DE2953954C2

DE2953954C2 -

Info

Publication number: DE2953954C2
Application number: DE2953954A
Authority: DE
Inventors: Rodney Caughren Noank Conn. Us Schnur
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1978-08-21
Filing date: 1979-08-17
Publication date: 1987-12-03
Also published as: CA1121361A; JPS5943954B2; NZ191350A; JPS5528996A; IT7925182A0; SE7906949L; FI792567A; IL58076A0; BE878311A; DE2933441A1; NL7906318A; HU179746B; GR71913B; FI65255B; IE48932B1; FR2440950A1; PL130686B1; PT70086A; IN152416B; LU81613A1

Description

Die Erfindung betrifft 4-Hydroxy-chroman-4-carbimidsäure-alkylester und ihre Verwendung zur Herstellung von Spiro-oxazolidindionen.

Die letztgenannten Spiro-oxazolidindione sind ebenfalls neue Verbindungen, welche in der DE-OS 29 33 441 näher beschrieben sind und als Mittel zur Behandlung bestimmter chronischer Komplikationen brauchbar sind, die durch Diabetes mellitus hervorgerufen werden, wie diabetische Katarakte und Neuropathie.

Die erfindungsgemäßen 4-Hydroxy-chroman-4-carbimidsäure-alkylester sind Zwischenprodukte, welche bei der Herstellung der oben genannten Spiro-oxazolidindione brauchbar sind.

In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche unternommen, neue, wirksamere orale Antidiabetesmittel zu erhalten. Im allgemeinen gehörten zu diesen Bemühungen die Synthese neuer organischer Verbindungen, insbesondere Sulfonylharnstoffe, und die Ermittlung ihrer Fähigkeit, Blutzuckergehalte bei oraler Verabreichung wesentlich herabzusetzen. Wenig ist jedoch über die Wirkung organischer Verbindungen bei der Verhinderung oder Linderung chronischer Komplikationen von Diabetes bekannt, wie zum Beispiel diabetischer Katarakte, Neuropathie und Retinopathie. Die US-PS 38 21 383 offenbart Aldosereduktase-Inhibitoren, wie 1,3-Dioxo-1H-benz[d,e]-isochinolin-2(3H)-essigsäure und deren Derivate, als brauchbar für die Behandlung dieser Zustände. Solche Aldosereduktase-Inhibitoren wirken durch Hemmen der Aktivität des Enzyms Aldosereduktase, das in erster Linie verantwortlich ist für die Regulation der Reduktion von Aldosen, wie Glucose und Galaktose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit und Galactit in Menschen und anderen Tieren. Auf diese Weise werden unerwünschte Ansammlungen von Galactit in der Linse galaktosämischer Personen und von Sorbit in der Linse, des peripheren Nervenstrangs und der Nieren verschiedener diabetischer Personen verhindert oder verringert. Daher sind solche Verbindungen von therapeutischem Wert als Aldosereduktase-Inhibitoren zur Steuerung bestimmter chronischer Diabetes-Komplikationen einschließlich solcher am Auge, da es auf dem Fachgebiet bekannt ist, daß die Gegenwart von Polyolen in der Augenlinse zur Kataraktbildung führt, unter gleichzeitigem Verlust der Linsenklarheit.

Die in der DE-PS 29 33 441 näher beschriebenen Spiro-oxazolidindione sind Aldosereduktase-Inhibitoren und haben die folgende allgemeine Formel:

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin bedeuten:

R₁= ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R₂= ein Wasserstoff-, Chlor-, Bromatom, oder den Methylrest.

Die Erfindung betrifft nun Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Spiro-oxazolidindione der allgemeinen Formel I brauchbar sind. So umfaßt die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel

worin

R₁ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R₂ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder der Methylrest und R₃Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

Besonders bevorzugt ist R₃ in der Bedeutung Äthyl.

Die erfindungsgemäßen 4-Hydroxy-chroman-4-carbimidsäure-alkylester werden aus geeignet substituierten Ketonen der allgemeinen Formel

worin R₁ und R₂ wie zuvor definiert sind, hergestellt. Solche Verbindungen sind leicht erhältlich oder können auf herkömmlichen Wegen synthetisiert werden.

Die Gesamtreaktionsfolge zur Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist im Reaktionsschema A wiedergegeben, auf das in der folgenden Diskussion Bezug genommen wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in diesem Reaktionsschema A mit Verbindungen 4 bezeichnet.

Das Keton 1a wird zunächst mit einem Trialkylsilylcyanid, (R′)₃SiCN, zu dem 4-Cyano-4-trialkylsilyloxy-Derivat 2a umgesetzt. Ein zur Verwendung bei dieser Reaktion bevorzugtes Trialkylsilylcyanid ist Trimethylsilylcyanid, wenngleich andere niedere Trialkylsilylcyanide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe eingesetzt werden können. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators, wie Zinkhalogenid, Aluminiumhalogenid oder Bortrifluorid, durchgeführt, wobei Zinkjodid ein bevorzugter Katalysator ist. Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 50°C werden im allgemeinen angewandt, vorzugsweise etwa 0 bis 20°C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, typischerweise einem Äther, wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran und Dioxan. Verbindung 2a wird dann in ein Alkyl-4-hydroxy-4-carboximidat-Derivat 4 durch Reaktion mit einer Säure in einem alkoholischen Lösungsmittel R₃ OH überführt. Geeignete Säuren sind zum Beispiel Halogenwasserstoffe, insbesondere Chlorwasserstoff. Der Alkohol R₃ OH ist ein niederer Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von etwa -10 bis etwa 25°C, vorzugsweise etwa 0 bis 10°C, durchgeführt.

Das 4-Hydroxy-4-carboximidat-Derivat 4 kann auch aus dem Keton-Ausgangsmaterial 1a über das Cyanhydrin-Derivat 3a hergestellt werden. Letzteres entsteht durch Umsetzen des Ketons mit flüssigem Cyanwasserstoff in Gegenwart einer Base, wie Piperidin und Pyridin, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50°C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 10°C, nach der von Stoughton, JACS 63, 2376 (1941) beschriebenen Arbeitsweise. Das Cyanhydrin wird dann in das 4-Hydroxy-4-carboximidat-Derivat 4 unter Verwendung eines Halogenwassestoffs in Alkohol als Lösungsmittel, wie zuvor für die Umwandlung von 2a in 4 beschrieben, überführt.

Das Cyanhydrin 3a kann auch aus dem 4-Cyan-4-trialkylsilyloxy-Derivat 2a hergestellt und als Zwischenstufe während er Anfangsstadien der Umwandlung von 2a in 4 durch Reaktion mit einem Halogenwasserstoff und einem geeigneten Alkohol, wie zuvor beschrieben, isoliert werden.

Das 4-Hydroxy-4-carboximidat-Derivat 4 kann nach einer Reihe von Methoden direkt in das Spiro-oxazolidin-2,4-dion 6a überführt werden. In allen Fällen ist das Spiro-oxazolin-2-on 5 eine Zwischenstufe und kann, wenn gewünscht, aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Im allgemeinen wird es jedoch bevorzugt, 4 direkt in 6a ohne solche Isolierung der Zwischenstufe 5 zu überführen. Das 4-Hydroxy-4-carboximidat kann mit Phosgen in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, oder anderer Trialkylamine mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther, zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan und Dioxan umgesetzt werden. Das Phosgen wird im allgemeinen durch die Reaktionslösung bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 10°C für etwa 15 bis 75 min geperlt und die Lösung dann bei etwa 20 bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für etwa 12 bis 48 h gerührt, worauf sich vorwiegend das Spiro-oxazolin-2-on 5 bildet. Diese Zwischenstufe kann dann in das gewünschte Spiro-oxazolidin-2,4-dion 6a entweder durch weiteres Durchleiten von Phosgen bei etwa -10 bis etwa 10°C für etwa 15 bis 75 min und anschließendes Rühren bei Raumtemperatur für weitere etwa 12 bis 48 h überführt werden. Andererseits kann ein Alkalimetallcarbonat, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, oder Ammoniumcarbonat, der Lösung der Zwischenstufe 5 zugesetzt und bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 50°C , vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, für etwa 6 bis 24 h zur Bildung des gewünschten Spiro-oxazolidin-2,4-dions gerührt werden.

Das gewünschte Spiro-oxazolidin-2,4-dion kann auch aus dem 4-Hy droxy-4-carboximidat-Derivat 4 durch Umsetzen mit einem Alkylhalogenformiat, bei dem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, hergestellt werden, wobei ein bevorzugtes Reagens Chlorameisensäureäthylester (Äthylchlorformiat) ist. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen unter Rühren der Zwischenstufe 4 zusammen mit dem Alkylhalogenformiat in einem inerten Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 15°C, vorzugsweise bei etwa 0°C, für etwa 30 min bis etwa 2 h, dann folgt Erwärmen der Lösung auf eine höhere Temperatur, etwa 50 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 90 bis 120°C, zum Beispiel auf Rückflußtemperatur in Pyridin, für etwa 2 bis etwa 6 h. Wenn gewünscht, kann die Spiro-oxazolin-2-on-Zwischenstufe 5 aus dem Ausgangsreaktionsgemisch nach dem Erwärmen der Lösung für relativ kürzere Zeit, zum Beispiel etwa 1 h, isoliert werden.

Die Spiro-oxazolidin-2,4-dione können auch aus der Zwischenstufe 4 durch Umsetzen mit 1,1′-Carbonyldiimidazol hergestellt werden, wobei die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 50 bis 150°C, vorzugsweise bei etwa 80 bis 110°C, unverdünnt oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan und Dimethyläther, für etwa 12 bis 36 h durchgeführt wird. Wenn gewünscht, kann die Zwischenstufe Spiro-oxazolin-2-on 5 durch Erwärmen für nur verhältnismäßig kurze Zeit, zum Beispiel etwa 30 min bis etwa 90 min, erhalten werden.

Wegen näherer Einzelheiten der mit Hilfe der erfindungsgemäßen 4-Hydroxy-4-carboximidat-Derivate hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und insbesondere ihre Verwendung als Arzneimittel wird auf die bereits zuvor genannte DE-OS bzw. DE-PS 29 33 441 verwiesen.

Beispiel 1 (Herstellung der Ausgangsverbindung) 6-Chlor-4-cyano-4-trimethylsilyloxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran

Ein Gemisch aus 6-Chlor-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-on (20,0 g, 0,11 Mol), Trimethylsilylcyanid (13,0 g, 0,13 Mol) und Zinkjodid (0,2 g in Alfa) in 50 ml Äther wurde 18 h gerührt. Die Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und im Vakuum zu einem orangefarbenen Öl eingeengt, das auf Zusatz von Pentan kristallines 6-Chlor-4-cyano-4-trimethylsilyloxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran, 26,4 g (84%), Schmp. 67-69°C, ergab.

Beispiel 2 6-Chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-carbimidsäure-äthyleste-r

Eine gesättigte Lösung von 6-Chlor-4-cyano-4-trimethylsilyloxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran (273,0 g, 0,97 Mol) in 2,0 l Äthanol wurde auf 0°C gekühlt und 40 min mit trockenem Chlorwasserstoff durchströmt. Eine leicht exotherme Wärmetönung trat auf, während das Gemisch homogen wurde. Nach 16 h bei 4°C wurden die flüchtigen Anteile im Vakuum entfernt und lieferten einen halbfesten Rückstand. Verreiben mit 800 ml Diäthyläther und anschließendes Filtrieren lieferten einen Feststoff, der zwischen 3,8 l Chloroform und 500 ml gesättigtem Natriumbicarbonat verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit weiteren 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zum festen 6-Chlor-4-hydroxy-4H- 2,3-dihydrobenzopyran-4-carbimidsäure-äthylester 193,0 g (78%), eingeengt. Verreiben mit Äther lieferte Material mit einem Schmp. von 124-126°C.

Beispiele 3 bis 6 (Herstellung von Ausgangsverbindungen)

Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der geeigneten Ketone anstelle von 6-Chlor-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-on hergestellt. Alle Verbindungen wurden nach dem Waschen mit 5%iger Natriumbicarbonat- und Salzlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat mit anschließendem Einengen im Vakuum als Öle isoliert. Die Charakterisierung erfolgt durch NMR und/oder Dünnschichtchromatographie an Kieselsäure.

Beispiele 7 bis 9

Ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der geeigneten Reaktionskomponenten anstelle des 6-Chlor-4-cyano-4-trimethylsilyloxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran hergestellt, mit der Ausnahme, daß die folgende modifizierte Aufarbeitung angewandt wurde. Das Rohgemisch wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 6 n Natriumhydroxid auf pH 12 basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Diese organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu den festen Imidaten eingeengt.

Claims

1. 4-Hydroxy-chroman-4-carbimidsäure-alkylester der allgemeinen Formel in derR₁ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R₂ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder der Methylrest und R₃C₁- bis C₃-Alkyl ist.

2. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Spiro-oxazolidindionen der allgemeinen Formel in der R₁ und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben.