DE2947140A1 - Verfahren zur herstellung von threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl- aminoessigsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl- aminoessigsaeureInfo
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Description
2947U0
Die meisten der erfindungsgemäß hergestellten Threo-3-amino-2-hydroxybutanoylaminoessigsäuren
sind aus den US-PS 4 029 547 und 4 052 449 sowie den GB-PS 1 510 477 und
1 540 019 bekannt.
Beispielsweise ist (2S,3R) -S-Amino^-hydroxy^-phenylbutanoylaminoessigsäure
(nachfolgend der Einfachheit wegen als Bestatin bezeichnet) die am wenigsten toxische Substanz,
die aus Kulturfiltraten von Streptomyces olivoreticuli als
ein Aminopeptidase B-Inhibitor (vgl. die US-PS 4 029 547) von H. Umezawa et al. isoliert worden ist. Diese Verbindung
übt eine erhöhte Wirkung auf die Immunowirkung aus, wie die verzögerte Hypersthesie, aktiviert den in vivo-Verteidigungsmechanismus
und zeigt eine inhibierende Wirkung gegenüber Krebs aus (vgl. die JA-OS 117435/1977). Ferner
wird angegeben, man von der Verbindung eine Wirkung als Pharmazeutikum erwartet.
Es ist ferner bekannt, daß verschiedene 3-Amino-2-hydroxybutanoylaminoessigsäuren
neben Bestatin eine gleiche oder eine noch starker inhibierende Aktivität gegenüber Aminopeptidase
B ausüben als Bestatin. Ein Syntheseverfahren wird in der GB-PS 1 510 477 beschrieben. Bei dem in dieser
GB-PS beschriebenen Verfahren wird zwar beispielsweise (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxybuttersäure als Zwischenprodukt
für Bestatin über die nachfolgend beschriebenen Stufen synthetisiert, das Verfahren ist jedoch mit verschiedenen
nachfolgend ,näher erläuterten Nachteilen behaftet.
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29A7U0
NH2-CH-COOH
(D
(D
* ^-CH-OCOCl _
/ \-CH2OCO-NH-CH-COOH
(2)
U ^-CH2OCO-NH-CH-CO-N
(3) LiAlH1
CH,
\ y-CH OCO-NH-CH-CHO
χ- ~ f mm
(4)
NaHSO. CH_
J I Z
-»- % ^V-CH2OCO-NH-CH-CHSO3Na
(5)
OH
CH.
I H -CH2OCO-Nh-CH-CH-CN
(6)
OH
CH.
NH0-CH-CH-COOH
I
(7) 0H
03002A/0697
2947U0
Benzyloxycarbonylierung
Ί^β^ * \^-^«2«;ü-nH-uh-ui-uüü« -( »
1 te Kristallisation);
'' ^-CH2OCONHCHCHCOOh
(9) OH
(R)-Phenylalanin (1) wird in ein Benzyloxycarbonylderivat (2)
umgewandelt, das dann mit 3,5-Dimethylpyrazol unter Verwendung
von Dicyclohexylcarbodixmid kondensiert wird. Das 3,5-Dimethylpyrazolid (3) wird zu Benzyloxycarbonyl-(R)-phenylalaninal
(4) mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, das dann in das entsprechende Addukt (5) durch Umsetzung mit Natriumhydrogensulfit
und weiter zu dem Cyanhydrin (6) durch Reaktion mit einem Cyanid umgewandelt wird. Das vorstehend genannte
Derivat wird unter sauren Bedingungen zu (2RS,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure
(7) hydrolysiert, das man mit einem Benzyloxycarbonylierungsmittel zur Umwandlung
in (2RS,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-buttersäure (8) reagieren läßt. Die Säure wird fraktioniert zu (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino2-hydroxy-4-pheny!buttersäure
(9) unter Verwendung von Brucin kristallisiert.
Das vorstehend beschriebene Verfahren kann ohne Schwierigkeiten im Labormaßstab durchgeführt werden, es ist jedoch für
eine Durchführung in technischem Maßstabe nicht geeignet, da sehr teures (R)-Phenylalanin eingesetzt werden muß, das
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keine natürliche Aminosäure ist. Ferner muß stark entzündliches Lithiumaluminiumhydrid für die Reduktion des Pyrazolids
eingesetzt werden, wobei man ferner sehr giftiges Cyanid zur Synthese des Cyanhydrins verwenden muß.
Im Hinblick auf die vorstehenden Probleme hat sich die Erfindung die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zu schaffen,
dem nicht mehr die geschilderten Nachteile anhaften.
Es soll demnach ein Verfahren zur Verfügung gestellt werden, mit dessen Hilfe es möglich ist, die Endprodukte in einer
sehr hohen Ausbeute zu halten, ohne daß dabei eine teure Aminosäure, wie (R)-Phenylalanin, verwendet werden muß, wobei
ferner kein Cyanid einzusetzen ist, so daß sich dieses Verfahren für eine Massenproduktion eignet.
Die Erfindung löst die vorstehend umrissene Aufgabe durch
ein Verfahren zur Herstellung von Threo-3-amino-2-hydroxybutanoylaminoessigsäuren
und Estern davon, wobei dieses Verfahrenaus
folgenden Stufen besteht:
(A) Umsetzung eines N-geschützten 2-Oxoäthylamins der allgemeinen
Formel
R1-C- CH2 - R2 (I),
Ö
worin R1 für Naphthyl oder eine Gruppe der Formel
steht, wobei Rg und R7 jeweils Wasserstoff, Halogen,
Amino oder geschütztes Amino, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkyl oder Phenyl
bedeuten, und R2 eine geschützte Aminogruppe darstellt,
mit Glyoxylsäure oder einem Ester davon der allgemeinen Formel
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H-C- COOR3 (H)/
worin R3 für Wasserstoff oder einen Esterrest steht,
zur Umwandlung in eine Threo-3-geschützte Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure oder einen Ester davon der
allgemeinen Formel
?H
R1 - C - CH - CH - COOR3 (HD ,
worin R-, R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen,
(B) Reduktion der vorstehenden Verbindung in Threo-3-geschützte
Amino-2-hydroxybuttersäure oder einen Ester davon der allgemeinen Formel
OH
R1-CH2-CH-CH-COOR3 (IV)f
R1-CH2-CH-CH-COOR3 (IV)f
R2
worin R-, R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen,
(C) erforderlichenfalls Durchführen der folgenden Stufen unter Einsatz der vorstehenden Verbindung: (a) Esterrestbeseitigung,
(b) optische Aufspaltung und/oder (c) Entfernung der Aminoschutzgruppe zur Gewinnung einer Threo-3-amino-2-hydroxybuttersäure
der allgemeinen Formel
OH
I
R1 - CH- - CH - CH - COOH
R1 - CH- - CH - CH - COOH
R·
R2
R2
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{ NACHQEREIOHT { - 1 3
worin P- die vorsU/li'-.-iid ,uvji-'ji-b'-ne Bedeutung lv:;) t /.'_,
und R' /unino odor gerschüt κ tos Amino dar r;tf; 1 ] t , und
(D) kondensieren der vorstehenden Verbindung in herkömmlicher
Weise zur Bildung einer Peptidkupplung mit einer AminoessigsSure
der allgemeinen Formel
i4
MH_ - CH - COOH (VT)'
worin R. für Alkyl ;uit 3 bis 4 Kohl c-nsi of faloin^-n oder
3-Guünidiriopropyl steht, und zwar nach oine;:i yogi-bonenfalls
erforderlichen Schützen von funktione] len Hruppi-n,
die für die Reaktion nicht relevant sind, wobei die schützende Gruppe für die funktioneile Gruppe anschließend
entfernt wird, und wobei 3-Amino-2-hydroxy-butanoyl aminoessigsuure der allgemeinen Formel
OH
R1 -CH0 - CH - CH - CO - NH - CH - COOH (VIC)
R1 -CH0 - CH - CH - CO - NH - CH - COOH (VIC)
2I I
gewonnen wird, worin R1 und R. die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen.
Die Erfindung betrifft ferner Threo-3-amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure
der allgemeinen Formel (III) sowie Ester davon, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
sowie ein Verfahren zur Herstellung von Threo-3-geschützten
Amino-2-hydiOxybutters3uren der allgemeinen Formel
(IV) .
Nachfolgend wird die Erfindung im einzelnen näher beschrieben
.
In dem Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (I) kann
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R.. eine Naphthylgruppe sein, beispielsweise 1-Naphthyl oder
2-Naphthyl, ferner kann es sich um eine Gruppe der Formel
R7
handeln, worin Rg und Ry gleich oder voneinander verschieden
sein können.
Rg und R7 körinen Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, niederes
Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, A'thoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy,
oder niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, sein.
Das niedere Alkoxy oder das niedere Alkyl kann verzweigt sein,
Die Gruppe der Formel
besteht beispielsweise aus Phenyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl, Fluorphenyl, Aminophenyl, Hydroxyphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl,
n-Propoxyphenyl, Isopropoxyphenyl, n-Butoxyphenyl,
Isobutoxyphenyl, sec.-Butoxyphenyl, Methylphenyl, n-Propylphenyl,
Isopropylphenyl, n-Butylphenyl, Isobutylphenyl,
sec.-Butylphenyl, Biphenyl, Dihydroxyphenyl, Dirnethoxyphenyl
oder Hydroxymethoxyphenyl. Substituenten an dem Benzolkern können alle möglichen Positionen einnehmen, d. h. die o-,
m- oder p-Stellung, die o- und m-Stellungen, die p- und o-Stellungen
oder die p- und m-Stellungen.
Die schützende Gruppe an der geschützten Aminogruppe in R2
besteht beispielsweise aus einer Acylgruppe, beispielsweise aus Formyl, einem niederen Alkylcarbonyl, das gegebenenfalls
Substituenten aufweisen kann, wie Halogen, wobei die Substituenten die Reaktion nicht beeinflussen dürfen, beispielsweise
Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Bromacetyl, 2-Chlor-
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propionyl oder 2-Brompropionyl/ oder Benzyl, gegebenenfalls
mit Substituenten, wie einem niederen Alkoxy, einem niederen
Alkyl oder Halogen an dem Phenylring, wobei diese Substituenten die Reaktion nicht beeinflussen dürfen, niederes Alkyloxycarbonyl,
das Substituenten aufweisen kann, wie Halogen, wobei die Substituenten nicht die Reaktion beeinflussen dürfen,
beispielsweise Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl,
Isobutyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl,
tert.-Amyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl,
Cycloalkyloxycarbonyl, beispielsweise Cyclopentyloxycarbonyl oder Cyclohexyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl
mit gegebenenfalls Substituenten, wie niederem Alkoxy, niederem Alkyl oder Halogen an dem Phenylring, wobei diese Substituenten
die Reaktion nicht beeinflussen dürfen, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, Chlorbenzyloxycarbonyl, Nitrobenzyloxycarbonyl,
Methoxybenzyloxycarbonyl, Methylbenzyloxycarbonyl, Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, beispielsweise
Methylcarbamoyl, Ä'thylcarbamoyl, Propylcarbamoyl oder Butylcarbamoyl
sowie Phenylcarbamoyl, ferner Phthalyl. Die Alkyl-
und Phenylgruppe in dem Phthalyl oder Carbamoyl kann gegebenenfalls Substituenten aufweisen, welche die Reaktion
nicht beeinflussen.
Die vorstehend angegebenen schützenden Gruppen können auch als schützende Gruppen für Rfi und R7 verwendet werden, falls
es sich um Amino- oder Hydroxygruppen handelt.
Ein N-geschütztes 2-Oxoäthylamin der allgemeinen Formel (I),
das als Ausgangsmaterial gemäß der Erfindung eingesetzt wird, kann aus vielen neuen Verbindungen bestehen. Diese Verbindungen
können in der gleichen Weise wie die bekannten Verbindungen aus einem Methylketon der allgemeinen Formel
R1 - COCH3 (VIII),
worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, durch
Bromierung zu dem entsprechenden Brommethylketon, Umsetzung des bromierten Ketons mit Hexamethylentetramin, Hydrolyse
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zu einem entsprechenden 2-Oxoäthylamin und anschließendes
Schützen der Aminogruppen durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylierungsmittel synthetisiert werden.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind insbesondere N-(2-Oxo-2-phenyläthyl)acetamid,
N-(2-OXO-2-phenylethyl)benzamid/
N-(2-Oxo-2-phenyläthyl)phthalimid/
2-ritothoxycarbonylaminoacetophenon,
2-t- Butyloxycarbonylaminoacetophenon, N- [2-Oxo-2-(4-hydroxyphenyl}-£thyl] acetamid/
N- [2-.Oxo-2-(4-hydroxyphenyl) äthyl]chloroacetamid,
2- Äthoxycarbonylamino-4'-hydroxyacetophenon / N- [2-QXO-2- (3-hydroxyphenyl) äthyl!benzamid,
2-t-Butyloxycarbonylamino-3 · -hydroxy acetophenon t
N- (2-QKO-2-phenyläthyl) chlor acetamid,
2-t—,Buty loxy carbonylaminoacetophenon* N-[2-OXO-2-(4-chlorophenyl)Äthyl]acetamid/
N-[2-0x0-2-(3-chlorophenyl)äthyl]acetamid» N-[2-Qxo-2-(4-methylphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Dxo-2-(3-methylphenyl)äthyl]acetamid/
N-[2-OXO-2-(1-naphthyl)äthyl]acetamid,
N-[2-oxo-2-(2-naphthyl) äthyl]acetamid, N- [2-QXO-2- (4-f luorpnenyl)äthyl]acetamid,
N- [2-OXO-2- (4-bromphenyDäthyljacetamid,
N-[2-oxo-2-(2-methoxyphenyl) äthyl] acetamid, N- [2-OXO-2-(3-methoxyphenyl)äthyl]acetamid,
N- [2-OXO-2-(4-methoxyphenyl)äthyl]acetamid /
N-[2-Oxo-2-(2-äthoxyphenyl) äthyl]acetamid ,
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- 17 - 2 9 A 71Λ Ο
N-[2-Oxo-2-(3-äthoxyphenyl)ä thyl] acetamid / !
N-[2-0x0-2-(4-äthoxyphenyl) äthyl]acetamid /
N-[2-Oxo-2-(4-n-propoxyphenyl)ithyl]acetamid#
N-[2-0x0-2-(4-iso-propoxyphenyl)ä thyl] acetamid ,
N-[2-OXO-2-(4-n-butoxyphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-isobutoxyphenyl)Äthyl]acetamid/ j
N-[2-Oxo-2-(4-sec-butoxyphenyl)äthyl]acetamid /
N-[2-Oxo-2-(2-.äthylphenyl) äthyl] acetamid,
N-[2-OXO-2-(3-äthylphenyl)^ thyl]acetamid/
N-[2-ipKO-2-(4-äthylphenyl) äthyl] acetamid/
N- [2-Oxo-2-(4-n-propylphenyl)<Sthyl] acetamid /
N-[2-Oxo-2-(4-iso-propylphenyl) äthyl]benzamid· /
N- [2-ÖXO-2-(4-n-butylphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-OXO-2-(4-iso-butylphenyl)äthyl!benzamid/
N-[2-oxo-2-(4-sec-butylphenyl)äthyl]acetamid/ N-[2-oxo-2-(2-hydroxyphenyl)äthyl]acetamid,,
N-[2-Oxo-2-(3-hydroxyphenyl)äthyl]acetamid/ sowie
N- [2-OXO-2-(3,4-dihydroxyphenyl)äthyl]acetamid.
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Die Esterreste R, in der Verbindung der allgemeinen Formel
(II) unterliegen keinen besonderen Einschränkungen/ sofern keine Beeinflussung der Reaktion eintritt. Normalerweise
verwendete Reste sind niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl-
oder Benzyl, wobei diese niederen Alkylgruppen oder die Benzylgruppe Substituenten aufweisen kann, beispielsweise Halogen,
wobei diese Substituenten diese Reaktion nicht beeinflussen dürfen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann beispielsweise aus Glyoxylsäure oder ihren Methyl-, Äthyl- oder Benzylestern
bestehen.
Die Reaktion des N-geschützten 2-Oxoäthylamins der allgemeinen
Formel (I) sowie der Glyoxylsäure oder eines Esters davon der allgemeinen Formel (II) wird erfindungsgemäß in Wasser,
einem organischen Lösungsmittel oder einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel
in Gegenwart einer Base durchgeführt.
Organische Lösungsmittel, die als gemischte Lösungsmittel mit Wasser eingesetzt werden, unterliegen keinen besonderen
Beschränkungen, sofern sie mit Wasser mischbar sind. Bevorzugt werden polare Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, beispielsweise
Methanol, Äthanol oder Propanol, Ketone, beispielsweise Aceton oder Methyläthylketon, Acetonitril, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid
oder Dimethylsulfoxid.
Organische Lösungsmittel, in denen die Reaktion durchgeführt wird, unterliegen ebenfalls keinen besonderen Einschränkungen,
sofern sie die Ausgangsmaterialien auflösen. Vorzugsweise werden zusätzlich zu den vorstehend angegebenen Lösungsmitteln
Ester, beispielsweise niedere Alkylester von Essigsäure, wie Methylacetat oder Äthylacetat, Äther, bei-
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spielsweise Diäthyläther oder Diisopropyläther, sowie halogenierte
Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, verwendet.
Als Basen kommen anorganische Basen, wie Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkali- oder Erdalkalimetallen,
beispielsweise Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder
Natriumhydrogencarbonat, oder Ammoiak, organische Basen, wie Alkalimetallsalze von organischen Säuren, beispielsweise Alkalimetallsalze
von niederen Alky!carbonsäuren, wie Kaliumacetat,
Natriumacetat, Natriumformiat oder Kaliumpropionat, aromatische Amine, beispielsweise Pyridin, oder aliphatische
Amine, beispielsweise Trimethylamin oder Triäthylamin, in Frage. Zur Durchführung der Reaktion in Wasser oder einem Wasserenthaltenden
organischen Lösungsmittel werden anorganische Basen, insbesondere Hydrogencarbonate von Alkalimetallen, beispielsweise
Natriumhydrogencarbonat> oder Kaliumhydrogencarbonat
bevorzugt. Zur Durchführung der Reaktion in einem organischen Lösungsmittel werden organische Basen, vorzugsweise
Alkylamine, insbesondere Triäthylamin, bevorzugt.
Bezüglich der Menge der eingesetzten Basen bestehen keine besonderen
Einschränkungen, sofern die Reaktionslösung zwischen leicht sauer und alkalisch gehalten wird. Vorzugsweise werden
die Basen in einer Menge von beispielsweise 0,5 bis 10 Mol und gewöhnlich 1 bis 2 Mol pro Mol Glyoxylsäure oder dem Ester
davon der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Reaktion kann bei einer Reaktionstemperatur von 00C bis
zu dem Siedepunkt eines Lösungsmittels und gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 600C durchgeführt
werden.
Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Ausgangsbedingungen und dem Lösungsmittel,
so daß sie nicht näher festgelegt werden kann. Die Reaktion
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2947U0
ist jedoch meistens nach ungefähr 2 bis 100 Stunden und gewöhnlich
nach ungefähr 12 bis 20 Stunden bei Reaktionstemperaturen, die zwischen Zimmertemperatur und 60eC schwanken,
beendet.
Die Menge der Glyoxylsäure oder ihrer Ester der allgemeinen Formel (II), die erfindungsgemäß eingesetzt werden, unterliegt
keinen besonderen Einschränkungen. Diese Verbindungen werden gewöhnlich innerhalb eines breiten Bereiches zwischen 0,2 und
10 Mol und vorzugsweise 1 bis 2 Mol pro Mol des N-geschützten 2-Oxoäthylamins der allgemeinen Formel (I), eingesetzt. .
Im Falle der Glyoxylsäure der allgemeinen Formel (II) , worin R, für ein Wasserstoffatom steht, kann eine billige wäßrige
Lösung verwendet werden, ohne daß dabei die Reaktion gefährdet wird.
Durch die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann auf diese
Weise die Verbindung der allgemeinen Formel (III) gebildet werden.
Die Verbindung wird aus der Reaktionsmischung beispielsweise wie folgt isoliert:
(a) Im Falle der Verbindung, in der R, für ein Wasserstoffatom
steht:
(1) Wird Wasser als Reaktionslösungsmittel verwendet, dann wird die Reaktionsmischung mit einer Säure zur
Ausfällung von Kristallen angesäuert, die durch Filtration entfernt werden.
(2) Wird ein gemischtes Lösungsmittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel
eingesetzt, dann wird das organische Lösungsmittel zuerst unter vermindertem Druck entfernt,
worauf der Rückstand durch Zugabe einer Säure zur Ausfällung von Kristallen angesäuert wird,
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die durch Filtration abgetrennt werden.
(b) Für den Fall, daß R3 ein Esterrest ist:
Da normalerweise ein organisches Lösungsmittel oder ein Wasser enthaltendes Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel in diesem Falle eingesetzt wird, wird
die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck nach der Reaktion zur Entfernung des organischen Lösungsmittels
konzentriert. Dann wird Wasser dem Rückstand zugesetzt, der dann mit einem organischen Lösungsmittel,
wie Äthylacetat, extrahiert wird. Die Äthylacetatphase wird mit Wasser gewaschen und über einem Trocknungsmittel,
wie wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abdestilliert, der Rückstand mit η-Hexan verrieben und anschließend die ausgefallenen Kristalle durch Filtration
gesammelt.
Alle erhaltenen Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäuren oder ihre Ester der allgemeinen Formel (III) sind
neue Verbindungen. Typische Beispiele dafür sind folgende:
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" 22 " 2947U0
Threo-(2RS)-3-acetylamin -2-hydroxy-4-oxo-4-pheny!buttersäure,
Äthylester von ' lhreo-(2RS)-3-acetylamin -2-hydroxy-4-oxo-4-
pheny lböttersäure,
Threo- (2RS) -S-chloroacetylamino^-hydroxy^-oxo^-phenyibutter-
säure,
Äthylester von Threo-(2RS)-S-chloracetylamino^-hydroxy^-
oxo-4-phenylbuttersäure,
Threo- (2RS) -3-ΠlethoxycarbonylaInino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenyl-
buttersäure,
Threo-(2RS) -3-t-butoxycarbonylaInino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenyl-
buttersäure,
Threo-(2RS) -S-benzoylamino^-hydroxy^-oxo^-pheny!buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-hydroxyphenyl)
buttersäure,
Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-hydroxyphenyl)
buttersäure,
Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^-oxo^- (3-hydroxyphenyl)
buttersäure,
Threo- (2RS) -S-benzoylamino^-hydroxy^-oxo^- (3-hydroxyphenyl)
buttersäure,
Threo- (2RS) -S-äthoxycarbonylamino^-hydroxy^-oxo^- (4-hydroxyphenyl)buttersäure,
Threo-(2RS) -S-t-butoxycarbonylamino^-hydroxy^-oxo^- (3-
hydroxyphenyl)buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(l-naphthyl)butter-
säure,
030024/0697
- 23 - 2947U0
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2-naphthyl)
buttersäure,
Threo-(2RS) -S-acetylamino-^-hydroxy-^-oxo-^- (4-fluorophenyl)
buttersäure,
Threo- (2RS) -B-acetylamino-^-hydroxy-^-oxo-^- (4-bromphenyl)
buttersäure,
Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^-oxo^- (2-methoxyphenyl)
buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-methoxyphenyl)
buttersäure, !
Threo-(2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^-oxo^- (4-methoxyphenyl)
buttersäure, Methylester von "Ehreo-(2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^-oxo^-
(4-methoxyphenyl)buttersäure, Threo-(2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2-äthoxyphenyl)
buttersäure, Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^-oxo-^- (3- äthoxyphenyl)
buttersäure, Threo-(2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^-oxo^- (4- äthoxyphenyl)
buttersäure, Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^-oxo^- (4-n-propoxyphenyl)
buttersäure, Threo-(2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^-oxo^- (4-iso-propoxyphenyl)
buttersäure, Threo-(2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^-oxo^- (4-n-butoxyphenyl)
buttersäure,
03002A/0697
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-iso-butoxyphenyl)!
buttersäure,' . ·-·.■.
Threo- (2RS) -3-acetylaInino-2-hydroxy-4-oxo-4- (4-sec-butoxyphenyl)
buttersaure, ·
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2-äthylphenyl)
buttersaure
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-Sthylphenyl)
buttersaure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-äthylphenyl)
buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-n-propylphenyl)
buttersaure,
Threo- (2RS) -S-benzoylamino^-hydroxy^-oxo^- (4-iso-propylphenyl)
buttersäure,
Threo- (2RS) -S-acetylarnino^-hydroxy^-oxo^- (4-n-butylphenyl)
buttersäure,
Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-iso-butylphenyl)
buttersäure, Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-sec-butylphenyl)
buttersäure, Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2-hydroxyphenyl)
buttersäure, Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-hydroxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3,4-dihydroxyphenyl)
buttersäure.
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2947U0
Die erhaltene Threo-(2RS)-3-geschützte Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure
oder ihre Ester der allgemeinen Formel (III) können mit Leichtigkeit in Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxybuttersäure
oder ihre Ester der allgemeinen Formel (IV) durch Reduktion umgewandelt werden.
Das angewendete Reduktionsverfahren unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, Voraussetzung ist jedoch, daß es
die Carbonylgruppe, die direkt mit einem aromatischen Kern verknüpft ist, in eine Methylengruppe zu reduzieren vermag.
Das Verfahren besteht beispielsweise in einer katalytischen Hydrierung unter Verwendung von Palladium, wie
Palladiumschwarz, Palladiumruß oder Palladium-Bariumsulfat oder Raney-Nickel, einer Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid,
Natriumbis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid, einer Reduktion
mit einer Säure und Zink oder Zinn, oder einer Reduktion mit metallischem Natrium oder metallischem Lithium
in flüssigem Ammoniak. Die katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium, wie Palladiumschwarz und Palladiumruß
oder Raney-Nickel wird besonders bevorzugt.
Die Reduktion unter Verwendung von Palladium oder Raney-Nikkel
wird in der Weise durchgeführt, daß die Threo-3-geschützte Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure oder ihr Ester der
allgemeinen Formel (III) in einem Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert werden, worauf Palladium oder Raney-Nickel
zugesetzt werden und die Reduktion in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt wird. Der Wasserstoff kann unter Atmosphärendruck
oder unter erhöhtem Druck in einem Autoklaven verwendet werden, wobei die Reduktion schnell unter erhöhtem
Druck abläuft.
Das Reaktionslösungsmittel unterliegt keinen besonderen Einschränkungen,
sofern es dazu in der Lage ist, die Threo-3-geschützte Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure oder ihre Ester
der allgemeinen Formel (III) auch bei Verwendung in einer
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" 26 - 29A7H0
kleinen Menge aufzulösen, wobei man vorzugsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, niedere Alkylcarbonsäuren,
wie Essigsäure oder Propionsäure ,Wasser, das diese Verbindungen enthält oder gemischte Lösungsmittel, die diese
Verbindungen mit anderen organischen Lösungsmitteln enthalten, bevorzugt. Es kann eine Reaktionstemperatur von 0 bis
1500C eingehalten werden, die Reaktion wird jedoch vorzugsweise
bei 4 0 bis 1000C in einem Lösungsmittel durchgeführt, das Essigsäure oder Methanol enthält.
Die gebildete 3-geschützte Amino-2-hydroxybuttersäure oder ihr Ester der allgemeinen Formel (IV) können leicht aus der
Reaktionsmischung durch Abfiltrieren des Katalysators, Konzentrieren des Filtrats und Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels
zu dem Rückstand zur Ausfällung von Kristallen und Sammeln der ausgefällten Kristalle durch Filtration isoliert
werden.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in denen R- durch Schutzgruppen geschützt ist, wie Chloracetyl,
Dichloracetyl, tert.-Butoxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl
oder Phthalyl, sind besonders bevorzugt, da sie, nach einer optischen Aufspaltung, falls erforderlich,
direkt mit einer Aminoessigsäure der allgemeinen Formel (VI) zur Herstellung einer Threo-3-amino-2-hydroxybutanolessigsäure
der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt werden können.
Typische Beispiele für Threo-3-geschützte Amino-2-hydroxybuttersäuren
oder ihrer Ester der allgemeinen Formel (IV) sind folgende:
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Threo-(2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^-pheny !.buttersäure, j
Äthylester von T,hreo-(2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^-phenylbuttersäure,
Threo-(2RS) -3-benzoylamino-2-hydroxy-4-pheny]buttersäure,
i Threo- (2RS) -S-chloroacetylamino-^-hydroxy^-pheny!buttersäure,
Methylester von Threo- (2RS) -S-chloracetylamino-^-hydroxy-^-
pheny!buttersäure, |
Threo-(2RS) -S-methoxycarbonylamino-^-pheny!buttersäure,
Tnreo- (2RS) -3-t-butoxycarbonylamino-4 -phenylbuttersäure, ■
Threo-(2RS) -3-phthaiimino-4-phenylbuttersäure,
Threo-(2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^- (4-hydroxyphenyl)buttersäure,
Threo- (2RS) -S-benzoylainino^-hydroxy^- (4-hydroxyphenyl)buttersäure,
Threo- (2RS) ^-acetylamino^-hydroxy^- (3-hydroxyphenyl)'ß>uttersäure,
Threo-(2RS) -S-benzoylamino^-hydroxy^- (3-hydroxyphenyl)buttersäuire,
Tnreo- (2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4- (2-hydroxyphenyl)b-utter~
säure, Threo-(2RS) -3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)butter~
säure, 1hreo-(2RS)-3-acetylainino-2-hydroxy-4-(l-naphthyl)buttersaure'
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl)buttersäure,
Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^- (4-fluorphenyl)buttersäure,
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Threo-(2RS) -3-acetylaInino-2-hydroxy-4- (4-bromphenyl)bμttersäure,
Threo-(2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl) Injttersäure,
Threo-(2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3-n»ethoxyphenyl) buttersäure,
Threo- (2RS) -3-acetylalΏino-2-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) buttersäure,
Methylester von Threo-(2RS)-3-acotylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxypheny1)buttersäure,
Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^- (2- äthoxyphenyl)buttersäure,
Threo- (2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4- (3- äthoxyphenyl)butter- ,
säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-äthoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-n-propoxyphenyl)
buttersäure, Threo-(2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-iso-propoxyphenyl)
buttersäure,
Threo- (2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4- (4-n-butoxyphenyl)butter- ι
säure,
T5ireo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4- (4-iso-butoxyphenyl)
buttersäure,-.
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-sec-butoxyphenyl) buttersäure,
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Threo- (2RS) -a-acetylamino-^-hydroxy-'i- (2- äth}Lphenyl)buttersäure,
Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^- (3-a thylphenylbuttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-äthylphenyl)buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-n-propylphenyl)butterT
säure,
Threo- (2RS) -S-benzoylamino^-hydroxy-^- (4-iso-propylphenyl)
buttersäure,
Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^- (4-n-butylphenyl)buttersäure,
Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(4-isobutylphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-sec-butylphenyl)buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS) -3-acetylaInino-2-hydroxy-4- (3 ,4-dihydroxyphenyl)
buttersäure
sowie optische (2S,3R)-Typ-Isomere davon, ferner niedere Alkylester,
beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylester, ferner Benzyl- oder Chlorbenzylester dieser Säuren.
Handelt es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) um Ester, dann können sie in Threo-3-amino-2-hydroxybuttersäuren
der allgemeinen Formel durch Entfernen der Ester-
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reste in herkömmlicher Weise, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion und erforderlichenfalls weitere Beseitigung
der Aminoschutzgruppen umgewandelt werden.
Eine Threo-(2RS)-Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann optisch in ein (2S,3R)- und ein (2R,3S)-Isomeres aufgespalten
werden, falls dies erforderlich ist. Im Falle einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R3 für Wasserstoff
steht, kann man wie folgt vorgehen: (a) es erfolgt eine direkte Aufspaltung mit einer optisch aktiven Base, wie Brucin
und S(-)- oder R(+)-1-Phenyläthylamin. (b) Es erfolgt eine Aufspaltung mit einer optisch aktiven Sulfonsäure, wie
Kampfersulfonsäure oder Bromkampfersulfonsäure, nachdem eine
Aminoschutzgruppe in der Verbindung in der herkömmlichen Weise entfernt worden ist. Im Falle einer Verbindung der allgemeinen
Formel (IV), in welcher R3 für einen Esterrest steht, kann man wie folgt vorgehen: (c) Es erfolgt eine Aufspaltung
nach der vorstehend beschriebenen Methode, nachdem der Esterrest in der herkömmlichen Weise entfernt worden ist, oder
(d) es erfolgt eine Aufspaltung mit einer optisch aktiven Säure, wie einem Weinsäurederivat und Kampfersulfonsäure,
nachdem eine Aminoschutzgruppe nach der allgemeinen Methode entfernt worden ist.
Das zur optischen Aufspaltung verwendete Lösungsmittel wird in geeigneter Weise ausgewählt, and zwar in Abhängigkeit
von der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) und dem Typ des Aufspaltungsmittels.
Weist ein erhaltenes (2S,3R)-Isomeres einen Esterrest auf,
dann kann es in (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxybuttersäure der allgemeinen Formel (V) durch Beseitigung des Esterrestes in herkömmlicher
Weise umgewandelt werden.
Die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder (V) mit einer Aminoessigsäure der allgemeinen Formel
(VI) wird in herkömmlicher Weise zur Bildung einer Peptid-
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verknüpfung durchgeführt, wobei solche funktionellen Gruppen erforderlichenfalls geschützt werden, die für die Reaktion
nicht relevant sind.
Eine 3-Amino-2-hydroxybutanoylaminoessigsäure der allgemeinen
Formel (VII), welche die gesuchte Verbindung gemäß vorliegender
Erfindung ist, kann durch Entfernen der Schutzgruppen für die funktionellen Gruppen nach Beendigung der Kondensationsreaktion
hergestellt werden.
Ein Schützen der funktionellen Gruppen, die für die Reaktion nicht relevant sind, beispielsweise ein Schützen der Aminogruppe
von R^ der Verbindung der allgemeinen Formel (V) und
der Carboxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel (VI), kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden. Der
Schutz der Aminogruppe mit beispielsweise einer Benzyloxycarbonylgruppe kann in der Weise durchgeführt werden, daß
die Verbindung der allgemeinen Formel (V), in welcher R^ eine
Aminogruppe darstellt, mit Benzyloxycarbonylchlorid nach der Schotten-Baumann-Methode umgesetzt wird, Ferner kann man
eine Reaktion mit einem Benzyloxycarbonylierungsmittel, wie p-Nitrophenylbenzyloxycarbonat, Benzyloxycarbonylazid, Benzyloxycarbonyl-N-hydroxysuccinimidester
oder Benzyl-S-4, 6-dimethylpyrimid-2-yl-thiocarbonat,
in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin oder N-Methylmorpholin,
in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid,
durchführen.
Als Methoden zur Kondensierung der Säure der allgemeinen Formel (V) mit der Aminoessigsäure der allgemeinen Formel (VI)
kommen beispielsweise in Frage: ein Carbodiimidverfahren unter Verwendung von Dicyclohaxylcarbodiimid und 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid,
ein Azidverfahren, ein gemischtes Säureanhydridverfahren unter Verwendung von Äthylchlorformiat
und Isobutylchlorformiat, ein Aktivesterverfahren unter Verwendung von Cyanomethy!ester, Vinylester, einem
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substituierten oder nichtsubstituierten Phenylester, einem
Thiophenylester oder einem Hydroxysuccinimidester/ ein 0-Acylhydroxylaminderivat-Verfahren
unter Verwendung von Acetoxim und Cyclohexanonoxim oder ein N-Acylverbindung-Verfahren
unter Einsatz von Carbodiimidazol.
Lösungsmittel, die zur Bildung der herkömmlichen Peptidverknüpfung
eingesetzt werden, können auch als Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Kondensation verwendet werden.
Die folgenden Lösungsmittel können beispielsweise eingesetzt werden: Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran und Dioxan,
Ester, wie Äthylacetat und Methylacetat, Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
Methylenchlorid und Chloroform, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, sowie Nitrile, wie Acetonitril.
Nach Beendigung der Kondensationsreaktion werden die Schutzgruppen
nach der Weise entfernt, wie sie für die Beseitigung von Schutzgruppen in der Peptidchemie üblich ist, beispielsweise
durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium als Katalysator, durch eine Acidolyse mit Bromwasserstoff
in Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel,
durch Verseifung mit einem Alkali, oder durch Reduktion mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak.
Repräsentative Beispiele für schließlich erhaltene Produkte der allgemeinen Formel (VII) sind folgende:
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Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy-^- (1-naphthyl) butanoyl- (S) -leucin, ι
Threo-(2RS) -3-aInino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl) butanoyl-(S)-leucin,
Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (4-fluoiphenyl)butanoyl- (S)-
leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy~4-(2-methoxyphenyl)butanoyl-(S) -
leucin,
Threo-(2RS) -S-amino^-hydroxy^- (3-methoxyphenyl) butanoyl- (S) -
leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl-(S) -
leucin,
Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (2- äthoxyphenyl) butanoyl- (S) - j
leucin,
Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (3-a thoxyphenyl) butanoyl-(S) -
leucin*
Threo-(2RS) -S-amino^-hydroxy-^- (4- äthoxyphenyl) butanoyl- (S) -
leucin,
Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (4-n-propoxyphenyl)butanoyl- (S) -
leucin,
Threo-(2RS) -S-amino^-hydroxy^- (4-iso-propoxyphenyl) butanoyl-
(S)-leucin,
threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-n-butoxyphenyl)butanoyl-(S) -
leucin/
Threo- (2RS) -3-aπlino-2-hydroxy-4- (4-iso-butoxyphenyl) butanoyl-
(S)-leucin,
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Threo- (2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-sec-butoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin,
Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (2- äthylphenyl)butanoyl- (S) leucin,
Threo-(2RS) -S-amino^-hydroxy^- (3-äthylphenyl) butanoyl- (S)-leucin/
Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (4-äthylphenyl) butanoyl- (S) leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-n-propy!phenyl)butanoyl- (S)-leucin/
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso-propylphenyl)butanoyl-(S)-leucin»
TJireo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-n-butylphenyl)butanoyl-(S)-leucin»
Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (4-iso-butylphenyl)butanoyl-(S)
-leucin, Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-sec-butylphenyl)butanoyl (S)
-leucin» Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (2-hydroxyphenyl)butanoyl- (S) leucin»
Threo-(2RS) -S-amino^-hydroxy^- (3-hydroxyphenyl) butanoyl- (S) leucin»
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3,4-dihydroxyphenyl)butanoyl-(S)
-leucin» Threo- (2RS) -3-amino-2-hydroxy-4- (4-chlor phenyl) butanoyl- (S) leucin
und
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Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (3-chlor0}enyl)butanoyl-(S)-leucin*
oder solche Verbindungen, in welchen die ThreQ-(2RS)-Konfiguration
durch die (2S,3R)-Form ersetzt ist und (S)-Leucin durch (RS)- oder
or (R)^eucin, (S)-, (RS) - oder (R)-Valin , (S)-, (RS)- oder
(R)-Norvalin, (S)-, (RS) - oder (R)-Isoleucin , (S)-, (RS)-oder
(R)-Norleucin·, (S)-, (RS)-oder (R)-tert-Laucin oder (S)-, (RS)-
oder( R) - Arginin ersetzt ist. Besonders hervorzuheben sind folgende Verbindungen:
(2S,3R) -3-Amino-2-hydroxy-4-(4~aminophenyl)butanoyl-(S)-leucin, (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-leucin (Bestatin), (2S , 3R) -S-Amino^-hydroxy^- (2-hydroxyphenyl) butanoyl- (S) leucin (o-Hydroxybestatin),
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)-
(2S,3R) -3-Amino-2-hydroxy-4-(4~aminophenyl)butanoyl-(S)-leucin, (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-leucin (Bestatin), (2S , 3R) -S-Amino^-hydroxy^- (2-hydroxyphenyl) butanoyl- (S) leucin (o-Hydroxybestatin),
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)-
leucin (ra-Hydroxybestatin),
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)butanoyl-(S) -
leucin (p-Hydroxybestatin),
(2S , 3R) -3-AInino-2-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) butanoyl- (S) -
leucin»
(2S, 3R) -S-Amino^-hydroxy^-phenylbutanoyl- (S) -valin ,
(2S,3R) -S-Amino^-hydroxyM-phenylbutanoyl-(S)-norvalinr
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-arginin und
(2S, 3R) -3-Amino-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl) butanoyl- (S) -
arginin»
ferner physiologisch nichttoxische Salze davon, beispielsweise Salze von Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure.
Von den vorstehend erwähnten Verbindungen sind viele neu. Da diese neuen Verbindungen eine inhibierende Wirkung gegenüber
Aminopeptidase B zeigen, die Bildung von Bradykinin hemmen und
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antiinflammatorische Wirkungen wie die bekannten Wirkungen
zeigen/ eignen sie sich als Pharmazeutika für verschiedene Krankheiten.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII), die erfindungsgemäß
hergestellt werden, sind diejenigen Verbindungen neu, in denen R1 für eine Naphthylgruppe oder eine
Gruppe der Formel
steht, wobei R^ ein Wasserstoffatom darstellt und Rg Fluor,
niederes Alkyl (mit Ausnahme von Methyl), niederes Alkyloxy, Phenyl, m- oder o-Hydroxy ist oder sowohl Rg als auch R~ andere
Gruppen als Wasserstoff darstellen. Die Aminopeptidase B-Inhibierungswirkung repräsentativer Verbindungen ist wie
folgt:
Inhibierende Aktivität gegenüber Aminopeptidase B Testmethode:
Die Messung der inhibierenden Wirkung gegenüber Aminopeptidase B wird nach der Methode durchgeführt, die von Hopsu et
al. (V. K. Hopsu, K.K. Makinen, G. G. Glenner; Archives of Biochemistry and Biophysics, 114, 557 (1966)) beschrieben
wird, wobei jedoch das Verfahren etwas modifiziert wird.
Eine gemischte Lösung (pH 7,0), die in der Weise hergestellt
worden ist, daß 1,0 ml einer 0,1 m tris-Chlorwasserstoffsäurepuff
erlösung und 0,7 ml einer Lösung, die eine Testprobe enthält, zu 0,3 ml 0,1 m Arginin-ß-naphthylamid zugesetzt
werden, wird auf 37°C während 4 Minuten erhitzt?. Anschließend werden 0,2 ml einer Aminopeptidase B-Lösung, die nach dem
gleichen Enzymreinigungsverfahren wie im Falle des Verfahrens von Hopsu et al. unter Verwendung von Sephadex G-100 (eingetragenes
Warenzeichen) gereinigt worden ist, zugesetzt und während 30 Minuten bei 37°C reagieren gelassen. Dann werden
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0,6 ml einer 1,0 m Essigsäurepufferlösung (pH 4,2), die
Garnet GBC (o-Aminoazotoluoldiazoniumsalz) in eine Konzentration von 1,0 mg/ml sowie Tween 20 (eingetragenes Warenzeichen) in einer Konzentration von 1,0 % enthält, zugesetzt, worauf man das Ganze während 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen läßt. Anschließend wird das Absorptionsverhältnis (a) bei 530 nm gemessen. Das Absorptionsverhältnis (b) der Blindlösung, in der nur die Pufferlösung verwendet wird, die keine Probe enthält, wird gleichzeitig
gemessen. Die Inhibierungswirkung gegenüber Aminopeptidase B wird nach der Beziehung (b - c)/b χ 100 berechnet.
Garnet GBC (o-Aminoazotoluoldiazoniumsalz) in eine Konzentration von 1,0 mg/ml sowie Tween 20 (eingetragenes Warenzeichen) in einer Konzentration von 1,0 % enthält, zugesetzt, worauf man das Ganze während 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen läßt. Anschließend wird das Absorptionsverhältnis (a) bei 530 nm gemessen. Das Absorptionsverhältnis (b) der Blindlösung, in der nur die Pufferlösung verwendet wird, die keine Probe enthält, wird gleichzeitig
gemessen. Die Inhibierungswirkung gegenüber Aminopeptidase B wird nach der Beziehung (b - c)/b χ 100 berechnet.
Ergebnis:
Die Inhibierungswirkungen einer jeden Probe bei verschiedenen Konzentrationen werden nach der vorstehenden Testmethode
ermittelt, wobei die IC5Q-Werte (50 %ige Hemmwerte) abgeleitet
werden. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle I
hervor.
hervor.
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Tabelle I
Nr. Verbindung IC50(μg/ml)
Nr. Verbindung IC50(μg/ml)
1. (2S,3R) -3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)
butanoyl-(S)-leucin 0,006
2 . Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (2-methoxyphenyl)
butanoyl-(S)-leucin 2,9
3. Threo- (2RS) -3-amino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)
butanoyl-(S)-leucin 0,04
4. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(l-naphthyl) butanoyl-(S)-leucin lf5
5. Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (2-naphthyl)
butanoyl^- (S) -leucin 0,10
6. Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (4-phenyl
phenyl)butanoyl-(S)-leucin 3,6
7. Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (4-isopropylphenyl)butanoyl-(S)
-leucin 0,12
8. Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (4-isobutylphenyl)butanoyl-(S)-leucin
2,8
9. Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (3,4-dihydroxyphenyl)
butanoyl- (S) -leucin 1,8
10. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)
butanoyl-(S)-leucin 6,8
11. Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (4-isobutoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin
4,5
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2947H0
| IC50 | (yg/ml) |
| O | ,03 |
| O | ,03 |
| O | ,07 |
- 39 -
12. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-fluorophenyl)butanoyl-(S)-leucin
13. Threo- (2RS) -S-amino-^-hydroxy-'l- (2-naphthyl)
butanoyl-(S)-isoleucin :
14. (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)
butanoyl-(S)-valin
15. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin
0,53
16. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin
0,09
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
(1) Herstellung von Threo- (2RS) -S-
oxo-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure
82,8 g (0,400 Mol) N-/2-Oxo-2-(4-methoxyphenyl)äthyl/acetamid,
95,8 g (1,14 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 66,3 g (0,720 Mol) Glyoxylsäure-Monohydrat werden in einer Mischung aus
700 ml Methanol und 200 ml Wasser aufgelöst. Läßt man die Lösung bei 50 bis 600C reagieren, dann ist die Reaktion nach
4 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird
in Wasser aufgelöst und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wößrice Phase wird mit Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 1
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bis 2 eingestellt. Abgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-S-acetylamino-^-hydroxy-4-oxo-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure. Ausbeute 102,3 g
(91,0 %). F. 193 bis 195°C (Zersetzung). NMR-Spektrum
(DMSO-d6) S= 1,9 (s,3H; CH3-CO), 3,8 (s,3H) CH3-O),
4,5 (D,H,J =4 Hz; CH-OH), 5,7 (dd, H; CH-NH), 7,1, 7,9 (d,d,
2H,2H,J = 9Hz;
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure
30,0 g (0,107 Mol) Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo
4-(4-methoxyphenyl)buttersäure werden in 300 ml Methanol auf gelöst, worauf 1,50 g eines 5 %igen Palladiumrußes zugesetzt
werden.
Wird die Lösung in einem Autoklaven bei einer Temperatur von 4O0C sowie unter einem Wasserstoffdruck von 25 kg/cm2
reduziert, dann ist die Reaktion nach ungefähr 3 Stunden beendet.
Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das FiI-trat
unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 100 ml Äthylacetat versetzt. Ausgefällte Kristalle
werden durch Filtration gesammelt;, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure.
Ausbeute26.5 g (92.7 %) . P. 1O7~, - 109°C. NMR-Spektrum (CF3 COOD),
6 = 2.3 (s, 3H; CH3-CO), 3.1 (d, 2H, J=8Hz; CH3),
4.0 (s, 3H; CH3-O), 4.6 (d, H, J=2Hz; CH-OH), 7.0, 7.3 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz; -P\-
> ·
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(3) Herstellung des S(-)-Phenyläthylaminsalzes von (2S,3R)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)
buttersäure
10,0 g (37,0 mMol) Threo- (2RS) -O-acetylamino^-hydroxy—l-(4-methoxyphenyl)buttersäure
und 4,8 g (37,0 MMoI) S(-)-1-Phenyläthylamin
werden unter Erhitzen in 75 ml Äthanol aufgelöst. Dann läßt man die Lösung auf Zimmertemperatur
abkühlen. Abgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und
im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,56 g Kristalle.
focj^ + 32,1° (c = 1,9, Methanol).
4,50 g der Kristalle werden in 30 ml Äthanol unter Erhitzen aufgelöst, worauf man die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen
läßt. Ausgefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält das S(-)-1-Phenyläthylaminsalz von
(2S,3R)-S-Acetylamino-^-hydroxy-(4-methoxyphenyl)buttersäure.
Ausbeute 4,24 g F. 194 - 195°C
Ausbeute 4,24 g F. 194 - 195°C
™ + 32,8° (c = 0,5, Methanol).
(4) Herstellung von (2S ,3R) -S-Acetylamino^-hydroxy^- (4-methoxyphenyl)buttersäure
2,79 g (7,20 mMol) S(-)-Phenyläthylaminsalz von (2S,3R)-2-Acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure
werden zu 15 ml einer 0,5n wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben.
S (-)-i-Phenyläthylamin wird durch Zusatz von jeweils 15 ml Äthylacetat dreimal extrahiert.
Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 1n Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt und zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird mit 20 ml Aceton versetzt. Unlösliche Verbindun-
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gen werden durch Filtration entfernt, worauf das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert wird.
Dem Rückstand werden 30 ml Xthylacetat zugegeben. Abgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äthylacetat
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S/3R)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )buttersäure.
Ausbeute 1,32 g (68,1 %) . /O(J^2 + 27,7° (c = 1,1, Methanol).
(5) Herstellung von (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure
4,89 g (18,3 mMol) (2S,3R) -a-Acetylamino^-hydroxy-^- (4-methoxyphenyl)buttersäure
werden zu einer Mischung von 22 ml einer 2,5n Chlorwasserstoffsäure und 22 ml Dioxan gegeben.
Wird die Lösung auf 600C erhitzt, dann ist die Reaktion nach
8 Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne
konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und erneut unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der
Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgelöst, worauf unlösliche Verbindungen durch Filtration abgetrennt werden. Dann wird
die wäßrige Phase mit einer wäßrigen 2n Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 5 bis 6 eingestellt und in einem Eisbad abgeschreckt.
Ausgefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man
erhält (2S,3R) -S-Amino^-hydroxy^- (4-methoxyphenyl)buttersäure.
Atisb. 3.28 g (79.6 %) . [ot]£O + 26.9° (c=l# NHCl).
F. 230 - 232°C (Zersetzung). NMR-Spektrum (CF3COOD)
6 = 3.2 (dd, 2H; CH2), 3.9 (s, 3H; CH3), 4.2 (multi, H; CH-NH
4.8 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 7.1, 7.3 (d, d, 2H, 2H, J = 9 Hz;
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(6) Herstellung von (2S,3R)-S-Benzyloxycarbonylamino^-
hydroxy-4-(4-methoxyphenyI)buttersäure
2,70 g (12,0 mMol) ßS, 3R) -S-Amino^-hydroxy^- (4-methoxyphenyl)buttersäure,
2,52 ml (18,0 mMol) Triäthylamin und
3,95 g (14,4 mMol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthiocarbonat.werden
in einem gemischten Lösungsmittel aus 12 ml Wasser und 12 ml Dioxan aufgelöst.
Die Reaktion wird durch Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur beendet. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem
Druck zur Abdestillierung von Dioxan konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt, worauf die Lösung jeweils
mit 50 ml Ä'thylacetat zweimal gewaschen wird. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf
einen pH von 1 bis 2 eingestellt. Abgeschiedene ölige Produkte werden zweimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert,
Die Extrakte werden vereinigt, mit jeweils 50 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid dreimal gewaschen und dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Natriumsulfat wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, worauf der Rückstand
mit Petroläther verrieben wird. Abgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Petroläther gewaschen
und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure.
Ausb. 3.25 g (75.4 %). F. 160 - 162°C. [a]^8 + 87.1° (c = 1, Essigsäure).
NMR-Spektrum (DMSO-dg) δ - 2.8 (d, 2H, J = 6Hz; CH3-CH),
3.7 (sf 3H; CH3) 4.0 (d, H, J = 2Hz; CH-OH),
4.1 (multi, H; CH-NH), 5.0 (s, 2H; CH3-O),
und NH).
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(7) Herstellung von (2S,3R)-S-Benzyloxycarbonylamino^-
hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucinbenzylester
1,44 g (4,00 mMol) (2S,3R)-S-Benzyloxycarbonylamino^-
hydroxy-4-(4-methoxypheny1)buttersäure, 1,91 g (4,80 mMol)
des p-Toluolsulfonsäuresalzes von Benzyl-(sy-leucinat und
0,65 g (4,8 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 23 ml
Tetrahydrofuran aufgelöst. Unter Kühlen in einem Eis/Salz-Bad werden 0,67 ml (4,8 mMol) Triäthylamin und 0,99 g
(4,8 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid der Lösung zugesetzt, worauf man die Reaktion über Nacht ablaufen läßt.
Abgeschiedener Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, worauf
das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert wird. Der Rückstand wird in 40 ml Äthylacetat aufgelöst. Unlösliche
Produkte werden durch Filtration entfernt und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden
vereinigt und mit einer 0,5n Chlorwasserstoffsäure zweimal,
dreimal mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, zweimal mit einer 5 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat
und dreimal mit einer wäßrigen Lösung von Steinsalz aufeinanderfolgend gewaschen und dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet.
Das Natriumsulfat wird durch Filtration abgetrennt, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert wird. Der
Rückstand wird mit η-Hexan verrieben. Ausgefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit η-Hexan gewaschen
und im Vakuum getrocknet, der Benzylester von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin
wird erhalten.
Ausb. 2.21g (98.2 %). F. 124 - 126°C. Il + 21.6° (c = 1, Essigsäure).
NMR-Spektrum (CDCl3) 6 = 0.9 (d, 6H, J = 5Hz;
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2.9 (d, 2H, J = 8Hz; CH-CH2-Ar), 3.7 (s, 3H; CH3-O),
5.0, 5.1 (s, s, 2H, 2H; CH2-OCOCH, CH2-OCf "
5.5 (d, H, J = 9Hz; NH), 7.0 (multi, 15H; ^~λ_ ^^- -^V «nd
NH) .
(8) Herstellung von (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin
1,69 g (3,00 mMol) des Benzylesters von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxypheny1)butanoyl-(S)-leucin
werden in 30 ml einer 95 %igen Essigsäure aufgelöst. Eine katalytische Menge Palladiumschwarz wird zugesetzt, worauf Wasserstoff
unter Atmosphärendruck in die Lösung eingeführt wird.
Nachdem die katalytische Reduktion bei Zimmertemperatur nach 4,5 Stunden beendet ist, wird das Palladiumschwarz durch Filtration
abgetrennt, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert wird. Der Rückstand wird mit
20 ml Aceton versetzt. Abgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt und dann mit Aceton gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Man erhält (2S , 3R) -S-Amino^-hydroxy^- (4-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin.
Ausb. 0.95 g (94 %). F. 228 - 231°C (Zersetzung).
[Ctl578 " 12-6° <c = 1I Essigsäure).
NMR-Spektrum (CF3COOD) 6 = 1.1 (d, 6H, J = 5Hz; (CH3) CH),
3.3 (d, 2H, J = 7Hz; CH2-Ar), 4.0 (s, 3H; CH3-O),
4.1 (multi, H; CH-NH2), 4.7 (multi, H; CH-NH) 4.8 (d, H, J = 4Hz; CH-OH) 7.0, 7.3 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz;'
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(1) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2-methoxyphenyl)buttersäure
16,6 g (80,0 mMol) N-/2-Oxo-2-(2-methoxyphenyl)äthyl/acetamid
(F. 75 - 78°C) und 37,6 g (0,450 Mol) Natriumhydrogencarbonat
werden in eine Mischung aus 92,7 ml (0,450 Mol) einer 25 %igen wäßrigen Glyoxylsäurelösung und 150 ml Methanol aufgelöst.
Läßt man die Reaktionsmischung bei 50 bis 6O0C ablaufen, dann
ist die Reaktion nach ungefähr 40 Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (1) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2-methoxy
phenyl) buttersäure.
Ausb.13.2g (58.6%). >. 164 - 165°C (SchSumen)
NMR-Spefctrum (DMSO-dg) δ = 1.9 (s, 3H; CH3-CO), 3.9 (s, 3H;
CH3-O), 4.5 (d, H, J= 3Hz; CH-OH), 5.8 (d, d, H; CH-NH),
7.5 (multi,. 5H; #~\- und NH) .
(2) Herstellung von Threo- (2RS)-S-acetylamino^-hydroxy^-
oxo-4-(2-methoxyphenyl)buttersäure
1,41 g (5,00 mMol) Threo- (2RS)-S-acetylamino^-hydroxy^-oxo
4-(2-methoxyphenyl)buttersäure werden in einer Mischung aus 30 ml Essigsäure und 5 ml Methanol aufgelöst. Werden 0,3 g
eines 10 %igen Palladiumrußes zugesetzt und Wasserstoff bei 6O0C
unter Atmosphärendruck eingeleitet, dann ist die Reaktion nach ungefähr 7,5 Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (2) beschrie benen Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)buttersäure.
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Ausbeute 1,13 g (84.5 %) . Τ· 195 - 198°C (Zersetzung).
NMR-Spektrum (CF COOD) δ = 2.3 (s, 3H; CH--C0),
3.2 (d, 2H, J = 8Hz; CH2), 4.0 (s, 3H; CH3-O), 4.6 (d, H, J =
2Hz; CH-OH), 4.9 (multi, H; CH-NH), 7.1 (multi, 4H; f1^- ) .
(3) Herstellung von Threo- (2RS) -S-benzyloxycarbonylamino^-
hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)buttersäure
0,50 g (1,9 mMol) Threo-(2RS)-S-acetylamino^-hydroxy^-(2-methoxyphenyl)buttersäure
werden in einer Mischung aus 3 ml 2n Chlorwasserstoffsäure und 3 ml Dioxan aufgelöst. Wird die
Reaktionsmischung auf 500C erhitzt, dann ist die Reaktion nach
20 Stunden beendet. Die Reaktionslösung wird mit einer wäßrigen 5n Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 7 eingestellt.
Zu der vorstehend beschriebenen Lösung werden 0,35 ml (3,7 mMol) Triäthylamin und 0,77 g (2,8 mMol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-isothiocarbonat
in 2 ml, Dioxan gegeben.
Die Reaktion wird durch Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur beendet. Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (6)
beschriebenen Weise behandelt. Halbfeste Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)buttersäure
werden erhalten.
Ausbeute 0,42 g (63 %).
(4) Herstellung von Threo- (2RS) -S-benzyloxycarbonylamino^-
hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucinbenzylester
0,42 g (1,2 mMol) Threo- (2RS) -S-benzyloxycarbonylamino^-
hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)buttersäure, 0,56 g (1,4 mMol) des p-Toluolsulfonsäuresalzes von (S)-Leucinbenzylester und
0,19 g (1,4 mMol) 1-hydroxybenzotriazol werden in 13 ml Tetrahydrofuran
aufgelöst. Unter Abkühlen in einem Eis/Salz-Bad
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werden 0,20 ml (1,4 mMol) Triäthylamin und 0#24 g (1,2 itiMol)
Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, worauf man die Reaktionsmischung über Nacht reagieren läßt. Die Reaktionslösung wird
nach der in Beispiel 1 (7) beschriebenen Methode behandelt. Der Benzylester von Threo- (2RS)-S-benzyloxycarbonylamino^-
hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin wird erhalten.
Ausb. 0.39 g (59 %) . F. 90 - ?2°C. NMR-Spectrum (CDCl-)
δ = 0.9 (d, 6H, J = 4Hz; (CH3J2CH), 3.0 (d, 2H, J = 8Hz;
CH-CH2-Ar), 3.8 (s, 3H; CH3-O), 5.0, 5.1 (s, s, 2H, 2H;
CH2-OCONH, CH2-OCOCH), 5.3 (d, H, J = 9Hz; NH), 7.0 (multi, 15H;
und NH).
(5) Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin
0,34 g (0,60 mMol) des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)butanoyl-(S)
leucin werden in 5 ml Essigsäure aufgelöst, der man eine katalytische Menge Palladiumschwarz zusetzt, worauf Wasserstoff
unter Atmosphärendruck eingeleitet wird. Läßt man die Reaktionsmischung bei Zimmertemperat ar reagieren, dann ist die
katalytische Reduktion nach 7 Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (8) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-
(2-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin.
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"49~ 29A7H0
Aüsb. 118 mg (58 %) . F. 212 - 215°C (Zersetzung).
23
*α*578 " 12·2° (c = °·5/ Essigsäure)^ r NMR-Gpektrum (CF3COOD) 6 = 1.1 (dd, 6H; (CH3J2CH), 3.3 (d, 2H, J = 7Hz; CH3-Ar), 3.9 (s, 3H; CH3-O), 4.2 (multi, H; CH-NH2), 4.7 (d, H, J= 3Hz; CH-OH), 4.7 (multi, H; CH-NH), 7.0 (multi, 4H; f~\- ).
*α*578 " 12·2° (c = °·5/ Essigsäure)^ r NMR-Gpektrum (CF3COOD) 6 = 1.1 (dd, 6H; (CH3J2CH), 3.3 (d, 2H, J = 7Hz; CH3-Ar), 3.9 (s, 3H; CH3-O), 4.2 (multi, H; CH-NH2), 4.7 (d, H, J= 3Hz; CH-OH), 4.7 (multi, H; CH-NH), 7.0 (multi, 4H; f~\- ).
(1) Herstellung von Threo- (2RS) -S-oxo-4-(3-methoxyphenyl)buttersäure
3,00 g (14,5 mMol) N-/2-Oxo-2-(3-methoxyphenyl)äthyl/acetamid
(F. 104 - 1070C) und 10,2 g (0,121 Mol) Natriumhydrogencarbonat
werden in einer Mischung aus 20,4 ml (78,2 mMol) einer wäßrigen 25 %igen Glyoxylsäurelösung und 30 ml Methanol aufgelöst.
Läßt man die Reaktionsmischung bei 50 bis 6O0C reagieren,
dann ist die Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck konzentriert und
der Rückstand in Wasser aufgelöst und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Chlorwasserstoff
säure auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt. Abgeschiedene ölige Produkte werden mit Äthylacetat dreimal extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet.
Das Natriumsulfat wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Äthylacetat versetzt. Ausgefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt,
mit Äthylacetat gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-methoxyphenyl)buttersäure.
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AUsb. 3.51 g (85.2 %). P. 159 - 162°C (Zersetzung).
NMR-Spektrum (DMSO-dg) δ = 2.0 (s, 3H; CH3-CO), 3.9 (s, 3H;
CH.-O), 4.5 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5.7 (dd, H; CH-NH),
7.4 (multi, 4H; ^V), 8.2 (d, H, J-9Hz; NH).
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-I3-raethoxyphenyl)buttersäure
1,41 g (5,00 mMol) Threo- (2RS) -acetylamino^-hydroxy-^-oxoM-(3-methoxyphenyl)buttersäure
werden in 50 ml Essigsäure aufgelöst, worauf 1,4 g eines 10 %igen Palladiumrußes zugesetzt werden.
Wasserstoff wird bei 6O0C unter Atmosphärendruck eingeführt.
Die Reaktion ist nach ungefähr 5 Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (2) beschriebenen
Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)buttersäure.
Ausb. 0.81 g (61 %) . F. 169 - 172°C (Zersetzung).
NMR-Spektrum (CF3COOD) δ = 2.4 (s, 3H; CH3-CO),
3.2 (d, 2H, J= 8Hz; CH2), 4.1 (s, 3H; CH3-O), 4.7 (d, H, J = 2Hz;
CH-OH), 4.9 (multi, H; CH-NH), 7.2 (multi, 4H; ^V").
(3) Herstellung von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)buttersäure
0,70 g (2,6 mMol) Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^- (3-methoxyphenyl)buttersäure
werden in einer Lösung von 3 ml 2n Chlorwasserstoffsäure und 3 ml Dioxan aufgelöst. Läßt man
die Reaktion bei 500C reagieren, dann ist die Reaktion nach
Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird mit einer wäßrigen 5n Natriumhydroxidlösung
auf einen pH von 7 eingestellt. Dieser Lösung werden
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0,50 ml (5,2 mMol) Triäthylamin und 1,08 g (3,93 mMol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiocarbonat
in 3 ml Dioxan zugegeben.
Läßt man die Reaktionsmischung unter Rühren bei Zimmertemperatur reagieren, dann ist die Reaktion über Nacht beendet.
Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (6) beschriebenen
Weise behandelt. Man erhält halbfeste Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonyl-amino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)buttersäure.
Ausbeute 0,63 g (67 %).
Ausbeute 0,63 g (67 %).
(4) Herstellung des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyloxy-carbonylamino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin
0,63 g (1,8 mMol) Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)buttersäure,
0,84 g (2,1 mMol) des p-Toluolsulfonsäuresalzes von (S)-Leucinbenzylester und
0,28 g (2,1 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 20 ml
Tetrahydrofuran aufgelöst. Unter Kühlen mit einer Mischung aus Steinsalz und Eis werden 0,30 ml (2,1 mMol) Triäthylamin
und 0,36 g (1,8 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, worauf man die Reaktionsmischung über Nacht reagieren läßt.
Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (7) beschriebenen Weise behandelt. Der Benzylester von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin
wird erhalten.
Ausb. 0.52 g (53 %) . F. 61 - 65°C. NMR-Spektrum (CDCl3) δ = 0.9 (d, 6H, J = 4Hz; (CH3J2CH), 2.9 (d, 2H, J = 7Hz; CHCH2-^^ ), 3.7 (s, 3H; CH3-O)-, 5.0, 5.1 (s, s, 2H, 2H; CH2-OCONH, CH2-OCOCH), 5.5 (d, H, J = 9Hz; NH), 7.0 (multi, 15H;
Ausb. 0.52 g (53 %) . F. 61 - 65°C. NMR-Spektrum (CDCl3) δ = 0.9 (d, 6H, J = 4Hz; (CH3J2CH), 2.9 (d, 2H, J = 7Hz; CHCH2-^^ ), 3.7 (s, 3H; CH3-O)-, 5.0, 5.1 (s, s, 2H, 2H; CH2-OCONH, CH2-OCOCH), 5.5 (d, H, J = 9Hz; NH), 7.0 (multi, 15H;
und NH).
030024/0697
(5) Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin
Herstellung von Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^- (3-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin
0,45 g (0,80 mMol) des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin
werden in 7 ml Essigsäure aufgelöst, worauf eine katalytische Menge Palladiumschwarz zugesetzt und Wasserstoff
unter Atmosphärendruck eingeleitet wird. Die katalytische Hydrierung ist bei Zimmertemperatur nach 8 Stunden beendet.
Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert
wird. Der Rückstand wird mit 10 ml Aceton versetzt. Ausgefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt und in
1n Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Unlösliche Materialien
werden zusammen mit einer zugesetzten kleinen Menge an Aktivkohle abfiltriert, worauf das Filtrat mit wäßrigem Ammoniak
auf einen pH von 5 bis 6 eingestellt wird. Abgetrennte Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und dann
mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenylbutanoyl-(S)-leucin.
Ausb. 137 mg (51 %). F. 210 - 213°C (Zersetzung).
[Ot]2^8 - 9.5° (c = 0.5, Essigsäure). NMR-Spektrum (CF3COOD)
δ = 1.0 (dd, 6H; (CH3J2CH), 3.2 (multi, 2H; CH3-Ar),
4.0 (s, 3H; CH3-O), 4.2 (multi, H; CH-NH2), 4.7 (multi, H; CH-NH)
4.7 (d, H, J= 3Hz; CH-OH), 7.2 (multi, 4H;
030024/0697
- 53 - 29A71A0
(1) Herstellung von Threo-(2RS)-S-acetylamino^-hydroxy-4-OXO-4-(4-phenylphenyl)buttersäure
19,8 g (78,0 mMol) N-/2-Oxo-2-(4-phenylphenyl)äthy1/acetamid
(F. 144 - 146°C), 18,4 g (0,218 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 14,4 g (0,156 Mol) Glyoxylsäure-Monohydrat werden in
einem gemischten Lösungsmittel aus 10 ml Wasser und 150 ml Methanol aufgelöst. Läßt man die Lösung bei 50 bis 600C
reagieren, dann ist die Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (1) beschriebenen
Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylainino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-phenylphenyl)buttersäure.
Ausb. 25.8 g (100 %). F. 159 - 161°C (Zersetzung). NMR-Spektrum (CF3COOD) δ = 2.2 (s, 3H; CH3), 5.1 (d, H, J ^ 3Hz
CH-OH), 6.2 (dd, H; CH-NH), 7.8 (multi, 9H; -^jJ) and -ζ^· - )
(2) Herstellung von Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^-
(4-phenylphenyl)buttersäure
4,91 g (15,0 mMol) Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo
4-(4-phenylphenyl)buttersäure werden in einem gemischten Lösungsmittel
aus 135 ml Essigsäure und 30 ml Methanol aufgelöst, worauf 1,0 g eines 10 %igen Palladiumrußes der Lösung
zugesetzt wird. Läßt man die Mischung in einem Wasserstoffstrom bei 6O0C unter Atmosphärendruck reagieren, dann ist die
Reaktion nach ungefähr 11 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird nach der in Beispiel 1 (2) beschriebenen Weise
behandelt. Man erhält Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)buttersäure.
030024/0697
29A7U0
Ausb. 3.62 g (77.0 %). F. 175 _ i76eC. NMR-Spektrum (CF-DOOD)
« = 2.3 (s, 3H; CH3), 3.1 (2H; CH2), 4.8 (multi, 2H; CH-NH,
CH-OH) 7.5 (multi, 9H; /]V and -f\~ ).
(3) Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)buttersäure
3,13 g (10,0 mMol) Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)buttersäure
werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 12 ml einer 2n Chlorwasserstoffsäure und 12 ml Dioxan
aufgelöst. Läßt man die Lösung unter Erhitzen auf 6O0C reagieren,
dann ist die Reaktion nach 24 Stunden beendet. Die Reaktionslösung wird durch Zugabe einer kleinen Menge Aktivkohle
entfärbt. Nach dem Abtrennen der Aktivkohle durch Filtration wird das Filtrat mit einem konzentrierten wäßrigen Ammoniak
auf einen pH von 5 bis 6 eingestellt. Nach einem Eiskühlen werden abgeschiedene Kristalle durch Filtration gesammelt,
mit kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)buttersäure.
Ausb. 2.23 g (82.2 %) . F.253 - 257°C (Zersetzung).
Ausb. 2.23 g (82.2 %) . F.253 - 257°C (Zersetzung).
NMR-Spektrum (CF3COOD) δ = 3.2 (2H; CH2), 4.3 (multi, H; CH-NH3),
4.9 (d, H, J = 16Hz; CH-OH), 7.5 (multi, 9H; /~V ~f\-) .
(4) Herstellung von Threo- (2RS) -S-benzyloxycarbonylamino^-
hydroxy-4-(4-phenylphenyl)buttersäure
1,90 g (7,00 mMol) Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)buttersäure,
1,96 ml (14,0 mMol) Triäthylamin und 2,88 g (10,5 mMol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiolcarbonat
werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 7 ml Wasser und ml Dioxan aufgelöst.
030024/0697
Läßt man die Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur reagieren,
dann ist die Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Die konzentrierte
Lösung wird mit Wasser versetzt und dann mit Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Ausgefällte
Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und dann mit Äthylacetat gewaschen und dann im Vakuum
getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)buttersäure.
Ausb. 1.76 g (62.0 %). F. 179 - 181°C. NMR-Spektrum (DMSO-dg)
δ = 2.8 (breit, 2H; CH2-CH), 4.1 (jnulti, 2H; CH-OH, CH-NH),
5.0 (s, 2H; CH2-O), 7.3 (multi, 15H; ^"V f^S ^V- und NH) ·
(5) Herstellung des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butanoyl-(S)
leucin
1,42 g (3,50 mMol) Threo- (2RS) ^-benzyloxycarbonylamino^-
hydroxy-4-(4-phenylphenyl)buttersäure, 1,67 g (4,20 mMol) des p-Toluolsulfonsäuresalzes von Benzyl-(S)-leucinat und
0,57 g (4,2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 40 ml
Tetrahydrofuran aufgelöst. Unter Kühlen mit Steinsalz und Eis werden t),50 ml (4,2 mMol) Triäthylamin und 0,72 g (3,5
mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, worauf man die Mischung über Nacht reagieren läßt.
Die Reaktionsmischung wird nach der in Beispiel 1 (7) beschrie benen Weise behandelt. Der Benzylester von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butanoyl-(S)-leucin
wird erhalten.
030024/0697
Ausb. 1.35 g (63.4 %). P. 146 - 149«C. NMR-Spektrum (CDCl3)
δ = 1.0 (d, 6H, J = 4Hz; (CH3J2CH), 3.1 (d, 2H, J=7Hz; CHCH
5.1, 5.3 (d, S, 2H, 2H, J = 2Hz; CH2-OCOCH, CH^-OCONH),
5.5 (d, H, J = 9Hz; NH), 7.5 (multi, 2OH; <Q-/ ζ^
und NH).
(6) Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butanoyl-(S)-leucin
1,22 g (2,00 iriMol) des Benzylesters von Threo- (2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butanoyl-(S)-leucin
werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 15 ml Essigsäure, 15 ml Äthylacetat und 10 ml Methanol aufgelöst. Eine
katalytische Menge Palladiumschwarz wird der Lösung zugesetzt, worauf Wasserstoff unter Atmosphärendruck eingeführt wird. Die
katalytische Hydrierung ist bei Zimmertemperatur nach ungefähr 8 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird nach der in Beispiel
1 (8) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butanoyl-(S)-leucin.
Ausb. 0.75 g (98 %). F. 218 - 221°C (Zersetzung).
26
tctJ578 " 12-9° <c a °·5/ Essigsäure). NMR-Spektrum (CF COOD) δ = 1.1 (d, 6H, J = 4Hz; (CH3J2CH), 3.2 (d, 2H, J = 7Hz; CH3-Ar), 4.2 (multi, H, CH-NH2), 4.8 (multi, H; CH-NH), 5.0 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 7.5 (multi, 9H; <f~V -^~V ).
tctJ578 " 12-9° <c a °·5/ Essigsäure). NMR-Spektrum (CF COOD) δ = 1.1 (d, 6H, J = 4Hz; (CH3J2CH), 3.2 (d, 2H, J = 7Hz; CH3-Ar), 4.2 (multi, H, CH-NH2), 4.8 (multi, H; CH-NH), 5.0 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 7.5 (multi, 9H; <f~V -^~V ).
030024/0697
-57- 2947U0
(1) Herstellung von Threo- (2RS) -S-benzoylamino^-hydroxy-4-oxo-(4-isopropylphenyl)buttersäure
3,38 g (12,0 mMol) N-/2-Oxo-2-(4-lsopropylphenyl)äthyljbenzamid
(F. 115 - 117°C), 2,82 g (33,6 mMol) Natriumhydrogencarbonat und 2,21 g (24,0 mMol) Glyoxylsäure-Monohydrat
werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Methanol, 10 ml Äthanol und 2 ml Wasser aufgelöst. Läßt man die Lösung
bei 50 bis 60 0C reagieren, dann ist die Reaktion über Nacht
beendet. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst
und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von
1 bis 2 eingestellt. Abgeschiedenes öliges Produkt wird mit Äthylacetat zweimal extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt,
mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird durch Filtration abgetrennt,
worauf das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert wird. Der Rückstand wird aus Äther und Isopropylather
kristallisiert. Man erhält Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-isopropylphenyl)buttersäure.
Ausb. 2.27 g (53.2 %) . F> 153 - 1540C. NMR*-Spe ktrum (DMSO-d-)
δ = 1.3 (d, 6H, J = 7Hz; (CH3) 2CH) , 3.0 (multi, H; (CH3J2CH),
4.7 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 6.0 (dd, H; CH-NH), 7.7 (multi, 9H; (_)—) , 8.4 (d, H, J = 9Hz; NH).
030024/0697
29A7H0
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)buttersäure
1,78 g (5,00 mMol) Threo- (2RS) -S-benzoylamino-^-hydroxy^-
oxo-4- (4-isopropylphenyl)buttersäure werden in 82 ml Essigsäure aufgelöst. Wird die Lösung unter Zugabe von 0,89 g
eines 10 %igen Palladiumrußes unter Einführung von Wasserstoff bei 60°C unter Atmosphärendruck hydriert, dann ist
die Reaktion nach ungefähr 6 Stunden beendet. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt, worauf das Filtrat unter
vermindertem Druck zur Trockne konzentriert wird. Der Rückstand wird aus Chloroform/Petroläther kristallisiert.
Man erhält Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)
buttersäure.
Aush.1.46 g (85.5 %) . F. 91 - 94°C. NMR-Spektrum (DMSO-dg)
δ = 1.3 (d, 6H, J = 7Hz; (CH3) 2CH) , 3.0 (d, 2H, J = 7Hz; CH2),
4.1 (d, H, J = 3Hz; CH-OH), 4.6 (multi, H; CH-NH), 7.7 (multi, 1OH; ^S- -<^~V- und
(3) Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl
)buttersäure
1,20 g (3,53 mMol) Threo- (2RS) -S-benzoylamino^-hydroxy^- (4-isopropylphenyl)buttersäure
werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 1 ml einer 10n Chlorwasserstoffsäure und 1 ml
Dioxan aufgelöst. Läßt man die Lösung unter Rückfluß reagieren, dann ist die Reaktion nach 6 Stunden beendet. Wasser wird
der Reaktionslösung zugesetzt, die dann mit Äthylacetat gewaschen wird. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit einer wäßrigen
5n Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 5-6 gewaschen. Abgeschiedene
Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)buttersäure
Ausbeute 0,50 g (60 %).
030024/0697
2947U0
(4) Herstellung von Threo- (2RS) -S-benzyloxycarbonylamino·^-
hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)buttersäure
0,50 g (2,10 mMol) Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)
buttersäure, 0,44 ml (3,2 mMol) Triäthylamin und 0,69 g (2,5 mMol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthiolcarbonat
werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 2,5 ml Wasser und 2,5 ml Dioxan aufgelöst. Läßt man die
Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur reagieren, dann ist die Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktionslösung
wird in der in Beispiel 1 (6) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo- (2RS) -S-benzyloxycarbonylamino^-hydroxyM-(4-isopropylphenyl)-buttersäure.
Ausb.0.43 g (55 %) . F. 129 - 1300C. NMR-Spektrum (CDCl3)
6 = 1.3 (d, 6H, J = 7Hz; (CH3J2CH), 2.9 (d, 2H, J = 7Hz; CH2
4.2 (d, H, J = 2Hz; CH-OH), 4.3 (multi, H; CH-NH), 5.1 (s, 2H;
CH_-O), 7.2 (multi, 1OH; #~\- -f\- und NH).
*· \—/ f \—/
(5) Herstellung des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)butanoyl-(S)
leucin
0,37 g (1,0 mMol) Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)buttersäure,
0,48 g (1,2 mMol des p-Toluolsulfonsäuresalzes von Benzyl-(S)-leucinat und
0,16 g (1,2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 12 ml Tetrahydrofuran
aufgelöst. Unter Abkühlen in einem Bad aus Steinsalz und Eis werden 0,17 g (1,2 mMol) Triäthylamin und 0,25
g (1,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Man läßt die Lösung über Nacht reagieren. Die Reaktionslösung wird
nach der in Beispiel 1 (7) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält den Benzylester von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)butanoyl-(S)-leucin.
030024/0697
2947U0
Ausb. 0.51 g (88 %). p. 107 - 1100C. NMR-Spektrum (CDCl3)
δ = 0.9 (d, 6H, J= 5Hz; (CH3J2CH-CH2), 1.3 (d, 6H, J = 7Hz;
(CH3J2CH-Ar), 5.1, 5.2 (s, s, 2H, 2H; CH2-OCOCH, CH2-OCONH),
5.5 (d, H, J = 9Hz; NH), 7.1 (s, 4H; -/Λ- ) / 7.3 (s, 1OH; f\-
r.—rv \—J
(6) Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)-butanoyl-(S)-leucin
0,29 g (0,50 mMol) des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)butanoyl-(S)
leucin werden in 11 ml einer 90 %igen Essigsäure aufgelöst.
Eine katalytische Menge Palladiumschwarz wird der Lösung zugesetzt, worauf Wasserstoff unter Atmosphärendruck eingeführt
wird. Die Katalytische Reduktion ist bei Zimmertemperatur nach 7 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird nach der in Beispiel
1 (8) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)butanoyl-(S)-
leucin.
Ausb. 141 mg (80 %). F. 234 - 237°C (Zersetzung).
29
IctJ578 " 5'9° ic = °·5' Essigsäure). NMR-Spektrum (CF3COOD) δ = 1.1 (d, 6H, J = 6Hz; (CH3J2CH-CH2), 1.3 (d, 6H, J= 7Hz; (CH3J2CH-Ar), 3.0 (multi, 3H; CH3-Ar, CH-Ar),
IctJ578 " 5'9° ic = °·5' Essigsäure). NMR-Spektrum (CF3COOD) δ = 1.1 (d, 6H, J = 6Hz; (CH3J2CH-CH2), 1.3 (d, 6H, J= 7Hz; (CH3J2CH-Ar), 3.0 (multi, 3H; CH3-Ar, CH-Ar),
4.2 (multi,H; CH-NH2) 4.8 (d, (multi, 2H, J = 3Hz; CH-NH, CH-OH),
7.3 (multi,
030024/0697
" 61 " 29A7U0
(1) Herstellung von Threo-(2RS)-S-acetylamino^-hydroxy^-
oxo-4-(4-isopropoxyphenyl)buttersäure
1,90 g (8,05 mMol) N-/2-Oxo-2- (4-isopropoxyphenyl)äthyl7acetamid
(F. 92 - 95°C), 1,89 g (22,5 mMol) Natriumhydrogencarbonat und 1,33 g (14,5 mMol) Glyoxylsäure-Monohydrat werden
in 30 ml Methanol aufgelöst. Läßt man die Lösung bei 50 bis 6O0C reagieren, dann ist die Reaktion nach 6,5 Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und der Rückstand in 30 ml Wasser aufgelöst.
Unlösliche Verbindungen werden mit Äthylacetat abgetrennt.Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt. Abgeschiedenes öliges Produkt wird mit 30 ml Äthylacetat zweimal extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird durch Filtration
abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 20 ml Äther verrieben. Ausgefallene
Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)
-S-acetylamino^-hydroxyM-oxo^- (4-isopropoxyphenyl) buttersäure.
(d, 6H, J = 6Hz; (CH^CH),
Ausb. 1.47 g (58.8 %). F. 157 - 158°C (Zersetzung).
NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6 = 1.
1.8 (S, 3H; CH3CO), 4.4 (d, H, J = 4Hz; CH-OH),
4.7 (multi, H; (CH3J2CH), 5.9 (dd, H; CH-NH),
7.2, 8.0 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz; _/"Λ_ ) .
030024/0697
-62- 2947H0
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)buttersäure
1,50 g (4,80 mMol) Threo- (2RS) -S-oxo-4-(4-isopropoxyphenyl)buttersäure
werden in 20 ml Methanol aufgelöst, worauf 0,2 g eines 10 %igen Palladiumrußes zugesetzt werden. Wird die Lösung katalytisch in einem Autoklaven
unter einem Wasserstoffdruck von 20 kg/cma bei 400C
während einer Zeitspanne von 1 Stunde und dann bei 9O0C während
einer Zeitspanne von 4 Stunden reduziert, dann ist die Reaktion beendet. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt
und das Filtrat zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 20 ml Äthylacetat aufgelöst,
worauf Dicyclohexylamin zur Einstellung eines pH von 7 zugesetzt wird. Dabei werden Kristalle abgeschieden. Ausgefällte
Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit A'thylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Dicyclohexylaminsalz
von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)buttersäure
wird erhalten. Ausbeute 1,90 g (81,3 %). F. 182 - 184°C.
Die vorstehend beschriebene Säure zeigt nach der Entfernung von Dicyclohexylamin nach der in dem nach'folgenden
Beispiel 6 (3) beschriebenen Weise das folgende NMR-Spektrum.
NMR-Spektrum (DMSO-dg) , 6 = 1.2 (d, 6H, J = 6Hz; (CH ) CH) ,
1.8 (s, 3H; CH3-CO), 2.7 (d, 2H, J= 8Hz; CH3),
3.9 (d, H, J = 3Hz; CH-OH), 4.5 (multi, H; CH-NH),
6.8, 7.2 (d, d, 2H, 2H, J = 8Hz; -_/Λ_-) , 7.6 (d, H, J « 8Hz; NH)
030024/0697
-63- 29A7U0
(3) Herstellung von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)buttersäure
1,90 g (3,90 mMol) des Dicyclohexylaminsalzes von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)buttersäure
werden zu einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml η Schwefelsäure und 20 ml Äthylacetat zugesetzt und geschüttelt.
Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wird in einer Mischung aus 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Dioxan aufgelöst.
Wird die Lösung auf 700C erhitzt, dann ist die Reaktion
nach 1 Stunde beendet.
Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in einer Mischung aus
10 ml Wasser und 10 ml Dioxan aufgelöst. Nach einem Einstellen
des pH auf 8 bis 9 durch Zugabe von Triäthylamin werden 1,60 g (5,90 mMol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthiolcarbonat
zugesetzt. Läßt man die Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur reagieren, dann ist die Reaktion nach
2 Tagen beendet. Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (6) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)
buttersäure .
Ausb. 0.41 g (26 %) . F. 135 - 137°C. NMR-Spektrum (DMSO-dg)
δ = 1.2 (d, 6H, J = 6Hz; (CH3J2CH), 2.7 (d, 2H, J = 8Hz; CH2
4.0 (d, H, J = 2Hz; CH-OH), 4.5 (multi, H; CH-NH), 5.0 (s, 2H; CH2-O), 7.0 (multi, 1OH; tf\- "C^" und NH)
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-64- 29A7U0
(4) Herstellung des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbony]amino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)buta-
· noyl-(S)-leucin
0,40 g (1,0 mMol) Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino~2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)buttersäure,
0,44 g (1,1 mMol) des p-Toluolsulfonsäuresalzes von Benzyl-(S)-leucinat und
0,16 g (1,2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 5 ml Tetrahydrofuran
aufgelöst, dem 0,13 ml (1,1 mMol) Triäthylamin und 0,25 g (1,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt worden
sind, wobei mit Steinsalz und Eis gekühlt wird. Die Lösung läßt man über Nacht reagieren. Die Reaktionslösung wird
nach der in Beispiel 1 (7) beschriebenen Weise behandelt. Der Benzylester von Threo- (2RS) -S-benzyloxycarbonylamino^-
hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin wird erhalten.
δ = 0.9 (d, 6H, J = 6Hz; (CH3J2CH-CH2), 1.2 (d, 6H, J = 6Hz;
(CH3J2CH-O), 2.9 (d, 2H, J = 6Hz; CH-CH3-Ar), 4.1 (d, H, J = 2Hz;
CH-OH), 4.5 (multi, H; CH-NH), 5.0, 5.1 (s, s, 2H, 2H;
CH2-OCONH), 5.5 (d, H, J= 8Hz; NH), 7.1 (multi, 15H;
NH) .
(5) Herstellung von Threo- (2RS) ^-amino^-hydroxy^- (4-isopropoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin
0,20 g (0,33 mMol) des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)butanoyl-(S)
leucin werden in 9 ml einer 90 %igen Essigsäure aufgelöst.
Eine katalytische Menge Palladiumschwarz wird der Lösung zugesetzt,
worauf Wasserstoff unter Atmosphärendruck eingeführt wird. Die katalytische Reduktion ist bei Zimmertemperatur nach
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-es- 29A7U0
7 Stunden beendet. Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (8) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)
-S-amino-^-hydroxy·^- (4-isopropoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin.
Ausb. 74 mg (59 %)# F. 210 - 215°C (Zersetzung).
NMR-Spefctrum (CF3COOD) 6=1.0 (d, 6H, J = 5Hz; (CH3J2CH-CH2) 1.4 (d, 6H, J = 6Hz; (CH3J2CH-O), 3.2 (d, 2H, J = 6Hz; CH-CH 4.2 (multi, H; (CH3J2CH-O), 4.7 (multi, 3H; CH-OH, CH-NH3, CH-NH), 7.1, 7.3 (d, d, 2H, 2H, J = lOHz; -f\- ) ·
NMR-Spefctrum (CF3COOD) 6=1.0 (d, 6H, J = 5Hz; (CH3J2CH-CH2) 1.4 (d, 6H, J = 6Hz; (CH3J2CH-O), 3.2 (d, 2H, J = 6Hz; CH-CH 4.2 (multi, H; (CH3J2CH-O), 4.7 (multi, 3H; CH-OH, CH-NH3, CH-NH), 7.1, 7.3 (d, d, 2H, 2H, J = lOHz; -f\- ) ·
(1) Herstellung des Methylesters von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure
4,14 g (20,0 mMol) N-/2-Oxo-2-(4-iTBthDxyphenyl) äthyl/acetamid,
2,52 g (40,0 mMol) des Methylesters von Glyoxylsäure und 2,52 g (30,0 mMol) Natriumhydrogencarbonat werden in einem gemischten
Lösungsmittel aus 50 ml Methanol und 3 ml Wasser aufgelöst. Läßt man die Lösung bei 50 bis 6O0C reagieren, dann ist die
Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktionslösung wird zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml A'thylacetat aufgelöst und mit Wasser, einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogensulfit und dann wieder mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird durch Filtration abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert wird. Erhaltenes öliges Produkt wird einer Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9:1, Volumen/Volumen) als
Lösungsmittel unterzogen. Fraktionen, die das gesuchte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Methylester von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-
Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktionslösung wird zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml A'thylacetat aufgelöst und mit Wasser, einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogensulfit und dann wieder mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird durch Filtration abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert wird. Erhaltenes öliges Produkt wird einer Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9:1, Volumen/Volumen) als
Lösungsmittel unterzogen. Fraktionen, die das gesuchte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Methylester von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-
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- 66 - 2947U0
hydroxy-4-οχο-(4-methoxyphenyl)buttersäure wird erhalten.
6 = 1.9 (s, 3H; CH3-CO), 3.6, 3.9 (s, S, 3H, 3H; CH3-OCO,
7.1, 7.9 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz;-/~V- ), 8.2 (d, H, J = 9Hz; NH),
(2) Herstellung des Methylesters von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure
2,00 g (6,78 mMol) des Methylesters von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-methoxyphenylbuttersäure
werden in 50 ml Methanol, das mit 0,20 g eines 10 %igen Palladiumrußes
versetzt worden ist, aufgelöst. Wird die Lösung in einem Autoklaven unter einem Wasserstoffdruck von 30 kg/cm2 bei 400C
während 1 Stunde und dann bei 80 bis 900C während 5 Stunden
reduziert, dann ist die Reaktion beendet. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt, worauf das Filtrat zur Trockne
unter vermindertem Druck konzentriert wird. Aus Äther abgeschiedene Kristalle werden durch Filtrationgesammelt, mit Äther
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält den Methylester von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure.
Ausb. 1.62 g (85.0 %). F.105 - 1100C. NMR-Spektrum (DMSO-d.)
δ = 1.8 (s, 3H; CH3-CO), 2.8 (d, 2H, J = 7Hz; CH3),
3.6, 3.7 (s, s, 3H, 3H; CH3-OCO, CH3-OAr), 4.1 (d, H, J = 2Hz;
CH-OH), 4.3 (multi, H; CH-NH), 6.8, 7.2 (d, d, 2H, 2H, J = 9HZ; ), 7.4 (d, H, J = 9Hz; NH).
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Andere in der Tabelle II angegebenen Verbindungen werden ebenfalls
nach Methoden hergestellt, die den Methoden der vorstehenden Beispiele analog sind. Als Ausgangsverbindungen der
Formel (III) werden Verbindungen verwendet, die den Verbindungen der Formeln (I) oder (II) entsprechen. Alle Verbindungen
liegen in der Threo-(2RS)-Form vor, sofern nicht eigens auf ihre optische isomere Form hingewiesen wird.
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| Verbindungen und ihre physikalischen Eigenschaften |
U
Z |
Verbindung der Formel (III) | i j |
Verbindung der Formel (IV) | |
| • | iH Q) •H O: |
OH I |
OH ι |
||
| Beii | I R, -C-CH-CH-COOR- 1 Il I 3 |
I R1-CH0-CH-CH-COOR. |
|||
| Il I 0R2 |
I R2 |
||||
| R, - 4-isobutylphenyl, R- = B enzoylamino | R. = 4-Isobutylphenyl, R2 = Benzoylamino. | ||||
|
O
co |
R- = Wasserstoff | R. = Wasserstoff | |||
| ο | |||||
| ISJ | F. 155 - 158°C (Zersetzunc.) | F. 127 - 1300C | |||
| NMR-Spektrum (DMSO-dg) | NMR-Spektrum (DMSO-d,) δ = 0.9(d,6H, D |
||||
|
O
O |
δ ■ 0.9(d,6H,J= 7Hz; (CH3J2CH), | J= 7Hz; (CH3J2CH), 1.8 (multi, H; | |||
| (O | 1.9(multi, H; (CH3J2CH), 2.6(d,2H,J - 7Hz; | (CH3)2CH), 2.4(d,2H,J=7Hz; (CH3)^H-CH2) | |||
| CH2), 4.7(d,H,J = 3Hz; CH-OH) , | 3.0 (d,H, J=8Hz; CH,011^ > | ||||
| 6.0(dd,H; CH-NH), 7.7(multi, 9H; ,/3~ | 4.1(d,H,J=3Hz; CH-OH), 4.6(multi, H; | ||||
| -^3~ ) , 8.4 (d,H,J = 9Hz; NH) . | CH-NH), 7.6 (multi, 1OH; Γ\- -(~\- | ||||
| und NH). | |||||
| Rl | = 4-isobutoxyphenyl, R2 = | Acetylamino | Rl | = 4-isobutoxyphenyl, R_ = Acetylamino | |
| = Wasserstoff | R3 | = Wasserstoff | |||
| F | 125 - 1270C (Schäumen) | F. | 135 - 14O0C | ||
| NMR-Spektrum (DMSO-dß) | |||||
| 9 | δ | ||||
| 1. | J=6Hz; CH2), | ||||
| 4. | 4(d,H,J=4Hz; CH-OH), 5.8(dd,H; CH-NH), | ||||
| 7. | 1, 7.9(d,d,2H,2H,J=8Hz; -f | ||||
| 8. | 0(d,H,J=8Hz; NH) | ||||
| = 1.0 (d,6H,J=7Hz; (CH3J2CH), | |||||
| 9(s,3H; CH3-CO), 3.8(d,2H |
Verbindungen und ihre physikalischen Eigenschaften
CO O O N)
ί
Verbindungen der Formel (V)
OH
CH0-CH-CH-COOH
2 I
R2
= 4-isobuty!phenyl, R'2 = Amino
F. 240 - 2450C (Zersetzung) R - 4-Isobutylphenyl, R'2= Benzyloxylcarbonylamino
E. 155 - 16O0C NMR-Spektrum (DMSO-dg)
δ=0.9(d,6H,J=7Hz; 1.8(multi, H;
2.4 (d,2H,J=7Hz; 2.8(d,2H,J=6Hz; CH2CHCH), 4.l(multi, 2H;
CH-OH, CH-NH), 4.9(d,2H,J=3Hz; CH2-O),
"7.2 (multi, 1OH; f\- -A-undNH).
R, =4-Isobutoxyphenyl,
R12 =Benzyloxycarbonylamino
F. 172 - 18O0C
Verbindungen und ihre physikalischen Eigenschaften
O O ISJ
Verbindung der Formel (VII')
R"- geschütztes Amino
OK
R1-Ch2-CK-CK-CONHCH-P
pn
R2
P- geschütztes Carbonyl
Verbindung der Formel (VII) OH
R. -CH^-CH-CH-CONKCHCÜOH
NH-, R,
/Zwischenprodukt der Verbindung der Formel (VI 1)7
F. 110 -
-spe ktrum (CDCl
6 = 0.9 (d,6H,J=7Hz; 0.9(d,6H,J=7Hz;
2.4(d,2H,J=7Hz;
F. 221 - 226°C,
! 29
[α] c_o - 10.1° (c = 0.5, Essigsäure)
[α] c_o - 10.1° (c = 0.5, Essigsäure)
; NMR-Spektrum (CF COOD)
ι ν
I 6 = 0.9(d,6H,J=7Hz; (CH3)2CHCK2),
2.9(multi, 2H; CHCHCH2-Ar), 5.0, 5.1 (s,s,2H,2H; CH2-OCOCH,
CK2-OCONH), 5.3(d,H,J=yHz; NK),
7.j(multi, H;
/VV_ and NH) .
jl.l(d,6H,J=7Hz; (CH3J22
I2.5 (d,2H,J=7Kz; (CH.)2CHCH2-Ar) ,
; 3 . 2 (multi, 2H; CHCKCIu-Ar) ,
;4.2 (multi, H; CH-NK7), 4.8(multi, K;
CH-NH), 5.0(d,H,J=4Kz; CH-OK),
;7.2(s,4H;-(/ V-
R-=4-1 sobutylphenyl, Rp=Benzyloxycarbonyl-' R. =4-Isobutyiphenyl, R.= Isobuty]
Amino, R,=Isobutyl, p=Benzyloxycarbonyl i
H.=4-1sobutoxyphenyl, R«=BenzyIoxycarbonyI- R,=4-1sobutylophenyl, Rz=^ sobutyl
Amino, R.=Xsobutyi, p=3enzyloxycarbonyi
131 - 1360C
F. 210 - 2150C (Zersetzung/
O O N)
| Verbindungen und ihre physikalischen Eigenschaften | 10 | Verbindungen der Formel (III) | Verbindungen der Formel (IV) |
| 11 i i |
R1 = 4-Fluorphenyl, R2= acetyl amino R, = Wasserstoff |
R1 = 4-Fluorphenyl, R, = Acetylamino R3 =.Wasserstoff |
|
| F. 152 - 1540C (Zersetzung) NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6=1.9(s,3H; CH3) 4.4(d,H,J=4Hz; CH-OH), 5.6(dd,H;CH-NH) 27(multi, 5H; -Q- und NH). |
F. 190 - 1910C NMR-Spektrum (CF3COOD) 6=2.3(s,3H; CH3), 3.1(d,2H,J=8Hz; CH3), 4.6(d,H,J=3Hz; CH-OH), 4.9(multi, H; CH-NH), 7.2 (multi, 4H; -©-) . |
||
| R1 = 3-Hydroxyphenyl, F, = Acetylamino, R- = Wasserstoff |
R1 = 3-Hydroxyphenyl, R2 =Acetylaraino, R_ = Wasserstoff |
||
| F- 184 - 187°C (Zersetzung) NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6=1.9(s,3H; CH3) 4.5(d,H,J=3Hz; CH-OH), 5.7(dd,H; CH-NH) 7.2(multi, 4H; ^- ), 8.0 (d,H, J=9Hz; NH) |
F. 182 - 191°C (Zersetzung) NMR-Spe-ktrum (CF3COOD) 6=2.3(s,3H; CH3) 3.1(d,2H,J=7Hz; CH2), 4.7(d,H,J=2Hz; CH-OH), 4.9(multi, H; CH-NH), 7.1 (multi, 4H; ^- ) . |
| R, = 1-Naphthyl, R~ = A ce ty 1 amino, | |
| R- = Wasserstoff i | |
| F. 164 - 1680C | |
| NMR-Spek brum (DMSO-dg), 6=1. 8 (s ,3H;CH3), | |
| 3.2(d,2H,J=7Hz; CH3) | |
| 3.9 (d,H,J=3Hz; CH-OH), | |
| 4.3(multi, H; CH-NH), | |
| 7.5(s, multi, 7H; Q^l) | |
| 8.3(d,H,J=8Hz; NH). | |
| R, = 1-Naphthyl, R2 = Acetylamino, | |
| R, = Wasserstoff | |
| F. 162 - 1630C (Zersetzung) | |
| NMR-Spektrum (DMSO-dg), 6=2.0(s,3H; CH3) | |
| 4.5(d,H,J=4Hz; CH-OH), 5.8(dd,H; CH-NH) | |
| 29 (multi, 8H; Q^j und NH) . | |
LO
111
Verbindungen und physikalische Eigenschaften
Verbindungen der Formel (V)
R, = 4-Pluorphenyl,
RI =B enzyloxycarbonylamino
F. 126 - 132°C NMR-Spektrum (DMSO-dg) δ ■ 2.8(d,2H,J=6Hz; CH5,
4.0(multi, 2H; CH-NH, CH-OH), 4.9(s,2H; CH2-O), 7.1(multi, 1OH;
und NH) .
R'
3-Hydroxyphenyl, Benzyloxycarbonylamino
F. 120 - 125°C NMR-Spektrum (DMSO-dg)
δ =2.7(d,2H,J=7Hz; CH3 4.0(d,H,J=3Hz; CH-OH),
4.1(multi, H; CH-NH), 5.0(s,2H; Verbindungen der Formel VII1)
R =4-Fluorphenyl,
R" «Senzyloxycarbonylamino,
R = Isobutyl, P.eBenzyloxycarbonyl
F. 94 - 101eC NMR-Spektrum (CDCl3)
6 = 0.8(d,6H; (CH3J2CH), 2 . 9 (d,2H, J=7Hz;
CH-CH2-Ar) , 4.9, 5.1(s,s,2H,2H;
CH2-OCOCH, CH2-OCONH),
5.ö(d,H,J=9Hz; NH),
7.2(multi, 15H;
NH)
3-Hydroxyphenyl, Benzyloxycarbonylamino,
R4 =Isobutyl, P = Benzyloxycarbonyl
R2
7.0 (multi, HH;
ν—/ / \—
OH and NH)
F. 141 - 1450C NMR-Spektrum (CDCl3)
δ = 0.8(d,6H,J=5Hz; 2.8(d,2H,J=7Hz; CHCH2-Ar),
5.0, 5.1(s,s,2H,2H; CH--OCOCH, CH0-OCONH)
5.5(d,H, J=9Hz; NH),
7.1(multi, 16H; und NH) .
L,—/ »
OH
O O ΙΌ
| R = | ■■ 1-Naphthyl, R^ = | Verbindungen | ) , | der Forme] | R | (V) | 1 | = 1-Naphthyl, R' =Benzyloxycarbonyl- | =2.8(d,2H,J=8Hz; CH, | -CH) | amxno | |
| Amino | l(d,H,J=2Hz; CH-OH) | |||||||||||
| F. | 7.5(multi, 7H; | F. 110 - 12O0C | 4(multi, H; CH-NH), | 5.0(s, | ||||||||
| NMR | 214 - 2150C (Zersetzung) | NMR-Spektrum (CDCl3) | 3 (multi, 12H; ^~\- | and ^ | ||||||||
| δ = | -Spektrum (CF3COOD) | δ | .3(d,H,J=9Hz; NH). | |||||||||
| 12 | 4.2 | 3.5(d,2H,J=8Hz; CH2 | 4 | 2H; CH2-O), | ||||||||
| 4.7 | (multi, H; CH-NH2), | 1 | 4 | |||||||||
| (d,H,J=4HZ; CH-OH), | 7 | |||||||||||
| 8 | ||||||||||||
co
ro
cn
| Verbindungen und physikalische Eigenschaften | * | |
| Verbindungen der Formel (VII) . | ||
| R1 = 4- Fluorphenyl, R4 = Isobutyl | ||
| F. 220 - 2250C (Zersetzung) | ||
| LO | 27 [oOcto - 4.0° (c=0.9, Essigsäure) |
|
| NMR-Spektrum (CF3COOD) δ=1.0(dd,6H; (CH3J2CH), | ||
| 3.2(d,2H,J=6Hz; CH2-Ar), 4.2(multi, H; CH-NH2), | ||
| 4.8(multi, 2H; CH-NH, CH-OH), | ||
| i | 7.1 (multi, 4H; ~f\~ )■ | |
| R1 = 3-iHydroxyphenyl, R4 = Isobutyl | — | |
| I | F. 205-2100C (Zersetzung) | |
| 111 | [αί578 "6·4° (c=0.5, Essigsäure) | |
| NMR-Spektrum (CF3COOD) | ||
| O= 1.1 (dd, 6H; (CH3J2CH), | ||
| 3.3 (d,2H»J=6Hz; CH3-Ar), 4.2(multi, H; CH-NH2), | ||
| 4.8 (multi, 2H; CH-OH, CH-NH), 7.!(multi, 4H;/^-). | ||
Verbindungen und physikalische Eigenschaften
O CD CO
L2
Verbindungen der Formel (VII1)
1 aphthyl,
R" =Benzyloxycarbonylamino R. =Isobutyl, P=Benzyloxycarbonyl
F. 124 - 1280C NMR-Spektrum (CDCl3)
6 = 0.9(d,6H,J=4Hz;
2.8(d,2H,J=7Hz; CH
! I 2H; CH0-OCONH, CH0-OCOCH),
5.0, 5.1(s,s,2H,
Verbindungen der Formel (VII)
=1-Naphthyl, R4 = isobutyl
F. 185 - 1910C (zersetzung
! i
5.7 (d,H,J=9Hz; NH), 7.4(multi, 18H; j f\. f\. und NH)
co
O O
ro
cn co
| Verbindungen und physikalische Eigenschaften | i 1 L3 |
Verbindungen der Formel (III) | Verbindungen der Formel (IV) |
| jl4 i |
R, = 2-Naphthyl, R2 = Acetylamino, Rj = Wasserstoff |
R. = 2-Naphthyl, R, = Acetylamino, R_ β Wasserstoff |
|
| t I I 15 j i J |
F.138.5 - 141.5eC (Zersetzung) NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6=2.0(s,3H; CH3), 4 . 6 (d,H , J=4Hz; CH-OH), 5.9 (dd,H;CH-NH) , 8.2 (multi, 8H; r^YV und NH) . {*J*-<r |
F; 174 - 178°C NMR-Spektrum (CF3COOD) 6=2.2(s,3H; CH3) 3.2(d,2H,J=8Hz; CH2), 4.6(d,H,J-3Hz; CH-OH), 5.0(multi, H; CH-NH), 7.6 (multi, 7H; QQT )· |
|
| R. = 2-Methoxyphenyl, R- = Acetylamino R_ = Wasserstoff |
R. = 2-fiethoxyphenyl, R2 = Acetylamino R = Wasserstoff |
||
| vgl. Beispiel 2-(1) | vgl. Beispiel 2-(2) | ||
| R.= 3,4-Dihydroxyphenyl, R2 = Acetylamino R- = Wasserstoff |
R. = 3,4-Dihydroxyphenyl, R2 = Acetylamino, R3 = Wasserstoff |
||
| .F. 146 - 15O0C (Zersetzung) NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6=1.9 (s,3H; CH3) 4.4(d,H,J=4Hz; CH-OH), 5.6(dd,H; CH-NH), 7.2 (multi, 3H; -f\- )> 7.9(d,H,J=9Hz; NH). |
F. 235 - 2390C (Zersetzung) NMR-Spektrum (CF3COOD) 6=2.3(s; CH3), 4.7, 4.8 (d, multi, H,H; CH-OH, CH-NH)," 7.9 (multi, 3H;—(Q- ). |
CD
Verbindungen und physikalische Eigenschaften
O CO CO
L3
14
Verbindungen der Formel (V)
2-Naphthyl, R' = Anino
NMR-Spektrum (CF3COOD)
6=3.4(dd,2H; CH2), 4.3 (multi, H; CH-NH),
4.7(d,H,J=3Hz; CH-OH),
7.6(multi, 7H;
R. = 2-Hydroxyphenyl, Rl =Amino
τ f..· 235 - 2390C (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CF3COOD)
δ =3.4(d,2H,J=7Hz; CH2), 4.3(multi, H;
CH-NH), 4.7(d,H,J=4Hz; CH-OH),
7.2 (multi, 4H; f\- ).
R β 2-Naphthyl, R' = Benzyloxycarbonylamino
F. 172 - 174°C NMR-Spektrum (DMS0-dg) δ=3.0(d,2H,J=8Hz; CH3
4.0(d,H,J=3Hz; CH-OH), 4.2(multi, H; CH-NH), 4.9(s,2H;
7.4(multi, 13H;
und NH),
R. = 2-Hydroxyphenyl,
RI = Benzyloxycarbonylamino
F. 110 - 115°C NMR-Spektrum (CDCl3) 6 =2.9(d,2H,J=7Hz; CH2-CH),
4.2(d,H,J=2Hz; CH-OH), 4.3(multi,H;
CH-NH), 4.9(d,2H,J=2Hz; CH2-O),
f\ OH and
6.9 (multi, HH; NH) .
L5
13
Verbindungen und physikalische Eigenschaften
Verbindungen der Formel (V)
R. « 3,4-Dihydroxyphenyl, Ri ■ Benzyloxycarbonylamino
NMR-Spektrum (DMSO-dg)
δ «2.8(d,2H,J«8H2;
4.1, 4.2 (d, multi, H,H,J=2Hz; CH-OH, CH-NH), 5.0(s,2H;
6.7 (multi, 3H; -f\" ) , 7.2(s,5H; ^- ).
F. 129 - 133°C
NMR (DMSO-dg) 6=4.9(s,2H;
* vgl. Anmerkung
-0), 6.5(multi, 3H;
, 7.3(s,5H;
Verbindungen der Formel (VII1)
R1 = 2-Naphthyl,
R« = Benzyloxycarbonylamino,
R. =Isobutyl, P=Benzyloxycarbonyl
Verbindungen der Formel (VII)
R- = 2-ftaphthyl, R. = isobutyl
F. 119 - 122°C
NMR-Spektrum (CDCl3) 6 ■ 0.9(dd,6H;(CH3)CH),
3.1(d,2H,J=7HZ; CH
5.0, 5.1(s,s,2H,2H; CH2-OCOCH, CH2-OCONH),
5.5(d,H,J=8Hz; NH), 7.4(multi, 18H;
und NH)
F. 226 - 229°C (Zersetzung) [αI578 - 6·5Ο (c=l, Essigsäure*?
NMR-Spektrum (CF3COOD) 5 = 1.0(dd,6H;
(CH^)0CH), 3.4 (multi, 2H; CH0TfY^] ),
4.3(multi, H; CH-NH,), 4.8(multi, 2H;
CH-OH, CH-NH), 7.6 (multi, 7H; l^jJs^ )·
00
co
O O
ro
| . Verbindungen und physikalische Eigenschaften | 14 | Verbindungen der Formel (VII1) | Verbindungen der Formel (VII) |
| 15 ι |
R1 = 2-Hydroxyphenyl, R" = Benzyloxycarbonylamino R. =Isobutyl, P = Benzyloxycarbonyl |
R1 = 2-Hydroxyphenyl/ R. »Isobutyl | |
| F. 120 - 13O0C NMR-Spektrum (CDCl3) δ = 0.9 (d,6H,J=5Hz; (CH-J0CH) 3.0(d,2H,J=8Hz; CHCH2~Ar), 5.0, 5.1(s,s,2H,2H; CH0-OCOCH, CH2-OCONH), 5.3 (d,H,J=9Hz; NH), 7.1 (multi, 16H; fi~\~ > \ |
F. 238 - 2440C (Zersetzung) [α] Jig - 7.7° (c=0.5, Essigsäure) NMR Spe trum (CF3COOD) δ=1.1(dd,6H; (CH3J2CH), 3.2(d,2H,J=7Hz; CH2-Ar)/ 4.3(multi, H; CH-NH2), 4.7(multi, 2H; CH-OH, CH-NH), 7.1 (multi, 4H; <f~\-) · |
||
| R1 = 3,4-Dihydroxyphenyl, R0 = Benzyloxycarbonylamino, R. =1SObUtYl, P = Benzyloxycarbonyl |
R1 = 3,4-Dihydroxyphenyl, R. =Isobutyl | ||
| F. 70 - 750C. NMR-Spektrum (CDCl3) δ = 0.8(α, 6H; J=4Hz; (CH3J2CH) 2.7(d,2H,J=7Hz; CH-CH0-Ar, 4.1(d,H,J=3Hz; CH-OH), 4.5(multi,H; CH-NH), 5.0, 5.1 (s,s,2K,2H; CH.-OCOCH, Oi2-CCONH), 5.5(d,H,J=9Hz; NH), 6.6(multi, 3H;-£^-), 7.3(s,s,5H,5H; <ζ\- und · <ΓΛ- )j |
F. 175 - 1850C (Zersetzung) [(X]^8 - 13.3° (c=0.5, Essigsäure) NMR-Spektrum (CF3COOD) δ=1.1(dd,6H; (CHJ0CH), 3.2(d,H,J=6Hz; CH0-Ar), 4.2 (multi, H; CH-NH2), 4.9(multi, 2H; j CH-OH, CH-NH), 7.1 (multi, 3H; -Q^ ). |
I 00
CO
-fc-
PL6
Verbindungen und physikalische Eigenschaften
Verbindungen der Formel (VII1)
R. =4-Methoxyphenyl,
Rl' =B enzyloxycarbonylamino R, ^l.sopropyl, P =B enzyloxycarbonyl,
(2S,3R)-Form
ta]
F. 123 - 1250C 28
578 + 22.8° (c=l, Essigsäure) Verbindungen der Formel ".(VII)
R β 4-Methoxyphenyl,
Isopropyl
(2S,3R)-Form
31
+ 5.0° (c=l, Essigsäure)
NMR-Spektrum (CDCl3)
6 = 0.8 (dd,6H; (CH3) 2CH) ,
2.1 (multi, H; (CH3J2CH), 2.9(d,2H,J=7Hz;
CH-CH2-Ar) , 3. 9 (s , 3H ,-CH3-O) ,
4.2(dd, multi, H,H; CH-OH, CH2-CH-NH)
4.6(dd, H; CO-CH-NH),
5.0, 5.1(s,s,2H,2H; CH2-OCOCH, CH2-OCONH),
5.9(d,H,J=8Hz; NH), 6.7, 7.1(d,d,2H,2H,J=8Hz;
I , 7.2, 7.3(s,s,5H,5H; NMR- Spek trum (CF3COOD)
6=1.1 (d,6H,J=7Hz; (CH^CH),
2.4(multi, H;
3.3(multi, 2H;
3.3(multi, 2H;
, 4.0(s,3Hj CH3-O)
4.1(multi, H; CH-NH2),
4.6 (d,H,J = 6Hz; CH-NH), 4 .9 (d,H, J=3Hz;
CH-OH), 7.1, 7.3(d,d,2H,2H,J=9Hz;
* vgl. Anmerkung
| I | Verbindungen und physikalische Eigenschaften | * vgl. Anmerkung 4 | Verbindungen der Formel TVH) |
| Verbindungen der Formel (VII*)' | R = 2-Naphthyl | ||
| ! | R, = 2-uaphthyl, | R =1-Methylpropyl | |
| Ri1 =Benzyloxycarbonylamino, | |||
| R. =1-Methylpropyl, P =Benzyloxycarbonyl | F. 225 - 2300C (Zersetzung) | ||
| F. 106 - Hl0C | [α] llQ + 17.3° (c=l, Essigsäure) D /ö |
||
| NMR-Spektrum (CDCl3) | NMR-Spektrum (CF3COOD) | ||
| 6 = 0.8, 0.9(d,t,3H,3H,J=6Hz, J=6Hz; CH3-CH, | δ = l.l(d,t,3H,3H;CH3-CH, CH3-CH2), | ||
| CH3-CH2), 3.1(d,2H,J=7Hz; CH-CH2-Ar), | 3.4 (d,2H,J=6Hz; CH2-Ar), | ||
| 4.2(d,H,J=2Hz; CH-OH), | 4.3(multi, H; CH-NH2) | ||
| 4.6(multi, H; CH-NH), | 4.7(d,H,J=5Hz; CH-NH), | ||
| 4.9, 5.1(s,s,2H,2H; CH2-OCOCH, CH2-OCONH), | 4.9(d,H,J=4Hz; CH-OH), | ||
| 5.7(d,H,J=8Hz; NH), | 7. 6 (multi, 7H; j^jf^f )· | ||
| 7.5 (multi, 18H; f\~f {~V/ OO ^ | |||
| NH) . | |||
- 84 - 29A7U0
Anmerkung 1:
Herstellung von Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy-^- (2-hydroxyphenyl)buttersäure
2,67 g (10,0 mMol) Threo- (2RS)-S-(2-methoxyphenyl)buttersäure,
hergestellt gemäß Beispiel 2 (2) werden zu 12 ml einer 47 %igen Bromwasserstoffsäure
gegeben. Wenn die Mischung auf 100 0C erhitzt wird, ist
die Reaktion nach 6 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgelöst und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Die vorstehend
beschriebene Auflösungs- und Konzentrierungsmethode wird nochmals wiederholt. Schließlich wird der Rückstand
in 10 ml Wasser aufgelöst, worauf die wäßrige Phase mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf einen pH von 5-6
konzentriert wird. Nach einem Eiskühlen werden abgeschiedene Kristalle durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,40 g Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)buttersäure.
Anmerkung 2:
Threo- (2RS) -S-benzyloxycarbonylamino^-hydroxy^- (3 ,4-dihydroxyphenyl)buttersäure,
hergestellt durch Umsetzung von Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^- (3,4-dihydroxyphenyl)
buttersäure und Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthiolcarbonat,
wird nach der Weise isoliert, wie die Isolierung des Reaktionsproduktes von Beispiel 1 (6) durchgeführt
wird. Das isolierte Produkt ist hygroskopisch. NMR-Spektren der isolierten Verbindung sind in der Spalte
A der Tabelle zusammengefaßt.
030024/0697
2947HQ
Ein Teil der Kristalle wird in Aceton aufgelöst, worauf die Lösung durch Zugabe von Dicyclohexylamin neutralisiert
wird. Abgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Schmelzpunkt sowie die NMR-Spektren des hergestellten
Dicyclohexyalaminsalzes gehen aus Spalte B der Tabelle hervor.
Anmerkung 3:
Das eingesetzte Ausgangsmaterial besteht aus (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure,
hergestellt gemäß Beispiel 1 (6).
Anmerkung 4:
Das eingesetzte Ausgangsmaterial besteht aus Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl)buttersäure,
der Verbindung gemäß Formel (V), hergestellt gemäß Beispiel 12.
Anmerkung 5:
Die physikalischen Eigenschaften der folgenden Verbindungen, die aus Materialien zur Durchführung der Beispiele
8 und 10 eingesetzt werden, sind wie folgt:
N-/2-Oxo-2-(4-isobutylphenyl)äthyl7benzamid: F. 106 - 1090C;
N-/2-Oxo-2-(4-fluorphenyl)äthyl/acetamid: F. 153 - 155°C.
(1) Herstellung von Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy-4-OXO-4-(4-bromphenyl)buttersäure
030024/0697
2947U0
17,0 g (66,0 mMol) N-/2-Oxo-2-(4-bromphenyl)äthyl/acetamid,(F.
173 - 1750C), 15,8 g (0,188 MoI) Natriumhydrogencarbonat
und 10,9 g (0,120 Mol) Glyoxylsäure-Monohydrat werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 170 ml
Methanol und 20 ml Wasser aufgelöst. Läßt man die Lösung bei 50 - 6O0C reagieren, dann ist die Reaktion nach 5
Stunden beendet. Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (1) beschriebenen Methode behandelt. Man erhält
Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^-oxo^- (4-bromphenyl)-buttersäure.
12.7 g (58.4 %) . P. 177 - 180°C (Zersetzung) NMR-Spektrum (DMSO-dg) δ = 1.8 (s, 3H; CH3), 4.5 (d, H, J = 5Hz;
CH-OH), 5.6 (dd, H; CH-NH), 7.7 (multi, 4H; -f\~ ),
8.1 (d, H, J= 8Hz; NH) .
(1) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-0x0-4-pheny!buttersäure
4,43 g (0,025 Mol) N-(2-Oxo-2-rhenyläthyl)acetamid und 4,20 g
(0,05 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 13,0 g (0,04 4 Mol) einer wäßrigen
25 %igen Glyoxylsäurelösung und 25 ml Wasser aufgelöst. Läßt man die Lösung bei 50 - 6O0C reagieren, dann ist die
Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktionslösung wird mit Eis gekühlt und mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt. Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen
und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält Threo- (2RS) -S-acetylamino^
phenylbuttersäure.
030024/0697
- 87 - 29Α7ΊΑ0
Ausb.4.07 g (64.9 %) . F. 151 - 1520C .(Zersetzung).
NMR-Spektrum (DMSO-cL) 6 = 2.0 (S/ 3H; CH.)
D J
4.6 (d, H, J = 3Hz; CH-OH), 5.9 (dd, H; CH-NH)
7.7 (multi, 5H;
Zusätzlich tritt bei 6,6 bis 8,0 eine breite, auf NH und OH zurückgehende Absorption auf, die durch die
Zugabe von deuteriertem Wasser beseitigt wird.
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-pheny!buttersäure
3,00 g (0,012 Mol) Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-pheny!buttersäure
werden in 25 ml Essigsäure aufgelöst. Wird die Lösung durch Zugabe von 0,30 g eines 5 %igen
Palladiumrußes und durch Einführung von Wasserstoff unter Atmosphärendruck bei 600C hydriert, dann ist die Umsetzung
nach ungefähr 6 Stunden beendet.
Nach dem Abtrennen des Katalysators durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der
Rückstand wird mit 20 ml Kthylacetat verrieben. Ausgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äthylacetat
gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält Threo- (2RS) -S-acetylamino^-hydroxy^-phenylbut-
tersäure.
Ausbeute 2,33 g (82,3 %). F. 174 - 176°C.
Zusätzlich wird eine breite Absorption, die auf OH zurückgeht, bei 7,0 - 8,0 festgestellt, die bei der Zugabe von
deuteriertem Wasser verschwindet.
030024/0697
2947H0
(3) Herstellung von (2S,3R) -S-Acetylamino-^-hydroxy-^-
pheny!buttersäure
10,87 g (0,046 Mol) Threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure
und 5,55 g (0,046 Mol) S(-)-i-Phenyläthylamin
werden unter Erhitzen in 90 ml Äthanol aufgelöst, worauf man die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen läßt.
Ausgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Man erhält 6,37 g optisch unreiner Kristalle.
on
£υ + 16,8° (c = 1, Methanol)
6,30 g der Kristalle werden unter Erhitzen in 100 ml Äthanol aufgelöst, worauf man die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen
läßt. Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und im
Vakuum getrocknet. Man erhält das S(-)-1-Phenylaminsalz von
(2S,3R) -3-Acetylamino-2-hydroxy-pheny!buttersäure.
Ausbeute 3,45 g. F. 194 - 195°C.
on
f°(Jn +29,0° (c = 1, Methanol)
Die spezifische optische Drehung des authentischen Salzes, das aus (2S,3R) -S-Acetylamino^-hydroxy^-phenylbuttersäure
und S(-)-1-Phenyläthylamin hergestellt worden ist, ist
wie folgt:
° + 29,1° (c = 1, Methanol).
(4) Herstellung von (2S, 3R) -S-Amino-^-hydroxy-^-phenylbuttersäure
4,25 g (0,0119 Mol) des S(-)-1-Phenyläthylaminsalzes von
(2S,3R) -3-Acetylamino-2-hydroxy-4-pheny!buttersäure und
030024/0697
-89- 29A7U0
1,49 g (0,0178 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden in 80 ml
Wasser aufgelöst, aus dem S(-)-1-Phenyläthylamin dreimal
mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert wird.
Die wäßrige Phase wird mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsaure
auf einen pH von 1-2 eingestellt und unter vermindertem Druck bis auf ungefähr 4 0 ml konzentriert. Wird
die konzentrierte Lösung unter Erhitzen sowie unter Zugabe von 1,7 ml (0,02 Mol) einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure
am Rückfluß gehalten, dann ist die Reaktion nach 2 Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgelöst
und dann zur Trockne konzentriert* Das vorstehend beschriebene Auflösen und Konzentrieren werden wiederholt.
Schließlich wird der Rückstand in 40 ml Wasser aufgelöst, worauf die Lösung mit einer wäßrigen Lösung von 2n Natriumhydroxid
auf einen pH von 5-6 eingestellt wird. Nach einem Eiskühlen werden abgeschiedene Kristalle durch Filtration
gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält -(-2S, 3R) -S-Ainino^-hydroxy^-phenylbuttersäure.
Ausb. 1.48 g (63.8 %). ia^'Q 5 +32.5° (c = 0. 76 , N HCl) .
Der Bezugswert der Verbindung (J. Med. Chem., 20, 510 (1977)) ist wie folgtrla]^?^ 25 + 29.5° (c = l, N HCl)
D /O
030024/0697
-so- 29A7U0
(5) Herstellung von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-pheny!buttersäure
1,45 g (7,44 mMol) (2S,3R)-S-Amino^-hydroxy^-phenylbuttersäure,
1,13 g (11,2 mMol) Triäthylamin und 2,24 g (8,20 mMol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiolcarbonat werden in
einem gemischten Lösungsmittel aus 7 ml Wasser und 7 ml Dioxan aufgelöst. Läßt man die Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur
reagieren, dann ist die Reaktion nach 3 Stunden beendet.
Der Reaktionslösung werden 20 ml Wasser zugesetzt, worauf man
die Lösung zweimal mit je 25 ml Äthylacetat wäscht. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen
pH von 1-2 eingestellt. Abgeschiedenes öliges Produkt wird zweimal mit jeweils 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte
werden vereinigt, dreimal mit jeweils 30 ml einer Steinsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abtrennen des Natriumsulfats durch Filtration wird das FiItrat zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben. Ausgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt,
mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S,3R)-3-Benzyl-oxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure.
Ausb. 2.10 g (85.7 %) . F. 154 - 155°C. IaJ578 + 82.5° (c = l, Essigsäure).
Der Bezugswert der Verbindung (Beispiel 1 (1) gemäß der JA-OS 136118/1977) beträgt:
F. 154.50C. [«!578 +83.5° (c = 1.34, Essigsäure).
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- 91 - 2947U0
(6) Herstellung des Benzylesters von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-^-hydroxy-'l-phenylbutanoyl-(S)
-leucin
2,00 g (6,00 mMol) (2S, 3R) -S-Benzyloxycarbonylamino^-
hydroxy-4-pheny!buttersäure, 2,63 g (6,60 mMol) des p-Toluolsulfonsäuresalzes
von Benzyl-(S)-leucinat sowie 0,97 g (7,20 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 20 ml
Tetrahydrofuran aufgelöst. Unter Abkühlen mit Steinsalz und Eis werden 0,67 g (6,6 mMol) Triäthylamin und 1,49 g
(7,20 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, worauf man die Lösung über Nacht reagieren läßt.
Ausgefallener Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtration
abgetrennt, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert wird. Der Rückstand wird mit 50 ml
Äthylacetat versetzt. Nach der Abtrennung werden unlösliche Produkte durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen
Menge Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und zweimal mit einer 0,5n Chlorwasserstoff
säure, dreimal mit einer wäßrigen Steinsalzlösung, zweimal mit einer 5 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
und dann dreimal mit einer wäßrigen Steinsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abtrennen des Natriumsulfats durch Filtration wird das Filtrat zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert,
worauf der Rückstand mit η-Hexan verrieben wird. Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration gesammelt,
mit η-Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Benzylester von (2S,3R) -Benzyloxycarbonylamino^-hydroxy^-phenylbutanoyl-(S)-leucin
wird erhalten.
030024/0697
- 92 - 2947H0
Ausb. 3.19 g (99.4 %) . F. 122 - 123eC.
[a)l* + 15.2° (C = 1, Essigsäure) . .
D Io
Die Bezugswerte der Verbindung (Beispiel 2 (3) der
JA-OS 136118/1977) sind wie folgt:
F. 122°C. [et]" +15.1° (c = 0.77, Essigsäure).
3 Io
(7) Herstellung von Bestatin/"(2S,3R) -S-phenyl-butanoyl-(S)-leucin/
3,00 g (5,60 nvMol) des Benzylesters von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino^-hydroxy^-phenylbutanoyl-(S)
-leucin wer den in 50 ml einer 95 %igen Essigsäure aufgelöst. Wird eine katalytische Menge Palladiumschwarz der Lösung zugesetzt
und Wasserstoff unter Atmosphärendruck eingeführt, dann ist die katalytische Reduktion nach 2 Stunden beendet.
Nach einer Abtrennung von Palladiumschwarz durch Filtration wird das Filtrat gründlich zur Trockne unter vermindertem
Druck konzentriert, worauf der Rückstand mit 30 ml Aceton verrieben wird. Ausgefallene Kristalle werden
durch Filtration abgetrennt und in 1n Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Nach der Abtrennung von unlöslichen Materialien
durch Zugabe einer kleinen Menge Aktivkohle wird das Filtrat mit verdünntem wäßrigen Ammoniak auf einen pH von
5 bis 6 eingestellt. Ausgefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Bestatin/"(2S,3R) -S-Amino^
butanoyl-(S)-leuciri7 wird erhalten.
Ausb. 1.47 g (85.0 %) . [d^g - 21.1° (c = 1, Essigsäure).
Der Bezugswert der Verbindung (Beispiel 2 (4) der JA-OS 136118/1977) ist wie folgt:
" - 21.8° (c = 0.45, Essigsäure),.
030024/0697
-93- 2947 UO
(1) Herstellung des N-Hydroxysuccinimidesters von (2S,3R)-S-Benzyloxycarbonylamino-^-hydroxy-4-pheny!buttersäure
6,58 g (0,02 Mol) (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-pheny!buttersäure,
hergestellt nach der in Beispiel 19 (5) beschriebenen Weise, und 2,30 g (0,02 Mol) N-Hydroxysuccinimid
werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 60 ml Dioxan und 60 ml Äthylacetat aufgelöst. Nach dem Abkühlen
der Lösung auf einen Wert unterhalb O0C werden 4,12 g (0,02
Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, worauf man die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde
und dann über Nacht bei Zimmertemperatur reagieren läßt.
Nach dem Abtrennen von ausgeschiedenen unlöslichen Verbindungen durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Petroläther (Kp. 30 - 7O0C Fraktion) verfestigt und erneut aus Äthylacetat
und Petroläther ausgefällt. Man erhält den N-Hydroxysuccinimidester
von (2S,3R) -S-Benzyloxycarbonylamino^-
hydroxy-4-pheny!buttersäure.
Ausbeute 6,51 g (76,4 %). F. 111 - 112°C. Vi + 35,4° (c = 1,5, Essigsäure).
Ausbeute 6,51 g (76,4 %). F. 111 - 112°C. Vi + 35,4° (c = 1,5, Essigsäure).
(2) Herstellung von (2S , 3R) -S-butanoyl-(S)-argininhydrochlorid
4,26 g (0,01 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters von (2S,3R) 3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-pheny!buttersäure werden
in 30 ml Dioxan aufgelöst, dem eine Lösung von 2,11 g (0,01 Mol) Argininhydrochlorid und 1,4 0 ml (0,01 Mol) Triäthylamino
in 30 ml Wasser zugesetzt worden ist. Die Lösung läßt man bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von
2 Tagen reagieren.
030024/0697
29A7U0
Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer Lösung
aus Chloroform und Methanol (1:1, Volumen/Volumen) aufgelöst. Die Lösung wird unter Verwendung von Kieselgel des
H-Typs 60 einer Säulenchromatographxe unterzogen, um die Fraktionen zu sammeln, die das gewünschte Produkt enthalten,
worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Man erhält öliges (2S,3R)-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-argininhydrochlorid.
Ausbeute 2,02 g (38,7 %).
Ausbeute 2,02 g (38,7 %).
Das hergestellte Hydrochlorid wird in einer Mischung aus 40 ml Methanol und 20 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung
wird katalytisch bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck während diner Zeitspanne von 6 Stunden unter Verwendung
von Palladiumschwarz reduziert.
Nach dem Abtrennen des Katalysators durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Aceton
wird dem Rückstand zur Ausfällung von Kristallen zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt,
mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S, 3R) -S-Amino^-hydroxy^-phenylbutanoyl- (S) argininhydrochlorid.
Ausbeute 1,19 g (30,7 %). €0(j\0 1% - 6/4° (c = 1,2, Essigsäure)
Der Rf-Wert beträgt 0,08 (gemessen an einer Silicagel 60 F254-Platte (hergestellt von Merck) unter Verwendung eines Entwicklungslösungsmittels
aus n-BuOHrAcOHrH-O =4:1:1).
030024/0697
-95- 29A7U0
Herstellung von Three—(2RS)-S-benzoylamino^-hydroxy^-oxo-4-pheny!buttersäure
16,7 g (0,07 Mol) N-(2-Oxo-2-phenyläthyl)benzamid und 13,0 g
(0,155 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden einem gemischten Lösungsmittel aus 3,75 g (0,13 Mol) einer wäßrigen 25 %igen
Glyoxylsäurelösung, 100 ml Wasser sowie 250 ml Methanol aufgelöst. Die Lösung läßt man bei 50 - 600C über Nacht
reagieren. Nach der Abtrennung unlöslicher Produkte in der Reaktionslösung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem
Druck zum Abdestillieren des Methanols konzentriert. Verdünnte Chlorwasserstoffsäure wird der konzentrierten Lösung
zur Einstellung eines pH von 1-2 zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit
Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet .
17,6 g roher Kristalle werden erhalten, worauf diese mit Äthylacetat umkristallisiert werden. Man erhält Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure.
Ausb. 13.5 g (61.8 %). F. 174 - 1760C (Zersetzung).
NMR-Spektrum (DMSO-d,)
δ = 4.6 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5.9 (dd, H; CH-NH)
7.7(multi, 1OH; <f~V- und <f~V- ), 8.5 (d, H, J-9 Hz; NH).
03002^/0697
-96- 29A7H0
(2) Herstellung von Threo-(2RS) -S-benzoylamino^-hydroxy-4-pheny!buttersäure
5,00 g (0,016 Mol) Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-pheny!buttersäure
und 0,50 g öines 10 %igen Palladiumrußes
werden zu 90 ml Essigsäure gegeben. Läßt man die Lösung unter Einführung von Wasserstoff bei 700C unter
Atmosphärendruck reagieren, dann ist die Reaktion nach ungefähr 8 Stunden beendet.
Nach dem Abtrennen des Katalysators durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der
ölige Rückstand wird gründlich mit Petroläther (Fraktion mit einem Kp. von 30 - 700C) verrieben, worauf die überstehende
Flüssigkeit durch Dekantieren entfernt wird. Nach der Zugabe von neuem Petroläther und Reiben der Glaswand
mit einem Glasstab unter Kühlen erfolgt eine Kristallisation. Nach einem Stehenlassen bei Zimmertemperatur während
1 Stunde werden die Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält
Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-phenylbutterr säure.
Ausb. 4.61 g (96.4 %). F. 144 - 145°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg)
δ = 2.9 (d, 2H, J = 7Hz; CH2), 4.0 (d, H, J = 3Hz; CH-OH),
4.55 (multi, H; CH-NH), 7.25, 7.5 (s, multi, 1OH; /3~ a*1«3
7.95 (d, H, J= 8Hz; NH) .
030024/0697
- 97 - 2947 IAO
(3) Herstellung von (2S,3R) -S-Benzoylamino^-hydroxy-^-
pheny!buttersäure
6,30 g (0,0211 Mol) Threo- (2RS) -S-Benzoylamino-^-hydroxy-^
phenylbuttersäure und 2,57 g (0,211 Mol) S(-)-1-Phenyläthylamin
werden unter Erhitzen in 18 ml Äthanol aufgelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das S(-)-1-Phenyläthylaminsalz
von (2S , 3R) -^-Benzoylamino-^-hydroxy-4-pheny!buttersäure.
Ausb-1.22 g (27.5 %). F. 147 - 148°C.
[Ct]Jr^8 + 70.6° (c = 1.02, Essigsäure).
Elementaranalyse für i-2SH2 8N2^4
Gefunden : C : 71.67, H : 6.99, N : 6.73 Berechnet : C: 71.39, H: 6.72, N: 6.67.
1,00 g (2,38 mMol) des hergestellten Salzes werden zu einer Mischung aus 20 ml 1n Schwefelsäure und 50 ml
Äthylacetat gegeben und darin geschüttelt. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt und wiederholt mit Wasser gewaschen,
bis sie neutral geworden ist. Dann wird die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abtrennen
des Magnesiumsulfats durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, worauf der Rückstand
aus Äthylacetat und Petroläther (Fraktion mit einem Siedepunkt von 30 - 700C) kristallisiert wird. Ausgefallene
Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit dem gleichen gemischten Lösungsmittel, wie es vorstehend beschrieben
worden ist, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S,3R)-3-Benzoylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure.
03002A/0697
Ausb.0.64 g. F. 172 - l73eC.
+ 109.5° (c = 1.1, Essigsäure).
29A7U0
Elementaranalyse für C. _H,_NO.
17 1/ 4 Gefunden : 0:68.34, H: 5.92, N: 4.44
Berechnet : C: 68.19, H: 5.73, N: 4.68.
(1) Herstellung von Threo-(2RS)-2-hydroxy-4-oxo-4-phenyl-3-phthaliminobuttersäure
10,0 g (0,0377 Mol) N-(2-Oxo-2-phenyläthyl)phthalimid und
9,00 g (0,107 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 20,1 g (0,068 Mol) einer
wäßrigen 25 %igen Glyoxylsäurelösung und 20 ml Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird bei 50 - 600C während 24 Stunden
reagieren gelassen.
Die Reaktionslösung wird dann unter vermindertem Druck zum
Abdestiliieren des Äthanols konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird mit 100 ml Äthylacetat und 50 ml einer 5 %igen
wäßrigen Natriumhydrogencarboratlösung versetzt und geschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt. Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration
gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-2-hydroxy-4-oxo-4-phenyl-3-phthaliminobuttersäure.
030024/0697
-99- 29A7H0
Ausb. 1.97 g (15.4 %). f. 168 - 1700C (Zersetzung). ι
NMR-Spe Jtrum (DMSO-d,)
δ = 4.55 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5.8 (dd, H; CH-NH),
7.8 (multi, 9H; f\- und JTi)), 8.45 (d, H, J = 9Hz; NH).
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-2-hydroxy-4-phenyl-3-phthaliminobuttersäure
1,00 g (2,90 mMol) Threo-(2RS)-2-hydroxy-4-oxo-4-phenyl-3-phthaliminobuttersäure
und 0,10 g eines 10 %igen Palladiumschwarzes werden zu 20 ml Essigsäure gegeben. Die Mischung
wird katalytisch unter Einführen von Wasserstoff bei 700C
unter Atmosphärendruck während 5,5 Stunden reduziert.
Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Petroläther (Fraktion mit einem Kp. von 30 - 700C)
und dann eine kleine Menge Ä'thylacetat werden dem Rückstand zum Kristallisieren von öligem Produkt zugesetzt. Ausgefallene
Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)
^-hydroxy^-phenyl-S-phthaliminobuttersäure.
Ausb. 0#55 g (57 %)φ F. 97 _ 1O3°C (Zersetzung).
NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6 = 2.9 (d, 2H, J = 7Hz; CH2),
3.9 (d, H, J= 3Hz; CH-OH), 4.4 (multi, H; CH-NH),
7.3, 7.5 (s, multi, 9H; <^\- und Yl] )·
Andere in der Tabelle III angegebe Verbindungen werden in analoger Weise wie die Verbindungen der Beispiele 18
bis 22 hergestellt. Als Ausgangsmaterial für die Verbindungen der Formel (III) werden entsprechende Verbindungen
der Formel (I) oder (II) verwendet. Alle Verbindungen in Tabelle III liegen in der Threo-(2RS)-Form vor.
030024/0697
co
O O
ro
ο cn to
| Verbindungen und physikalische Eigenschaften | 23 | Verbindungen der Formel (III) . | Verbindungen der Formel (IV) |
| R1 ■ Phenyl, R2 ■ Chloracetylamino | R. «Phenyl, R2 = Chloracetylamino- | ||
| R3 = Wasserstoff | R- β Wasserstoff | ||
| F. 141 - 1420C (Zersetzung) ' | F. 108 - 1100C | ||
| NMR-Spektrum (DMSO-dg) | NMR-Spektrum (CDCl3) | ||
| 6 = 4.2(s,2H; CH2), 4 .5 (d,H, J=4Hz; CH-OH), | δ - 2.95(d,2H,J=7Hz; CH2 -(~^ ), | ||
| 5.7 (dd, H; CH-NH), 7.8 (multi, 5H; -Q ), | ^—' | ||
| 8.4(d,H,J=9Hz; NH). | 4.0, 4.2(s,d,H,2H; CH-OH, CHj-Cl), | ||
| 4.7(multi, H; CH-NH), 7.15(d,H,J=IOHz; | |||
| NH) , 7.25(s, 5H, -Q) ) . | |||
| 24 | R, =Phenyl, R2 = t-Ba ty loxy carbonyl amino | R. = jhenyl, R2 = t-Butyloxycarbonylamino | |
| R- = Wasserstoff * Anmerkung 1 | R = Wasserstoff | ||
| F. 142 - 143eC (Zersetzung) | NMR-Spektrum (CDCl,) | ||
| I | NMR-Spektrum (DMSO-d.) 0 |
6= 1.4(s,9H; (CH3J3C), 2.9 (d,2H, J=7Hz; | |
| 6=1.35 (s, 9H; (CH3J3C), 4.3(d,H,J=4Hz; | CH0), 4.1 (S,H; CH-OH), | ||
| CH-OH), 5.35(dd, H; CH-NH), | i | ||
| j 6.6(d,H,J=10Hz; NH), 7.8(multi, 5H; -£$ ) | 4.2(multi, H;CH-NH), 7.2(s,5H; -1P^> ) . |
O O
CO
σ α> ο ο
!25
26
Verbindungen und physikalische Eigenschaften
Verbindungen der Formel (III)
R, = 3-Hydroxyphenyl, R2 = Benzoylamino
R, = Wasserstoff
F. 176 - 1770C (Zersetzung) NMR-Spektrum (DMSO-dg)
6=4.7(d,H,J=4Hz; CH-OH), 5.95(dd, H;
CH-NH), 7.5 (multi, 9H; -@ ^Q ).
8.4(d,H,J=9Hz; NH)
R. = 4-Hydroxyphenyl, R2 = Acetylamino
R3 = Wasserstoff
F. 179 - 1810C (Zersetzung) NMR-Spektrum (DMSO-dg)
δ =1.9(s,3H; CH3),
4.45 (d,H,J=3Hz; CH-OH), 5.7(dd, H; CH-NH), 6.9, 7.9 (dd, 2H,2H,J=8Hz; ~(ζ%- ),
7.95(d,H,J=8Hz; NH).
Verbindungen der Formel (IV)
= 3-Hydroxyphenyl, R_ = Benzoylamino
R3 = Wasserstoff
F. . 80 - 9O0C (Schäumen) 162 - 165°C
NMR-Spektrum (DMSO-d,)
δ =2.95 (d,2H,J=7Hz; CH2), 4.15(d,H,J=2Hz; CH-OH), 4.7(multi, H; CH-NH), 7.2, 7.4(s, multi, 5H, 4H;
δ =2.95 (d,2H,J=7Hz; CH2), 4.15(d,H,J=2Hz; CH-OH), 4.7(multi, H; CH-NH), 7.2, 7.4(s, multi, 5H, 4H;
R, = 4-Hydroxyphenyl, R_ = Acetylamino
R0 = Wasserstoff
,F. 194 - 1970C (Zersetzung) ' j
NMR-Spektrum (DMSO-dg) |
δ = 2.3(s,3H; CH3), 3.1(d,2H,J=7Hz; CH2
4.65(s,H; CH-OH), 4.85(multi, H;CH-NH),
6.9, 7.2 (d,d,2H,2H,J=8Hz; 8.6(d,H,J=9Hz; NH).
| Verbindungen und physikalische Eigenschaften | Verbindungen der Formel (IV) | α O IO |
|
| Verbindungen der Formel (III) | R1 «phenyl, R2= Chloracetylamino | I | |
| R1 »Phenyl, R3= chloracetylamino | R3 - Methyl . | ||
| R3 - Methyl . . . ' | NMR-Spektrum (CDCl3) | ||
| F. 119 - 1210C | δ = 2.95(d,2H,J=7Hz; /^-CH2), | ||
| NMR-Spektrum (CDCl3) | 3.7(s,3H; CH3), 3.95 (s,2H; CH2-Cl), | ||
| 6=3.9(s,3H; CH3), 4.1(s,2H; CH2), | 4.15(d,H,J=2Hz; CH-OH), | ||
| 27 | 4.6(d,H, J=2Hz; CH-OH), 5.95(dd,H;CH-NH), | 4.6(multi, H; CH-NH), 6.9(d,H,J=9Hz; NH) | |
| 7. 8 (multi, 5H; -^"^ ) . | 7.3(s,5H; -^~^ ) . | ||
| IR-Spektrum | |||
| ν Film -1 max (cm x) = 3400 and 3300 (breit) , |
|||
| 1740 Cbreit)·, I66O (breit) , 1605, 1545 | |||
| and 1525 (breit), 1500, 1440, 1410, | |||
| 1270 and 1220 (breit) , 1120 , 995, 930, | |||
| 915, 860, 750, 700. | |||
2947U0
Anmerkung 1:
2-tert.-Butoxycarbonylaminoacetophenon, das als Ausgangsmaterial
verwendet wird, wird durch Umsetzung von 2-Aminoacetophenonhydrochlorid mit tert.-Butyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiolcarbonat
und Triäthylamin in einer Mischung aus Dioxan und Wasser (1:1) hergestellt.
39,0 g (0,200 Mol) Threo- (2RS) -S-amino^-hydroxy^-phenylbuttersäure,
hergestellt aus Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-pheny!buttersäure,
erhalten gemäß Beispiel (2) nach einer Hydrolyse mit Chlorwasserstoffsäure nach
der in Beispiel 1 (4) beschriebenen Weise, 65,80 g (0,240 Mol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiolcarbonat
und 42,0 ml (0,300 Mol) Triäthylamin läßt man in einem gemischten Lösungsmittel aus 300 ml Wasser und 300 ml Dioxan
reagieren und behandelt die Reaktionsmischung nach der in Beispiel 1 (6) beschriebenen Weise. Man erhält Threo-(2RS)
-S-benzyloxycarbonylamino^-hydroxy^-phenylbuttersäure.
| Ausb. 61.30 g (93.2 | %) | F. 133 - | 134°C. | 77, | N : 4 | .13 |
| Elementaranalyse für | C18H19NO5 | 82, | N : 4 | .26. | ||
| Gefunden | : C : 65.83, | H : 5. | ||||
| Berechnet | : C : 65.62, | H : 5. | ||||
5,73 g (0,0174 Mol) der hergestellten Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-pheny!buttersäure
und 7,4 7 g (0,0174 Mol) Brucinmonohydrat werden unter Erhitzen in
100 ml Äthylacetat aufgelöst, worauf man die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehenläßt. Ausgefallene Kristalle
werden durch Filtration gesammelt und mit Äthylacetat
030024/0697
2947U0
umkristallisiert. Das Brucinsalz von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-pheny!buttersäure
wird erhalten.
Ausb. 3.58 g (56.9 %) . F. I44<>c.
[a>578 + 35*9° (c = 1-2, Essigsäure)
2,00 g (2,63 mMol) des erhaltenen Brucinsalzes werden in
eine Mischung aus 50 ml η Chlorwasserstoffsäure und 100
ml Äthylacetat aufgelöst und darin geschüttelt. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt und mit Wasser wiederholt gewaschen,
bis sie neutral geworden ist. Dann wird die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach
einem Abtrennen von Magnesiumsulfat durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der
Rückstand wird aus Äthylacetat und Petroläther (Fraktion mit einem Kp. von 30 - 700C) kristallisiert. Ausgefällte
Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit dem gleichen gemischten Lösungsmittel, wie es vorstehend beschrieben
worden ist, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure.
Ausb. 0.77 g. F. 154 _ 155°C.
+ 83.0* (c = l.0, Essigsäure).
Die in Beispiel 1 (2) der JA-OS 136188/1977 angegebenen Bezugswerte sind folgende:
F. 154.5°C. Γαΐ578 + 83'5" (c=1.34. Essigsäure).
030024/0697
Claims (1)
- MÜLI.EH-υθΗή · I)KUl'KL ·PATENTANWÄLTE29A7U0DR. WOLFOANO MOLLKR-BORt (PATENTANWALT VON >·27- 1(71) OR. PAUL DBUFEU, DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPL.-CHEM. WERNER HBRTEL. DIPL.-PHYS.ZUGCLABSINC VCRTRCTIR SKIM CUROPAlSCMCN FATENTAMT RCFRMCNTATIVC» CCFOItC THt CUROPCAN PATCMT OrFIO MANOATAIRU ACRICt PRC« LOPFICC CUROPCCN OCS BRtVCT*N 1363 2 2. Nov. 1979Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha No. 2-1 Marunouchi 1-chome, Chiyoda-ku, Tokyo / JapanVerfahren zur Herstellung von Threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl-aminoessigsäurePatentansprüche( 1.1 Verfahren zur Herstelung von Threo-3-amino-2~hydroxy- \ butanoylaminoessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß (A) ein N-geschütztes 2-Oxoäthylamin der allgemeinenFormelR1-C- CH. - R0 Il 22worin R- für eine Naphthylgruppe oder eine Gruppe der Formelsteht, wobei Rg und R7 jeweils Wasserstoff, Halogen,Q3002A/Q697β MÜNCHEN ββ · SISBERTSTR. 4 · POSTFACH 660720 · KABEL·: MUEBOPAT · TEL·. (08·) 47 40 09 · TELEX 3-24 GS8I&47U0Amino oder ein geschütztes Amino/ Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl bedeuten und R2 eine geschützte Aminogruppe darstellt, mit Glyoxylsäure oder einem Ester davon der allgemeinen FormelHC - COOR,J (IDworin R3 für Wasserstoff oder einen Esterrest steht, zur Gewinnung einer Threo-3-geschützten Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure oder einem Ester davon der allgemeinen FormelOH I Rl - C - CH - CH - C00R3 (III)0 R2wobei R1, R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird(B) anschließend die vorstehende Verbindung in eine Threo-3-geschützte Amino-2-hydroxybuttersäure oder ihren Ester der allgemeinen FormelOHR, - CH0 - CH - CH - COOR- 1 ? I 3 (IV)R2worin R-, R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen besitzen, umgewandelt wird,(C) die vorstehende Verbindung erforderlichenfalls (a) einer Stufe zur Beseitigung des Esterrestes unterzogen wird, (b) gegebenenfalls optisch aufgespalten und/oder(c) einer Stufe zur Beseitigung der Aminoschutζgruppe unterzogen wird und in eine Threo-3-Amino-2-hydroxy-030024/0697 ORIGINAL INSPECTEO29A7U0nachqereickt]IA ι ■ ι :;,"i>) ι <> d<-r FojjnOHI (V)R1 - CH- - CH - CH - COOH1 2 Iumgewandelt wird, wobei R' für Amino odor geschül zt.es /imino steht, und anschließend(D) die vorstehende Verbindung in einer für die Bildung einer Pepi: idVupp] ung hr- rV.ö/ΜίτιΙ ichen V.'eise mit einer AminoessiusSure der FormelNH- - CH - COOHworin R4 für ein Alkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 3-Guani dinopropyl steht, dessen funktionell; Gruppen, die für die Reaktion nicht relevant sind, zuvor erforderlichenfalls geschützt worden sind, worauf die schützenden Gruppen anstelle von funktioneilen Gruppen beseitigt worden sind, zur Gewinnung einer Threo-3 -ami no-2-hydroxybutanoylaminoessigsäure der FormelOH1 - CH„ -CH-CH- CONHCHCOOH . . 12, 1 lvJ-1) ,R4worin R1 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert wird.030024/0697j NAOHOEREIOHT7. Vo ι f chron n.jch Anspruch 1, dadurch gukR1 in don a ] lyc-mo. inon For inn In (I), (III), (JV), (V) und (VJI) für Phonyl odor p-Hydrozyphenyl steht, R- in der allguroinen Formel (I), (II) und (IV) eine schützende Anrinogruppe bedeutet, R3 in den allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV) v:as;;erstoff oder einen Esterrest darstellt, Rl in der allgemeinen Formel (V) eine Aminogruppe oder eine geschützte Ajninogruppe darstellt und R. in den allgemeinen Formeln (VI) und (VlI) für Isobutyl oder 3-Guanidiiionropyl sieht.3. Verfaluen nach /-.nspiuch 2, dadurch gekonnzo.ichnot , u.iß die eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus einem N~geschützten 2-Oxo-2-phenyläthylamin besteht, die Verbindung der allgemeinen Formel (II) Glyoxylsäure ist, die Verbindung der allgemeinen Formel (III) aus einer Threo-3-geschützten Amino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure besteht, die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) eine Threo-3-geschützte Amino-2-hydroxy-4-pheny!buttersäure darstellt, die Verbindung der allgemeinen Formel (V) eine (2S, 3R)-3-Ain.i no- (oder geschützte Amino)-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure ist, die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) (S)-Leucin ist, und die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) aus (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-leucin besteht.4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus einem N-geschützten 2-Oxo-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamin besteht, die Verbindung der allgemeinen Formel (II) Glyoxylsäure ist, die Verbindung der allgemeinen Formel (III) Threo-3-geschützte Amino-2~hydroxy-4-oxo-4-(4-hydroxyphenyl)-buttersäure ist, die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) Threo-3-geschützte Amino-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-buttersäure darstellt, die Verbindung der allgemeinen Formel (V) (2S,3R)-3-Amino- (oder geschützte Amino)-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-buttersäure dar-030024/0697 ORIGINAL INSPECTtO~5~ 2947U0stellt/ die Verbindung der allgemeinen Formel (V) (2S,3R)-3-Amino- (oder geschützte Amino)-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-buttersäure darstellt, die Verbin dung der allgemeinen Formel (VI) (S)-Leucin ist und die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-butanoyl-(S) leucin darstellt.5. Threo-3-geschützte Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure oder ihr Ester der allgemeinen FormelOHi R1 - C - CH - CH - COORn1 Il I 3worin R1 für eine Naphthylgruppe oder eine Gruppe der Formelsteht, wobei Rß und R7 jeweils Wasserstoff, Halogen, Amino oder geschütztes Amino, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkyl oder Phenyl bedeutet, und R2 eine geschützte Aminogruppe darstellt6. Verfahren zur Herstellung einer Threo-3-geschützten Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure oder eines Esters davon,dadurch gekennzeichnet, daß ein N-geschütztes 2-Oxoäthylamin der allgemeinen FormelR1-C- CH2 - R2 (I),Ö
worin R1 für Naphthyl oder eine Gruppe der FormelR,steht, wobei R6 und R7 jeweils Wasserstoff, Halogen,030024/0697Amino oder geschütztes Amino, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy/ niederes Alkoxy, niederes Alkyl oder Phenyl bedeuten, und Rj eine geschützte Aminogruppe darstellt, mit Glyoxylsäure oder einem Ester davon der allgemeinen FormelHC - COOR, (II),■I -Jworin R3 für Wasserstoff oder einen Esterrest steht, unter Gewinnung der vorstehenden Threo-3-geschützten Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure oder eines Esters davon der allgemeinen FormelOHR, - C - CH - CH - COOR, (HD /1HI
0 R2worin R1, R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird.7. Verfahren zur Herstellung einer Threo-3-amino-2-hydroxybuttersäure, dadurch gekennzeichnet, daß (A) ein N-geschütztes 2-Oxoäthylamin der allgemeinen FormelR1-C-CH2-R2 (I) ,0
worin R1 für Naphthyl oder eine Gruppe der FormelR7
steht, wobei Rg und R7 jeweils Wasserstoff, Halogen, Amino oder geschütztes Amino, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkyl oder Phenyl bedeuten, und R2 ein geschütztes Amino darstellt, mit Glyoxylsäure oder einem Ester davon der allgemeinen FormelHC - COOR3 (II), Ö030024/06972947U0worin R3 Wasserstoff oder einen Esterrest darstellt, zur Gewinnung von Threo-3-geschützter Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure oder einen Ester davon der allgemeinen FormelOH R1 - C - CH - CH - COOR,1SI 3worin R1, R~ und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird, worauf(B) die vorstehende Verbindung zu einer Threo-3-geschützten Amino-2-hydroxybuttersäure oder einem Ester davon der allgemeinen FormelOH I R1 - CH2 - CH - CH - COOR3 (IV) ,R2worin R1, R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert wird, und(C) die vorstehende Verbindung erforderlichenfalls (a) einer Stufe zur Esterrestbeseitigung, (b) einer optischen Aufspaltung und/oder (c) einer Stufe zur Beseitigung von Aminoschutzgruppen zur Gewinnung der vorstehend angegebenen Threo-3-amino-2-hydroxybuttersäure der allgemeinen FormelOH R1 - CH2 - CH - CH - COOHR2worin R1 die vorstehend angegebenen Bedeutung besitzt und Rl Amino oder geschütztes Amino darstellt, unterzogen wird.030024/0697
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