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DE2950977A1 - Neue galenische zubereitungsform fuer die orale verabreichung von medikamenten mit programmierter besetzung, sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue galenische zubereitungsform fuer die orale verabreichung von medikamenten mit programmierter besetzung, sowie verfahren zu ihrer herstellung

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DE2950977A1
DE2950977A1 DE19792950977 DE2950977A DE2950977A1 DE 2950977 A1 DE2950977 A1 DE 2950977A1 DE 19792950977 DE19792950977 DE 19792950977 DE 2950977 A DE2950977 A DE 2950977A DE 2950977 A1 DE2950977 A1 DE 2950977A1
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PANOZ DONALD E
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Description

DR. GERHARD RATZEL
17.Dezember 1979
6800 MANNHEIM 1 , Seckenheimer Str. 36a, Tel. (0621) 406315
Poitachackkonto: Frankfurt/M Nr.'82K-60S Bank: Deutadle Bank Mannheim Nr. 72/00086 Tiligi.-Cod·: Garpat Te Io 463670 Para O
Donald E. Panoz
Iveagh Court, 6-8 Harcourt Road
Dublin 2 / Irland und
Gilbert Corneille 19» Rue Jacob
75006 Paris / Frankreich
Neue galenische Zubereitungsform für die orale Verabreichung von Medikamenten mit programmierter Besetzung, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue galenische Zubereitungsformen für die orale Verabreichung von Medikamenten. Sie betrifft insbesondere galenische Zubereitungsformen für Medikamente mit programmierter, beliebig regulierbarer Beisetzung, welche die Diffusion der darin enthaltenen Medikamente nach einer völlig vorbestimmten Kinetik erlauben.
Die pharmazeutische Industrie verfügt zwar über ein großartiges Arsenal von Drogen und Medikamenten; sie befindet sich jedoch noch im Stadium der tastenden Versuche hinsichtlich der besten Verabreichüngsform, der Art und des Mechanismus der Medikamentenwirkung im menschlichen Körper, des Schicksals der Medikamente im Organismus und der Bestimmung der wirksamen Mengen der Medikamente, welche verabreicht werden müssen. Hinzukommen die sehr verschiedenen Eigenschaften der verabreichten Wirkstoffe, von denen einige eine schnelle und die anderen eine sehr langsame, unvollständige und irreguläre Absorption haben und die auch mehr oder weniger löslich sind oder die Neigung haben, zu hydrolisieren oder sich zu zersetzen odernoch schlimmer- sich unter Hinterlassung eines mehr oder weniger toxischen Rückstandes zu zersetzen, oder die gegenüber bestimmten Teilen des Gastro-Intestinal-Traktes unverträglich oder aggresiv sind; es ist daher leicht verständlich, daß die Verabreichungsform eines Medikaments genauso wichtig ist, wie die verabreichten Medikamente selbst.
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Ee sei noch die Tatsache erwähnt, daß die Absorption gewisser Medikamente nur in einer ganz bestimmten Umgebung stattfinden kann, insbesondere im Hinblick auf den pH-Wert, die Lösungsmittel, die Konzentration etc. Andere schließlich können nur in ganz bestimmten Punkten des Intestinal-Traktes absorbiert werden, z.B. in bestimmten Teilen des Duodenums oder des Dünndarms etc. Es ist daher verständlich, daß die pharmazeutische Industrie seit langem das Problem der Medikamentenabsorption zu lösen versucht hat, entweder durch Einwirkung auf die Wirkungsdauer der Medikamente oder durch Kontrolle und Regulierung ihrer Freisetzung. So sind die verschiedenen sogenannten Retard-Formen entstanden, unter denen man Medikamentenformen kennt, die von Magen-löslichen, Magen-resistenten oder Darm-löslichen Schutzschichten umhüllt sind; ferner Medikamentenformen, die von einer porösen Matrix umhüllt und mit einer dünnen permeablen Schicht versehen sind; ferner mehrschichtige galenische Zubereitungsformen, d.h. Tabletten, in denen die medikamentösen Substanzen in verschiedenen Schichten verteilt sind, welche durch aufeinanderfolgende Kompressionen übereinander angeordnet und gegebenenfalls durch Excipientenschichten getrennt sind; Mikrokapseln, bestehend aus kleinen Basisteilchen, die von einer Schutzhaut umhüllt sind; Tabletten, welche in ihrer Masse Retard-Mikrokapseln enthalten; galenische Zubereitungsformen, die mit Dialysemembranen versehene kugelförmige Teilchen enthalten; Kapseln, die mit Tabletten gefüllt sind, welche den oder die Wirkstoffe enthalten und mit Schichten verschiedener Bestand-
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teile und verschiedener Dicke umhüllt sind.
Die Verschiedenheit der bislang vorgeschlagenen Lösungen erlaubt es, daß man eine bestimmte Prozentzahlzersetzung im Magen, eine andere im Duodenum und wieder eine andere im Dünndarm etc. erhält·
Alle bislang vorgeschlagenen galenischen Zubereitungsformen liefern, wenn man Konzentrationskurve des Medikaments im Blut in Punktion zur Zeit aufzeichnet, eine oder mehrere, mehr oder weniger ausgeprägte Pics, ein ander oder mehrere, mehr oder weniger ausgeprägte Täler und in jedem Fall ein regelmäßiges Plateau«
Man hat auch schon mit anderen Möglichkeiten zur Steigerung und Potentialisierung der Medikamentenwirksamkeit gespielt (insbesondere mit dem Ziel die Dosen zu verändern), z.B.: Mikronisierung des Wirkstoffs, wodurch seine spezifische Oberfläche beträchtlich gesteigert wird; Zusatz eines Lipids, was zu einer Potentialisierung von etwa 2o# führt, aber mit dem Preis, daß ein gewichtsmäßiger Zusatz des Lipids in der Größenordnung von 6oo# bezogen auf den Wirkstoff hingenommen werden muß, wodurch die orale Einnahme schwierig bis sehr schwierig wird.
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4ft
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Gewinnung einer neuen galenischen Retard-Form für die orale Verabreichung, welche besser den Erfordernissen des Praxis entspricht, als die bislang bekannten Formen; man erhält hierdurch entweder vollkommene Absorptionskurven, unabhängig von den Eigenschaften des Wirkstoffes (zerbrechliche Medikamente, mit langsamer oder schneller Absorption etc) und/oder Absorptionskurven mit vorregulierter und vorbestimmter Kinetik, wobei die therapeutische Wirkung des Medikaments beträchlich potentialisiert und das Volumen der einzunehmenden pharmazeutischen Zubereitungsform beträchtlich vermindert wird·
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine
galenische Zubereitungsform für oral zu verabreichende Medikamente mit programmierter und beliebig regulierbarer Besetzung » sowie kontrollierter Absorption, dadurch gekennzeichnet,
daß sie aus einer Assoziation der folgenden Bestandteile zusammengesetzt ist:
a) zerkleinerte Granulen, die man durch hohen bis sehr hohen Druck erhalten hat, mit einem zentralen Kern, der von mehreren Schichten umgeben ist, welche ein Gemisch aus einem oder mehreren Wirkstoffen mit einem aktiven Excipienteo enthalten, welcher ein physiologisch aktives Neutralisationsmittel zur Kontrolle des pH-Wertes enthält, wobei die die Wirkstoffe enthaltenden Schichten voneinander durch Schich-
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ten des Excipienten getrennt sind, welcher die langsame Durchdringung der Verdauungs- und Nahrungssäfte bestimmt;
b) zerkleinerte Granulen , die man durch hohen bis sehr hohen Druck erhalten hat und welche einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die von Excipienten umhüllt sind, welche die langsame Durchdringung der Verdauungs- und Nahrungesäfte bestimmen;
c) zerkleinerte Granulen , welche einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten und durch hohen bis sehr hohen Druck erhalten wurden, sowie von einer sehr dünnen Lipidschicht umhüllt sind, welche in einer Menge von 5 bis 3o$ bezogen auf den oder die Wirkstoffe vorhanden sind, wobei das Mengenverhältnis jedes Typs der oben unter a), b) und c) definierten zerkleinerten Granulen von O bis 1oo % variieren kann, je nach der gewünschten Absorptionskurve des in der galenischen Zubereitungsform vorhandenen Medikaments, wobei selbstverständlich a), b) und c) nicht gleichzeitig O sein dürfen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß die Kompression mit einem Druck von Tonnen oder mehr durchgeführt wird.
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Durch die Anwendung dieser sehr hohen Drucke wird das Volumen der Medikamentenzubereitung sowie die Menge der Schutzlipide beträchtlich vermindert (in der Größen-
Ordnung von 1o ), wobei man eine größere Potentialisierung als bei den bislang bekannten pharmazeutischen Zubereitungen erhält.
Eine weiter bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchengröße der zerkleinerten Granulen o,2 bis 2,ο mm Durchmesser beträgt.
Eine weiter bevorzugte Ausfuhrungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß der das Medikament enthaltende Excipient bei den zerkleinerten Granulen des Typs a) aus einer oder mehr Substanzen der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Äthylcellulose, Methacrylate, Acetophthalate und Schellack zusammengesetzt ist, wobei Jede Schicht gleiche oder verschiedene Excipienten enthalten kann, unter der Bedingung, daß sie aus der oben genannten Gruppe stammen.
Eine spezielle Variante dieser Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet,
daß das Mittel zur Kontrolle des pH-Wertes aus der Gruppe der organischen Säuren gewählt wird, welche in Alkohol und/oder in Chloroform und/oder in Äther und/oder in Azeton
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und/oder in Wasser löslich und pharmazeutisch akzeptierbar sind, sofern man den pH-Wert im Moment der Emission des Medikaments senken will, oder aus der Gruppe der alkalischen Karbonate und Dikarbonate, der Alkalisalze von pharmazeutisch akzeptierbaren schwachen organischen Säuren und/ oder organischen Basen, die in Alkohol und/oder in Wasser löslich und pharmazeutisch verträglich sind, sofern man den pH-Wert während der Emission des Medikaments erhöhen will, unter der Voraussetzung, daß das Mittel zur Kontrolle des pH-Wertes im gleichen Lösungsmittel wie der oder die Wirkstoffe löslich ist.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet,
daß der Excipient, welcher die das Medikament enthaltenden Schichten trennt, bei den zerkleinerten Granulen des Typs a), oder die zerkleinerten Granulen des Typs b) umhüllt, oder mit den aktiven Wirkstoffen der zerkleinerten Granulen des Typs c) vermischt ist, gleichfalls aus einer oder mehreren Substanzen der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Xthylcellulose, Methacrylate, Azetophthalate und Schellack besteht.
Eine weitere Aus führungs form der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet ,
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daß das pharmazeutisch akzeptierbare Lipid, welches zur Umhüllung der zerkleinerten Granulen des Typs c) verwendet wird, in den gleichen Lösungsmitteln, wie die aktiven Wirkstoffe löslich ist.
Bei der Durchführung der Versuche und Studien über die biologische Verfügbarkeit von oral zugeführten Medikamenten hat die Anmelderin in sehr deutlicher Weise die Wichtigkeit der physikalischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften gezeigt, deren Einfluß auf die biologische Verfügbarkeit der Medikamente und demzufolge auf die Behandlung der Krankheit selbst mindestens so wichtig ist, wie die chemische Natur des Moleküls selbst. Sie konnte den Einfluß der Faktoren wie Löslichkeit, pKa-Werte, kristalliner oder amorpher Zustand, Kristall- oder SoI-vatations-Wasser, Teilchengröße des Wirkstoffs und seine spezifische Oberfläche, mögliche Komprimierbarkeit der Wirkstoffteilchen, Einfluß des pH-Werts des Milieus, Bedeutung der Zusatzstoffe und der mit dem Wirkstoff verbundenen Excipienten etc. aufzeigen.
Es ist auch Grund vorhanden, und dies um einen therapeutischen Effekt oder optimal eine „therapeutische Ratio" zu haben, daß man diese Faktoren nicht nur an jedes chemische Molekül, sondern auch je nach dem gewünschten therapeutischen Effekt anpaßt. Man verfährt nämlich im
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Falle eines Hypnotikums zum Beispiel in verschiedener Weise, wobei die Absorptionsgeschwindigkeit und die maximale Konzentration (der Pie der Absorptionskurve) wichtiger sind als die absorbierte Gesamtmenge· Dagegen würde die gleiche Verbindung eine andere galenische Zubereitung haben, wenn es sich um den sedativen Effekt handelt, der gewünscht ist, in welchem Falle die absorbierte Gesamtmenge besonders wichtig ist. Desgleichen ist es zum Beispiel im Falle eines bactericiden Antibiotikums mit^unter bevorzugt, wenn man unterbrochene erhöhte Absorptionspics hat, während bacteriostatische Verbindungen dagegen immer Blutspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration gegenüber den zu bekämpfenden Mikroorganismen benötigen.
Erfindungsgemäß besteht das Mittel zur Kontrolle des pH-Werts aus mehreren pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren unterschiedlicher Löslichkeit.
Bei der Auswahl der Mittel zur Neutralisation und Kontrolle des ph-Werts mit unterschiedlichen Löslichkeiten schafft man in gewisser Weise ein Phänomen der Retard-Neutralisation· Durch die verschiedenen Löslichkeiten werden diese Mittel zur Kontrolle des pH-Werts während des Wegs des Wirkstoffs entlang des Gastro-Intestinal-Trakts freigesetzt und halten auf diese Weise die optimalen Absorptionsbedingungen entlang des Traktes auf-
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recht.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch der organischen Säuren aus Fumarsäure und/oder Weinsäure und/oder Zitronensäure besteht.
Erfindungsgemäß ist %
daß die Menge der Säure, welche als Mittel zur Eontrolle des pH-Wertes eingesetzt wird, bezogen auf die Mengen des Wirkstoffes, vom Zentralkern bis zur Peripherie der zerkleinerten Granulen abnimmt, so daß man zerkleinerte Granulen mit einem pH-Gradienten erhält.
Eines der Ziele der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß der Einfluß eines Faktors, der genauso wichtig ist, wie der pH-Wert des Milieus, besser präzisiert wird: Dieser ist nämlich nicht konstant und wechselt entlang des Gastro-Intestinal-Traktes, und das oral absorbierte Medikament muß daher einer Umgebung ausgesetzt werden, deren ph-Wert wechselt. Die Möglichkeit der Kontrolle der Wirkstoff-Freisetzung entlang des Weges des Medikaments im Gastro-Intestinal-Trakts setzt voraus, daß man die Löslichkeit des Medikaments in jedem Moment dieses Fortschreitens kontrollieren kann. Wenn man die Löslichkeit der meisten im Handel erhältlichen Medikamente untersucht, bemerkt man, daß sie beträchtlich in Funktion
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zum pH-Wert variieren. So zeigt Figur 1 die Löslichkeit von zwei Handelsmedikamenten, nämlich Vincamin-Chlorhydrat (Kurve v,., Vp und Vx) und Dipyridamol (Kurven d*,, dp und d,) in Funktion zum pH-Wert,
Man sieht in dieser Figur sehr deutlich, daß die Auflösung von Vincamin bei pH 1,5 (Kurve Vx.) nach 3o Minuten praktisch vollständig ist, während dies bei pH 3,ο (Kurve v^) erst nach einer Stunde eintritt und bei pH 6 (Kurve Vx) nach 6 Stunden kaum 4-5 $> erreicht. Der Fall ist bei Dipyridamol noch ernster: Bei pH 1,5 (Kurve dq) erreicht man die Total-Auflösung nach einer halben Stunde, bei pH 3 (Kurve d^) ist sie nach 2 1/2 Stunden 9o #, und bei pH 6 (Kurve dx) überschreitet sie nie 15 %·
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man also quasi vollkommen die Kinetik der Diffusion eines Medikaments im Gastro-Intestinal-Trakt beherrschen.
Figur 2 zeigt als Beispiel die Löslichkeit der zwei gleichen Medikamente wie in Figur 1, aber nach dem erfxndungsgemäßen Verfahren zubereitet. Die Auflösungskurve ist identisch, wie auch der pH-Wert sein mag (1,5 bis 3»o oder 6), und dies sowohl beim Vincamin (Kurve v) als auch bei Dipyridamol (Kurve d). Dieselben Ergebnisse erzielt man
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mit zahlreichen Medikamenten, insbesondere Diazepam, Cephalexin , Cimetidin, Cephalotin, Methyldopa, Cefazolin, Propanolol, Indomethacin, Ibuprofen, Doxycyclin, Amoxycillin, Furosemid, Dipyridamol, Spironolacton, Erythromycin, Gentamicin, Diclofenac, Glibenclamid, Althiasid, Naproxen, Propoxyphen, Allopurinol, Sulfamethoxazol, Ampicillin, Prosultiam, Lincomycin, Betainethason, Troleandomycin, Vincamin, Clonidin, Glafenin, Clometacin, Disopyramid, Sulpirid, Oxyphenbutazon, Clorazepat, Cephalosporin, Rifampycin und Sulindac.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Säure/Wirkstoff von 1,5 bis 5/1 (Zentralkern) bis o,2 - o,5/1 (periphere Schicht) variiert.
Erfindungsgemäß können die Granulen außer-dem Glucose und/oder deren Derivate enthalten.
Es wurde nämlich überraschenderweise gefunden, daß durch Zusatz von Glucose oder deren Derivaten die intestinale Absorptionsgeschwindigkeit gesteigert wird: Man kann also je nach den gewünschten Absorptionskurven die zugesetzte Menge des Produkts regulieren.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung be-
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- ίο -
trägt die Menge der eingesetzten Glucose und/oder ihrer Derivate 1 bis 25 Gew-#, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komposition·
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen galenischen Zubereitungsform, dadurch gekennzeichnet,
daß man zuerst mindestens eine der drei folgenden Typen von zerkleinerten Granulen herstelltt 1) Typ a) (mit kontrolliertem pH-Wert):
• man vermischt den oder die Wirkstoffe mit einem Zerkleinerungsmittel, falls erforderlich,
- man granuliert dieses Gemisch mit einer Lösung des Mittels zur Eontrolle des pH-Wertes in einer Menge von 0,05 "bis 1#, bezogen auf den Wirkstoff,
- man granuliert anschließend mit den gewählten Excipienten
- man behandelt das erhaltende feuchte Granulat in einem Vibrationsgranulator
- man trocknet die Granulen bei einer Temperatur von 3o bis
- man führt dann eine Kompression unter einem Druck von 1o Tonnen oder mehr durch
- man führt dann eine Zerkleinerung und Siebung durch, wobei man die Teilchen mit einer Größe von 0,2 bis 2,0 mm Durchmesser isoliert, während die kleineren und größeren
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Teilchen in Kreislauf zurückgeführt werden
- dann umhüllt man mit Hilfe der gewählten Excipienten 2) Typ b) (zerkleinerte, komprimierte Granülen):
- man vermischt den oder die Wirkstoffe mit einem Zerkleinerungsmittel, falls erforderlich,
- man granuliert dieses Gemisch mit dem gewählten Excipienten
- man behandelt das feuchte Granulat in einem Vibrationsgranulator
- man trocknet die Granülen bei einer Temperatur von Jo bis
- man fuhrt eine Kompression bei einem Druck von 1o Tonnen oder mehr durch
- man zerkleinert und siebt das komprimierte Material und isoliert die Teilchen mit einer Größe von 0,2 bis 2,ο mm Durchmesser, wobei die kleineren und größeren Teilchen im Kreislauf zurückgeführt werden
- man umhüllt mit dem gewählten Excipienten
3) Typ c) (mit Lipid behandelten zerkleinerte Granulen)j
- man vermischt den oder die Wirkstoffe mit einem Zerkleinerungsmittel, falls erforderlich
- man granuliert dieses Gemisch mit einer Lipidlösung, wobei die Menge der zugesetzten Lipide 5 bis 25 Gew.-#, bezogen auf den Wirkstoff, beträgt
- man vermischt anschließend mit einer Lösung, welche den gewählten Excipienten enthält
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-febehandelt das feuchte Granulat in einem Vibrationsgranulator man trocknet die Granulen bei einer Temperatur von 3o bis
man rührt eine Kompression unter einem Druck von 1o Tonnen oder mehr durch
man zerkleinert und siebt das komprimierte Material und isoliert die Teilchen mit einer Größe von 0,2 bis 2,0 mm
Durchmesser, wobei die kleineren und größeren Teilchen im Kreislauf zurückgeführt werden
man umhüllt mit dem gewählten Excipienten, worauf man die auf diese Weise erhaltenen drei Typen von zerkleinerten Granulen im gewünschten Mengenverhältnis vermischt·
Außer den obigen Ausführungsformen umfaßt die Erfindung weitere Ausführungsformen, die aus der folgenden Beschreibung hervorgehen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die neuen galenischen Zubereitungsformen der vorgeschilderten Art, sowie geeignete Mittel zu ihrer Realisation und für die Herstellung der neuen Formen, ferner die Medikamente in diesen
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galenischen Zubereitungsformen.
In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert; es handelt sich um Herstellungsbeispiele sowie chemische Versuche über den Blutspiegel der Medikamente in Abhängigkeit zur Prozentzahl der verschiedenen Typen von zerkleinerten Granulen, welche die galenische Verabreichungsform des Medikaments darstellen.
Diese Beispiele und klinischen Versuche dienen nur zur Erläuterung und sollen nicht als Beschränkung aufgefasst werden·
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
Man mischt 111 ο kg Phenoxymethylpenizillin-Kalium mit o,o5o kg Maisstärke und o,1 kg Natriumeitrat. Anschließend granuliert man mit einer Lösung von 5 # Polyvinylpyrrolidon in o,25 1 Isopropanol. Man behandelt dieses Granulat in einem Vibrationsgranulator und trocknet dann bei 4-5 0C. Anschließend führt man eine Kompression mit einem Druck von 15 Tonnen im KOMERECK-Apparat durch, worauf man in einer Maschine des Typs PITZPATRICK zerkleinert und siebt und die Teilchen mit einem Durchmesser von o,5 bis 1 mm iso-
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liert· Die Teilchen mit einem größeren und kleineren Durchmesser werden im Kreislauf zurückgeleitet·
Figur 3 zeigt die Blutspiegel nach der Verabreichung von I000000 Einheiten handelsüblichen Phenoxymethylpenizillins („Oracillin-Tabletten"), (Kurve a) und löooooo Penizillin-Einheiten, welche in den gemäß Beispiel 1 erhaltenen Granulen enthalten sind (Kurve b). Man trägt auf der Abscisse die Zeit (in Stunden) auf, die auf die Verabreichung des Medikaments folgt, und auf der Ordinate den Blutspiegel (in Penizillin-Einheiten pro ml Blut)·
Aus den Kurven wird ersichtlich, daß der Blutspiegel des Medikaments bei den erfindungsgemäßen galenischen Zubereitungsformen viel schneller steigt und auch höhere Spiegel erreicht werden als bei den handelsüblichen Penizillinen.
So ist zum Beispiel nach einer Stunde der Blutspiegel Penizillin bei den erfindungsgemäßen galenischen Formen uin 56 % höher.
Beispiel 2
Man mischt 111ο kg Phenoxymethylpenizillin-Kalium mit 0,050 kg Maisstärke· Man stellt eine Lösung von o,1 kg
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Natriumnitrat in o,1 Liter destilliertem Wasser her und gibt diese anschließend unter gutem Rühren zu der vorigen Mischung. Nun versetzt man mit einer Lösung von 5 % Polyvinylpyrrolidon in ο,25 1 Isopropanol und behandelt in einem Vibrationsgranulator, worauf man bei 4-5 0C trocknet· Dann wird eine Kompression unter einem Druck von 15 Tonnen im KOMERECK-Apparat durchgeführt, worauf man in einer FITZPATRICK-Maschine zerkleinert und siebt; man isoliert die Teilchen mit einem Durchmesser von o,5 bis 1 mm und führt die anderen Teilchen oberhalb der Kette in den Kreislauf zurück. Diese Teilchen werden dann mit einer Lösung umhüllt, die 3o ml Polyvinylacetat-Phthalat und 3o g Talkum pro 1 kg Granulen enthält. Man beendet durch Trocknen bei 45 0C.
Figur 4- zeigt die Blutspiegel nach Verabreichung von 1 oooooo Einheiten Phenoxymethylpenizillin des Handels („Oracillin"-Tabletten), (Kurve a) und Ίοοοοοο Penizillin-Einheiten, die in den gemäß Beispiel 2 hergestellten Granulen enthalten sind (Kurve c). Die Zeit ist in der Abscisse und der Blutspiegel in der Ordinate aufgetragen·
In diesem Beispiel ist der Pie identisch (2 Einheiten Penizillin pro ml Blut, eine Stunde nach Verabreichung), aber der Blutspiegel nach Verabreichung der erfindungsgemäßen galenischen Zubereitungsform wächst viel schneller
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und nimmt weniger rasch ab als bei den handelsüblichen Penizillinen.
Beispiel 3
Man mischt 111 ο kg Phenoxymethylpenizillin-Kalium mit o,o5o kg Maisstärke. Diese Mischung wird mit einer Lösung von o,1 kg Cholesteryl-Acetat in 2oo ml Chloroform befeuchtet. Anschließend granuliert man mit einer Lösung von 5 % Polyvinylpyrrolidon in 25o ml Isopropylalkohol. Man behandelt anschließend in einem Vibrationsgranulator und trocknet bei 45 0C. Dann wird eine Kompression bei einem Druck von 15 Tonnen in einem KOMERECK-Apparat durchgeführt,worauf man in einer FITZPATRICK-Maschine zerkleinert und siebt, wobei man die Teilchen mit einem Durchmesser von o,5 bis 1mm isoliert. Die Teilchen werden anschließend mit o,35 1 pro kg Teilchen einer Lösung von Cholesteryl-Acetat/Chloroform (1:2 Gewichtsteile pro Volumenteile) umhüllt und dann bei 45 0C getrocknet.
Figur 5 zeigt die Blutspiegel nach Verabreichung von I000000 Oracillin-Einheiten (Kurve a) und 1000000 Penizillin-Einheiten, die in den gemäß Beispiel 3 erhaltenen Granulen enthalten sind (Kurve d). Die Zeit ist auf der Abscisse und die Blutspiegel auf der Ordinate eingetragen. Wie man sieht, hat sich der Verlauf der Kurve d völlig gewandelt,
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und die Wirkungsdauer des Medikaments ist im Vergleich zu derjenigen des handelsüblichen Penizillins beträchtlich verlängert.
Beispiel 4-
Man mischt die gemäß Beispiel 1 erhaltenen Granulen mit den gemäß Beispiel 3 erhaltenen Granulen im Verhältnis 3:1.
Figur 6 zeigt die erhaltenen Blutspiegel, jeweils nach Verabreichung von I000000 Einheiten: Kurve a : „Oracillin"
Kurve e : erfindungsgemäße Granulen·
Im Verhältnis zum Handelsprodukt ist der mit den erfindungsgemäßen Granulen erhaltene Pie beträchtlich größer und er wird viel schneller erhalten.
Beispiel 5
Man mischt die Granulen gemäß Beispiel 2 mit den Granulen gemäß Beispiel 3» und zwar im Verhältnis 1:1.
Figur 7 zeigt die erhaltenen Blutspiegel: Kurve a : nach Verabreichung von „Oracillin" Kurve f : nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Gra-
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- 2Ö -
nulen.
Die Blutspiegel halten sich bei den erfindungsgemäßen Produkten viel länger auf einem hohen Niveau.
Beispiel 6
Man mischt die drei Formen der Granulen, die man gemäß Beispiel 1, 2 und 3 erhalten hat,und zwar im Verhältnis 1:1.
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Figur 8 zeigt die erhaltenen Blutspiegel.
Kurve a : Nach Verabreichung von I000000 Einheiten oder „Cillin"
Kurve g : Nach Verabreichung von 1000000 Einheiten, die in den erfindungsgemäßen Granulen enthalten sind.
Die Blutspiegel des Penizillins, das in der erfindungsgemäßen galenischen Zubereitungsform verabreicht wurde, sind wesentlich höher als die nach Verabreichung des Handelsprodukts erhaltenen.
Beispiel 7
Man vermischt 1 kg Methyldopa, o,2 kg Weinsäure, o,2 kg Fumarsäure und o,o2 kg Maisstärke, worauf man diese Mischung mit einer Lösung von 2o % Polyvinylpyrrolidon in 35o ml Isopropanol granuliert. Man behandelt dieses Granulat in einem Hyprationsgranulat und trocknet anschließend bei 5o 0C. Dann führt man eine Kompression unter einem Druck von I5 Tonnen durch, vermischt mit o,o1 kg Magnesiumstearat und führt eine neue Kompression durch. Dann wird in einer Fitzpatrick-Maschine zerkleinert und gesiebt, wobei man die Teilchen mit einem Durchmesser von o,5 bis 1 mm isoliert, während die anderen Teilchen oben in der Kette im Kreislauf zurückgeleitet werden.
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Figur 9 zeigt die Blutspiegel nach Verabreichung einer einzigen Dosis von 75o mg des Wirkstoffs: Die Kurve a zeigt die Blutspiegel (in meg pro ml) in Funktion zur Zeit (in Stunden) bei den erfindungsgemäßen Mikrogranulen, die Figur b die Blutspiegel, die man nach Verabreichung von handelsüblichen Methyldopa-Tabletten erhält ( „Aldomet11).
Das in der erfindungsgemäßen galenischen Zubereitungsform verabreichte Medikament erreicht beträchtlich höhere Spiegel (praktisch das Doppelte nach der dritten Stunde) und dieser Spiegel nimmt weniger schnell ab als derjenige bei „Aldomet".
Beispiel 8
Man mischt o,5 kg Dipyridamol, ο,25 kg Fumarsäure und o,o1 kg Maisstärke, worauf man diese Mischung mit 225 ml einer 1o #-igen Glucoselösung granuliert. Man behandelt dieses Granulat in einem Vibrationsgranulator und trocknet dann im Vakuum bei 5o 0C. Das trockene Granulat wird dann mit o,5 g Magnesiumstearat vermischt, worauf man eine Kompression bei einem Druck von 15 Tonnen durchführt. Dann wird in einer Fitzpatrick-Maschine zerkleinert und gesiebt, wobei man die Teilchen mit einem Durchmesser von o,5 bis 1 mm isoliert, während die anderen Teilchen oben in der Kette im Kreislauf zurückgeleitet werden. Man füllt dann
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3o Kapseln mit der obigen Zubereitung, so daß ihr Dipyridamol-Gehalt 15o mg beträgt.
Figur 1o zeigt die nach Verabreichung einer einzigen Dosis von 150 mg Dipyridamol erhaltenen Blutspiegel:
Kurve a zeigt die Blutspiegel (in meg des Medikaments pro ml Blut) in Funktion zur Zeit (in Stunden) bei den unter hohem Druck erhaltenen, glucoseenthaltenden Mikrogranulen; Kurve b zeigt die Blutspiegel, die man nach Verabreichung von Mikrogranulen erhält, die unter hohem Druck aber ohne Glucose hergestellt wurden;
Kurve c zeigt die Blutspiegel, die man nach Verabreichung von handelsüblichen Dipyridamol-Tabletten erhält („Persantin11).
Bei der erfindungsgemäßen glucosehaltigen galenischen Zubereitungsform ist der Blutspiegel des Medikaments 5 mal höher als der nach Verabreichung von „Persantin". Die Kurven zeigen ferner, daß der Blutspiegel bei den neuen erfindungsgemäßen galenischen Zubereitungsformen auch weniger rasch abfällt, als ein handelsübliches Dipyridamol·
Beispiel 9: Herstellung von zerkleinerten Granulen mit pH-Gradient
1. Herstellung des zentralen Kerns
Man mischt 2,5 kg Vincamin-Chlorhydrat und 5 kg Fumarsäure, worauf man diese Mischung mit einer Lösung von 2o %
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Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol granuliert und bei 5o 0C trocknet. Dann führt man eine Kompression unter einem Druck von 15 Tonnen durch, worauf man in einer Fitzpatrick-Maschine zerkleinert und siebt* die Teilchen mit einem Durchmesser von o,5 bis ο,75 mm werden isoliert, während die anderen Teilchen oben in der Kette im Kreislauf zurückgefahren werden·
2. Herstellung der inneren Schicht Man mischt gründlich:
o,5 kg Vineaminehlorhydrat 1 kg Fumarsäure
o,o5 kg Talcum.
Man zerkleinert das Ganze, so daß man Teilchen von etwa o,14 - o,15 mm Durchmesser erhält.
3· Herstellung der Mittelschicht Man mischt gründlich:
o,75o kg Vincaminchlorhydrat o,325 kg Fumarsäure 0,325 kg Zitronensäure o,o5 kg Talcum.
Man zerkleinert das Ganze, so daß man Teilchen von etwa - o,15 mm Durchmesser erhält.
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4. Herstellung der äußeren Schicht
Man mischt gründlich:
1 kg Vincaminchlorhydrat
o,5 kg Zitronensäure
o,o5 kg Talcum.
Man zerkleinert das Ganze, so daß man Teilchen von einem Durchmesser von etwa o,14 - o,15 mm erhält.
5. Umhüllungsverfahren
Man gibt 1,5 kg der Kerne in ein Umhüllungsgefäß und umhüllt die innere Schicht unter Verwendung einer Lösung von 2o # Polyvinylpyrrolidon. Dann bringt man 2 Schichten des abdichtenden Excipienten auf, dessen Zusammensetzung wie folgt ist:
33 % Schellack in Isopropanol,
2o # Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol,
Isopropanol, Talcum, in den Mengenverhältnissen 1:3 : 4:4. anschließend arbeitet man in der gleichen Weise mit der mittleren und der äußeren Schicht.
Aus der obigen Beschreibung geht hervor, daß man - unabhängig von der Ausführungsform und der gewählten Anwendungsart - neue galenische Zubereitungsformen für oral zu verabreichende Medikamente erhält, deren Freisetzungskinetik leicht vorbestimmt werden kann, und mit denen man viel
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gleichmäßigere und/oder viel höhere Blutspiegel erhält, als bei den bislang im Handel üblichen galenischen Zubereitungsformen.
Wie aus dem obigen ersichtlich, ist die Erfindung nicht auf die im einzelnen beschriebenen Ausführungsformen und Anwendungsarten beschränkt; sie umfaßt vielmehr alle Varianten, die dem Fachmann beim lesen der Erfindung ohne weiteres einfallen.
Der in dieser Offenbarung verwendete Ausdruck „Excipient" bedeutet: „Füll- bzw. Trägerstoff, insbesondere Arzneimittel-Träger" ·
Der in dieser Offenbarung verwendete Ausdruck „Granule" bedeutet: „Körnchen".
Der in dieser Offenbarung verwendete Ausdruck „Pie" bedeutet: „Spitze?.
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    1· Neue galenische Zubereitungeform für oral zu verabreichende Medikamente mit programmierter und beliebig regulierbarer Besetzung , sowie kontrollierter Absorption, dadurch gekennzeichnet,
    daß sie aus einer Assoziation der folgenden Bestandteile zusammengesetzt ist:
    a) zerkleinerte Granulen, die man durch hohen bis sehr hohen Druck erhalten hat, mit einem zentralen Kern, der von mehreren Schichten umgeben ist, welche ein Gemisch aus einem oder mehreren Wirkstoffen mit einem aktiven Excipienten enthalten, welcher ein physiologisch aktives Neutralisationsmittel zur Kontrolle des pH-Wertes enthält, wobei die die Wirkstoffe enthaltenden Schichten voneinander durch Schichten des Excipienten getrennt sind, welcher die langsame Durchdringung der Verdauungs- und Nahrungssäfte bestimmt;
    b) zerkleinerte Granulen , die man durch hohen bis sehr hohen Druck erhalten hat und welche einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die von Excipienten umhüllt sind, welche die langsame Durchdringung der Verdauungs- und Nahrungssäfte bestimmen;
    c) zerkleinerte Granulen , welche einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten und durch hohen bis sehr hohen Druck erhalten wurden, sowie von einer sehr dünnen Lipidschicht umhüllt sind, welche in einer Menge von 5 bis 3o# bezogen auf den oder die Wirkstoffe vorhanden sind,
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    wobei das Mengenverhältnis jedes Typs der oben unter a), b) und c) definierten zerkleinerten Granulen von O bis 1oo % variieren kann, je nach der gewünschten Absorptionskurve des in der galenischen Zubereitungsform vorhandenen Medikaments, wobei selbstverständlich a), b) und c) nicht gleichzeitig O sein dürfen.
  2. 2. Galenische Zubereitungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    daß die Kompression mit einem Druck von 1o Tonnen oder mehr durchgeführt wird.
    J. Galenische Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
    daß die Teilchengröße der zerkleinerten Granulen 0,2 bis 2,0 mm Durchmesser beträgt.
    4. Galenische Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
    daß der das Medikament enthaltende Excipient bei den zerkleinerten Granulen des Typs a) aus einer oder- mehr Substanzen der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Äthylcellulose, Methacrylate, Acetophthalate und Schellack zusammengesetzt ist.
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    5. Galenische Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet,
    daß das Mittel zur Kontrolle des pH-Wertes aus der Gruppe der organischen Säuren gewählt wird, welche in Alkohol und/oder in Chloroform und/oder in Äther und/oder in Azeton und/oder in Wasser löslich und pharmazeutisch akzeptierbar sind, sofern man den pH-Wert im Moment der Emission des Medikaments senken will, oder aus der Gruppe der alkalischen Karbonate und Dikarbonate, der Alkalisalze von pharmazeutisch akzeptierbaren schwachen organischen Säuren und/ oder organischen Basen, die in Alkohol und/oder in Wasser löslich und pharmazeutisch verträglich sind, sofern man den pH-Wert während der Emission des Medikaments erhöhen will, unter der Voraussetzung, daß das Mittel zur Kontrolle des pH-Wertes im gleichen Lösungsmittel wie der oder die Wirkstoffe löslich ist·
    6· Galenische Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet,
    daß der Excipient, welcher die das Medikament enthaltenden Schichten trennt, bei den zerkleinerten Granulen des Typs a), oder die zerkleinerten Granulen des (Typs b) umhüllt, oder mit den aktiven Wirkstoffen der zerkleinerten Granulen des Typs c) vermischt ist, gleichfalls aus einer oder mehreren Substanzen der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Äthylcellulose, Methacrylate, Azetophthalate und Schellack besteht.
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    7. Galenische Zubereitungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    daß das pharmazeutisch akzeptierbare Lipid, welches zur Umhüllung der zerkleinerten Granulen des Typs c) verwendet wird, in den gleichen Lösungsmitteln, wie die aktiven Wirkstoffe löslich ist.
    8. Galenische Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 7 t dadurch gekennzeichnet,
    daß das Mittel zur Kontrolle des pH-Wertes aus einem Gemisch von mehreren pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren unterschiedlicher Löslichkeit besteht.
    9. Galenische Zubereitungeform gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
    daß das Gemisch der organischen Säuren aus Fumarsäure und/ oder Weinsäure und/oder Zitronensäure besteht.
    1o. Galenische Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet,
    daß die Menge der Säure, welche als Mittel zur Kontrolle des pH-Wertes eingesetzt wird, bezogen auf die Mengen des Wirkstoffes, vom Zentralkern bis zur Peripherie der zerkleinerten Granulen abnimmt, so daß man zerkleinerte Granulen mit einem pH-Gradienten erhält.
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    11· Galenische Zubereitungeform gemäß Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Säure/Wirkstoff von 1,5 bis 5/1 (Zentralkern) bis 0,2 - 0^5/1 (periphere Schicht) variiert·
    12· Galenische Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulen Glucose und/oder Derivate der letzteren enthalten·
    13· Galenische Zubereitungsform gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der eingesetzten Glucose und/oder ihrer Derivate 1 bis 6 Gew,-# beträgt.
    Verfahren zur Herstellung einer neuen galenischen Zubereitungsfonn gemäß Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst mindestens eine der drei folgenden Typen von zerkleinerten Granulen herstellt:
    1) Typ a) (mit kontrolliertem pH-Wert):
    - man vermischt den oder die Wirkstoffe mit einem Zerklei nerungsmittel, falls erforderlich,
    - man granuliert dieses Gemisch mit einer Lösung des Mittels zur Kontrolle des pH-Wertes in einer Menge von 0,05 his 1#, bezogen auf den Wirkstoff,
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    2350977
    - man granuliert anschließend mit den gewählten Excipienten
    - man behandelt das erhaltende feuchte Granulat in einem Vibrationsgranulator
    - man trocknet die Granulen bei einer Temperatur von 3o bis 450C
    - man führt dann eine Kompression unter einem Druck von 1o Tonnen oder mehr durch
    - man führt dann eine Zerkleinerung und Siebung durch, wobei man die Teilchen mit einer Größe von 0,2 bis 2,0 mm
    Durchmesser isoliert, während die kleineren und größeren Teilchen im Kreislauf zurückgeführt werden
    - dann umhüllt man mit Hilfe der gewählten Excipienten 2) Typ b) (zerkleinerte, komprimierte Granulen):
    - man vermischt den oder die Wirkstoffe mit einem Zerkleinerungsmittel, falls erforderlich,
    - man granuliert dieses Gemisch mit dem gewählten Excipienten
    - man behandelt das feuchte Granulat in einem Vibrationsgranulat or
    - man trocknet die Granulen bei einer Temperatur von 3o bis 450C
    - man führt eine Kompression bei einem Druck von 1o Tonnen oder mehr durch
    - man zerkleinert und siebt das komprimierte Material und isoliert die Teilchen mit einer Größe von 0,2 bis 2,ο mm Durchmesser, wobei die kleineren und größeren Teilchen im Kreislauf zurückgeführt werden
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    -?- 2S50977
    - man umhüllt mit dem gewählten Excipienten
  3. 3) Typ c) (mit Lipid behandelten zerkleinerte Granulen):
    - man vermischt den oder die Wirkstoffe mit einem Zerkleinerungsmittel, falls erforderlich
    - man granuliert dieses Gemisch mit einer Lipidlösung, wobei die Menge der zugesetzten Lipide 5 bis 25 Gew,-#, bezogen auf den Wirkstoff, beträgt
    - man vermischt anschließend mit einer Lösung, welche den gewählten Excipienten enthält
    - man behandelt das feuchte Granulat in einem Vibrationsgranulator
    - man trocknet die Granulen bei einer Temperatur von 3o bis 45°C
    - man führt eine Kompression unter einem Druck von 1o Tonnen oder mehr durch
    - man zerkleinert und siebt das komprimierte Material und isoliert die Teilchen mit einer Größe von 0,2 bis 2,0 mm Durchmesser, wobei die kleineren und größeren Teilchen im Kreislauf zurückgeführt werden
    - man umhüllt mit dem gewählten Excipienten,
    worauf man die auf diese Weise erhaltenen drei Typen von zerkleinerten Granulen im gewünschten Mengenverhältnis vermischt·
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