungsmittels, der Höhe der Temperatur,
der Menge und Art der eingesetzten Base entsteht entweder überwiegend das entsprechende
Isocyanat oder Carbaminsäurehalogenid oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen.
Je nach den Reaktionsbedingungen kann die Verbindung der allgemeinen Formel IV auch
gering oder teilweise als ein, den Isocyanaten isomeres Dihydro-oxazolo-pyrimidin
der allgemeinen Formel IVa
vorliegen.
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Die durch Phosgenierung entstandenen Ausgangsprodukte der allgemeinen
Formel IV bzw. deren Gemische sind in den obenerwähnten Lösungsmitteln im allgemeinen
gut löslich und können, nach Entfernung des überschüssigen Phosgens, ohne weitere
Reinigung mit den entsprechenden Penicillinderivaten der allgemeinen Formel III
direkt umgesetzt werden.
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Die 5-Amino-4-hydroxy-2-subst.-Pyrimidine der allgemeinen Formel V:
können z.B. nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Durch Umsetzung des 2-Chlor-
oder 2-Methylmercapto-4-hydroxy-5-nitroprimidins der nachfolgenden Formel VIII (vgl.
z.B.
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Vorbrüggen u. Strehlke, Chem. Ber. 106, S. 3039 (1973)) mit substituierten
Anilinen der allgemeinen Formel IX, bei der R wie oben definiert ist und anschließender
Reduktion der Nitrogruppe der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel X nach
bekannten Verfahren entsprechend folgendem Reaktionsschema:
Die Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel V lassen sich durch Umsetzung der
Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel IV mit Glycinderivaten der allgemeinen
Formel XI,
i in der A wie oben definiert ist, erhalten. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen
zwischen -200C und +400C, vorzugsweise I zwischen O C und + 200C, in einem Lösungsmittel.
Als Lösungsmittel können hierbei z. B. Gemische von Wasser und organischen Lösungsmitteln,
die mit Wasser mischbar sind, verwendet werden, heipielseise Aceton, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Acetonitril, Dim^thylformamid, Methanol, Dimethylsulfoxid. Gegebenenfalls
wird
die Verwendung eines halogenwasserstoffbindenden Mittels notwendig, als solche eignen
sich beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin, oder anorganische Basen, wie
verdünnte Natronlauge.
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Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln I
bzw. I' wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei guter verträglichkeit besitzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können daher zur Prophylaxe und Chemotherapie von
lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin verwendet werden.
Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. geheilt
werden können, seien beispielsweise solche der Atmungswege, des Rachenraumes und
der Harnwege genannt; die Verbindungen wirken insbesondere gegen Pharyngitis, Pneumonie,
Peritonitis, Pyelonephritis, Otitis, Cystitis, Endocarditis, 3ronchitis, Arthritis
und allgemeine systemische Infektionen.
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Dieses wird dadurch ermöglicht, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formeln I bzw. 1' sowohl in vitro als auch in vivo gegen scnädliche Mikroorganismen,
sowohl gegen grampositive als auch besonders gegen gramnegative Bakterien und bakterienähnliche
Mikroorganismen Sehr wirkten, wobei sie.sich durch ein breites Wirkungsspektrun
auszeichnen. -Mit diesen Cephalosporinderivaten können beispielsweise lokale und/oder
systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden
Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Micrococcaceae,
wie Staphylokokken; Lactobacteriaceae, wie 5 treptokokken; Neisseriaceae, wie Neisserien;
Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien; Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien
der Coli-Gruppe, Rlebsiella-Bakterien, z.B.. pneumonia; Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe
z.B. Proteus vulgaris; Salmonella-Bakterien, z.B. S.thyphimurium; B. S.thyphimurium;
shigella-Bakterien,
z.B. Shigella dysenteriae; pseudomona -Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa; Aeromonas-3a.terien,
z.B. Aeromonas lique faciens; Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.i3. Vibrio cholerae;
arvobateriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien; Brucella-BAkterien,
z.B. Brucella abortus; Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae; Bordetella-Bakterient
z.B. Bordetella pertussis; Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata; Bacteroidaceae,
wie Bacteroides-Bakterien; Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-Bakterien,
z.B. Sphaerophorus necrophorus; Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus
anthracis; anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Chlostridium perfringens; Spi-xochaetaceae,
wie Borrelia-Bakterien; Treponema-Bakterien, z.B. Treponema - pallidum; IiepLospira-Bakterien,
wie Leptoepira interrogans.
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Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs
beschränkend aufzufassen.
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Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit in vitro wurde
nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an
die von P.Klein in "Bakteriologische Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis",
SPringer-Verlag 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
Es wurde dabei gefunden, daß 1einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
formel I bzw. I' z. Teil noch in Konzentrationen von t1,0 ag/ml Zugegen Escherichia
coli und Klebsiella pneumonie und<5 vug/ml gegen eseudomonas aeruginosa wirksam
sind. Weiterhin wurden gezeichnete Wirkungen z.B. gegen Proteus vulgaris, Proteus
mirabilis, Serratia marcescens und Enterobacter cloacae festgestellt.
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Darüberhinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe
antibakterielle Wirksamkeit gegen eine Vielzahl klinisch isolierter Bakterien, die
zur Zeit besondere Aufmerksamkeit verdienen. Weiter zeigen die Verbindungen der
allgemeinen Formel I nach parenteraler Gabe sowie teilweise nach oraler Gabe hohe
Spiegel im Gewebe, Serum, in Organen und im Urin.
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Die hohe in vitro Aktivität konnte auch in vivo bestätigt werden.
Dabei wurde die ED50 einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer intraperitonealen
E. coli-Infektion an Albino-Mäusen vom Stamm MNRI bestimmt (E. coli ATCC 11775,
einmalige Applikation 1 h pcust infectionem.
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Für folgende erfindungsgemäßen Verbindungen ergab sich eine ED50 von
weniger als 2 mg/kg: D-a-j3-(2-p-(2'-Hydroxyäthyl)-sulfinylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido7-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium*
D-a-t3- (2-p- (2tHydroxyäthyl )-sulfinylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido-benzylpenicillin-Natriums
D-a-/3- (2-p- (2 -Hydroxyäthylamino )-sulfonylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl )
-ureido7-p-hydroxybenzylpenicllin Natrium, D-a-e3-(2-p-(2'-Acetylaminoäthylamino)-sulfonylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium
D-a-/J3 (2-p- (Aminocarbonylmethylamino ) -sulfonylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido-p-hydroxybenzylpenicillin-Natriums
D--/3-(2-p-(3'-Aminocarbonylpropylamino)-sulfonylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido7-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium
D--/3-(2-p-(2',3'-Dihydroxypropyl)-sulfinylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido7-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium
Die
akute Toxizität wurde durch perorale und subcutane Applikation del vorstehend genannten
Verbindungen an weißen Laboratoriumsmausen in steigenden Dosen bestimmt. Die LD50
ist alle Dosis, nach deren Applikation 50 % der Tiere innerhalb von 8 Tagen sterben.
Sämtliche Substanzen zeigten bei oraler Gabe ein LD50 von über 4 g/kg, bei subcutaner
Gabe eine Is'> 50 von über 2 g/kg, d.h. bei 2 g/kg starben keine Tiere, sie sind
damit für die Praxis untoxisch.
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¼ Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische
Mittel zu schaffen, die bei der Behandlung infektiöser Krankheiten sowohl beim Menschen
als auch beim Tier wertvoll sind.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele,
Cremes, Puder und Sprays genannt. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff in der Human-oder
Tiermedizin oder ein Gemisch der verschiedenen Wirkstoffe der allgemeinen Formel
I in einer Dosierung zwischen 5 und 500, vorzugsweise 10-200 mg/kg Körpergewicht
je 24 Stunden verabreicht, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben.
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Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe,
vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und
zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts,
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten
Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge
überschritten werden muß.
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Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und
Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens
leicht erfolgen.
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Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen
in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit
Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion
durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt
werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung
des Futters erreicht werden.
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1. I. Beispiele zur Herstellung der Ausgangsprodukte: Beispiel A 5-Amino-4-hydroxy-2-p-(2'-hydroxyäthyl)-aminosulfonylanilins
?pyrimidin 22,1 g p-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid werden in 100 ml Aceton gelöst
und bei Eiskühlung mit einer Lösung von 12,5 g Aminoäthanol in Wasser versetzt.
Man läßt zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen und saugt dann das ausgefallene
Festprodukt ab.
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Ausbeute: 17,9 g (73 %) p-Nitrobenzol-(2'-hydroxyäthyl)-sulfonamid.
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Dieses Produkt wird in 300 ml Methanol aufgeschlämmt und mit 4 g
Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert.
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Bei der Hydrierung tritt Lösung ein.
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Man erhält 14,4 g p-(2'-Hydroxyäthyl)-aminosulfonylanilin.
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9,5 g 4-Hydroxy-2-methylmercapto-5-nitro-pyrimidin und 12 g des oben
erhaltenen Anilino-derivats werden in 100 ml Eisessig unter Rühren zum Rückfluß
erwärmt, wobei der Eisessig abdestilliert wird. Die zurückbleibende Schmelze wird
15 Minuten lang auf 1700C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das zurückbleibende Festprodukt
in Äthanol aufgeschlämmt, ausgerührt und abgesaugt.
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Ausbeute: 11,1 g (62 %) 4-Hydroxy-2-(2'-hydroxyäthyl)-psulfonylanilino-5-nitro-pyrimidin.
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Alternativ kann dieses Nitropyrimidin auch wie folgt hergestellt werden:
Man rührt 4,3 g 2-Chlor-4-hydroxy-5-nitropyrimidin-Monohydrat-Natriumsalz mit 4,4
g p-(2'-Hydroxyäthyl)-aminosulfonylanilin eine Stunde lang in 100 ml Wasser bei
800C. Das ausgefallene Nitropyrimidin wird abgesaugt und getrocknet.
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8 g der nach diesen Verfahren erhaltenen Nitroverbindung werden zusammen
mit 3 g Palladium auf Kohle als Katalysator (20 %ig) in 150 ml Methanol, dem man
15 ml konz. Salzsäure hinzufügt, aufgeschlämmt. Es wird unter Schütteln bei Raumtemperatur
hydriert.
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Die Wasserstoffaufnahme (ei,5 1) ist nach etwa 50 Minuten beendet.
Man filtriert vom Katalysator ab und dampft zur Trockene ein. Das zurückbleibende
farblose Hydrochlorid wird in 100 ml Wasser gelöst und mit konz. Natronlauge unter
Eiskühlung versetzt bis ein pH von 4,5 erreicht ist. Das oxidationsempfindliche,
ausgefallene Produkt wird rasch abgesaugt und getrocknet. Zur Entfernung von Verunreinigungen
wird in sehr wenig Dimethylformamid gelöst und rasch über eine Silicagelsäule (Eluens:
Methylenchlorid/Methanol 3:1) chromatographiert.
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Ausbeute: 3,8 g (52 0) farbloses Aminopyrimidin.
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Diese Reduktion kann auch wie folgt durchgeführt werden: Man löst
3,55 g Nitropyrimidin zusammen mit 10 ml konz.
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Ammoniak unter leichtem Erwärmen in 40 ml Wasser und gibt unter Rühren
8 g Natriumdithionit zur Lösung. Es tritt eine Entfärbung der zunächst gegen Lösung
ein. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 15 Minuten auf etwa 600C erwärmt. Anschließend
wird abgekühlt und unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure bis pH 5,0 versetzt. Das
ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Unter Umständen kann entsprechend
dem vorhergehenden Beispiel mit Hilfe einer Silicagelsäule gereinigt werden.
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Ausbeute an Rohprodukt: 1,85 g; NMR-Spekerum (DMSO + CD3OD) Signale
bei ppm: 3,2 (m,2H), 3,65(m,2H), 7,2(s,1H), 7,8(s,4H).
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Nach diesen Methoden wurden die Aminopyrimidine der folgenden Tabelle
synthetisiert,
| - kY-Z-X NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) |
| Signale bei ppm: |
| -SO2N(CH2CH2OH)2 3,25(m,4H), 3,70(m,4H), 7,15 |
| (s,1H), 7,8(s,4H). |
| -S02NH- O -OH 1,2-1,8(m,8H), 3,0(m,1H), 3,6 |
| / (m,1H), 7,2(s,1H), 7,75(s,4H). |
| -SO2N 9 2,85(breites t,4H), 3,6(breites |
| Signal,4H), 7,20(s,1H), 7,75(q,4H). |
| -SO2NHCH2CONH2 3,55(t,2H), zu7,3(s,1H), 7,7(s,4H). |
| Am |
| -S-N U -CHO 2,9(m,4H), 3,45(m,4H), 7,25(s,1H), |
| 7,75(q,4H), 7,95(s,1H). |
| 2 |
| -SO2NH(CH2)3CONH2 1,70(q,2H), 2,15(t,2H), 2,75 |
| (t,2H), 7,20(s,1H), 7,8(breites s, |
| 4H). |
| -SOzNHCH2CH2NHCOCH3 1,8(s,3H), 2,8(m,2H), 3,2(m,2H), |
| 7,2(s,1H), 7,7(s,4H). |
| -SO2NHCH2CH2COOH 2,4(t,2H), 2,95(t,2H), 7,2(s,1H), |
| 7,75(q,4H). |
-
Beispiel B 5-Amino-4-hydroxy-2-p- (2' -hydroxyäthyl ) -sulfinylanilinopyrimidin
Zur Lösung von 1,2 g Natrium (0,052 Mol) in 50 ml Äthanol werden 4,1 g (0,052 Mol)
2-Mercaptoäthanol zugetropft. Zur Lösung des Mercaptids werden unter Eiskühlung
7,05 g (0,05 Mol) 4-Fluornitrobenzol zugetropft. Der Ansatz wird 10 Minuten unter
Rückfluß erwärmt und im Vakuum eingeengt.
-
Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das abgeschiedene Öl
mit Essigester ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Essigesters
erhält man ein Öl, das bei längerem Stehen kristallisiert.
-
Ausbeute: 9,1 g (91,4,') 2-Hydroxyäthyl-p-nitrophenyl-sulfid.
-
7,1 g (0,035 Mol) 2-Hydroxyäthyl-p-nitrophenyl-sulfid werden in 50
ml Eisessig gelöst, 4 ml 30,'iges Wasserstoffperoxid (0,038 Mol) zugefügt und 3
Tage im Kühlschrank stehengelassen.
-
Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand
durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule Fließmittel Chloroform/Methanol 30:1)
gereinigt.
-
Ausbeute: 3,8 g (48 %) 2-Hydroxyäthyl-p-nitrophenyl-sulfoxid.
-
Eine Lösung von 3,7 g (0,017 Mol) 2-Hydroxyäthyl-p-nitrophenyl-sulfoxid
werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur
und 5 bar hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird zur Trockene eingedampft.
-
Ausbeute: 3,2 g (100,') p-(2-Hydroxyäthyl)-sulfinyl-anilin.
-
Zur Lösung von 3,2 g (0,017 Mol) p-(2-Hydroxyäthyl)-sulfinylanilin
werden 3,7 g (0,017 Mol) 2-Chlor-4-hydroxy-5-nitropyrimidin-Natrium mal 1H20 zugelöst.
-
Die Lösung wird 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und
ser gebildete Niederschlag abgesaugt.
-
Schmelzpunkt: 2560C (Zers.).
-
sbeute: 3,7 g (65 o/o) 4-Hydroxy-2-p-(2'-hydroxyäthyl)-sulfinyl-anilino-5-nitropyrimidin.
-
1 g (0,003 Mol) 4-Hydroxy-2-p-(2'-hydroxyäthyl)-sulfinyl anilino-5-nitropyrimidin
wird in 10 ml konzentriertem Ammoniak und 40 ml Wasser gelöst, 2,7 g (0,015 Mol)
Natriumdithionit zugesetzt und 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.
-
Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Methanol
ausgekocht. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule (Fließmittel
Chloroform/ Methanol 2:1) gereinigt.
-
Ausbeute: 290 mg (32 O/o) 5-Amino-4-hydroxy-2-p-(2'-hydroxyäthyl)
-sulfinyl-anilino-pyrimidin.
-
NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 2,9(t,2H), 3,7(m,2H),
7,15(s,1H), 7,65(q,4H).
-
Nach dieser Methode wurden die Aminopyrimidine der folgenden Tabelle
synthetisiert:
| ~ gY-Z-X NMR-Spektrum (DMSO + CD30D), |
| Signale bei Dom: |
| -S02-CH2CH2-OH 3,5(d,d,4H), 7,1(s,lH), 7,7(s,4H). |
| -S02-CH2CH2-S02-CH3 3,05(s,3H), 3,5(m,4H), 7,2(s,1H), |
| 7,8(s,4H). |
| CK, |
| -SO-Cf 0,9tt,3H), 2,8(m,lH), 3,65(m,2H), |
| CM2 ROH 7,15(s,lH), 7,7(m,4H). |
| 2 |
| H |
| -SO-CH2- K 1,25(m,3H), 2,9(m,2H), 3,8(m,lH), |
| 7,25(s,lH), 7,75(m,4H). |
| 3 |
| -SO-CH2-CH-CH2-OH 2,9(m,2H), 3,45(d,2H), 3,85(m,1H), |
| 7,2(s,lH), 7,75(q,4H). |
-
Beispiel C D,L-α-[3-(2-p-(2'-hydroxyäthyl)-aminosulfonyl-anilino
)-5-ovrimidinvl )-ureido/-thienvlglvcin 1,63 g (5 mMol) 5-Amino-4-hydroxy-2-p-(2'-hydroxyäthyl)-aminosulfonylanilino-pyrimidin
werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und mit 20 ml Trimethylsilyldiäthylamin
bis zur Lösung gerührt (ca. 1 Stunde bei 20 bis 4O0C). Von eventuell verbleibenden
unlöslichen Anteilen wird unter Feuchtigkeitsausschluß filtriert und das Filtrat
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen
und zu einer eisgekühlten Lösung von 0,5 g (5 mmol) Phosgen in 20 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt,
dann zur Trockne eingedampft und in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen (Lösung I).
-
800 mg (5,5 mmol) D,L-a-Thienylglycin werden in 100 ml 80%igem wufrigen
Tetrahydrofuran suspendiert und mit 5,5 ml 1N-Natronllge versetzt, wobei Lösung
eintritt. Bei 0 bis ;5°C wird Lösung I zugetropft und anschließend 30 Minuten bei
0°C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 100 ml Wasser zugegeben
und das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wird mit Essigester
extrahiert, die organische Phase verworfen und die wäßrige Phase mit 2 N-Salzsäure
auf pH 2,6 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält
1,45 g (57 %) der Titelverbindung.
-
NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,2(m,2H), 3,60(m,2H),
5,50(s,1H), 7,0(m,2H), 7,4(d,1H), 7,8(s,4H), 8,34(s,1H).
-
Analog wurden die Ureidocarbonsäuren der folgenden Tabelle hergestellt:
| A - Y-Z-X NMR-Spektrum (DMSO + Ausbeute |
| CD3OD) Signale bei ppm: % |
| ~ 2,20(m,211), 3 |
| S -S°2NH(CH2)5C°NH2 1,75(m,2H), 2,20(m,2H), 46 |
| 6- -S02NH(CH2)sCONH2 i,75(m,2H), 5,5(s,1H), |
| 7,0(m,2H), 7,45(d,1H), |
| Cl 7,75(s,4H), 8,35(s,1H). |
| H0- 5 -S02NHCH2CH20H 3,15(m,2H), 3,55(m,2H), 52,5 |
| 5,20(s,lH), 7,0(d,1H), |
| 7,1-7,5(m,2H), 7,75 |
| (breites s,4H), 8,30 |
| (s,1H). |
| HO-(O)- -S-CH,CH,-OH 2,9(m,2H), 3,75(m,2H), 42 |
| 0 L L 5,15(s,1H), 6,80(d,2H), |
| 7,25(d,2H), 7,70(q,4H), |
| 8,32(s,1H). |
-
II Beispiele zur Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1 D-«-/3-t4-Hydroxy-2-p-(2'-hydroxyäthyl)-aminosulfonyl-anilino-5-pyrimidinYl)-ureido7-p-hvdroxvbenzyl-penicillin-Natrium
980 mg (3 mMol) 5-Amino-4-hydroxy-2-p-(2'-hydroxyäthyl)-aminosulfonyl-anilino-pyrimidin
werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und nach Zugabe von 5 5
ml Trimethylsilyldiäthylamin 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wird bei 300C zur Trockne eingedampft und 30 Minuten im Hochvakuum getrocknet. Der
Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen und bei O bis 50C
zu 3,75 ml einer Phosgenlösung getropft, die 20 g Phosgen in 250 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran enthält. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann
bei maximal 300C zur Trockne eingedampft.
-
Der Rückstand wird in 40 ml Tetrahydrofuran aufgenommen (Lösung I).
-
1,3 g (3,1 mMol) Amoxycillin-Trihydrat werden in 100 ml 8obigem wäßrigen
Tetrahydrofuran suspendiert und durch Einstellen des pH-Wertes auf 8,3 (Triäthylamin)
in Lösung gebracht. Bei 5 bis 100C wird Lösung 1 zugetropft und der pH-Wert durch
Triäthylamin-Zugabe bei 7,5 gehalten. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt,
100 ml Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran bei 300C im Vakuum entfernt.
-
Die verbleibende wäßrige Lösung wird unter Kühlung mit 2N-Salzsäure
auf pH 2,7 eingestellt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
getrocknet (1,6 g).
-
Das Produkt wird in Methanol suspendiert und 0,55 g (3,3 mmol) Natrium-2-äthylhexanoat
zugegeben. Nach Zugabe von Diäthyläther erhält man 1,3 g (59 % der Theorie) der
Titelverbindung als farbloses Pulver.
-
2tR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 1,55(d,6H), 3,2(m,2H),
3,55(m,2H), 4,0(s,1H), 5,40(q,2H), 5,45(s,1H), 6,70(d,2H), 7,25(d,2H), 7,80(q,4H),
8,35(s,1H).
-
IR-Spektrum: 1765, 1660, 1610, 1155 cm 1.
-
Auf analoge Weise wurden die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten
Verbindungen der Formel
hergestellt.
| Beisp. A bY-Z-X IR-Spekt. NMR-Spektrum (DMSO+ |
| l Cm-1 CD3OD) Sig. bei ppm |
| 2 HO- O - -SO2N(CH2CH2OH)2 1765 1,55(d,6H), 3,20(m,4H), |
| 1655 3,65(m,4H), 3,95(s,3H), |
| 1150 5,45(q,2H+s,1H), 6,75 |
| (d,2H), 7,25(d,2H), |
| 7,8(s,4H), 8,30(s,1H). |
| 3 HO-Q- -S02NH-O -OH 1760 1,55(d,6H), 1,2-1,9(m, |
| 1155 8H), 3,1(m,breit,1H), |
| 3,6(m,1H), 3,95(s,1H), |
| 5,40(q,2H), 5,50(s,1H), |
| 6,75(d,2H), 7,3(d,2H), |
| 7,75(q,4H), 8,33(s,1H). |
| 4 Ho 1765 1,55(d,6H), -SOq/-7 |
| ! 4 HO- O - -S02N |
| 1660 3,6(m,4H), 3,95(s,1H), |
| 1605 5,40(m,3H), 6,8(d,2H), |
| 1105 7,3(d,2H), 7,8(s,4H), |
| 8,32(s,1H). |
| i 5 HO- O - -SO2NHCH2CONH2 1765 1,55(d,6H), 3,45(s, |
| 1150 breit,2H), 3,95(s,1H), |
| 5,45(m,3H), 6,8(d,2H), |
| 7,35(d,2H), 7,8(s,4H), |
| 8>3(s,1H). |
| 6 6 5 -SO2NHCH2CONH2 1760 1,55(d,6H), 3,40(s,2H), |
| 1155 4,0(s,1H), 5,45(m,3H), |
| 7,35(s,breit,5H), 7,75 |
| (s,4H), 8,32(s,1H). |
| Beisp. A Y-Z-X IR-Spekt. NMR-Spektrum (DMSO + |
| cm-1 CD3OD) Sig. bei ppm |
| 7 Ho -SO2öCH0 1765 1,55(d,6H), 2,95(m,4H), |
| 1660 3,50(m,4H), 4,0(s,1H), |
| 1150 5,40(q,2H), 5,45(s,1H), |
| 6,8(d,2H), 7,3(d,2H), |
| 7,8(q,4H), 8,0(s,1H), |
| 8,35(s,1H). |
| 8 HO -SO2NHCH2CH2NH 1765 1,55Cd,6H), 1,8(s,3H), |
| 1660 2,8(m,2H), 3,3(m,2H), |
| COCH3 1610 4,05(s,1H), 5,45(q,2H), |
| 1150 5,50(s,1H), 6,75(d,2H), |
| 7,30(d,2H), 7,75(q,4H), |
| 8,33(s,IH). |
| 9 O -S02NHCH2CH2NHCOCH3 1765 1,50(d,6H), 1,85(s,3H), |
| 1155 2,75(m,2H), 3,25(m>2H), |
| 4,0(s,1H), 5,45(m,3H), |
| 7,40(s,breit,5H), 7,75 |
| (q,4H), 8,31(s,1H). |
| 10 HO- O - -SO2NHCH2CH2COOH 1765 1,55(d,6H), 2,35(t,2H), |
| 1610 2,90(t,2H), 3,95(s,1H), |
| 1155 5,45(m,3H), 6,8(d,2H), |
| 7,3(d,2H), 7,8(s,4H), |
| 8,3(s,1H)- |
Beispiel 11 D,L-α-[3(2-p-(2'-Hydroxyäthyl)-aminosulfonyl-anilino-5-pyrimidinyl)
-ureido]-2-thienyl-acetamido-penicillansäure-Nutriumsalz :11O g der Ureidocarbonsäure
des Beispiels C (2 mMol),gelöst in 50 ml Dimethylformamid, werden mit 200 mg N-Methylmorpholin
versetzt. Bei -15 bis -200C werden 205 mg (2 mmol) Chlorameisensäureäthylester zugefügt
und 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt (Lösung I).
-
460 g (2,1 mmol) 6-Aminopenicillansäure, suspendiert in 50 ml Methylenchlorid,
werden mit Triäthylamin bis zur Lösung gerührt. Diese Lösung wird bei -200C zu Lösung
A gegeben und anschließend 30 Minuten bei -200C und zwei Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
-
gibt 100 ml Wasser zu, stellt den pH-Wert auf 7,2 und extrahiert mit
Essigester. Die wäßrige Phase wird unter iskühlung auf pH 2,8 eingestellt (2 N-Salzsäure),
der Wiederschlag abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.
-
gine methanolische Suspension dieses Produkts wird mit Natrium-2-äthylhexanoat
versetzt und das Natriumsalz mit Diäthyläther gefällt. Man erhält 840 mg (54 %)
der Titelverbindung als farbloses Pulver.
-
NMR-Spektrum (DMSO + CD OD) Signale bei ppm: 1,55(d,6H), 3,25(m,2H),
3,65(m,2H), 3,25(m,2H), 3,65(m,2H), 3,25(m,2H) , 3,65(m,W)t 4,O(s,1H), 5,4(q,2H),
5,65(s,1H), 7,0(m,2H), 7,4(d,1H), 7,8(q,4H), 8,32(s,1H).
-
Spektrum: 1765 cm 1; Auf araloge Weise wurden die in der folgenden
Tabelle zu-,samsengefaßten Verbindungen der Formel
erhalten:
| A Y-X-Z IR-Spekt. NMR-Spektrum (DMSO+ |
| cm-1 CD3OD) Sig. bei ppm |
| cm |
| 12 C -S02NH(CH2)3CONH2 1765 1,55(d,6H), 1,80(m,2H), |
| 5 1150 2,3(m,2H), 2,85(m,2H), |
| 4,Q5(s,1H), 5,45(q,2H), |
| 5,70(s,breit,1H), 7,0. |
| (m,2H), 7,4(d,1H), |
| Cl 7,80(q,4H), 8,32(s,1H;). |
| 13 HO-- -S02NHCH2CH20H 1765 1,55(d,6H), 3,20(m,2H;), |
| 1155 3,55(m,2H), 5,45(m,3H), |
| 7,0(m,1H), 7,1-7,4 |
| (m,2H), 7,75(q,4H), |
| 8,33(s,1H). |
-
ei Beispiel 14 D-«-/3-(4» droxy-2-p-(2'-hydroxyäthyl)-sulfinyl-anilino--
rimidinyl)-ureido/-p-hydroxvbenzyl-penicillin-Natrium 260 mg (0 88 mMol) 5-Amino-4-hydroxy-2-p-(2'-hydroxyäthyl)-sulfinyl-anilino-pyrimidin
werden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, 2ml N, N-Diäthyltrimethylsilylamin
werden zugesetzt und die Mischung 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Absaugen
von einer geringen Menge unlöslicher Nebenprodukte wird die Lösung im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst
und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 87 mg Phosgen (0,88 mMol) in 8,5 ml Tetrahydrofuran
getropft. Die-Lösung wird im Vakuum etwa auf das halbe Volumen eingedampft und unter
Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 406 mg Amoxicillin-Trihydrat in 8 ml Tetrahydrofuran,
2 ml Wasser und so viel Triäthylamin, daß der pH-Wert 8,5-8,8 beträgt, zugetropft.
-
Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Der pH-Wert wird bei 7,2-7,5 gehalten, falls erforderlich durch Zugabe von Triäthylamin.
Nach Zusatz von 20 ml Wasser wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen und unter
Eiskühlung und Rühren mit 2n-Salzsäure ein pH-Wert von 2,5 eingestellt. Das angefallene
Penicillin wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Exsikkator im Hochvakuum
getrocknet.
-
Ausbeute: 230 mg (38 %); Die Säure wird in einer Lösung von 55 mg
Natrium-2-äthylhexanoat in 50 ml Methanol gerührt. Nach Abfiltrieren von wenig unlöslichem
Rückstand wird das Natriumsalz mit absoluWem Äther gefüllt. Man erhält 160 mg (26
96) der Titelverbindung als farbloses Pulver.
-
IR-Spektrum: 1760, 1660, 1020 cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale
bei ppm: 1,55(d,6H), 2,95(m,2H), 3,75(m,2H), 4,05(s,lH), 5,45(m,3H), 6,75(d,2H),
7,30(d,2H), 7,80(q,4H), 8,40(s,1H).
-
Auf analoge Weise wurden die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten
Verbindungen der Formel
hergestellt:
| Beisp. A -;>Y-Z-X IR-Spekt. NMR-Spektrum (DMSO + |
| cm-1 CD3OD) Sig. bei ppm |
| 15 HO -S02-CH2CH2-OH 1765 1,5(d,6H), 3,5(m,4H), |
| 1660 4,0(s,1H), 5,4(m,3H), |
| 1600 6,75(m,2H), 7,2(m,2H), |
| 7,7(d,2H), 8,0(m,2H), |
| 8,35(s,1H). |
| 16 H0-- S02-CH2CH2-S02-CH3 1,55(d,6H), 3,1(s,3H), |
| 1765 3,5(m,4H), 4,05(s,1H), |
| 1660 5,4(m,3H), 6,75(d,2H), |
| 1600 7,25(d,2H), 7,9(q,4H), |
| 1305 8,4(s,1H) e |
| 1i40 |
| CH 1140 |
| 17 HO Zu -SO- 1765 0,95(t,3H), 1,55(d,6H), |
| CH20H 1655 2,9(m,1H), 3,65(m,2H), |
| 1600 4,1(s,1H), 5,4(m,3H), |
| 6,75(d,2H), 7,3(d,2H), |
| 7,5(d,2H), 7,9(d,2H), |
| 8,3(s,1H). |
| .OH |
| 18 HO- zu - -SO-CH2-C < 1770 1,2(m,3H), 1,55(d,6H), |
| CH3 1660 2,9(m,2H), 3,8(m,1H), |
| 3 |
| 1600 1600 4,05(s,1H), 5,4(m,3H), |
| 6,75(d,2H), 7,3(d,2H), |
| 7,6(d,2H), 7,95(d,2H), |
| 8,3(s,1H). |
| 19 19 HO-( Zu - -SO-CH2-CH-CH2-OH 1765 1,55(d,6H), 2,95(m,2H), |
| 1660 3,45(m,3H), 3,65(m,1H), |
| 1600 H 1600 4,05(s,1H), 5,4(m,3H), |
| 6,75(d,2H), 7,5(breites |
| m,4H), 8,0(d,2H), 8,3 |
| (s,1H). |
-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, I', I" und I"' lassen sich
in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln
oder Ampullen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen im allgemeinen
zwischen 50 und 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, die Tagesdosis zwischen 100
und 4000 mg, vorzugsweise 250 bis 2000 mg.
-
Beispiel I Tabletten enthaltend D-a-/3-(2-p-(2 -Hydroxyäthyl )-sulfinylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl
) -ureido/-p-hydroxybenzyl penicillin-Natrium Ein Gemisch bestehend aus 2 kg Wirksubstanz,
5 kg Lactose, 1,8 kg gartoffelstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird
in Ublicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß Jede Tablette 200 mg Wirkstoff
enthält.
-
:BeisPiel II ;Dragees enthaltend D-α-/3-(2-p-(2'-Hydroxyäthyl)-sulfinylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido/-p-hydroxybenzylenicillin-Natrium
Analog Beispiel I werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit
einem Uberzug bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen
werden.
-
Beispiel III Kapseln entLlaltend D-α-/3-(2-p-(2'-Hydroxyäthyl)-sulfinylartlino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido/-p-hydroxybenzyloenicillin-Natrium
i5 kg WirKsubstanz werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart,
daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffes enthält.
-
Beispiel IV Trockenampullen enthaltend D-α-/3-( 2-p-(21-Hydroxyäthyl)-|sulfinylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido/-p-hydroxyenzylenicillin-Natrium
In einem aspetisohen Bereich wurde 251 g Wirkstoff in 200 ml destilliertem Wasser
zur tnjektion aufgelöst, Die Lösung wurde durch ein Millipore-Filter (Porengröße
0,22 µm, Produkt der Millipore Corporation. Bedford, USA) filtriert. Die Lösung
wurde 3eweils in einer Menge von 2,0 ml in 1000 Gläschen (Kapazität 10 ml) eingegossen
und es wurde lyophilisiert. Die Gläschen wurden sodann mit einem Kautschukstöpsel
und'einer Aluminiumkappe verschlossen. Somit wurden Bläschen (Nr. A) jeweils mit
250 mg Wirkstoff erhalten.
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Eine physiologische Kochsalzlösung zur Injektion wurde in einer Menge
von jeweils 2,0 ml in Ampullen abgefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Auf
diese Weise wurden Ampullen (Nr. B) erhalten. Die physiologische Kochsalzlösung
in den Ampullen (Nr. B) wurde in die Gläschen (Nr. A) gegossen, wodurch eine injizierbare
Zubereitung für die intravenöse Verabreichung erhalten wurde.
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Destilliertes Wasser zur Injektion wurde in einer Menge von 20 ml
in die Gläschen (Nr. A) gegossen und die Lösung wurde in einer eigen Lösung von
Glucose für Injektionen (250 ml) aufgelöst. Auf diese Weise wurden Lösungen für
die kontinuierliche Infusion hergestellt.
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Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die
einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel 1 oder die physiologisch unbedenklichen
Salze dieser Verbindungen enthalten.