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DE2817924A1 - 3-(1-piperazinyl)-1,2,4-benzotriazine und ihre n-oxide - Google Patents

3-(1-piperazinyl)-1,2,4-benzotriazine und ihre n-oxide

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DE2817924A1
DE2817924A1 DE19782817924 DE2817924A DE2817924A1 DE 2817924 A1 DE2817924 A1 DE 2817924A1 DE 19782817924 DE19782817924 DE 19782817924 DE 2817924 A DE2817924 A DE 2817924A DE 2817924 A1 DE2817924 A1 DE 2817924A1
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DE
Germany
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piperazinyl
benzotriazine
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acceptable salt
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DE19782817924
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Jun William Carl Lumma
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Merck and Co Inc
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Publication date
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Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-FHYS. M. GRITSCHNEDER
Patentanwälte
!tünchen,
24. APRIL 1978
Postanschrift / Postal Address Postfach 8Θ01Ο9, 8000 München 86
Fienzenauerstraöa 28
Telefon 98322a 2817924 Telegramme: Chemlndus München Telex: (0)523992
15 973
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
3-(i-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazine und ihre N-Oxide
809844/0921
15 973 5^
Die Erfindung "betrifft 3-(i~Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazine, ihre N-Oxide und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die serotoninähnliche Aktivität aufweisen. Sie werden durch Behandlung von 3-Halo-1,2,4-benzotriazinen oder ihren N-Oxiden mit Piperazin hergestellt.
Die Erfindung betrifft 3-(i-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazine, ihre N-Oxide und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die serotoninähnliche bzw. -mimetische bzw. -mimische (serotoninmimetic) Aktivität besitzen und somit nützlich sind als Appetitzügler, Antidepressivum, als analgetische und hypnotische Mittel.
Verschiedene Piperaziny!heterocyclen sind bekannt, z.B. 2-(1-Piperazinyl)-chinoxaline (GB-PS 1 440 722), 4-(i-Piperazinyl)-chinazoline (US-PS 3 470 182), 2-(i-Piperazinyl)-chinoline [Rodriquez et al, European Journal of Pharmacology, 24, 164-171 (1973)], 4-(1-Piperazinyl)-cinnoline (US-PSen 3 265 693 und 3 272 818) und 2-(1-Piperazinyl)-pyrazine (BE-PS 840 904). Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von 3-(1-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazinen mit serotoninähnlichen Eigenschaften, die Aktivität als Appetitzügler, Antidepressivum sowie analgetische und hypnotische Aktivität aufweisen. Sie betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, die neuen Verbindungen enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zur Behandlung, bei denen solche Verbindungen und Zubereitungen verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Strukturformel
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15 973 6
oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, in der
η für 0 oder 1 steht und
R Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, niedrig-Alkyl, besonders C._,-Alkyl, niedrig-Alkylthio, insbesondere C1-,-Alkylthio, niedrig-Alkoxy, insbesondere C1-^-AIkOXy, oder Cyano bedeutet.
Bei einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform der neuen Verbindungen steht R in der 6- oder 7-Stellung.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze. Solche Saureadditionssalze der neuen Verbindungen werden durch Vermischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Isäthionsäure o.a., erhalten.
Das neue erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 1,2,4-Benzotriazin oder in der 3-Stellung substituiertes N-Oxid mit einer geeigneten abspaltbaren Gruppe, wie Halogen, Trialkylammonium, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Alkylsulfinyl oder Phenylsulfinyl, und Piperazin umsetzt. Das 3-subst.-1,2,4-Benzotriazon oder das N-Oxid, bevorzugt eine 3-Chlorverbindung, und Piperazin werden in einem Lösungsmittel vermischt und können reagieren, bis die Umsetzung im wesentlichen beendigt ist. Das als Reaktionsmedium verwendete Lösungsmittel ist bevorzugt ein polares Lösungsmittel, wie Wasser, wäßrige Lösungsmittelgemische, oxygenierte Lösungsmittel, wie niedrige Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Butylalkohole, Stickstoff enthaltende Lösungsmittel, wie N,N-Di-niedrig-alkylamide, wie z.B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, und Gemische solcher Materialien mit Wasser.
15 973 %
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von O bis 10O0C oder bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums während einer Zeit von 15 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt. Eine Zeit von 1 bis 5 Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 500C ist bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen N-Oxid-Verbindungen werden durch eine Vielzahl von Reduktionsmitteln, insbesondere durch Behandlung mit Zink in saurem Medium, wie wäßrigem Ammoniumchlorid, bei Zimmertemperatur bis etwa 50°C während 5 bis 24 Stunden, reduziert.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren, gemäß dem eine appetithemmende Wirkung bei Patienten, die einer solchen Behandlung bedürfen, hervorgerufen wird, wobei eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zubereitungen verabreicht wird. Typischerweise liegt der Dosisgehalt im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 500 mg/Tag und bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/Tag an aktivem erfindungsgemäßem Prinzip bzw. Bestandteil.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden Verwendung als Antidepressiva, analgetische und hypnotische Mittel und werden für solche Zwecke, wie oben beschrieben, verabreicht. Pharmazeutische Zubereitungen, die die neuen Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, können in irgendeiner, an sich bekannten Form, die für die orale Verabreichung geeignet ist, vorliegen, wie als Tabletten, Pillen, Lutsch bonbons, wäßrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe oder Elixiere. Für die intravenöse und intramuskuläre und subkutane Verwendung können die pharmazeutischen Zubereitungen in irgendeiner an sich bekannten Form einer sterilen, injizierbaren Präparation vorliegen, wie als sterile, wäßrige oder ölhaltige Lö-
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15 973 ?
sung oder Suspension. Die Menge an aktivem Bestandteil, die in eine solche Einheitsdosis der oben "beschriebenen, pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet wird, kann von etwa 0,1 bis etwa 100 mg betragen.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Verringerung der Nahrungsmittelaufnahme bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, bei dem eine wirksame Menge einer Verbindung der Strukturformel
(O)
oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes verabreicht wird, in der
η für 0 oder 1 steht und
R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkoxy oder Cyano bedeutet.
Beispiel 1
5-(1-Piperazinyl)-1,2.4-benzotriazin-1-oxid-hydrochlorid
Zu einer Aufschlämmung aus 12,0 g (0,066 Mol) 2-dhlor-1,2,4-benzotriazin-1-oxid in 100 ml Isopropanol gibt man unter Kühlen und N2 11,4 g (0,132 Mol) wasserfreies Piperazin. Die exotherme Reaktion wird 15 min bei 35 bis 40°C gehalten und dann wird 2 h bei 20 bis 250C gerührt. Der orange Niederschlag wird abgesaugt und zwischen Chloroform und wäßrigem Natriumcarbonat verteilt. Nach dem Trocknen wird der CHCl^-Extrakt im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das in einem siedenden Gemisch aus 200 ml Hexan und 200 ml Benzol aufgenommen wird. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 150 ml Äthanol gelöst und mit 10 ml 1ON
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wasserfreiem Äthanol-HCl "behandelt. Das gelbe, kristalline, rohe Hydrochlorid (9,2 g) wird aus Methanol umkristallisiert und dann aus dem wäßrigen Äthanol; man erhält reines 3- (1-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-1-oxid-hydrochlorid,
Fp. 306 bis 3O7°C (Zers.).
Man arbeitet im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, substituiert jedoch das dort verwendete
2-Chlor-1,2,4-benzotriazin-1-oxid mit äquimolaren Mengen der in Tabelle I beschriebenen 2-Chlor-1,2,4-benzotriazine; dabei erhält man die ebenfalls in Tabelle I aufgeführten 3-0-Piper.azinyl)-1,2,4-benzotriazine entsprechend dem folgenden Reaktxonsschema:
Verbindung
Tabelle I R
1 2 3 4 5 6 7 8 9
10 11 12 13
7-Cl
7-CF3
7-CH3
7-SCH3
6-CF3
7-Cl
7-CF3
7-CH3
7SCH3
6-CF3
7-OCH3
7-CN
1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0
809844/0921
15 973
Beispiel
jib
3-(1-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-hydrochlorid
Zu einer gekühlten Suspension aus 2,68 g (0,010 Mol) 3-0-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-i-oxid-hydrochlorid in einer gerührten Lösung aus 0,75 g (0,014 Mol) Ammoniumchlorid in 25 ml Wasser gibt man 1,0 g pulverförmiges Zink. Nach 5 h werden 25 ml zusätzliches Wasser und weiteres 1,0 g Ammoniumchlorid zugegeben. Man rührt weiter während insgesamt 24 h. Der pH-Wert des Gemisches wird mit Natriumcarbonat auf 10 eingestellt und das Produkt x^ird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem roten Öl konzentriert, das in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 2 ml kaltem 1ON wasserfreiem Äthanol-HCl behandelt wird. Das sich abscheidende, rohe, gelbe Hydrochlorid wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert; man erhält 2,0 g 3-(1-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-hydrochlorid, Fp. 324 bis 3250C (Zers.).
Arbeitet man im wesentlichen nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, ersetzt jedoch das darin verwendete 3-0-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-i-oxid-hydrochlorid durch eine äquimolare Menge an 3-(1-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-1-oxid-hydroChloriden, wie in Tabelle I aufgeführt (Verbindungen 1 bis 5), so erhält man die ebenfalls in Tabelle I aufgeführten 3-(1-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-hydrochloride (Verbindungen 7 bis 11) entsprechend der folgenden Reaktion:
15 973 Χ4
Beispiel 3
Herstellung einer Kapselzubereitung Bestandteil mg/Tablette
3-(1-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-
1-oxid-hydrochlorid 6
Stärke 87
Magnesiumstearat 7
Der aktive Bestandteil, Stärke und Magnesiumstearat werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird zum Füllen von Kapseln mit harter Hülle geeigneter Größe mit einem Füllgewicht von 100 mg/Kapsel verwendet.
Beispiel 4 Herstellung einer Tablettenzubereitung Bestandteil mg/Tablette
3-(1-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-
hydrochlorid 12
Lactose 200
Maisstärke (zum Mischen) 50
Maisstärke (für die Paste) 50
Magnesiumstearat 6
Der aktive Bestandteil, Lactose und Maisstärke (zum Mischen) werden miteinander vermischt. Die Maisstärke (für die Paste) wird in Wasser in einem Verhältnis von 10 g Maisstärke/80 ml Wasser suspendiert und unter Rühren unter Bildung einer Paste erhitzt. Diese Paste wird dann zur Granulierung der gemischten Pulver verwendet. Das feuchte Granulat wird durch ein 2,38 mm (No.8) Sieb gesiebt und bei 1200C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein 1,19 mm (No. 16) Sieb gesiebt. Das Gemisch wird mit Magnesiumstearat eingefettet und in einer geeigneten Tablettiervorrichtung verpreßt. Jede Tablette enthält 12 mg aktiven Bestandteil.
Ende der Beschreibung.
&Ü98U/0921

Claims (9)

MERCK & CO., INC. 15 973 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Strukturformel
(0)
in der
η für 0 oder 1 steht und
R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkoxy oder Cyano bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
in der X Halogen, Trialkylammonium, Alkylsulfonyl, Phenylsul fonyl, Alkylsulfinyl oder Phenylsulfinyl bedeutet, mit Piper azin behandelt und gegebenenfalls, wenn η für 1 steht, anschließend unter Bildung der Verbindung, worin η Ο bedeutet, reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R in der 6- oder 7-Stellung steht.
144/iSSi
15 973 &
3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(1-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(1-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-N-oxid oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz herstellt.
5. Verbindung der Strukturformel
R-
J-H
oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz, in der η für 0 oder 1 steht und R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkoxy oder Cyano bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R in der 6- oder 7-Stellung steht, oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz.
7· Verbindung nach Anspruch 5, d.h. 3-0-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-i-oxid, oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz.
8. Verbindung nach Anspruch 5, d.h. 3-(1-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin, oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz.
15 973 3
9. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Strukturformel
(0)
oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes enthält, in der η für 0 oder 1 steht und
R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkoxy oder Cyano bedeutet.
809844/0921
DE19782817924 1977-04-25 1978-04-24 3-(1-piperazinyl)-1,2,4-benzotriazine und ihre n-oxide Withdrawn DE2817924A1 (de)

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