DE2927672C2

DE2927672C2 -

Info

Publication number: DE2927672C2
Application number: DE2927672A
Authority: DE
Inventors: Paolo De Witt; Enrico Rom/Roma It Diamanti
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1978-07-10
Filing date: 1979-07-09
Publication date: 1989-06-01
Also published as: IL57745A; SE446264B; CH643236A5; AT370086B; JPS6320217B2; IE791310L; IT7850222A0; FR2430930B1; NL7905349A; DE2927672A1; GR69678B; FR2430930A1; NL190755C; DK288679A; SE7905968L; ATA473779A; DK149842B; GB2025412A; NO150879C; NO792281L

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes technisches Verfahren zur Gewinnung des D-Kampferats von D- und L-Carnitinamid.

Aus der belgischen Patentschrift 6 60 039 ist es bekannt, daß die D-Kampferate von L- und D-Carnitinamid Zwischenprodukte bei der Herstellung von wertvollen Arzneimittel sind. So kann beispielsweise das D-Kampferat von L-Carnitinamid in L-Carnitinamid überführt werden, das eine bemerkenswerte stimulierende respiratorische Aktivität aufweist. Darüber hinaus können sowohl L-Carnitinamid als auch D-Carnitinamid für die technische Herstellung von linksdrehendem bzw. rechtsdrehendem Carnitinhydrochlorid verwendet werden, die ebenfalls wertvolle Arzneimittel sind.

Die bisher vorgeschlagenen Verfahren zur Herstellung von links drehendem und rechtsdrehendem Carnitinhydrochlorid können in zwei Gruppen aufgeteilt werden: in Verfahren, in denen das Hydrochlorid von D, L-Carnitinnitril als Ausgangsverbindung verwendet wird, und in Verfahren, in denen das Hydrochlorid von D, L-Carnitinamid als Ausgangsverbindung verwendet wird. Die erste Gruppe von Verfahren, nämlich die Verfahren, in denen das Hydrochlorid von D, L-Carnitinnitril verwendet wird, sind chronologisch von E. STRACK et al. in "Z. Physiol. Chem.", 318, 129 (1960), HORIUCHI et al. in "TOKIO KOHO SHO 40-3891", AYATA in "YAKUGAKU ZASSHI", 81, 778 (1961) und T. DOHI et al. in "Japan P. N. 63 291/1965" der Fa. OTSUKA Pharmaceutical Co., beschrieben worden.

Generell hat sich gezeigt, daß diese Verfahren für die groß technische Herstellung von L-Carnitinhydrochlorid nicht wirt schaftlich durchführbar sind, da einige von ihnen auf einer doppelten Salzbildung zur Abtrennung des linksdrehenden Isomeren basieren, während die anderen Verfahren auf der Verwendung von besonders teueren Säuren, wie L-Kampfersulfonsäure und D-Acetylglutaminsäure beruhen.

Darüber hinaus ist die Verwendung des Carnitinnitrils nicht ratsam, da bei der Herstellung des Nitrils eine Verbindung mit einem hohen Anteil an Salzverunreinigungen (10 bis 15%) erhalten wird, die nicht leicht abgetrennt werden können; diese Verunreinigungen führen zu einer beträchtlichen Komplizierung des Verfahrens zur Auftrennung der beiden optischen Antipoden. Ferner kann bei der nachfolgenden Hydrolyse des optisch aktiven Carnitinnitrils zu Carnitinamid und dann zu Carnitin eine Racemisierung auftreten. Dieser unerwünschte Effekt tritt insbesondere bei der Umwandlung in Carnitinamid auf und deshalb hat die erhaltene Endverbindung nicht die gewünschte optische Reinheit.

Die zweite Gruppe von Verfahren, in denen racemisches Carnitin amid als Ausgangsverbindung verwendet wird, hat den Vorteil, daß darin eine leicht zugängliche Verbindung verwendet wird, die eine hohe Reinheit aufweist und leicht zu Carnitin hydro lisierbar ist, ohne daß die Gefahr der Racemisierung besteht.

Das Verfahren, in dem Carnitinamidhydrochlorid als Ausgangs verbindung für die Auflösung in die optischen Antipoden verwendet wird, ist in der genannten belgischen Patentschrift 6 60 039 beschrieben. Dieses Verfahren umfaßt die Verwendung der D-Kampfersäure, die billig und leicht zugänglich ist, zur Herstellung des D-Kampferats von D, L-Carnitinamid. Dieses Verfahren hat jedoch den schwerwiegenden Nachteil, daß zur Herstellung des D-Kampferats von D, L-Carnitinamid mit Ammoniak zuerst das Ammoniumsalz der D-Kampfersäure hergestellt werden muß; das gebildete Ammonium-D-Kampferat wird dann unter der Einwirkung von Silbernitrat in Silber-D-Kampferat überführt. Da das Carnitinamid in Form des Hydrochloridsalzes vorliegt, ist die Bildung dieses Silbersalzes wesentlich für die Eliminierung des Chloridions. Ein solches Verfahren ist aber außerordentlich teuer (wegen der erforderlichen Verwendung der Silberverbindung) und technisch schwierig durchzuführen, da die verschiedenen Stufen des Verfahrens in Abwesenheit von Licht durchgeführt werden müssen, um eine ausgeprägte Schwärzung der Reaktions gefäße durch die große Menge an gebildetem AgCl zu vermeiden. Durch die Anwesenheit von Silberionen kann außerdem die End verbindung verunreinigt werden.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren für die großtechnische Herstellung des D-Kampferats von L- und D-Carnitinamid zur Verfügung zu stellen, welches die schwer wiegenden Nachteile der bekannten Verfahren nicht auf weist, und bei dem die Ausgangsmaterialien das billige und leicht zugängliche D, L-Carnitinamidhydrochlorid und die D-Kampfersäure sind.

Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren gemäß dem Patent anspruch 1 gelöst.

Bei Verwendung der stark basischen Ionenaustauscherharze in einer Säule läuft die freie D, L-Carnitinamid-Base direkt durch, ohne zurückgehalten zu werden, während das Chloridion an dem Harz fixiert wird.

Die Ionenaustauscherharze können entweder direkt auf die Lösung des D, L-Carnitinamidhydrochlorids angewendet werden oder sie können in Verbindung mit Säulen (Kolonnen) verwendet werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt, auf das zuletzt genannte System zurückzugreifen, da das Verfahren auf diese Weise leichter kontrollierbar ist und die Harze während der Regenerierung weniger abgebaut werden.

Die Harze können in an sich bekannter Weise leicht regeneriert werden und sie können daher für eine praktisch unbegrenzte Anzahl von Operationen verwendet werden. Die durchschnittliche Korngröße der Ionenaustauscherharze variiert vorzugsweise von 0,039 bis 0,46 mm.

Die Verweilzeit der Lösung von D, L-Carnitinamidhydrochlorid in der Säule beträgt im allgemeinen 30 bis 60 Minuten. Der bevorzugte Konzentrationsbereich der durch die Säule hin durchlaufenden Lösung beträgt 500 g D, L-Carnitinamidhydro chlorid in 1,5 bis 3 l Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser. Die Temperatur der die Säule passierenden Lösung kann von 15 bis 60°C variieren, wobei Raumtemperatur bevorzugt ist.

Wegen der Instabilität der freien D, L-Carnitinamid-Base, die in der das untere Ende der chromatographischen Säule verlassenden Lösung enthalten ist (das Carnitinamid neigt zur Hydrolyse zu Carnitin), wird die die Säule verlassende Lösung direkt in das Reaktions gefäß eingeführt, welches die D-Kampfersäure enthält.

Die D-Kampfersäure kann entweder in Form einer Suspension in einem geeigneten Suspendiermedium, vorzugsweise Wasser, oder in fester Form verwendet werden. Die zuletztgenannte Form ist bevorzugt, weil in der nachfolgenden Stufe der Verringerung des Volumens der Reaktionsmischung zur Trocknung unter Vakuum eine geringere Menge Wasser verdampft werden muß und demzu folge weniger Energie erforderlich ist.

Nach dem Einengen der Reaktionsmischung zur Trockne wird der dabei erhaltene Rückstand mit einem niederen Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufgenommen, wobei Isopropanol besonders bevorzugt ist.

Die Auftrennung in die optischen Isomeren wird dadurch erzielt, daß man die alkoholische Lösung etwa 2 bis etwa 8 Stunden lang stehen läßt, wobei eine praktisch reine feste Phase aus dem D-Kampferat von L-Carnitinamid aus der Lösung aus kristallisiert, während das D-Kampferat von D-Carnitinamid in Lösung bleibt. Nach der Abtrennung (beispielsweise durch Filtrieren) der festen Phase von der flüssigen Phase kann die feste Phase aus dem gleichen Alkohol, wie er für die Aufnahme des Rückstandes verwendet worden ist, umkristallisiert werden. Wenn Isopropanol verwendet wird, reicht ein einfaches Waschen mit Isopropanol aus zur Erzielung eines hochreinen Produktes.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

500 g D, L-Carnitinamidhydrochlorid wurden in 200 ml destilliertem Wasser gelöst und dann durch eine chromatographische Glassäule (Durchmesser 50 mm, Höhe 1,5 m), die mit 400 ml Ionenaustauscherharz vom stark basischen Typ, aktiviert in der OH^--Form, gefüllt war, laufen gelassen. Die Verweilzeit der Lösung in der Säule betrug 30 Minuten. Die Lösung hatte Raumtemperatur. Die aus der Säule auslaufende alkalische Lösung wurde direkt in einem Gefäß gesammelt, das 550 g D-Kampfersäure, suspendiert in 1200 ml destilliertem Wasser, enthielt. In dem Maße, wie die freie D,L-Carnitinamid-Base durch die Säule lief und mit der D-Kampfersäure reagierte, ging letztere in Lösung. Nach Beendigung des Durchlaufs des D,L-Carnitinamids durch die Säule (pH-Wert der Lösung etwa 5 bis 6) war die gesamte D-Kampfersäure aufgelöst.

Die das D-Kampferat von D,L-Carnitinamid enthaltende wäßrige Lösung wurde zu diesem Zeitpunkt im Vakuum zur Trockne eingeengt, zweimal mit 300 ml Isopropylalkohol aufgenommen und dann wurden 4300 ml Isopropylalkohol, der 10 g gelöste D-Kampfersäure enthielt, zugegeben. Unter diesen Bedingungen kristallisierten nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0°C 420 g einer weißen Verbindung aus. Dabei handelte es sich um das D- Kampferat von L-Carnitinamid mit [α] = +10° (c=2% in H₂O), das nach der anschließenden Kristallisation in Isopropanol 360 g der Verbindung ergab, [α] = +7,8°.

Diese 360 g D-Kampferat von L-Carnitinamid wurden in 300 cm³ Isopropanol suspendiert und dann mit gasförmigem HCl behandelt, bis das Isopropanol sauer war. Nach etwa 12stündigem Stehenlassen bei -4°C erhielt man einen reichlichen Niederschlag an L(-)-Carnitinamidhydrochlorid, der dann abfiltriert und im Vakuum bei 40°C getrocknet wurde, wobei man 150 g der trockenen Verbindung erhielt, [α] = -18° (c = 2 in H₂O), F. 239 bis 241°C. Das L-Carnitinamidhydrochlorid hat das folgende NMR-Spektrum:

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal jedoch die die freie D,L-Carnitinamid-Base enthaltende Lösung, die aus der chromatographischen Säule austrat, direkt in ein feste D-Kampfersäure enthaltendes Reaktionsgefäß eingeführt wurde.

Beispiel 3

Durch eine chromatographische Glassäule (Höhe 120 cm, Durchmesser 40 mm), die mit 1,35 kg eines Ionenaustauscher-Harzes vom stark basischen Typ, aktiviert in der OH^--Form, gefüllt war, wurde eine wäßrige Lösung hindurchlaufen gelassen, die in 700 ml destilliertem Wasser 160 g D,L-Carnitinamidhydrochlorid enthielt. Die Verweilzeit der Lösung in der Säule betrug 1 Stunde. Die Lösung hatte Raumtemperatur.

Die aus der Säule austretende Lösung, die D,L-Carnitinamid als freie Base enthielt, wurde direkt zu 185 g D-Kampfersäure, suspendiert in 400 ml Wasser, zugegeben. Nach dem Filtrieren wurde die wäßrige Lösung zur Trockne eingeengt, mit Isopropylalkohol aufgenommen und 24 Stunden lang bei 0°C kristallisieren gelassen. Der kristalline Feststoff, der das D-Kampferat von L(-)-Carnitinamid enthielt, wurde dann abfiltriert und wie in Beispiel 1 angegeben behandelt, während weitere 20 g D-Kampfersäure zu der Lösung zugegeben und weitere 24 Stunden lang in Isopropanol kristallisieren gelassen wurden. Die dabei erhaltene feste Verbindung wurde abfiltriert und in die klare Lösung wurde kalter gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet, bis eine deutlich saure Reaktion erhalten wurde. Nach 12stündigem Stehenlassen bei -4°C in einem Gefrierschrank erhielt man 45 g einer weißen mikrokristallinen Verbindungg, [α] = +17,0°, mit chemisch-physikalischen Eigenschaften (IR-, NMR- und Elementaranalyse sowie F.), die mit denjenigen von D(+)- Carnitinamidhydrochlorid übereinstimmten.

Claims

1. Verfahren zur Gewinnung des D-Kampferats von D- und L-Carnitinamid, bei dem man

(a) eine Lösung der freien D,L-Carnitinamid-Base mit D-Kampfersäure unter Bildung einer Lösung des D-Kampferats von D,L-Carnitinamid umsetzt,
(b) die in der Stufe (a) erhaltene Lösung einengt und den Rückstand mit einem niederen Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufnimmt, wobei das D-Kampferat von L-Carnitinamid auskristallisiert, und
(c) den Feststoff von der das D-Kampferat von D-Carnitinamid enthaltenden alkoholischen Lösung trennt,

dadurch gekennzeichnet, daß man D,L- Carnitinamidhydrochlorid mit einem stark basischen Ionenaustauscherharz behandelt und die so erhaltene Lösung der freien D,L-Carnitinamid-Base unmittelbar nach ihrer Herstellung in Stufe (a) einsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung des D,L- Carnitinamidhydrochlorids mit dem Ionenaustauscherharz in einer chromatografischen Säule vornimmt, wobei die Konzentration des D,L-Carnitinamidhydrochlorids 500 g pro 1,5 bis 3 l Lösungsmittel und seine Verweilzeit in der Säule 30 bis 60 Minuten beträgt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (b) als niederes Alkanol Isopropanol einsetzt.