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DE2809732A1 - 17-Acylated 9-fluoro-prednisolone derivs. - which are local antiinflammatories free of systemic effects and useful for treating e.g. eczema and asthma - Google Patents

17-Acylated 9-fluoro-prednisolone derivs. - which are local antiinflammatories free of systemic effects and useful for treating e.g. eczema and asthma

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DE2809732A1
DE2809732A1 DE19782809732 DE2809732A DE2809732A1 DE 2809732 A1 DE2809732 A1 DE 2809732A1 DE 19782809732 DE19782809732 DE 19782809732 DE 2809732 A DE2809732 A DE 2809732A DE 2809732 A1 DE2809732 A1 DE 2809732A1
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Joachim-Friedrich Dr Kapp
Henry Dr Laurent
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Abstract

Prednisolone derivs. are of formula (I). In (I) R1 is 1-8C alkanoyl or benzoyl. X is F, Cl or 3-8C alkanoyloxy. They are prepd. e.g. by reacting the corresp. 9.11-epoxide with HF. (I) have powerful local antiinflammatory properties (often superior to the best known corticoids) but only very weak systemic effects. They are useful for treating e.g. contact dermatitis, eczema, pruritis, psoriasis, etc. and can also be formulated for inhalation to treat allergic disorders such as bronchial asthma or rhinitis. (I) are prepd. from diosgenin relatively cheaply with overall yields of around 15%, c.f. 0.5-5% for known corticoids. In an example, 17alpha-acetoxy-9alpha-fluoro-11beta-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-- pregnadiene-3,20-dione was made from 17alpha, 21-(1-ethoxyethylidenedioxy)-9alpha-F-11beta-hydroxy-1,4-pregnadi- ene-3,20-dione by reacting with acetic acid, then propionic anhydride.

Description

Neue Derivate des 9-Fluor-New derivatives of 9-fluoro

prednisolons Die Erfindung betrifft neue Derivate des 9-Fluorprednisolons, gemäß Anspruch 1, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten.prednisolone The invention relates to new derivatives des 9-Fluorprednisolons, according to claim 1, a process for their preparation, and pharmaceutical preparations containing these active ingredients.

Das 9-Fluorprednisolon (9«4Riuor-llß,17«,21-trihydroxy-1,4« pregnadien-3,20-dion) ist seit langem bekannt. (J. Amer. Chem.9-Fluorprednisolone (9 "4Riuor-llß, 17", 21-trihydroxy-1,4 "pregnadiene-3,20-dione) has long been known. (J. Amer. Chem.

Soc., 7Q, 1955, 4181). Dieses Kortikoid ist als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist.Soc., 7Q, 1955, 4181). This corticosteroid is used as an active ingredient for pharmaceutical Preparations that are used for the topical treatment of inflammatory diseases are unsuitable, as it has very strong systemic effects.

Es wurde gefunden, daß bisher unbekannte Derivate des 9-fluorwirksam prednisolons systemisch nur schwach - sind,aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die meist diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft.It has been found that previously unknown derivatives of 9-fluorine are effective Prednisolone is only weak systemically - but surprisingly when applied topically have a strong anti-inflammatory activity, usually that of the most effective outperforms commercially available corticosteroids.

Unter einer 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Acylgruppe R1 der Derivate des 9-Fluorprednisolons der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 soll eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer offenkettigen oder cyclischen, geradkettigen oder verzweigten Carbonsäure, wie zum Beispiel der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylcarbonsäure, Cyclohexylcarbonsäure oder Caprylsäure ableiten.Among an acyl group R1 containing 1 to 10 carbon atoms Derivatives of 9-Fluorprednisolons of the general formula I according to claim 1 should a group to be understood, which differs from an open-chain or cyclic, straight-chain or branched carboxylic acid, such as formic acid, acetic acid, Propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, trimethyl acetic acid, Caproic acid, tert-butyl acetic acid, cyclopentyl carboxylic acid, cyclohexyl carboxylic acid or derive caprylic acid.

Besonders bevorzugte Acylgruppen R1 sind solche, die sich von einer bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancarbonsäure ableiten.Particularly preferred acyl groups R1 are those which are from a Derive alkanecarboxylic acid containing up to 6 carbon atoms.

Die neuen 9-Fluorprednisolon-Derivate können nach dem Verfahren gemäß Patentanspruch 16 hergestellt werden.The new 9-fluorprednisolone derivatives can according to the method according to Claim 16 can be produced.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante a wird unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt, vorzugsweise, indem man die Verbindung der Formel III in einem mit fluorwasserstoffhaltigem inerten Lösungsmittel umsetzt.The inventive method according to process variant a is under per se known conditions carried out, preferably by adding the compound of the formula III is reacted in an inert solvent containing hydrogen fluoride.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Äther (Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran etc.) orga--nische Basen wie Pyridin oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (Methylenchlorid Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff' Tetrachloräthan etc.).Suitable inert solvents are, for example, ethers (diethyl ether, Diisopropyl ether, tetrahydrofuran etc.) organic bases such as pyridine or chlorinated ones Hydrocarbons (methylene chloride chloroform, carbon tetrachloride 'tetrachloroethane Etc.).

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante b wird ebenfalls unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt.The inventive method according to method variant b is also carried out under known conditions.

Eine bevorzugte Methode zum Fluoraustausch der 21-Hydroxygruppe der allgemeinen Formel III besteht darin, die 21-Hydroxygruppe mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure zu verestern und anschließend die Sulfonsäuregruppen gegen Fluor auszutauschen. Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise, indem man ein Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder in Gegenwart wässriger Alkalis auf die Verbindungen der Formel III einwirken läßt. Der Austausch der Sulfonsäuregruppe gegen ein Fluoratom erfolgt vorzugsweise, indem man die 21-Sulfonsäureester mit einem Alkalifluorid, wie zum Beispiel Saliumflorid in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid umsetzt.A preferred method of fluorine exchange of the 21-hydroxy group of the general formula III consists in the 21-hydroxy group with a sulfonic acid, to esterify preferably with methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid and then to exchange the sulfonic acid groups for fluorine. The esterification of the 21-hydroxy group takes place, for example, by adding a sulfonic acid chloride in present an organic base such as pyridine or in the presence of aqueous alkali on the Allow compounds of formula III to act. The exchange of the sulfonic acid group Against a fluorine atom is preferably done by using the 21-sulfonic acid ester an alkali fluoride such as salium fluoride in the presence of a polar solvent, such as dimethylformamide.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante c wird ebenfalls unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt.The inventive method according to method variant c is also carried out under known conditions.

I)ie Spaltung der Orthoester der allgemeinen Formel IV mit Trimethylsilylfluorid, erfolgt vozugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einen dipolaren aprotischen Lösungsmittel (Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid etc.), einem Äther (Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther etc.), einem chlorierten Kohlenwasserstoff (Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachloräthan etc.), einem Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Cyclohexan etc.) oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel.I) the cleavage of the orthoesters of the general formula IV with trimethylsilyl fluoride, takes place preferably in an inert solvent such as a dipolar aprotic one Solvent (dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric acid triamide etc.), an ether (diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether etc.), a chlorinated hydrocarbon (methylene chloride, chloroform, tetrachloroethane etc.), a hydrocarbon (benzene, toluene, cyclohexane etc.) or a mixture this solvent.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können somit in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden, welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit relativ geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von ca. 10 % aus Diosgenin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten hochwirksamen Kortikoide aus Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (ca. 0,5 bis 5 %). Dies ist angesichts der wachsenden Schwierig'xeiten, geeignete Ausgangsprodukte Xür die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung.The starting compounds for the process according to the invention can can thus be produced in a simple manner and in high yields from prednisolone, which in turn can be synthesized relatively easily from diosgenin. this has to Consequence that the compounds according to the invention with relatively produced from diosgenin with little effort in a total yield of approx. 10% can be. In contrast, there are the syntheses of the well-known, highly effective corticosteroids from diosgenin much more expensive and the overall yields achieved are significant lower (approx. 0.5 to 5%). This is in view of the growing difficulties Suitable starting materials for the corticosteroid synthesis in sufficient quantities procure and in view of the high drug costs with which corticosteroid Medicinal specialties are contaminated, not without significance.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische WirksaSreit, sind aber bei systemischer Applikation nur schwach wirksam.As already mentioned, the compounds according to the invention have with topical application a strong anti-inflammatory effect, but are only weakly effective with systemic application.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlinig von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus? Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.The new compounds are suitable in combination with those in the pharmaceutical industry Pharmaceutical vehicles for the local treatment of contact dermatitis, Various types of eczema, neurodermatoses, erythroderma, burns, Pruritis vulvae et ani, rosacea, cutaneous erythematosus? Psoriasis, lichen planus planus et verrucosus and similar skin diseases.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei lotionen und Salben-wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 bis 1 % verwendet.The production of the drug specialties takes place in the usual way Way, by combining the active ingredients with suitable additives in the desired application form, such as: solutions, lotions, ointments, creams or plasters. In In the pharmaceuticals formulated in this way, the concentration of the active substance depends on the form of administration addicted. In the case of lotions and ointments, an active ingredient concentration is preferred used from 0.001 to 1%.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in-Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auchgut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche -zur -Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Iihinitis- verwendet -weriren können.In addition, the new compounds are possibly in combination with the usual carriers and auxiliaries also good for the production of inhalants suitable, which -for -the therapy of allergic diseases of the respiratory tract, such as for Example of bronchial asthma or Iihinitis- can be used.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, Beispiel 1 a) Eine Suspension von 8.7 g 21-Fluor-17a-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion in 100 ml Diethylenglykoldimethylether wird mit 12 g N,N-Dimethylaminopyridin und 8.8 ml Acetanhydrid 6.5 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 2 N Salzsäure gewaschen. Nach der Wasserdampfdestillation extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und isoliert nach dem Eindampfen 7.9 g 17α-Acetoxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion.The following examples serve to illustrate the invention, example 1 a) A suspension of 8.7 g of 21-fluoro-17a-hydroxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione in 100 ml of diethylene glycol dimethyl ether is mixed with 12 g of N, N-dimethylaminopyridine and 8.8 ml of acetic anhydride were stirred at 80 ° C. for 6.5 hours. The reaction mixture is with Diluted methylene chloride and washed with 2N hydrochloric acid. After steam distillation it is extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate and isolated evaporation 7.9 g of 17α-acetoxy-21-fluoro-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione.

b) 7.6 g 17α-Acetoxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion werden in 76 ml Dioxan gelöst und mit 7.2 g N-Bromsuccinimid versetzt. Nach tropfenweiser Zugabe von 38 ml 10proz. wässriger Perchlorsäure rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter und gibt die Reaktionslösung in eine Lösung von 3.5 g Natriumhydrogensulfit in 350 ml Wasser. Man saugt den Niederschlag ab und erhält nach dem Trocknen 10 g 17a-Acetoxy-9a-Brom 21-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.b) 7.6 g of 17α-acetoxy-21-fluoro-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione are dissolved in 76 ml of dioxane, and 7.2 g of N-bromosuccinimide are added. After drop by drop Addition of 38 ml 10% aqueous perchloric acid is stirred for 30 minutes at room temperature continues and adds the reaction solution to a solution of 3.5 g of sodium hydrogen sulfite in 350 ml of water. The precipitate is filtered off with suction and, after drying, 10 is obtained g of 17a-acetoxy-9a-bromo 21-fluoro-11ß-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

c) 10 g des obigen Rohproduktes werden in 600 ml Ethanol mit 14.0 g Kaliumacetat 2 Stunden bei 1100C refluxiert. Man engt die Reaktionslösung im Vakuum ein und gibt auf Eiswasser.c) 10 g of the above crude product in 600 ml of ethanol with 14.0 g of potassium acetate refluxed for 2 hours at 1100C. The reaction solution is concentrated in vacuo one and gives on ice water.

Der Niederschlag wird abfiltriert und das Rohprodukt an 700 g Kieselgel mit einen Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (o-6% Aceton) gereinigt. Ausbeute 3.4 g 17«-Acetoxy-9,11ß-epoxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion.The precipitate is filtered off and the crude product on 700 g of silica gel Purified with a methylene chloride-acetone gradient (o-6% acetone). Yield 3.4 g of 17'-acetoxy-9,11β-epoxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

d) 31 ml einer 70proz. (HF),/ / Pyridin-Lösung werden auf -60°C abgekühlt und mit einer Lösung von 3 g 17-a-Acetoxy-9,11ßepoxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion in 3 ml Pyridin versetzt.d) 31 ml of a 70% (HF), / / pyridine solution are cooled to -60 ° C and with a solution of 3 g of 17-α-acetoxy-9,11β-epoxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione added in 3 ml of pyridine.

Die Reaktionslösung wird 10 Stunden bei -5°C gerührt und anschließend 3 Tage im Kühlschrank aufbewahrt. Man gibt auf ammoniakalisches Eiswasser und filtriert den Niederschlag ab.The reaction solution is stirred for 10 hours at -5 ° C and then Stored in the refrigerator for 3 days. It is poured into ammoniacal ice water and filtered the precipitation.

Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Ausbeute 2.15 g 174x-Acetoxy-9«,21-difluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3s20 dion. Schmelzpunkt 2760C (Zers.). [«1D23 +160 (Chloroform).The crude product is poured onto 350 g of silica gel with a methylene chloride-acetone gradient (0-15% acetone). Yield 2.15 g of 174x-acetoxy-9 «, 21-difluoro-11ß-hydroxy-1,4-pregnadiene-3s20 dion. Melting point 2760C (dec.). [«1D23 +160 (chloroform).

UV:#23= 15800 (Methanol).UV: # 23 = 15800 (methanol).

Beispiel 2 a) Analog Beispiel 1a stellt man aus 7.9 g 21-Fluor-17ahydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und Propionsäureanhydrid 5 g 21-Fluor-17α-propionyloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion her, die unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen mit N-Bromsuccinimid umgesetzt werden. Ausbeute 8.5 g 9-Brom-21-fluor-11ß-hydroxy-17cc-propicnyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.Example 2 a) Analogously to Example 1a, 7.9 g of 21-fluoro-17ahydroxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione are prepared and propionic anhydride, 5 g of 21-fluoro-17α-propionyloxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione here, under the conditions described in Example 1b with N-bromosuccinimide implemented. Yield 8.5 g of 9-bromo-21-fluoro-11β-hydroxy-17cc-propicnyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

b) 8.5 g des obigen Rohproduktes werden unter den im Beispiel 1c beschriebenen Bedingungen mit Kaliumacetat umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-6% Aceton) gereinigt.b) 8.5 g of the above crude product are under those described in Example 1c Conditions implemented with potassium acetate. The crude product is on 700 g of silica gel with a methylene chloride-acetone gradient (0-6% acetone).

Ausbeute 5.3 g 9, 11ß-Epoxy-21-fluor-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.Yield 5.3 g of 9,11β-epoxy-21-fluoro-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

c) Man behandelt analog Beispiel Id 5.0 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit 70proz.c) As in Example Id, 5.0 g of 9,11β-epoxy-21-fluoro-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are treated with 70%

(HF)#/ Pyridin-Lösung. Das Reaktionsprodukt wird an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Ausbeute 3.98 g 9z,21-Difluor-11ßhydroxy-17α-propionyloxy-1,4-progndien-3,20-dion. Schmelzpunkt 2140C. [a]25= +150 (Chloroform). UV:#239= 15800 (Methanol).(HF) # / pyridine solution. The reaction product is poured onto 700 g of silica gel Purified with a methylene chloride-acetone gradient (0-15% acetone). Yield 3.98 g 9z, 21-difluoro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-progndien-3,20-dione. Melting point 2140C. [a] 25 = +150 (chloroform). UV: # 239 = 15800 (methanol).

Beispiel 3 a) Man behandelt 20.0 g 17α-Butyryloxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion, hergestellt analog Beispiel 1a aus 21-Fluor-17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und Buttersäureanhydrid, mit N-Bromsuccinimid analog Beispiel ib.Example 3 a) 20.0 g of 17α-butyryloxy-21-fluoro-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione are treated, prepared analogously to Example 1a from 21-fluoro-17α-hydroxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione and butyric anhydride, with N-bromosuccinimide analogous to Example ib.

Ausbeute 24.9 g 9α-Brom-17α-butyryloxy-21-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.Yield 24.9 g of 9α-bromo-17α-butyryloxy-21-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

b) Unter den im Beispiel 1c beschriebenen Bedingungen behandelt man obiges Rohprodukt mit Kaliumacetat. Man isoliert 16.1 g 17«-Butyryloxy-9,11ß-epoxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion c) Analog Beispiel 1d werden 15.1 g 17α-Butyryloxy-9, 11ß-epoxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion mit 70proz.b) Treated under the conditions described in Example 1c above crude product with potassium acetate. 16.1 g of 17'-butyryloxy-9,11β-epoxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione are isolated c) Analogously to Example 1d, 15.1 g of 17α-butyryloxy-9,11β-epoxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione are used with 70%

(HF) /Pyridin-Lösung behandelt. Das Rohprodukt wird an 1.5 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Man erhält 13.4 g 17«-Butyryloxy-9α,21-difluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.(HF) / pyridine solution treated. The crude product is on 1.5 kg of silica gel Purified with a methylene chloride-acetone gradient (0-15% acetone). You get 13.4 g of 17 «-butyryloxy-9α, 21-difluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

Schmelzpunkt 126°C. [α]D25=+11° (Chloroform). UV:#239= 15300 (Methanol).Melting point 126 ° C. [α] 25 D = + 11 ° (chloroform). UV: # 239 = 15300 (Methanol).

Beispiel 4 a) Man stellt analog Beispiel la aus 9.0 g 21-Fluor-17ahydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und Valeriansäureanhydrid 7.1 g 21-Fluor-17α-valeryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion her, die analog Beispiel Ib mit N-Bromsuccinimid behandelt werden Ausbeute 8.7 g 9«-Brom-21-fluor-11ß-hydroxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.Example 4 a) Analogously to Example 1a, 9.0 g of 21-fluoro-17ahydroxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione are prepared and valeric anhydride 7.1 g of 21-fluoro-17α-valeryloxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione here, which are treated with N-bromosuccinimide analogously to Example Ib. Yield 8.7 g 9 "-Bromo-21-fluoro-11β-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

b) 6.0 g obigen Rohproduktes werden analog Beispiel 1c mit Kaliumacetat umgesetzt. Nach der Reinigung des Reaktionsproduktes an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton) erhält man 4.2 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.b) 6.0 g of the above crude product are made analogously to Example 1c with potassium acetate implemented. After the reaction product has been purified on 700 g of silica gel with a Methylene chloride-acetone gradient (0-5% acetone) gives 4.2 g of 9,11β-epoxy-21-fluoro-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

c) Analog Beispiel 1d stellt man durch Umsetzung von 3.8 y 9, 11ß-Epoxy-21-fluor-17α-valeryloxy-1,4-pregnatrien-3,20-dion mit einer 70proz. (HF)#/Pyridin-Lösung 3.1 g 9α,21-Difluor-11ß-hydroxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion her, die nach der Reinigung an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) erhalten werden. Schmelzpunkt 1390C. [α]D25=+10° (Chloroform).c) Analogously to Example 1d, one prepares by reacting 3.8 y 9, 11β-epoxy-21-fluoro-17α-valeryloxy-1,4-pregnatriene-3,20-dione with a 70 per cent. (HF) # / pyridine solution 3.1 g of 9α, 21-difluoro-11β-hydroxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione after purification on 450 g of silica gel with a methylene chloride-acetone gradient (0-15% acetone) can be obtained. Melting point 1390C. [α] 25 D = + 10 ° (chloroform).

UV:#239=15800 (Methanol).UV: # 239 = 15800 (methanol).

Beispiel 5 a) Unter den im Beispiel Ia beschriebenen Bedingungen stellt man aus 8.9 g 21-Fluor-17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und Capronsäureanhydrid 7.3 g 21-Fluor-17cthexanoyloxy-1,i,9(11)-pregnatrien-3,20-dion her, die analog Beispiel 1b mit N-Bromsuccinimid umgesetzt werden.Example 5 a) Under the conditions described in Example Ia from 8.9 g of 21-fluoro-17α-hydroxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione and caproic anhydride 7.3 g of 21-fluoro-17cthexanoyloxy-1, i, 9 (11) -pregnatrien-3,20-dione, the analogous example 1b be reacted with N-bromosuccinimide.

Ausbeute 8.2 g 9α-Brom-21-fluor-17α-hexanoyloxy-11ßhydroxy -1,4-pregnadien-3,20-dion.Yield 8.2 g of 9α-bromo-21-fluoro-17α-hexanoyloxy-11β-hydroxy -1,4-pregnadiene-3,20-dione.

b) Analog Beispiel 1c behandelt man 8.0 g obigen Rohproduktes mit Kaliumacetat und reinigt das Rohprodukt mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton). Man isoliert 5.8 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17α-hexanoyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.b) 8.0 g of the above crude product are treated analogously to Example 1c Potassium acetate and cleans the crude product with a methylene chloride-acetone gradient (0-5% acetone). 5.8 g of 9,11β-epoxy-21-fluoro-17α-hexanoyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are isolated.

c) 3.2 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17a-hexanoyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, wie im Beispiel 1d beschrieben, mit einer 70proz. (HF)#/Pyridin-Lösung behandelt. Das Reaktionsprodukt reinigt man an 350 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton). Ausbeute 2.6 g 9a,21-Difluor-17a-hexanoyloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.c) 3.2 g of 9,11β-epoxy-21-fluoro-17a-hexanoyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are, as described in example 1d, with a 70 per cent. (HF) # / pyridine solution treated. The reaction product is purified on 350 g of silica gel with a methylene chloride-acetone gradient (0-15% acetone). Yield 2.6 g of 9a, 21-difluoro-17a-hexanoyloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

Beispiel 6 a) Analog Beispiel la stellt man aus 8.1 g 21-Fluor-17uhydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und Isobuttersäureanhydrid 6.2 g 21-Fluor-17α-isobutyryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien 3,20-dion her, die analog Beispiel 1b mit N-Bromsuccinimid umgesetzt werden. Ausbeute 6.9 g 9«-Brom-21-fluor-11ßhydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.Example 6 a) Analogously to Example la, 8.1 g of 21-fluoro-17uhydroxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione are prepared and isobutyric anhydride 6.2 g of 21-fluoro-17α-isobutyryloxy-1,4,9 (11) -pregnatriene 3,20-dione, which are reacted with N-bromosuccinimide analogously to Example 1b. yield 6.9 g of 9 "-Bromo-21-fluoro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

b) 6.0 g des obigen Rohproduktes setzt man analog Beispiel 1c mit Kaliumacetat um und reinigt das Reaktionsprodukt an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton). Man erhält 4.1 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17a isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, c) 3.5 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion läßt man analog Beispiel 1d mit einer 70proz.b) 6.0 g of the above crude product are added as in Example 1c Potassium acetate and purifies the reaction product on 600 g of silica gel with a methylene chloride-acetone gradient (0-5% acetone). 4.1 g of 9,11ß-epoxy-21-fluoro-17a isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained, c) 3.5 g of 9,11β-epoxy-21-fluoro-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are left analogous to example 1d with a 70 per cent.

(HF)#/Pyridin-Lösung reagieren. Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Ausbeute 2.9 g 9«,21-Difluor-11ß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.(HF) # / pyridine solution react. The crude product is applied to 400 g of silica gel Purified with a methylene chloride-acetone gradient (0-15% acetone). Yield 2.9 g 9 ", 21-difluoro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

Beispiel 7 a) 8.0 g 21-Fluor-17a-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3'20 dion werden zu einem Gemisch aus 80 ml Isovaleriansäure und 32 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben und anschließend 2.5 Stunden bei 800C gerührt. Man gibt auf warmes Wasser, um den Uberschuß an Anhydrid zu zerstören, danach extrahiert man mit Methylenchlorid. Nach dem Neutralisieren mit 1proz.Example 7 a) 8.0 g of 21-fluoro-17a-hydroxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3'20 dione become a mixture of 80 ml of isovaleric acid and 32 ml of trifluoroacetic anhydride given and then stirred for 2.5 hours at 80.degree. One gives on warm water, to destroy the excess anhydride, then extracted with methylene chloride. After neutralizing with 1 percent.

Pyridin/Wasser und Trocknen über Natriumsulfat dampft man im Vakuum ein. Man löst die Substanz in einer geringen Menge Pyridin, gibt auf Eiswasser und neutralisiert das Pyridin mit verdünnter Salzsäure. Nach üblicher Aufarbeitung isoliert man 5.8 g 21-Fluor-17α-isovaleryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion.Pyridine / water and drying over sodium sulfate are evaporated in vacuo a. The substance is dissolved in a small amount of pyridine, poured into ice water and neutralizes the pyridine with dilute hydrochloric acid. Isolated after customary work-up 5.8 g of 21-fluoro-17α-isovaleryloxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione.

b) 5.3 g 21-Fluor-17a-isovaleryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel ib mit N-Bromsuccinimid behandelt. Man erhält 6.2 g 9a-Brom-21-fluor-11ß-hydroxy-17aisovaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.b) 5.3 g of 21-fluoro-17a-isovaleryloxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione are treated analogously to Example ib with N-bromosuccinimide. 6.2 g of 9a-bromo-21-fluoro-11ß-hydroxy-17aisovaleryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained.

c) 6.o g des obigen Rohproduktes werden analog Beispiel 1c mit Kaliumacetat umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton) gereinigt. Ausbeute 3.7 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17α-isovaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.c) 6.o g of the above crude product are analogous to Example 1c with potassium acetate implemented. The reaction product is applied to 600 g of silica gel with a methylene chloride-acetone gradient (0-5% acetone). Yield 3.7 g of 9,11β-epoxy-21-fluoro-17α-isovaleryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

d) Unter den Bedingungen des Beispiels 1d läßt man 3 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17a-isovaleryioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit einer 70proz. (HF),/Pyridin-Lösung reagieren. Das Rohprodukt reinigt man an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Eradienten (0-15% Aceton) Ausbeute 2.1 g 9«,21-Difluor-11ß-hydroxy-17«-isovaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.d) 3 g of 9,11ß-epoxy-21-fluoro-17a-isovaleryioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are left under the conditions of Example 1d with a 70 per cent. (HF), / pyridine solution react. The raw product is cleaned 300 g of silica gel with a methylene chloride-acetone gradient (0-15% acetone) yield 2.1 g 9 ", 21-difluoro-11β-hydroxy-17" -isovaleryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

Beispiel 8 a) Wie im Beispiel 1a beschrieben, werden 8.7 g 21-Fluor-17ahydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und Trimethylacetanhydrid zu 6.3 g 21-Fluor-17a-trimethylacetoxy-1 4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion umgesetzt, das analog Beispiel ib mit N-Bromsuccinimid behandelt wird. Nach der üblichen Aufarbeitung isoliert man 6.5 g 9«-Brom-21-fluor-11ßhydroxy-17α-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.Example 8 a) As described in Example 1a, 8.7 g of 21-fluoro-17ahydroxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione are used and trimethylacetic anhydride to 6.3 g of 21-fluoro-17a-trimethylacetoxy-1 4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione implemented, which is treated analogously to Example ib with N-bromosuccinimide. After 6.5 g of 9'-bromo-21-fluoro-11β-hydroxy-17α-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are isolated in the usual work-up.

b) 6.0 g des obigen Rohproduktes setzt man analog Beispiel 1c mit Kaliumacetat um und reinigt das Rohprodukt an 600 g Kie selgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-590 Aceton). Ausbeute 3.1 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17α-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.b) 6.0 g of the above crude product are added as in Example 1c Potassium acetate and purifies the crude product on 600 g of silica gel with a methylene chloride-acetone gradient (0-590 acetone). Yield 3.1 g of 9,11β-epoxy-21-fluoro-17α-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

c) Analog Beispiel 1d stellt man aus 3.0 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17a-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion durch Reaktion mit einer 70proz. (HF)#/Pyridin-Lösung 1.9 g 9«,21-Difluor-11ß-hydroxy-17«-trimethyl-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion her, die nach der Reinigung an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) erhalten werden.c) Analogously to Example 1d, 3.0 g of 9,11ß-epoxy-21-fluoro-17a-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are prepared by reaction with a 70 per cent. (HF) # / pyridine solution 1.9 g of 9 ", 21-difluoro-11ß-hydroxy-17" -trimethyl-acetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione after purification on 300 g of silica gel with a methylene chloride-acetone gradient (0-15% acetone) can be obtained.

Beispiel 9 a) Man stellt analog Beispiel la aus 15.4 g 21-Fluor-17«-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und 2-Phenylpropionsäurechlorid 7,0 g 21-Fluor-17«-(2-phenylpropionyloxy)-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion her, das analog Beispiel 1b mit N-Bromsuccinimid umgesetzt wird. Man erhält 6.9 g 9cc-Brom-21-fluor-11ß-hydroxy-17«-(2-phenyl-propionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion.Example 9 a) Analogously to Example 1a, 15.4 g of 21-fluoro-17'-hydroxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione are prepared and 2-phenylpropionic acid chloride 7.0 g of 21-fluoro-17 "- (2-phenylpropionyloxy) -1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione here, which is reacted analogously to Example 1b with N-bromosuccinimide. One obtains 6.9 g of 9cc-bromo-21-fluoro-11ß-hydroxy-17 "- (2-phenyl-propionyloxy) -1,4-pregnadiene-3,20-dione.

b) 6.5 g des obigen Rohproduktes werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 c mit Kaliumacetat umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 650 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-590 Aceton) gereinigt. Ausbeute 3.8 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17α-(2-phenyl-propionyloxy)-1,4-pregnadien-3, 20-dion.b) 6.5 g of the above crude product are under the conditions of Example 1 c implemented with potassium acetate. The crude product is applied to 650 g of silica gel Purified with a methylene chloride-acetone gradient (0-590 acetone). Yield 3.8 g 9,11β-epoxy-21-fluoro-17α- (2-phenyl-propionyloxy) -1,4-pregnadiene-3, 20-dione.

c) Man behandelt analog Beispiel 1d 3.5 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17«-(2-phenyl-propionyloxy)-1,4-pregndaien-3,20-dion mit einer 70proz. (HF)#/Pyridin Lösung und reinigt das Rohprodukt an 400 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton). Ausbeute 2.1 g 9«,21-Difluor-11ß-hydroxy-17α-(2-phenyl-propionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion.c) As in Example 1d, 3.5 g of 9,11ß-epoxy-21-fluoro-17 «- (2-phenyl-propionyloxy) -1,4-pregndaien-3,20-dione are treated with a 70 per cent. (HF) # / pyridine solution and purifies the crude product on 400 g of silica gel with a methylene chloride-acetone gradient (0-15% acetone). Yield 2.1 g of 9 «, 21-difluoro-11ß-hydroxy-17α- (2-phenyl-propionyloxy) -1,4-pregnadiene-3,20-dione.

Beispiel 10 a) Aus 9,1 g 21-Fluor-17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion, 91 ml Cyclopentansäure und 44 ml Trifluoressigsäureanhydrid stellt man analog Beispiel 7 5.8 g 17«-Cyclopentancarbonyloxy-21 -fluor-1 4,9(11) -pregnatrien-3,20-dion her, das analog Beispiel 1b mit N-Bromsuccinimid behandelt wird. Nach der üblichen Aufarbeitung isoliert man 6.1 g 9«-Brom-17«-cyclopentancarbonyloxy-21-fluor-11ßhydroxy-1 , 4-pregnadien-3, 20-dion.Example 10 a) From 9.1 g of 21-fluoro-17α-hydroxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione, 91 ml of cyclopentanoic acid and 44 ml of trifluoroacetic anhydride are prepared analogously to the example 7 5.8 g of 17 "-cyclopentanecarbonyloxy-21-fluorine-1 4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione, which is treated analogously to Example 1b with N-bromosuccinimide. After the usual work-up 6.1 g of 9 "-Bromo-17" -cyclopentanecarbonyloxy-21-fluoro-11ßhydroxy-1,4-pregnadiene-3 are isolated, 20-dione.

b) 6.0g des obigen Rohproduktes setzt man analog Beispiel 1c mit Kaliumacetat um und reinigt das Rohprodukt an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton). Man erhält 4.5 g 17a-Cyclopentancarbonyloxy-9,11ß-epoxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion.b) 6.0g of the above crude product is set with potassium acetate as in Example 1c around and purifies the crude product on 600 g of silica gel with a methylene chloride-acetone gradient (0-5% acetone). 4.5 g of 17α-cyclopentanecarbonyloxy-9,11β-epoxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained.

c) 4.0 g 17α-Cyclopentancarbonyloxy-9,11ß-epoxy-21-fluor 1,4-pregnadien-3,20-dion läßt man analog Beispiel 1d mit einer 70proz. (HF)>/Pyridin-Lösung reagieren. Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Ausbeute 2.8 g 17«-Cyclopentancarbonyloxy-9xx,21-difluor-11P}-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.c) 4.0 g of 17α-cyclopentanecarbonyloxy-9,11β-epoxy-21-fluoro 1,4-pregnadiene-3,20-dione can be analogous to Example 1d with a 70proz. (HF)> / pyridine solution react. The crude product is applied to 400 g of silica gel with a methylene chloride-acetone gradient (0-15% acetone). Yield 2.8 g of 17'-cyclopentanecarbonyloxy-9xx, 21-difluoro-11P} -hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

Beispiel 11 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7 werden aus 9,2 g 21-Fluor-17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion, 92 ml Cyclohexancarbonsäure und 40 mi Trifluoressigsäureanhydrid 5.8 g 17α-Cyclohexancarbonyloxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien-3,-20-dion hergestellt, das analog Beispiel 1b mit N-Bromsuccinimid umgesetzt wird. Ausbeute 6.1 g 9a-Brom-17«-cyclohexancarbonyloxy-21-tluor-11I3-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.Example 11 a) Under the conditions of Example 7, 9.2 g of 21-fluoro-17α-hydroxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione, 92 ml of cyclohexanecarboxylic acid and 40 ml of trifluoroacetic anhydride, 5.8 g of 17α-cyclohexanecarbonyloxy-21-fluoro-1,4,9 (11) -pregnatriene-3, -20-dione produced, which is reacted analogously to Example 1b with N-bromosuccinimide. yield 6.1 g of 9a-bromo-17 "-cyclohexanecarbonyloxy-21-fluoro-1113-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

b) 6.o g des obigen Rohproduktes setzt man analog Beispiel lc mit Kaliumacetat um und reinigt das Rohprodukt an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton). Ausbeute 3.4 g 17«-Cyclohexancarbonyloxy-9,11ßepoxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion.b) 6.o g of the above crude product is added analogously to Example 1c Potassium acetate and purifies the crude product on 600 g of silica gel with a methylene chloride-acetone gradient (0-5% acetone). Yield 3.4 g of 17'-cyclohexanecarbonyloxy-9,11ßepoxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

c) Analog Beispiel id stellt man aus 3.1 g 17α-Cyclohexancarbonyloxy-9,11ß-epoxy-21-fluor-1.4-pregnadien-3,20-dion durch Reaktion mit einer 70proz. (HF)#/Pyridin-Lösung 2.4 g 17α-Cyclohexancarbonyloxy-9α,21-difluor-11ßhydroxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion her, die nach der Reinigung an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) erhalten werden.c) Analogously to Example id, 3.1 g of 17α-cyclohexanecarbonyloxy-9,11β-epoxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione are prepared by reaction with a 70 per cent. (HF) # / pyridine solution 2.4 g of 17α-cyclohexanecarbonyloxy-9α, 21-difluoro-11ßhydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dione, which after purification on 300 g of silica gel with a Methylene chloride-acetone gradient (0-15% acetone) can be obtained.

Beispiel 12 1 g 17,21-(l-Ethoxybenzylidendioxy)-9-fluo 1ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wird in 40 ml Dimethylformamid mit 4 ml Trimethylsilylfluorid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung wird im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton) gereinigt. Ausbeute 240 mg 17α-Benzoyloxy-9α,21-difluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.Example 12 1 g of 17,21- (1-ethoxybenzylidenedioxy) -9-fluo 1β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione is in 40 ml of dimethylformamide with 4 ml of trimethylsilyl fluoride for 2 hours at room temperature touched. After ice-water precipitation and customary work-up, it is evaporated in vacuo. The crude product is applied to 120 g of silica gel with a methylene chloride-acetone gradient (0-10% acetone). Yield 240 mg of 17α-benzoyloxy-9α, 21-difluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.

Claims (16)

Patent ansprüche 1. Derivat des 9-Fluorprednisolons der allgemeinen Formel I worin R1 eine Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.Claims 1. Derivative of 9-fluoropednisolone of the general formula I. wherein R1 is an acyl group having 1 to 10 carbon atoms. 2. 17α-Acetoxy-9α,21-difluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. 2. 17α-acetoxy-9α, 21-difluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 3. 9α,21-Difluor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion. 3. 9α, 21-difluoro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3, 20-dione. 4. 17a-Butyryloxy-9«,21-difluor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. 4. 17α-Butyryloxy-9 ", 21-difluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 5. 9α,21-Difluor-11ß-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. 5. 9α, 21-difluoro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 6. 9α,21-Difluor-11ß-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. 6. 9α, 21-difluoro-11β-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 7. 9α,21-Difluor-11ß-hydroxy-17α-isovaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. 7. 9α, 21-difluoro-11β-hydroxy-17α-isovaleryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 8. 9α,21-Difluor-17α-hexanoyloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. 8. 9α, 21-Difluoro-17α-hexanoyloxy-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 9. 9α,21-Difluor-11ß-hydroxy-17α-trimethyl-acetoxy-1,4-prognadien-3,20-dion. 9. 9α, 21-Difluoro-11β-hydroxy-17α-trimethyl-acetoxy-1,4-prognadiene-3,20-dione. 10. 17α-Cyclopentylcarbonyloxy-9α,21-difluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.10. 17α-Cyclopentylcarbonyloxy-9α, 21-difluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 11. 17α-Cyclohexylcarbonyloxy-9α,21-difluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.11. 17α-Cyclohexylcarbonyloxy-9α, 21-difluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 12. 17α-Benzoyl-9α,21-difluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.12. 17α-Benzoyl-9α, 21-difluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 13. 9a,21-Difluor-llß-hydroxy-17a-(3'-phenylpropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion.13. 9a, 21-Difluoro-11ß-hydroxy-17a- (3'-phenylpropionyloxy) -1,4-pregnadiene-3,20-dione. 14. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder zwei Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 13 erhalten.14. Medicinal product, characterized in that it is an active ingredient or two compounds according to claims 1 to 13 are obtained. 15. Methode zur Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Patienten ein Arzneimittel gemäß Anspruch 14 verabfolgt.15. Method of treating inflammation, characterized in that that a medicament according to claim 14 is administered to the patient. 16. Verfahren zur Herstellung von 9-Fluorprednisolon-I)erlvate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) den Spoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel II worin R1 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, mit Fluorwasserstoff öffnet, oder b) die 21-Hydroxygruppe eines 9-Fluorderivats der allgemeinen Formel III worin R1 die obengenannte Bedeutung besitzt gegen Fluor austauscht oder c) einen Orthoester der allgemeinen Formel IV worin R3 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und R2 eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl gruppe darstellen, mit Trimethylsilylfluo rid spaltet.16. A process for the preparation of 9-fluorprednisolone-I) Erlvate according to claim 1, characterized in that in a known manner a) the spoxy ring of a compound of the general formula II wherein R1 has the meaning given in claim 1, opens with hydrogen fluoride, or b) the 21-hydroxy group of a 9-fluorine derivative of the general formula III in which R1 has the abovementioned meaning and replaces it with fluorine or c) an orthoester of the general formula IV wherein R3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon radical having 1 to 9 carbon atoms and R2 represents an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, cleaves with trimethylsilylfluoride.
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