DE2943286C2

DE2943286C2 -

Info

Publication number: DE2943286C2
Application number: DE2943286A
Authority: DE
Inventors: Umberto Mailand/Milano It Guzzi; Amedeo Voghera Pavia It Omodei-Sale'; Giulio Monza Mailand/Milano It Galliani
Original assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND/MILANO IT
Current assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND/MILANO IT
Priority date: 1978-10-30
Filing date: 1979-10-26
Publication date: 1990-05-23
Also published as: US4275066A; IE792067L; AT384427B; FI66380C; CH650261A5; ATA697179A; DK154298B; DK154298C; JPS5562086A; FR2440370B1; AU532045B2; ATA226083A; BE879729A; FR2440370A1; DE2943286A1; FI66380B; JPS6354716B2; HK24383A; NL7907783A; LU81833A1

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Anspruches 1.

Aus den US-PS 40 07 276 und 40 75 341 sind 1,2,4- Triazolo-[5,1-a]-isoindole, 1,2,4-Triazolo-[5,1-a]-isochinoline und die entsprechenden 5,6-Dihydroderivate bekannt, die alle in 2-Stellung eine Phenylgruppe enthalten. Aus der US-PS 40 75 342 sind Imidazo-[1,2-a]-isochinoline bekannt, die in 2-Stellung eine Phenylgruppe tragen. Die Phenylgruppen in der 2-Stellung der vorstehenden heterocyclischen Verbindungen können auf verschiedene Weise substituiert sein, z. B. durch Alkoxy-, Allyloxy- oder Alkylgruppen oder Halogenatome. Bisher wurden jedoch keine Verbindungen mit Biphenylylsubstituenten beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in 2-Stellung eine Biphenylgruppe auf. Sie entsprechen den folgenden Strukturformeln a und b, wenn X gemäß Formel I Stickstoff bedeutet:

Wenn in der vorstehenden Formel I X die Gruppe CH bedeutet, so entsprechen die erfindungsgemäßen Verbindungen den folgenden Strukturformeln:

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt solche Verbindungen der Formel I, worin A die Gruppe -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- darstellt und X ein Stickstoffatom bedeutet, sowie Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Eine andere besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt solche Verbindungen der Formel I, worin A die Gruppe -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- darstellt und X die Gruppe CH bedeutet, sowie Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze, die von Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure abgeleitet sind, sowie Salze, die von organischen Säuren, wie z. B. Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Glutarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Cyclohexansulfonsäure, abgeleitet sind. Sie werden alle nach üblichen Verfahren hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, die im wesentlichen von der Natur des Symbols X und den reagierenden Verbindungen abhängen. Beispielsweise können die Verbindungen a) und b), worin X Stickstoff bedeutet, im wesentlichen nach dem Verfahren der US-PS 40 75 341 durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin A die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, mit einem Biphenylylderivat der Formel

worin R₂ eine der folgenden Gruppen:

darstellt, worin R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, hergestellt werden. Beide Reaktionsteilnehmer können auch in Form ihrer entsprechenden sauren Salze eingesetzt werden.

Die Kondensation wird jedoch nach einer Ausführungsform einfach dadurch ausgeführt, daß man eine molare Menge der Zwischenverbindung der Formel II für eine Dauer von etwa 5 bis etwa 15 Stunden, gegebenenfalls - jedoch nicht vorzugsweise - in einem organischen Lösungsmittel ausgewählt aus Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkanolgruppe, Ethylenglycol, Propylenglycol sowie Gemischen daraus, mit mindestens einem Moläquivalent des Derivates der Formel III Berührung bringt. Die Temperatur, bei der die Kondensation stattfindet, kann von etwa 60°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches schwanken.

Die gewünschten Endverbindungen werden schließlich gewonnen und nach bekannten Methoden gereinigt. Hierzu gehören die Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen, das Abkühlen des Reaktionsgemisches, bis ein Niederschlag auskristallisiert, oder die Extraktion des Endproduktes mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels, das anschließend abgedampft wird. Gegebenenfalls wird die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie oder Umkristallisation erreicht.

Ein brauchbares Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin X ein Stickstoffatom be deutet und A die Gruppe -CH=CH- darstellt, besteht darin, daß man ein 2-Amino-isochinolin-1-(2H)-on der Formel

mit einem Nitril der Formel

in Berührung bringt. Die Umsetzung zwischen der Verbindung IV und der Verbindung V kann in einem geeigneten Lösungsmittelsystem durchgeführt werden, sie kann aber auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, indem man einfach die beiden Reaktionsteilnehmer miteinander vermischt, vorzugsweise zusammen mit einem Katalysator. Wenn die Umsetzung in großen Ansätzen durchgeführt wird, ist es jedoch erwünscht, etwas Lösungsmittel zuzusetzen, um die Viskosität der Reaktionsmasse zu verringern und das Mischen der Reaktionsteilnehmer zu erleichtern. Dazu können verschiedene Lösungsmittel eingesetzt werden. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören z. B. die Alkanole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol, die niederen Alkoxyalkanole, wie z. B. Methoxyethanol, Ethoxyethanol und Propoxyethanol, chlorierte niedere Kohlenstoffwasserstoffe, Ethylenglycol, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Nitrobenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäure-triamid und Gemische daraus. Die Umsetzungstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen, wenn die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. Im allgemeinen werden Temperaturen zwischen 60 und 160°C bevorzugt, da unter diesen Bedingungen die Umsetzungsgeschwindigkeit ausreichend rasch ist und die Bildung unerwünschter Nebenprodukte verhindert wird.

Die beiden Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt, wenn auch in einigen Fällen das Nitril in einem molaren Überschuß von 1 bis 20% zugesetzt werden kann, insbesondere dann, wenn die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, um das Mischen zu erleichtern. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Basische Katalysatoren, wie z. B. Alkalimetallhydroxide, -alkoxide und -hydride ergaben befriedigende Ergebnisse. Tertiäre organische Amine sowie Übergangsmetallsalze und elementarer Schwefel können ebenfalls mit zufriedenstellenden Ergebnissen als Katalysatoren eingesetzt werden. Unter den Übergangsmetallsalzen sind Eisen-III-chlorid und Zinkacetat besonders bevorzugt. Die erhaltenen Endprodukte werden mit Hilfe bekannter Verfahren gewonnen.

Die Reaktionsteilnehmer der Formel IV können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Die bequemsten Verfahren enthalten als letzte Stufe die Umsetzung zwischen Hydrazin und einem Isocumarin der Formel

Die Herstellung der Verbindungen der Formel VI ist aus der Literatur bekannt und kann zweckmäßig durchgeführt werden, indem man das entsprechende 1-Isochromanon mit Br₂ bromiert und die erhaltene Zwischenverbindung mit Triethylamin in 1,2-Dichlorethan dehydrobromiert.

Die Umsetzung zwischen Hydrazin und dem ausgewählten Isocumarin wird bei Raumtemperatur unter Verwendung von wäßrigem Hydrazinhydrat in Ethanol als Lösungsmittel durchgeführt. Durch eine anschließende Zugabe von Säuren zu dem Reaktionsgemisch wird die Umwandlung der als Zwischenprodukte erhaltenen 2-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy- isochinolin-1-(2H)-one in das gewünschte 2-Amino- isochinolin-2-(2H)-on ermöglicht.

Nach einer anderen Ausführungsform werden die vorstehenden Verbindungen c) und d), d. h. diejenigen, worin X die Gruppe CH bedeutet, zweckmäßig hergestellt, indem man eine Biphenylyl-halogen-methyl-keton der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

umsetzt, worin A die vorstehende Bedeutung aufweist.

Diese Umsetzung wird im wesentlichen nach dem von F. Kröhnke u. a. in Chem. Ber., Band 95 (1962), S. 1128 aufgeführten Schema durchgeführt. Praktisch werden die Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formeln VII und VIII in äquimolaren Mengen bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. chlorierten Kohlenstoffwasserstoffen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Gemischen daraus, miteinander in Berührung gebracht. Das auf diese Weise erhaltenen Produkt ist das Hydrohalogenid der Verbindung der Formel I, worin X die Gruppe Ch bedeutet, und daher wird die entsprechende freie Base durch Behandlung mit wäßrigen Basen, wie z. B. verdünnten Alkalihydroxiden, Carbonaten oder Ammoniumhydroxid, erhalten. Die Gewinnung der Endprodukte wird praktisch nach den gleichen Methoden erreicht, die für die Gewinnung der Verbindungen der Strukturformeln a) bis d) erläutert wurden.

Es sei schließlich darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Formel I, bei denen A die Gruppe -CH₂-CH₂- bedeutet, hergestellt werden können, indem man die entsprechenden Verbindungen, bei denen A die Gruppe -CH=CH- darstellt, katalytisch mit Palladium-auf-Kohle hydriert. Diese wiederum können durch katalytische Dehydrierung der entsprechenden Verbindungen, bei denen A die Gruppe -CH₂-CH₂- bedeutet, hergestellt werden. Zu den verschiedenen brauchbaren Dehydrierungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Schwefel, N-Bromacetamid, Brom, Bleitetraacetat, Chloranil und Mangandioxid. Dieses letztere kann nach der Beschreibung von Pratt u. a. in J. Org. Chem., Bd. 26 (1961), S. 2973 in feuchtem Zustand hergestellt werden und wird sodann unter den Bedingungen, die von J. Goldmann u. a. in J. Org. Chem., Bd. 34 (1969), S. 1979 beschrieben wurden, eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine gute Wirksamkeit zur Verhinderung und Unterbrechung der Schwangerschaft auf. Insbesondere zeigen sie eine bemerkenswerte Wirksamkeit zur Unterbrechung der Schwangerschaft nach dem Koitus und nach der Implantation, wenn sie auf verschiedenen pharmakologischen Wegen an Labortiere, z. B. Ratten, Hamster, Hunde, Affen und Paviane, verabreicht werden.

Darüber hinaus ist die Wirksamkeit der Verbindungen zur Verhinderung oder Unterbrechung der Schwangerschaft nicht mit anderen biologischen Wirkungen verbunden, die gewöhnlich bei Hormonverbindungen auftreten.

Die Verwendung der tricyclischen orthokondensierten stickstoffhaltigen Verbindungen als Mittel zur Verhinderung und Unterbrechung der Schwangerschaft betrifft alle technisch anwendbaren Aspekte und Wirkungen dieser Verwendung, einschließlich der Einarbeitung der neuen Verbindungen in pharmazeutischen Zubereitungen.

Eine Schwangerschaftskontrolle kann gewöhnlich auf verschiedene Weise durch Verabreichung von Hormonen erreicht werden. Hierzu gehören eine Verhinderung des Follikelsprunges, der Eitransport, die Befruchtung, die Implantation der Zygote, die Resorption des Fötus oder der Abort. Nur mit der Verhinderung des Follikelsprunges wurde ein erfolgreiches Verfahren entwickelt, das klinisch anwendbar ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen einen völlig neuen Zugang zu diesem Problem, wobei eine nichthormonale Verbindung parenteral, oral oder auf intravaginalem Wege einmal oder mehrere Male je nach Bedarf nach einer "ausgefallenen Periode" oder zur Einleitung der Unterbrechung einer weiter fortgeschrittenen Schwangerschaft verabreicht werden kann.

Repräsentative Versuche zur Abschätzung der Wirksamkeit zur Schwangerschaftsunterbrechung wurden mit weiblichen syrischen Goldhamstern mit einem Gewicht von 100 bis 130 g durchgeführt. Die Tiere wurden gepaart, und die Gegenwart von Sperma in der Vagina wurde als Beweis der Paarung angesehen. Der Tag, an dem Sperma endeckt wurde, wurde als Tag 1 der Schwangerschaft betrachtet, da nach den Erfahrungen auch anderer Forscher 90 bis 100% der Tiere, die gepaart wurden, wie durch Sperma in der Vagina nachgewiesen wurde, schwanger sind.

Die Schwangerschaft wurde später zur Zeit der Autopsie durch die Gegenwart von Föten oder Implantationsstellen im Uterus bestätigt. Sogar dann, wenn ein Tier den Fötus abstößt, verbleiben noch Implantationsnarben als Beweis dafür, daß das Tier schwanger war. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine hohe Löslichkeit in den üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Trägern besitzen, wurden in Sesamöl mit einem Gehalt von 20% Benzylbenzoat gelöst und subkutan in Dosen von 10 mg/kg täglich für die Dauer von 5 Tagen, beginnend am Tage 4 der Schwangerschaft (Tage 4 bis 8) verabreicht. Die Tiere wurden am Tage 14 der Schwangerschaft seziert, und die Uteri wurden auf einen Nachweis der Schwangerschaft (Implantationsstellen, Fötenresorptionen oder lebende Föten), Blutungen und einen Nachweis von Abnormitäten des Uterus, der Placenta oder der Föten untersucht. Eine Verbindung wurde als wirksam angesehen, wenn in mindestens 60% der behandelten Tiere eine Verminderung der lebenden Föten eingetreten war und durch Gegenwart von Implantationsstellen nachgewiesen war, daß das Tier schwanger gewesen war. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich als wirksam nach den vorstehenden Kriterien.

Die Verbindungen wurden dann auf die Zusammenhänge zwischen Dosis und Wirksamkeit untersucht, und die entsprechenden ED₅₀-Werte, d. h. 100%ige Wirksamkeit (Abwesenheit lebender Föten) in 50% der Tiere, bestimmt. Die folgende Tabelle gibt die ED₅₀-Werte beliebiger beispielhafter Verbindungen der Erfindung wieder:

Verbindung von Beispiel
ED₅₀ bei Hamstern, mg/kg s. c.
1
0,015
3	0,05
4	0,02

Die gleichen Kriterien und Versuchsbedingungen wie vorstehend wurden auch angewandt, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Unterbrechung der Schwangerschaft in anderen Tieren, z. B. in Ratten, Hunden, Affen und Pavianen, zu untersuchen.

In repräsentativen Versuchen wurden weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend vom Tage 6 der Schwangerschaft, subkutan mit einer Dosis von 20 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung, gelöst in Sesamöl mit einem Gehalt von 20% Benzylbenzoat, behandelt. Am Tage 16 wurden die Ratten getötet und seziert, und die Uteri wurden wie vorstehend für die Hamster beschrieben untersucht.

Auch bei diesem Versuch verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Verminderung der lebenden Föten in mindestens 60% der behandelten Ratten. Der ED₅₀-Wert der Verbindungen von Beispiel 1 wurde bestimmt und ist in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Verbindung von Beispiel

ED₅₀ bei Ratten, mg/kg s. c.

1

0,55

Auch bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf orale Wege wurden günstige Ergebnisse erzielt. Die Versuche zur Abschätzung dieser Eigenschaft wurden mit Hamstern nach den vorstehenden Verfahren durchgeführt, wobei jedoch der einzige offensichtliche Unterschied darin bestand, daß die Verbindungen oral und nicht subkutan verabreicht wurden.

Die Verminderung von etwa 60% der lebenden Föten wurde bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg beobachtet.

Die ED₅₀-Werte der Verbindungen der Beispiele 1, 3 und 6 wurden ebenfalls bestimmt und sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Verbindung von Beispiel
ED₅₀ bei Hamstern, mg/kg p. o.
1
0,20
3	0,50
6	0,30

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gleichfalls bei Verabreichung auf intravaginalem Wege wirksam. In einem repräsentativen Versuch mit Hamstern zeigte die Verbindung gemäß Beispiel 1 einen ED₅₀-Wert von 0,20 mg/kg.

Gemäß der vorstehend geschilderten Methode wurde nachfolgend die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Beispiel 1 im Vergleich zu den aus der US-PS 40 75 341 bekannten 2-Phenyl-Analogen an weiblichen Goldhamstern bei oraler Verabreichung in Dosen zwischen 0,125 und 100 mg/kg untersucht. Die Vergleichsverbindungen waren

Vergleich 1

2-Phenyl-s-triazolo[5,1-a]isochinolin der Formel

(vgl. Tabelle II der US-PS 40 75 341, Verbindung Nr. 3).

Vergleich 2

2-(3-Methoxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin der Formel

(vgl. Tabelle II, Spalte 8 der US-PS 40 75 341)
sowie

Vergleich 3

2-(3-Methoxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,1-a]isochinolin der Formel

(vgl. Tabelle I, Spalte 8 der US-PS 40 75 341).

In der nachfolgenden Tabelle IV sind die Ergebnisse des vorbeschriebenen Versuchs zusammengefaßt:

Verbindung
ED₅₀ (mg/kg in Hamstern), oral
Beispiel 1 (Erfindung)
0,2
Vergleich 1	40
Vergleich 2	20
Vergleich 3	<50

Wie hieraus ersichtlich ist, verfügt die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Beispiel 1 über einen um mindestens das Zehnfache höheren ED₅₀-Wert bei oraler Verabreichung und ist den bekannten Produkten weitaus überlegen.

Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr geringe Toxizität auf. Tatsächlich sind ihre LD₅₀-Werte, bestimmt nach Lichtfield und Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt. Ther., Bd. 96 (1949), S. 99, nie geringer als 600 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse.

So betragen die LD₅₀-Werte der Verbindungen gemäß den Beispielen 1, 3 und 4 1850, 1950 bzw. 1900 mg/kg (i. p., Maus).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner in den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen gut löslich und weisen daher zusätzliche wertvolle Eigenschaften auf. So bewirkt die hohe Löslichkeit, daß die Verbindungen leicht absorbierbar sind und in geeignete und leichter tolerierbare injizierbare Dosierungsformen eingearbeitet werden können, die weniger Nachteile besitzen als entsprechende Formen, bei denen der wirksame Bestandteil in dem Träger suspendiert ist. Auf der anderen Seite ermöglicht die Wirksamkeit auf oralem oder intravaginalem Wege, daß die Verbindungen in leichter abnehmbare pharmazeutische Zubereitungen eingearbeitet werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, und zwar oral, subkutan, intramuskulär oder intravaginal.

Für eine orale Verabreichung werden die Verbindungen in Formulierungen wie Tabletten, dispergierbare Pulver, Kapseln, Granulat, Sirups, Elixiere und Lösungen, formuliert.

Die Zubereitungen für die orale Anwendung können ein oder mehrere übliche Hilfsmittel, z. B. Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Überzugs- und Konservierungsmittel, enthalten, um eine gefällige, schmackhafte und angenehm einzunehmende Zubereitung bereitzustellen.

Tabletten können den wirksamen Bestandteil gemischt mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Excipienten, z. B. inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talkum, Granulierungs- und Sprengmitteln, wie z. B. Stärke, Alginsäure und Natriumcarboxymethylcellulose, Bindemitteln, z. B. Stärke, Gelatine, Gummi arabicum und Polyvinylpyrrolidon, sowie Gleitmitteln, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum, enthalten.

Sirups, Elixiere und Lösungen werden wie in der Technik bekannt formuliert. Sie können zusammen mit der wirksamen Verbindung Suspendiermittel, z. B. Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Traganthgummi und Natriumalginat, Feuchtmittel, z. B. Lecithin, Polyoxyethylenstearate und Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und die üblichen Konservierungsmittel, Süßstoffe und Puffersubstanzen, enthalten.

Eine Kapsel oder eine Tablette kann den wirksamen Bestandteil oder im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin, enthalten.

Neben dem oralen Verabreichungsweg können andere brauchbare Verabreichungswege zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden, z. B. die subcutane oder die intramuskuläre Verabreichung.

Der wirksame Bestandteil wird dazu in injizierbare Dosierungsformen eingearbeitet. Derartige Zubereitungen werden in an sich bekannter Weise formuliert und können geeignete Dispergier- oder Befeuchtungsmittel und Suspendier- oder Puffermittel enthalten, die mit den vorstehend genannten identisch oder vergleichbar sind.

Auch Sesamöl, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Erdnußöl und Gemische daraus können zweckmäßig als Trägerstoffe eingesetzt werden. Ein Vaginalzäpfchen kann ebenfalls den wirksamen Bestandteil im Gemisch mit den üblichen Trägerstoffen, z. B. Gelatine, Adipinsäure, Natriumbicarbonat, Lactose und analoge Verbindungen, enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden. Derartige Salze besitzen den gleichen Grad der Wirksamkeit wie die freien Basen, aus denen sie leicht durch Umsetzung der Base mit einer geeigneten Säure hergestellt werden können, so daß sie zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören. Beispiele für derartige Salze sind die Salze von Mineralsäuren, wie z. B. das Hydrochlorid, das Hydrobromid und das Sulfat, sowie die Salze organischer Säuren, wie z. B. das Succinat, Benzoat, Acetat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat oder Cyclo hexylsulfonat.

Die Dosierung des wirksamen Bestandteils zur Verhinderung der Schwangerschaft kann je nach der Natur der Verbindung innerhalb weiter Grenzen schwanken.

Allgemein werden gute Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der vorstehenden Formel I in einer Einfachdosis von 0,1 bis 25 mg/kg intramuskulär oder in einer Mehrfachdosis (für die Dauer von 5 bis 10 Tagen) von 0,5 bis 25 mg/kg oral oder intravaginal verabreicht werden. Die für diesen Zweck brauchbaren Dosierungsformen enthalten allgemein etwa 10 bis etwa 600 mg des wirksamen Bestandteils im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 2-[(1,1′-Biphenyl)-4-yl]-1,2,4-triazolo-[5,1-a]-isochinolin

Eine Lösung aus 0,075 g Natrium gelöst in 20 ml absolutem Ethanol wurde zu einer Suspension von 0,640 g (0,004 Mol) 2-Aminoisochinolin-1(2H)-on und 0,720 g (0,004 Mol) 4-Phenylbenzonitril in 20 ml absolutem Ethanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten auf einem Ölbad am Rückfluß erhitzt, dann mit 15 ml Ethylenglykol versetzt, worauf das Ethanol abdestilliert wurde, indem man die Temperatur des Ölbades auf etwa 150°C einstellte. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, wobei die Titelverbindung auskristallisierte. Sie wurde durch Filtration und Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Diethylether im Verhältnis 1 : 1 gewonnen. Die Ausbeute betrug 650 mg, der Schmelzpunkt betrug 203 bis 205°C.

Beispiel 2 2-[(1,1′-Biphenyl)-3-yl]-1,2,4-triazolo-[5,1-a]-isochinolin

Diese Verbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Aminoisochinolin-1(2H)-on und 3-Phenylbenzonitril als Ausgangsverbindungen hergestellt. Die Ausbeute betrug 49%, und der Schmelzpunkt betrug 167 bis 169°C (aus Ethylacetat).

Beispiel 3 2-[(1,1′-Biphenyl)-4-yl]-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo-[5,1-a]-isochino-lin

Ein Gemisch aus 1,94 g (0,0086 Mol) 4-Phenylbenzimidoylethylester und 0,972 g (0,006 Mol) 2-Amino-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-on wurde 5 Stunden auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 90°C erhitzt. Die Temperatur des Ölbades wurde nach und nach auf 200°C erhöht und über Nacht bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die erhaltene Masse in Methylenchlorid gelöst und durch Silikagel chromatographiert, wobei als Eluierungssysteme zuerst Petrolether und Diethylether im Volumenverhältnis 9 : 1 und dann Petrolether und Diethylether im Volumenverhältnis 8 : 2 eingesetzt wurden. Diejenigen Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden gesammelt, und die erhaltene Lösung wurde auf ein geringes Volumen konzentriert. Die Titelverbindung kristallisierte aus und wurde durch Filtration gewonnen. Die Ausbeute betrug 1,180 g, und der Schmelzpunkt betrug 143 bis 144°C (aus Diethylether/Hexan).

Beispiel 4 2-[(1,1′-Biphenyl)-4-yl]-imidazo-[2,1-a]-isochinolin

Eine Lösung von 4,32 g (0,03 Mol) 1-Aminoisochinolin und 8,25 g (0,03 Mol) [(1,1′-Biphenyl)-4-yl]-bromethylketon in 100 ml Chloroform wurde auf einem siedenden Wasserbad etwa 10 Minuten lang erhitzt, bis sich ein Niederschlag abtrennte. Das Lösungsmittel wurde bei Normaldruck abdestillierte, und der Rückstand wurde 30 Minuten im Vakuum auf 100°C erhitzt. Anschließend wurde er in 50 ml Wasser aufgenommen, und die erhaltene Lösung wurde durch Zugabe von 70 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Nach Extraktion mit 500 ml Methylenchlorid und Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der aus Ethylenglykolmonomethylether umkristallisiert wurde. Die Ausbeute betrug 3,0 g, und der Schmelzpunkt betrug 221 bis 222°C.

Beispiel 5

Es wurden mit einem Zuckerüberzug versehene Tabletten mit folgender Zusammensetzung je Tablette hergestellt:

2-[(1,1′-Biphenyl)-4-yl]-1,2,4-triazolo-[5,1-a]-isochinolin\|50 mg
Natriumcarboxymethylcellulose	5 mg
Magnesiumstearat	5 mg
Gelatine	5 mg
Stärke	5 mg
Saccharose	27 mg
Akaziengummi, Lactose, Titandioxid, @	Aluminiumlack nach üblichen Verfahren.

Beispiel 6

Es wurden Injektionsampullen hergestellt, die je Ampulle die folgende Zusammensetzung enthielten:

2-[(1,1′-Biphenyl)-4-yl]-1,2,4-triazolo-[5,1-a]-isochinolin\|30 mg
Benzylbenzoat	220 mg
Sesamöl, auf	2 ml

Beispiel 7

Es wurden Tabletten hergestellt, die je Tablette die folgende Zusammensetzung aufwiesen:

2-[(1,1′-Biphenyl)-4-yl]-imidazo-[2,1-a]-isochinolin\|100 mg
Levilit	80 mg
Stärke	80 mg
Magnesiumstearat	10 mg

Die folgenden Verbindungen können nach den Verfahren der vorhergehenden Beispiele hergestellt werden:

2-[(1,1′-Biphenyl)-3-yl]-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo-[5,1-a]-isochino-lin
2-[(1,1′-Biphenyl)-2-yl]-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo-[5,1-a]-isochino-lin
2-[(1,1′-Biphenyl)-2-yl]-5,6-dihydro-imidazo-[2,1-a]-isochinolin
2-[(1,1′-Biphenyl)-3-yl]-5,6-dihydro-imidazo-[2,1-a]-isochinolin
2-[(1,1′-Biphenyl)-4-yl]-5,6-dihydro-imidazo-[2,1-a]-isochinolin
2-[(1,1′-Biphenyl)-2-yl]-imidazo-[2,1-a]-isochinolin
2-[(1,1′-Biphenyl)-3-yl]-imidazo-[2,1-a]-isochinolin

Herstellung der Ausgangsstoffe A) 2-Aminoisochinolin-1-(2H)-on

Eine Lösung von 26 g (0,16 Mol) Isocumarin in 2000 ml an 95%igem Ethanol wurde mit 64 ml einer 25%igen Lösung von Hydrazinhydrat in Wasser (0,32 Mol) behandelt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag von 2-Amino-3,4-dihydro-3- hydroxy-1H(2H)-isochinolin wurde durch Zusatz von 150 ml einer 10%igen Salzsäure bei Raumtemperatur gelöst und dehydratisiert. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch mit Natriumcarbonat neutralisiert, und das Ethanol wurde durch Destillation im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wurde durch Filtration und Extraktion mit Chloroform isoliert, wobei 27,92 g (98%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 104°C erhalten wurden.

B) 2-Amino-3,4-dihydro-isochinolin-2(1H)-on

Die Herstellung dieser Verbindung ist in der BE-PS 7 80 885 beschrieben.

C) 1-Aminoisochinolin

Diese Verbindung ist im Handel erhältlich.

Claims

1. Tricyclische, orthokondensierte stickstoffhaltige Verbindungen der allgemeinen Formel worin A die Gruppe -CH₂CH₂- oder -CH=CH- und X ein Stickstoffatom oder die Gruppe CH bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

2. 2-[(1,1′-Biphenyl)-4-yl]-1,2,4-triazolo-[5,1-a]-isochinolin.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine molare Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ein saures Salz einer solchen Verbindung für eine Dauer von etwa 5 bis 15 Stunden, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel ausgewählt aus Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkanolgruppe, Ethylenglycol, Propylenglycol und Gemischen daraus, bei einer Temperatur zwischen etwa 60°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches mit mindestens einem Moläquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel oder einem sauren Salz einer solchen Verbindung, worin R₂ eine der Gruppen bedeutet, worin R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, oder zur Herstellung von 2-Phenyl-s-triazolo-[5,1-a]-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel eine molare Menge eines 2-Amino-isochinolin-1-(2H)-ons der Formel mit im wesentlichen einem Moläquivalent eines Nitrils der Formel umsetzt, oder
zur Herstellung von Verbindungen der Formel eine molare Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Halo ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines organischen aprotischen Lösungsmittels ausgewählt aus chlorierten Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol und Gemischen daraus mit einer etwa äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel umsetzt und eine geeignete Menge eines alkalischen Mittels zusetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in Salze überführt.

4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.