Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

DE2846043A1 - Isochromane, isothiochromane, 2-benzoxepine und 2-benzothiepine - Google Patents

Isochromane, isothiochromane, 2-benzoxepine und 2-benzothiepine

Info

Publication number
DE2846043A1
DE2846043A1 DE19782846043 DE2846043A DE2846043A1 DE 2846043 A1 DE2846043 A1 DE 2846043A1 DE 19782846043 DE19782846043 DE 19782846043 DE 2846043 A DE2846043 A DE 2846043A DE 2846043 A1 DE2846043 A1 DE 2846043A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
deep
radical
dimethoxy
carbon atoms
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782846043
Other languages
English (en)
Inventor
John Michael Mccall
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE2846043A1 publication Critical patent/DE2846043A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Deckblatt
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isochromane, Isothiochromane, 2-Benzoxepine und 2-Benzothiepine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als blutdrucksenkende Mittel und antipsychotische Mittel (Mittel gegen Angstzustände).
Zusätzlich besitzen die Verbindungen andere Wirkungen auf das Zentralnervensystem, beispielsweise antidepressive und Angstzustände behebende Effekte, und sie können demgemäß auch bei solchen Indikationen angewendet werden.
1-Substituierte Isochromane sind für viele Verwendungen bekannt. Beispielsweise lehrt die US-PS 3 467 675 (Petersen) vom 16.9.1969 Isochromane und deren Verwendung zur Behandlung von physiologisch-psychologischen Anormalien. Insbesondere gibt Petersen die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung endogener Depressionen an. Auch in der japanischen Patentschrift J5 1125-287 vom 1.11.1976 (Takeda I) (Derwent 94938X) und der NL-PS 7605-36 vom 5.7.1977 (Takeda) (Derwent 50610Y) sind Isochromane genannt. Die von Takeda beschriebenen Verbindungen sollen als antidepressive Mittel, Analgetica, Diuretica, entzündungshemmende Mittel, blutdrucksenkende Mittel und zur Behandlung von Bronchialasthma geeignet sein.
Die Erfindung umfasst Verbindungen der Formel: (I)
worin bedeuten:
R[tief]1 = C[tief]1- bis C[tief]3-Alkyl, C[tief]1- bis C[tief]3-Alkoxy, C[tief]1- oder C[tief]2-Trihalogenalkyl, Hydroxy, Halogen, C[tief]1- oder C[tief]2-Trihalogenalkoxy oder o-Methylendioxy, wobei mehrere Reste R[tief]1 gleich oder verschieden sind und mindestens einer der Reste R[tief]1 für Hydroxy, Alkoxy oder o-Methylendioxy steht,
a eine Zahl von 1 bis 3,
b Null oder 1,
R[tief]2 bis R[tief]7 Wasserstoff, C[tief]1- bis C[tief]3-Alkyl, Hydroxy, C[tief]1- bis C[tief]3-Alkoxy, Phenyl, Halogen, C[tief]5- oder C[tief]6-Cycloalkyl, oder R[tief]2 und R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 oder R[tief]6 und R[tief]7 zusammen mit dem C-Atom, woran sie gebunden sind, C[tief]3- bis C[tief]6-Cycloalkyl, oder R[tief]2 und R[tief]4 oder R[tief]4 und R[tief]6 zusammen mit den C-Atomen, woran sie gebunden sind, C[tief]4- bis C[tief]7-Cycloalkyl, wobei R[tief]2 bis R[tief]7 gleich oder verschieden sind, mindestens zwei der Reste R[tief]2 bis R[tief]7 Wasserstoff sind und nicht mehr als ein Ring an einem der Kohlenstoffatome stehen kann,
R[tief]8 C[tief]1- bis C[tief]3-Alkyl, Wasserstoff oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch höchstens drei Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten C[tief]1- bis C[tief]3-Alkyl, Halogen, C[tief]1- bis C[tief]3-Alkoxy oder/und C[tief]1- oder C[tief]2-Trihalogenalkyl sind,
W Sauerstoff oder Schwefel und
A einen der folgenden Reste:
(a) -(CH[tief]2)[tief]nNR[tief]9R[tief]10, worin n für eine Zahl von 1 bis 5 steht, mit der Maßgabe, daß n 1 oder 2 ist, wenn b für Null steht und R[tief]2 bis R[tief]5 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
(b) -(CH[tief]2)[tief]m-(OCH[tief]2CH[tief]2)[tief]q-NR[tief]21R[tief]22, worin m und q jeweils 1 bis 3 bedeuten und R[tief]21 und R[tief]22 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C[tief]1- bis C[tief]4-Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom, woran sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 6 Ringatomen, Morpholin oder NR[tief]9R[tief]10 stehen,
(c)
(d)
(e) worin NR[tief]9R[tief]10 eines der folgenden heterocyclischen Amine ist:
und -NHCH[tief]2CH[tief]2Ar'
worin R[tief]11 für C[tief]1- bis C[tief]4-Alkyl, 2-Furyl, Ar oder C[tief]1- bis C[tief]3-Alkoxy steht,
Z Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furyl, Tetrazyl, Oxazolyl, Chinoxalinyl oder Chinazolinyl, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, welche C[tief]1- bis C[tief]3-Alkyl, C[tief]1- bis C[tief]3-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder/und C[tief]1- bis C[tief]3-Halogenalkyl sind,
R[tief]12 Alkyl oder C[tief]1- bis C[tief]3-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trihalogenmethyl,
R[tief]13 bis R[tief]20 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, wobei diese Reste gleich oder verschieden sind,
c Null bis 2,
Ar und Ar' gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Hydroxy, Halogen oder Trihalogenalkyl bzw. Trihalogenalkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen sind.
Die Erfindung umfasst weiterhin die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I.
Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind diejenigen der Formel (I') worin bedeuten:
b Null oder 1,
a 2 oder 3,
n eine Zahl von 1 bis 3,
R[tief]2 bis R[tief]7 Wasserstoff, C[tief]1- bis C[tief]3-Alkyl, oder R[tief]2 und R[tief]4 oder R[tief]4 und R[tief]6 zusammen mit den C-Atomen, woran sie gebunden sind, C[tief]4- bis C[tief]7-Cycloalkyl, wobei R[tief]2 bis R[tief]7 gleich oder verschieden sind; und
NR[tief]9R[tief]10 einen der folgenden Reste
oder -NHCH[tief]2CH[tief]2Ar'
worin Ar, Ar', R[tief]8, R[tief]12, Z und c die oben genannte Bedeutung haben.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I', worin R[tief]2 und R[tief]3 beide C[tief]1- bis C[tief]3-Alkyl bedeuten, b für Null und R[tief]8 für Wasserstoff steht.
Beispiele für Säureadditionssalze der oben genannten Verbindungen sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Salicylate, Pamoate und Cyclohexansulfamate, ohne dass diese Aufzählung einschränkend ist.
Die Verbindungen oder deren Säureadditionssalze können in kristallinem Zustand als Solvate isoliert werden, d.h. zusammen mit einer bestimmten Menge Lösungsmittel wie Wasser oder Äthanol, welches physikalisch gebunden ist und ohne wesentliche Veränderung des chemischen Molekülbaus abtrennbar ist.
In der folgenden Beschreibung bedeuten in Übereinstimmung mit den obigen Definitionen:
Alkyl (1 - 3 C-Atome) ist Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl;
Trihalogenalkyl mit 1 oder 2 C-Atomen ist beispielsweise Trifluormethyl, Trichlormethyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl;
Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen ist beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy;
Halogen bezieht sich auf Chlor, Brom und Fluor;
Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl;
Trihalogenalkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen ist beispielsweise 2,2,2-Trifluoräthoxy, Trichlormethoxy oder Trifluormethoxy.
Wenn R[tief]1 für o-Methylendioxy steht, so bedeutet dies, dass R[tief]1 zusammen mit einem benachbarten C-Atom für die Gruppe -O-CH[tief]2-O- steht. An den freien Positionen des Ringes kann höchstens eine o-Methylendioxygruppe stehen.
Die Erfindungsbeschreibung ist nicht auf bestimmte optisch aktive Isomere beschränkt. Sie umfasst vielmehr sämtliche möglichen isomeren Formen der angegebenen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I zur Blutdrucksenkung in Säugetieren und Menschen. Diejenigen Verbindungen, worin R[tief]2 und R[tief]3 beide Niederalkyl bedeuten, sind zur Blutdrucksenkung besonders wirksam.
Die Erfindung umfasst ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I als antipsychotische Mittel.
Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, Formulierungen und Dosierungseinheiten zur systemischen Verabreichung zwecks Erzielung antihypertensiver und antipsychotischer Effekte in Säugetieren und Menschen, und diese Zubereitungen enthalten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder Ia bzw. deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen, zusammen mit pharmazeutischen Trägern, die diese Verbindungen zur systemischen Verabreichung geeignet machen.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I sind weiterhin analgetische und antidepressive Wirkstoffe.
Die Verbindungen können in üblicher Form verabreicht werden, wie Tabletten oder Kapseln einschließlich der Kapseln mit verzögerter Freigabe, Pulver, Elixiere, Sirupe, Zäpfchen und flüssige Zubereitungen zur intramuskulären oder intravenösen Injektion.
Die Verbindungen der Formel I, worin A für -(CH[tief]2)[tief]n-NR[tief]9R[tief]10 steht, können nach dem folgenden Schema hergestellt werden:
III + IV
1. saurer Katalysator II Ia
In obigen Formeln steht X für Halogen und D für oder
worin R für Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen steht, d.h. für die Ketal- oder Acetalfunktionen, und alle anderen Symbole haben die oben genannte Bedeutung. Wenn in einer Verbindung der Formel I n für 1 steht, so steht X in Formel II vorzugsweise für Brom. Wenn n für 2 bis 5 steht, so bedeutet X vorzugsweise Chlor.
Die Verbindungen der Formel I, worin A für einen der folgenden Reste steht: können gemäß obigem Reaktionsschema hergestellt werden, indem man die geradkettige Verbindung der Formel IV durch die entsprechenden Verbindungen der folgenden Formeln ersetzt: IVa, IVb und bzw.
IVc
worin D, X, R[tief]8 und R[tief]13 bis R[tief]20 die oben genannte Bedeutung haben.
Stufe 1 kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels aus- geführt werden, jedoch bevorzugt man die Verwendung eines solchen, beispielsweise Methylenchlorid, Nitromethan, Tetrahydrofuran (THF), Äthyläther, Schwefelkohlenstoff, Benzol oder Toluol. Temperaturen von 0° bis 60°C können angewendet werden, wobei eine Temperatur von etwa 25° bevorzugt wird.
Die Stufe 2 kann ebenfalls lösungsmittelfrei durchgeführt werden, wobei jedoch die Verwendung eines Lösungsmittels bevorzugt wird, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Äthylenglykol, Dimethylformamid (DMF), oder Dimethylsulfoxid (DMSO). In Stufe 2 wird eine überschüssige Menge einer Base zur Bindung der gebildeten Säure eingesetzt.
Die sauren Katalysatoren in Stufe 1 sind Mineralsäuren und Lewis-Säuren wie HCl, HBr, H[tief]2SO[tief]4, BF[tief]3 . Et[tief]2O (Et = Äthyl), p-Toluolsulfonsäure (pTsOH), Trifluoressigsäure (TFA), Essigsäure oder SnCl[tief]4.
Die erhaltene Verbindung I kann nach üblichen Arbeitsweisen abgetrennt und gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Chromatographie, Kristallisation und deren Kombinationen.
Im folgenden Schema wird eine bevorzugte Herstellungsweise für die 2-Benzoxepine der Formel I angegeben, worin n = 2 ist.
Die Stufe 1' wird in Anwesenheit eines Säurebindemittels ausgeführt, beispielsweise Pyridin, und ist eine übliche Acylierung.
Stufe 2' führt man in einem aromatischen Lösungsmittel wie Toluol, in Nitromethan oder einem Halogenkohlenwasserstoff wie Methylenchlorid durch. Andere Katalysatoren wie SnCl[tief]4 oder FeCl[tief]3 sind verwendbar, jedoch wird AlCl[tief]3 bevorzugt. Die Temperatur kann zwischen 10 und 100°C liegen.
Stufe 3' kann in einem unpolaren Lösungsmittel wie THF, Äther oder Toluol ausgeführt werden.
Die in Stufe 4' verwendbaren sauren Katalysatoren sind die gleichen, wie sie zur Herstellung von Verbindungen der Formel II verwendbar sind.
die erhaltenen Verbindungen der Formel II können nach bekannten Verfahren abgetrennt und gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Chromatographie oder Kristallisation.
Die Thiole der Formel III (W = Schwefel) können aus den Alkoholen über deren Bromide gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden, oder aber nach anderen literaturbekannten Methoden, siehe beispielsweise Frank und Smith, JACS, 68, 2103 (1946).
In den obigen Formeln bedeuten n 1 bis 5, X' Chlor oder Brom und a, b, R[tief]1 bis R[tief]8 und D haben die bereits genannte Bedeutung. Diejenigen Verbindungen, worin A die verzweigte Alkylenkette bedeutet, können aus den entsprechenden Ausgangsstoffen IVa, IVb bzw. IVc erhalten werden.
In Stufe A kann der Alkohol der Formel IIIa nach verschiedenen Arbeitsweisen, die dem Fachmann bekannt sind, in das Bromid der Formel VI überführt werden; beispielsweise kann man den Alkohol mit Phosphortribromid oder Bromwasserstoff umsetzen, siehe J. March, "Advanced Organic Chemistry", McGraw-Hill 1968, S. 343.
In Stufe B wird das Bromid der Formel VI mit einem Mercaptid umgesetzt, beispielsweise Natriummercaptid, und man erhält das Thiol der Formel IIIb.
In Stufe C wird das Thiol der Formel IIIb mit dem entsprechenden Acetal, Ketal, Keton oder Aldehyd in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt, und man erhält das Halogenid der Formel IIb.
Dieses Halogenid IIb kann nun mit Aminen umgesetzt werden, wobei man Verbindungen der Formel I'b erhält, und zwar analog der oben beschriebenen Herstellung von Verbindungen der Formel I.
I'b
Wenn man auf ähnliche Weise das Thiol IIIb mit Ausgangsstoffen IVa, IVb oder IVc verwendet und dann mit den gewünschten Aminen umsetzt, erhält man die entsprechenden 1-substituierten 2-Benzothiepine.
Die Verbindungen der Formel III, worin mindestens eines der Symbole R[tief]2 bis R[tief]7 von Wasserstoff verschieden ist, können nach üblichen chemischen Reaktionen erhalten werden.
Beispielsweise können zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R[tief]2 bis R[tief]7 für Alkyl, Halogen, Alkoxy oder Cycloalkyl und b für Null oder 1 stehen, die folgenden Umsetzungen 1 bis 4 beispielsweise angewendet werden:
Jede Säure bzw. jeder Ester kann dann wie üblich reduziert werden, beispielsweise mit Natriumborhydrid/Äthanol, wobei man den Alkohol erhält, den man dann mit Verbindungen IV, IVa, IVb oder IVc zur Bildung der 1-(Halogenalkyl)-1-R[tief]8-isochroman- oder -benzoxepin-Zwischenprodukte umsetzt. Dieses Zwischenprodukt kann man dann, wie oben beschrieben, mit Aminen zur Reaktion bringen, und man erhält die entsprechenden Verbindungen der Formel I. Wenn gewünscht wird, dass W Schwefel ist, so kann man die Thiole aus den Alkoholen erhalten, wie es oben im Reaktionsschema zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIb angegeben ist.
Die oben ausgeführten Reaktionen zur Einführung von Substituenten am kleines Alpha-Kohlenstoffatom zur Säurefunktion in eine Kette sind in der Chemie bekannt und nur beispielshaft angegeben. Sie sollen nicht als Einschränkung aufgefasst werden.
Die Reaktion des Typus 1 ist grundsätzlich in Organic Syntheses (Wiley), Sammelbände I - IV, und in J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw-Hill (1968), S. 360 beschrieben. Die Reaktion des Typus 2 ist ebenfalls in den genannten Bänden der Organic Syntheses und bei J. March, S. 460 zu finden; sie ist unter dem Namen der Hell-Volhard-Zelinskii-Reaktion bekannt.
Die Reaktion des Typus 3 findet sich in JACS 98, 6750 (1976).
Die Reaktion des Typus 4 ist für die Acylierung an Stellen mit sauren Wasserstoffatomen beschrieben; diese Reaktionsart findet man in Organic Syntheses (Wiley) Bd. 50, S. 58 (1970).
Die Reaktion des Typus 5 kann gemäß Katzenellenbogen, J. Org. Chem. 38, 2733 (1973) ausgeführt werden.
Verbindungen der Formel I, worin A Sauerstoff enthält, kann man gemäß folgendem Reaktionsschema erhalten:
In obigen Formeln haben a, b, R[tief]1 bis R[tief]8 und NR[tief]21R[tief]22 die oben genannte Bedeutung, m und q sind jeweils eine Zahl von 1 bis 3 und B' bedeutet Hydroxy, Halogen oder die Gruppe worin R' Wasserstoff, C[tief]1- bis C[tief]3-Alkyl, NO[tief]2, Halogen oder Trifluormethyl ist.
Die Reaktion der Stufe 2a wird vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel VII ausgeführt, worin B' Halogen (vorzugsweise Chlor), p-Nitrobenzolsulfonyl oder eine andere Abgangsgruppe ist. Wenn B' Hydroxy bedeutet, so wird zuvor eine Sulfonierung ausgeführt, beispielsweise mit p-Nitrobenzolsulfonylchlorid, um die Verbindung VII zu erzeugen, worin B' p-Nitrobenzolsulfonyl ist; diese Verbindung kann dann mit dem Amin wie nachstehend beschrieben umgesetzt werden.
Wenn B' für die Gruppierung worin R' die oben genannte Bedeutung hat, wird die Reaktion der Stufe 2a in Gegenwart von etwa 1 bis 10 Molen Amin auf je etwa 1 Mol der Verbindung der Formel VII ausgeführt, vorzugsweise mit 2 Molen Amin auf etwa 1 Mol der Verbindung VII. Die Reaktion findet bei einer Temperatur von etwa 20 bis 70°C während 1 bis 40 Stunden statt.
Wenn B' Halogen ist, führt man die Reaktion der Stufe IIa in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 20 und 70°C während 1 bis 40 Stunden aus. Nichteinschränkende Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Äthylenglycol, Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid (DMSO), wobei DMF das bevorzugte Lösungsmittel ist.
Verbindungen der Formel VII, worin B' substituiertes Benzolsulfonyl ist, erhält man folgendermaßen: worin a, b, m, q, W und R[tief]1 bis R[tief]8 die oben genannten Bedeutungen haben und R' ebenfalls oben definiert ist.
Die obige Reaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei 20 bis 50° und 1 bis zehn Stunden ausgeführt werden. Verwendbare Lösungsmittel sind beispielsweise DMF, THF, Methylenchlorid oder Toluol.
Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid. Geeignete Säurebindemittel sind die Trialkylamine, wie Tri- äthylamin, anorganische Salze wie Bariumcarbonat sowie DBU. Das bevorzugte Säurebindemittel ist Triäthylamin.
Verbindungen der Formel VII, worin B' Halogen ist, erhält man gemäß folgendem Reaktionsschema worin a, b, m, q, R[tief]1 bis R[tief]8 und W die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Reaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 20° bis 100° und während 20 bis 120 Stunden ausgeführt werden. Als Säurebindemittel können organische oder anorganische Basen wie Bariumcarbonat, Triäthylamin oder Äthyl-di-isopropylamin verwendet werden.
Verbindungen der Formel VIIIa, worin q 2 oder 3 ist, können ebenfalls als Verbindungen der Formel VIIIa erhalten werden, worin q 1 ist, und zwar nach folgendem Reaktionsschema worin X für Halogen und q' für 1 oder 2 stehen und a, b, m, W und R[tief]1 bis R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Diese Reaktion kann man ebenfalls in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausführen. Zweckmäßig setzt man ein Säurebindemittel ein und führt die Reaktion etwa 20 bis 120 Stunden bei einer Temperatur von 20° bis 100°C aus.
Die gleichen Säurebindemittel wie oben beschrieben können verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel VII, worin B eine Hydroxylgruppe und q 1 ist, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II' mit Äthylenglycol umsetzt. Diese Reaktion führt man in Gegenwart eines Säurebindemittels wie Di-isopropyläthylamin etwa 20 bis 120 Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 100°C aus.
Bei allen oben beschriebenen Verfahrensweisen kann man das gewünschte Produkt bzw. die Zwischenprodukte aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden gewinnen, beispielsweise durch Extraktion, Chromatographie, Kristallisation oder deren Kombinationen.
Die Verbindungen der Formel Ic, worin b Null ist, m für 1 steht und R[tief]1 bis R[tief]5, R[tief]8, R[tief]22, NR[tief]21, a, q und W die oben genannten Bedeutungen haben, erhält man mit Vorteil nach dem folgenden Reaktionsschema:
R'' ist C[tief]1- bis C[tief]3-Alkyl.
Stufe a wird vorzugsweise in Anwesenheit von Säuren wie BF[tief]3 . Et[tief]2O, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure und den Lösungsmitteln wie Nitromethan oder Methylenchlorid bei 0 bis etwa 30°C ausgeführt.
In Stufe b verwendet man die üblichen Reaktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in unpolaren Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran bei etwa 0 bis 30°C.
Stufe c wird vorzugsweise ausgeführt, indem man einen leicht spaltbaren Äther, beispielsweise den Tetrahydropyranyläther, des gewünschten Halogenalkoxyalkanols mit dem Alkoxid der Verbindung II' bei 20 bis 100°C in einem verträglichen unpolaren Lösungsmittel umsetzt und dann den Äther unter sauren Bedingungen spaltet, wobei man den Alkohol der Formel VIII' erhält; dieser Alkohol kann dann in das entsprechende Amin umgewandelt werden, indem man die Bedingungen einhält, welche oben für die Umwandlung von Verbindungen der Formel VIIIa in die entsprechenden Amine beschrieben worden sind.
Man stellt pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I her, indem man die freie Base einer Verbindung der Formel I mit einer stöchiometrischen Menge an einer Säure umsetzt, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, Pamoesäure, Phthalsäure, Cyclohexansulfaminsäure usw.
Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Dosierungseinheiten zur systemischen Verabreichung (orale, parenterale und rektale Verabreichung) zwecks Behandlung von Säugetieren und Menschen, die an Hypertension leiden. Der Ausdruck "Dosierungseinheit" in der Beschreibung und den Ansprüchen bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einzeldosen für Säugetiere und Menschen geeignet sind, wobei jede Dosierungseinheit eine bestimmte Menge an Wirkstoffen enthält, nämlich einer Verbindung der Formel I oder eines deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze, und die wirksame Menge ist in Funktion des gewünschten Effektes berechnet. Die Dosierungseinheiten enthalten weiterhin die erforderlichen pharmazeutischen Mittel, welche den Wirkstoff zur systemischen Verabreichung geeignet machen. Beispiele für Dosierungseinheiten zur Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Tabletten, Kapseln, oral verabreichbare flüssige Zubereitungen in flüssigen Trägern, sterile Zubereitungen in flüssigen Trägern zur intramuskulären und intravenösen Verabreichung, Zäpfchen sowie sterile trockene Zubereitungen zur Herstellung steriler injizierbarer Formulierungen in einem flüssigen Träger, die kurz vor Anwendung herstellbar sind. Feste Verdünnungsmittel oder Träger für die festen oralen pharmazeutischen Dosierungseinheiten sind beispielsweise Lipide, Kohlenhydrate, Proteine und mineralische Feststoffe, beispielsweise Stärke, Sucrose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Gummiarabicum, Maissyrup, Maisstärke, Talk usw. Kapseln, sowohl harte als weiche, werden mit üblichen Verdünnungsmitteln und Excipientien formuliert, beispielsweise genießbare Öle, Talk, Calciumcarbonat, Calciumstearat usw. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung werden in Wasser oder wässrigen Trägern zubereitet, die zweckmäßig Suspendierungsmittel enthalten, wie beispielsweise Äthanol, Natriumcarboxymethylzellulose, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol usw. Handelt es sich um injizierbare Zubereitungen, so müssen diese steril sein und mindestens so weit flüssig, dass sie leicht einspritzbar sind. Diese Zubereitungen müssen beim Herstellen und Lagern stabil sein und enthalten üblicherweise außer dem Grundlösungs- oder Suspensionsmittel Konservierungsstoffe in Form bakteriostatischer und fungistatischer Mittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal, usw. In manchen Fällen wird bevorzugt, isotonische Mittel zuzufügen, beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid. Träger und Ver- dünnungsmittel sind beispielsweise pflanzliche Öle, Äthanol und Polyole wie Glycerin, Propylenglycol, flüssiges Polyäthylenglycol usw. Feste Zubereitungen zur jeweiligen Herstellung steriler injizierbarer Flüssigkeiten kurz vor der Anwendung werden sterilisiert, vorzugsweise mittels eines sterilisierenden Gases wie Äthylenoxid. Die oben genannten Träger, Verdünnungsmittel, Excipientien, Konservierungsmittel, isotonische Mittel usw. sind die pharmazeutischen Mittel, welche die Wirkstoffe zur systemischen Verabreichung geeignet machen.
Für Tiere können Futtermittel-Vormischungen mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fisch, frischem Fisch, Fischmehl, anderem Mehl und ähnlichen Stoffen hergestellt werden.
Für CNS-Krankheiten ist eine tägliche Dosis von 5 bis 600 mg indiziert, vorzugsweise 10 bis 200 mg; diese Dosis wird gewöhnlich auf 2 oder 3 Dosierungseinheiten verteilt, und die genaue Menge wird dann je nach Gewicht, Alter und Zustand des Patienten abgestimmt.
Die pharmazeutischen Dosierungseinheiten werden in Übereinstimmung mit der vorstehenden allgemeinen Beschreibung so hergestellt, dass sie etwa 0,5 bis etwa 100 mg des Wirkstoffes pro Dosierungseinheit enthalten. Die Menge an Wirkstoff in der pharmazeutischen Dosierungseinheit beruht auf der Regel, dass die wirksame Menge von erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. deren Säureadditionssalzen zur Erzielung einer Blutdrucksenkung in Säugetieren zwischen etwa 0,1 mg/kg und etwa 35 mg/kg liegt, vorzugsweise zwischen 0,3 und 15 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ebenfalls mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden. Die Menge dieser anderen Wirkstoffe muss auf die übliche Dosis dieser Wirkstoffe abgestimmt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können demgemäß mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln wie kleines Alpha-Methyldopa (100 - 250 mg); mit Diuretica wie Hydrochlorthia- zid (10 - 50 mg); Mitteln zur Erweiterung der peripheren Gefäße wie Hydralazin (10 - 100 mg); Beruhigungsmitteln wie Meprobamat (200 - 400 mg), Diazepam (2 - 10 mg) und Muskelentspannungsmitteln wie Carisoprodol (200 bis 400 mg) kombiniert werden.
Die beruhigende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen wurde mit Mäusen folgendermaßen untersucht:
Rohrtest (Med. Exp. 4, 145 (1961)):
Dieser Test untersucht die Fähigkeit von Mäusen, sich in einem vertikalem Glaszylinder aufzustellen und diesen innerhalb 30 Sekunden zu verlassen.
Dies ist mit der wirksamen Dosis für 50% der Mäuse nicht mehr möglich.
Schalentest:
Mäuse, die in Petri-Schalen mit einem Durchmesser von 10 cm und einer Höhe von 5 cm, die teilweise in Sägemehl eingebettet sind, sich befinden, verlassen diese nach sehr kurzer Zeit, wenn sie nicht behandelt wurden. Mäuse, die mehr als 3 Minuten in der Petri-Schale bleiben, zeigen eine Beruhigung an. Der Wert von ED[tief]50 ist diejenige Dosis an untersuchter Verbindung, mit der 50% der Mäuse in der Schale bleiben.
Postamenttest:
Die nicht behandelten Mäuse verlassen das Postament in weniger als einer Minute, um wieder auf den Boden ihres Käfigs zu gelangen. Tranquillisierte Mäuse bleiben auf dem Postament länger als eine Minute.
Test auf Nikotinantagonismus:
Gruppen von je sechs Mäusen erhielten die Untersuchungsverbindung eingespritzt. 30 Minuten später wurden den Mäusen und auch unbehandelten Tieren
2 mg/kg Nikotinsalicylat eingespritzt. Die unbehandelten Mäuse zeigen Überstimulation d.h. (1) überlaufende Krämpfe, danach (2) Anfälle des tonischen Streckmuskels und schließlich (3) gehen sie ein. Eine Vorbehandlung mit einer wirksamen sedativen und beruhigenden Verbindung schützt die Mäuse gegen die Zustände (2) und (3).
Untersuchung auf Angstzustände
Verlängerung des hypoxischen Überlebens:
Eine Vorbehandlung von Mäusen, die dem Stress progressiver Hopoxie und Hyperapnie ausgesetzt sind, mit anxiolytischen Mitteln erhöht deren Überlebensrate.
Bei dieser Untersuchung werden männliche Mäuse eingesetzt, die vom Stamm CF-1 abstammen. 30 Minuten nach der intraperitonalen Vorbehandlung (Untersuchungsverbindung, suspendiert in einer 0,25%igen Methylcelluloselösung oder dem flüssigen Träger ohne Zusatz, 1 ml/100 g Körpergewicht) bringt man die Mäuse einzeln in 125 ml fassende Erlenmeyer-Kolben. Die Behälter wurden dann fest verschlossen und die Überlebenszeit, nämlich die Zeit vom Verschließen bis zur letzten Atmungsanstrengung, jedes Tieres notiert. Jede Verbindung wurde mit mindestens 3 Dosen untersucht, die in Intervallen mit einem Faktor von 0,3 log gestaffelt sind. Pro Dosis wurden sechs Mäuse untersucht, und gleichzeitig wurden sechs Vergleichsmäusen nur der reine Träger eingespritzt. Die mittlere Überlebenszeit von 15 bis 18 Minuten mit einer ausgeglichenen Abweichung von 1 bis 2 Minuten, die nur mit Träger behandelten Mäuse betreffend, wurden zur Umwandlung der erhaltenen Werte in eine quantitative Aussage folgendermaßen verwendet. Sämtliche Überlebenszeiten, die sich vom Mittel der Vergleichstiere um mehr als 2 Standardabweichungen unterschieden, werden als die Auswirkung des Medikamentes betrachtet. Die ED[tief]50-Werte wurden dann nach der Methode von Spearman und Karber (D.J. Finney, Statistical Method in Biological Assay, Hafner Publ., Co., N.Y. 1952) berechnet.
Die neuen Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalze haben weiterhin eine antidepressive Wirksamkeit.
Der hauptsächliche Zweck eines antidepressiven Mittels ist der, das apathische Individuum wieder auf den Normalzustand zu bringen. Dieser Zweck sollte sorgfältig von einer psychischen Stimulierung unterschieden werden, die beispielsweise mit den Amphetaminen erreicht wird und die beim normalen Individuum zur Überstimulierung führen.
Zur Abschätzung der antidepressiven Wirksamkeit sind schon viele unterschiedliche Methoden bekannt geworden. Im allgemeinen beruhen diese Methoden auf dem Antagonismus zu einem depressiven Mittel wie Reserpin oder Tetrabenazine, oder auf einer synergistigen Steigerung der Toxicität bestimmter Verbindungen wie Yohimbin oder 3,4-Dihydroxyphenylalanin und Vergleich der Wirkung des Medikamentes mit der neuen Verbindung mit anderen, bekannten antidepressiven Mitteln. Es kann kein einziger Test allein dafür bestimmend sein, ob eine neue Verbindung ein antidepressives Mittel ist oder nicht, sondern nur der Gesamteindruck unterschiedlicher Versuche kann beweisen, ob eine antidepressive Wirkung gegeben ist. Eine Anzahl solcher Untersuchungen wird nun beschrieben:
Hypothermische Tests mit Oxotremorin [(1-(4-(Pyrrolidinyl)-2-butinyl)-2-pyrrolidinon]
Oxotremorin und auch Apomorphin und Tetrabenazin erzeugen hypothermische Zustände bei Mäusen. Diese Zustände werden durch anticholinergische und antidepressive Mittel wie Atropin und Imipramin abgeblockt.
Oxotremorin erzeugte eine ganz ausgesprochene Hypothermie, die einen Höchstwert 60 Minuten nach Verabreichung erreicht. Wird die Verbindung mit 0,6 mg/kg verabreicht, so steigt die Körpertemperatur einer Maus um etwa 13°F (7,2°C), wobei die Maus bei Zimmertemperatur gehalten wird. Dieser Temperaturanstieg wird durch antidepressive Mittel wie Desipramin, Imipramin oder Amitriptylin, vermindert oder verhindert.
Die vorliegenden Verbindungen wurden wie folgt untersucht. Gruppen von je vier männlichen Mäusen von je 18 - 22 g (Stamm CF1, Carworth Farms) erhielten eine intraperitonale Injektion der Untersuchungsverbindungen in einer 0,25%igen Methylzelluloselösung. Die Mäuse wurden dann in Kunststoffkäfige gesetzt. Nach 30 Minuten wird 1 mg/kg Oxotremorin-hydrochlorid subcutan injiziert. Dann bringt man die Mäuse in einen Kühlschrank, der bei 19°C gehalten wird. Nach weiteren 30 Minuten wird die intraperitonale Temperatur mit einer Thermistorsonde gemessen. Eine Steigerung der Körpertemperatur der behandelten Maus (Oxotremorin und Untersuchungsverbindung) um 4°F (2,3°C) gegenüber der Vergleichsmaus (nur mit Oxotremorin behandelt) zeigt eine antidepressive Wirksamkeit an.
Die gleichen Verbindungen wurden ebenfalls auf die Steigerung der Yohimbin-Aggregation-Toxicität untersucht. Der LD[tief]50-Wert von Yohimbin-hydrochlorid in Mäusen beträgt intraperitonal 45 mg/kg. Eine Gabe von 20 mg/kg an Yohimbin-hydrochlorid ist nicht letal. Wird vor der Verabreichung von 20 mg/kg Yohimbin-hydrochlorid ein antidepressives Mittel gegeben, so steigt die Letalität des Yohimbin-hydrochlorids.
Acht männliche Mäuse des Stammes CF1 von je 18 - 22 g erhielten eine Injektion mit Yohimbin-hydrochlorid in Salzlösung. Nach vier Stunden wurden die LD[tief]50-Werte bestimmt. Gruppen von acht Mäusen erhielten das antidepressive Mittel 30 Minuten vor der Gabe des Yohimbin-hydrochlorids (YCl)
(20 mg/kg). Es wurde gefunden, dass keine oder höchstens eine Maus nach der Verabreichung von 20 mg/kg an YCl stirbt. Wird YCl in Anwesenheit eines antidepressiven Mittels verabreicht, so findet man einen Anstieg der Toxicität des YCl. Der Wert ED[tief]50 ist diejenige Dosis der Untersuchungsverbindung, welche den Tod von 50% der Mäuse verursacht.
Die Verbindungen wurden weiterhin auf die Steigerung des durch Apomorphin ausgelösten Nagens untersucht. Eine Gruppe von 4 Mäusen (männlich, CF1, 18 - 22 g) erhielten die Untersuchungsverbindung intraperitonal eine Stunde vor der subcutanen Injektion von 10 mg/kg Apomorphinhydrochlorid. Die Mäuse bringt man dann in einen Kunststoffkäfig (6 x 11 x 5 Zoll), der am Boden mit einem absorbierenden Papier mit Cellophanrücken ausgelegt ist. Das Ausmaß an Schäden am Papier nach 30 Minuten wird von Null bis 4 bewertet. Werte von 2 bis 4 zeigen an, dass die fragliche Verbindung das Apomorphin bei dieser Untersuchung potenziert.
Ergebnisse der oben beschriebenen Untersuchungen zeigen, dass die Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch brauchbare Säureadditionssalze als antidepressive Mittel verwendet werden können, weiterhin als Sedative und Angstzustände beseitigende Mittel in Säugetieren unter Wiederherstellung der normalen Funktionen des apathischen oder ängstlichen Lebewesens.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch brauchbare Säureadditionssalze können als Antipsychotica-Neuroleptica in Dosen von 1 bis 300 mg/Tag, vorzugsweise 5 - 250 mg/Tag in Form oraler oder injizierbarer Zubereitungen eingesetzt werden, wie oben beschrieben wurde, um psychotische Zustände wie Schizophrenie, manische Depressionen usw. abzumildern. Die genauen Dosierungsmengen richten sich nach Alter, Gewicht und Zustand des Patienten.
Die folgenden Beispiele und Präparationen erläutern die Arbeitsweise zur Herstellung und Verwendung der erfin- dungsgemäßen Verbindungen; sie dürfen nicht als einschränkend aufgefasst werden.
Sämtliche Temperaturen sind in °C angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen starke blutdrucksenkende Wirkungen bei oraler Verabreichung an normotensive Ratten. Eine Abnahme des mittleren arteriellen Druckes um 4 mm Hg, gemessen 4 oder 24 Stunden nach Verabreichung von 50 mg/kg Wirkstoff, wird als statistisch bedeutsam angesehen. Bei weitem der größte Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt Blutdrucksenkungen von mehr als 8 mm Hg und einige dieser Verbindungen haben die gewünschte Eigenschaft einer Langzeitwirkung (mehr als 24 Stunden).
In der allgemein anerkannten Untersuchungs-Methodologie für neuroleptische (antipsychotische) Wirksamkeit, beispielsweise die Hemmung der Amphetamin-Aggregations-Toxicität (Weaver und Kerley, J. Pharm. and Exp. Therap., 135, 240 (1962)) ergibt die Dosis, die zur Verhinderung des Todes von 50% der Tiere erforderlich ist, die wie zuvor Amphetamin erhielten, ein Maß für die Wirksamkeit des Wirkstoffes; je niedriger die erforderliche Dosis ist, desto stärker ist der Wirkstoff. Mäuse erhielten den Wirkstoff subcutan. Eine Hemmung bei einer Dosis von 25 mg/kg wird als bedeutsam angesehen. Die wirksamsten Verbindungen dieser Erfindung zeigen einen erwünschten Wert für die Verhinderung des Todes schon bei einer Dosis von 15 mg/kg oder darunter.
Bei anderen anerkannten Untersuchungen der antipsychotischen Aktivität, beispielsweise die Umkehrung der durch Oxotremorin ausgelösten Hypothermie, zeigten wiederum die wirksamen Verbindungen dieser Erfindung eine Umkehrung bei einer Dosis von weniger 15 mg/kg; schon eine Umkehrung bei einer Dosis von 40 mg/kg wird als signifikant angesehen.
Die Abkürzungen in den folgenden Beispielen bedeuten weiterhin:
HPLC = hochwirksame Flüssigkeitschromatographie
SSB = Skellysolve B, ein isomeres Gemisch aus Hexanen.
Präparation 1 7,8-Dimethoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin
Man erwärmt eine Lösung von 5,00 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-propanol, 9,76 ml Bromacetaldehyd-diäthylacetal, 2,0 ml Trifluoressigsäure und 125 ml Nitromethan in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang auf 65°. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Schicht wird unter vermindertem Druck zum Trocknen gebracht und der Rückstand zunächst mit 100% CH[tief]2Cl[tief]2 und danach mit 10% Methylacetat SSB chromatographiert. Man erhält 300 g (3,00 g) 7,8-Dimethoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin vom F.p. 44 - 45°.
Nach der Arbeitsweise dieser Präparation erhält man die 1-Brommethyl-2-benzoxepine von Tabelle 1, wenn man das 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-propanol durch die entsprechenden anderen 3-(substituiertes Phenyl)-1-propanole ersetzt.
Tabelle 1
1. 9-Methoxy-8-propyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
2. 9-Methoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
3. 6,7-Dimethoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
4. 7-Äthoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
5. 7,8,9-Trimethoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
6. 7-Hydroxy-6-methoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
7. 8-Brom-7-methoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
8. 7-Methoxy-8,9-dichlor-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
9. 7-Methoxy-8-trifluormethyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
10. 7,8-Methylendioxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
11. 7-Methoxy-5-methyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
12. 7,9-Dimethoxy-4,5-dimethyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
13. 7,8,9-Trimethoxy-4-methyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
14. 9-Methoxy-4-phenyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
15. 7-Hydroxy-5-brom-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
16. 7,8-Dimethoxy-5,5-dimethyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
17. 7,8-Dimethoxy-4,4-dimethyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
18. -Brommethyl-8,9-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-[spiro-4(3H),1'-cyclobutan],
19. 6-Brommethyl-8,9-dipropyloxy-2,3,3a,4,6,10b-hexahydro-1H-benz[c]cyclopent[e]oxepin,
20. 4-Cyclopentyl-8,9-dimethoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
21. 7,8-Dihydroxy-5-propyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
22. 7,8-Dimethoxy-9-trifluormethyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin.
Präparation 1A 7,8-Dimethoxy-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin
Zu 19,86 g (0,149 Mol) AlCl[tief]3 in 200 ml CH[tief]2Cl[tief]2 gab man 14,20 ml (0,149 Mol) 3-Chlorpropionylchlorid. Das Gemisch wird 15 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, und dann gibt man 38,00 g (0,0992 Mol) des 3-Chlorpropionats von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanol in 200 ml CH[tief]2Cl[tief]2 im Verlaufe von 15 Minuten aus einem Tropftrichter zu. Nach dreißigminütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch weitere 3,6 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und wässriges Natriumbicarbonat zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhört. Die organische Schicht wird durch Natriumsulfat filtriert und zum Trocknen gebracht. Der Rückstand wird unter Verwendung von 20% Äthylacetat/Skellysolve B als Eluierungsmittel chromatographiert.
Eine Lösung von etwa 40 g 3-Chlor-4',5'-dimethoxy-3'-(3-(3-Chlorpropionoxy)-propyl)propiophenon in Tetra- hydrofuran wird tropfenweise zu einer eisgekühlten Mischung aus 7,3 g Lithiumaluminiumhydrid und Tetrahydrofuran gegeben. Nach zwanzigminütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 7,3 ml Wasser, 7,3 ml 15%iger Natronlauge und 21 ml Wasser behandelt. Die erhaltene Suspension wird über Celite filtriert und die Salze mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit Salzlösung extrahiert, und die organische Phase wird über Natriumsulfat filtriert und konzentriert.
Das Rohprodukt wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und 13 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat behandelt. Nach zehnminütigem Rühren wird die blaugrüne Lösung mit wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat filtriert und zum Trocknen gebracht. Chromatographie an Kieselgel mit 20% Äthylacetat in Skellysolve B ergibt 14,7 g 7,8-Dimethoxy-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 1A erhält man 1-Chloräthylbenzoxepine gemäß Tabelle 1A, wenn man das 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanol durch das entsprechende 3-(substituiertes Phenyl)-propanol ersetzt.
Tabelle 1A
1. 9-Methoxy-8-propyl-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
2. 9-Methoxy-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
3. 6,7-Dimethoxy-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
4. 7-Äthoxy-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
5. 7,8,9-Trimethoxy-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
6. 7-Hydroxy-6-methoxy-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
7. 8-Brom-7-methoxy-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
8. 7-Methoxy-8,9-dichlor-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
9. 7-Methoxy-8-trifluormethyl-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
10. 7,8-Methylendioxy-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
11. 7-Methoxy-5-methyl-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
12. 7,9-Dimethoxy-4,5-dimethyl-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
13. 7,8,9-Trimethoxy-4-methyl-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
14. 9-Methoxy-4-phenyl-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
15. 7-Hydroxy-5-brom-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
16. 7,8-Dimethoxy-5,5-dimethyl-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
17. 7,8-Dimethoxy-4,4-dimethyl-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
18. 1-(2-Chloräthyl)-1,5-dihydro-7,8-dimethoxy-spiro[2-benzoxepin-4(3H), 1'-cyclopentan],
19. 6-Chloräthyl-8,9-dipropyloxy-2,3,3a,4,6,10b-hexahydro-1H-benzo[c]cyclopent[e]oxepin,
20. 4-Cyclopentyl-8,9-dimethoxy-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
21. 7,8-Dihydroxy-5-propyl-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
22. 7,8-Methoxy-9-trifluormethyl-1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin.
Präparation 1' Herstellung von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-propanthiol
Ein Gemisch aus 5,0 g (25,5 mMol) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanol, 1,94 g (25,5 mMol) Thioharnstoff und 8,5 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure wird am Dampfbad eine Stunde lang erwärmt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann wiederum am Dampfbad zwei Stunden lang erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 76,5 ml 1 M Natriumhydroxid behandelt und am Dampfbad 1 1/2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure sauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert, so dann mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Chromatographie an Kieselgel mit 10% Äthylacetat/Skellysolve B als Eluierungsmittel ergibt 0,67 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-propanthiol.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 1' erhält man die folgenden Phenyl-1-propanthiole der Tabelle 1', wenn man das 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-propanol durch entsprechende andere 3'-(substituiertes Phenyl)-1-propanol ersetzt.
Tabelle 1'
1. 3-(4,5-Methoxypropylphenyl)-1-propanthiol,
2. 3-(5-Methoxyphenyl)-1-propanthiol,
3. 3-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-propanthiol,
4. 3-(3-Äthoxyphenyl)-1-propanthiol,
5. 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-propanthiol,
6. 3-( -3-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-1-propanthiol,
7. 3-(4-Brom-3-methoxyphenyl)-1-propanthiol,
8. 3-(4,5-Dichlor-3-methoxyphenyl)-1-propanthiol,
9. 3-(3-Methoxy-4-trifluormethylphenyl)-1-propanthiol,
10. 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1-propanthiol,
11. 3-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl-1-propanthiol,
12. 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2,3-dimethyl-1-propanthiol,
13. 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-methyl-1-propanthiol,
14. 3-(5-Methoxyphenyl)-2-phenyl-1-propanthiol,
15. 3-(3-Hydroxyphenyl)-3-brom-1-propanthiol,
16. 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,3-dimethyl-1-propanthiol,
17. 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,2-dimethyl-1-propanthiol,
18. 1-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-cyclopent-1-yl-methanthiol,
19. 2-(3,4-Dipropyloxyphenyl)cyclopent-1-yl-methanthiol,
20. 3-[(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-cyclopentyl]-1-propanthiol,
21. 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-n-propyl-1-propanthiol,
22. 3-(3,4-Dimethoxy-5-trifluormethylphenyl)-1-propanthiol.
Präparation 1B 7,8-Dimethoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin
Ein Gemisch aus 0,67 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-propanthiol, 1,0 g Bromacetaldehyd-diäthylacetal, 0,16 ml
Trifluoressigsäure und 25 ml Nitromethan als Lösungsmittel wird bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt, über Nacht im Kühlschrank gelassen und dann 2 Stunden lang auf 70° erwärmt, nachdem man weitere 0,05 ml Trifluoressigsäure zugegeben hat. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Schicht wird zur Trockne gebracht und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei einmal mit Methylenchlorid und zum anderen mit 10% Äthylacetat/Skellysolve B eluiert wird. Man erhält 7,8-Dimethoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 1B können die in Tabelle 1B zusammengestellten 1-Brommethyl-2-benzothiepine hergestellt werden, indem man das 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-propanthiol durch andere 3-Phenyl-1-propanthiole der Tabelle 1' ersetzt.
Tabelle 1B
1. 7-Propyl-9-methoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
2. 9-Methoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
3. 6,7-Dimethoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
4. 7-Äthoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
5. 7,8,9-Trimethoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
6. 7-Hydroxy-6-methoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
7. 8-Brom-7-methoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
8. 8,9-Dichlor-7-methoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
9. 7-Methoxy-8-trifluormethyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
10. 7,8-Methylendioxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
11. 7-Methoxy-5-methyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
12. 7,9-Dimethoxy-4,5-dimethyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
13. 7,8,9-Trimethoxy-4-methyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
14. 9-Methoxy-4-phenyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
15. 7-Hydroxy-5-brom-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
16. 7,8-Dimethoxy-5,5-dimethyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
17. 7,8-Dimethoxy-4,4-dimethyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
18. 1-(Brommethyl)-1,5-dihydro-7,8-dimethoxyspiro-[2-benzothiepin-4(3H),1'-cyclopentan],
19. 6-Brommethyl-8,9-dipropyloxy-2,3,3a,4,6,10b-hexahydro-1H-benzo[c]cyclopent[e]thiepin,
20. 4-Cyclopentyl-8,9-dimethoxy-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
21. 7,8-Dihydroxy-5-n-propyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
22. 7,8-Dimethoxy-9-trifluormethyl-1-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin.
Präparation 2 6,7-Dimethoxy-1-(2-chloräthyl)-isochroman
Zu einer Lösung von 110 g (1,233 Mol) 3,4-Dimethoxyphenethylalkohol und 40 ml Chlorpropionaldehyd-diäthylacetal in 240 ml Nitromethan gibt man 8 ml BF[tief]3-Ätherat. Man rührt das Gemisch zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur unter Stickstoff. Nach Aufarbeiten aus Wasser und Extrahieren mit Methylenchlorid erhält man ein gelbes Öl. Dieses ergibt nach Säulenchromatographie an Kieselgel 45 g öliges 6,7-Dimethoxy-1-(2-chloräthyl)-isochroman, welches aus Äther/Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält 41 g (70% Ausbeute) 6,7-Dimethoxy-1-(2-chloräthyl)-isochroman als weißes kristallines Material mit einem F.p. von 56 - 57,5°.
Analyse: berechnet für C[tief]13H[tief]17ClNO[tief]3:
C, 60,82; H, 6,68; Cl, 13,96,
gefunden: C, 60,81; H, 6,65; Cl, 13,96.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 2 kann man die in Tabelle 2 aufgeführten 1-(2-Chloräthyl)-isochromane erhalten, wenn man den 3,4-Dimethoxyphenethylalkohol durch den passenden anderen Alkohol ersetzt:
Tabelle 2
1. 8-Methoxy-7-propyl-1-(2-chloräthyl)isochroman,
2. 8-Methoxy-1-(2-chloräthyl)isochroman,
3. 5,6-Dimethoxy-1-(2-chloräthyl)isochroman,
4. 6-Äthoxy-1-(2-chloräthyl)isochroman,
5. 6,7,8-Trimethoxy-1-(2-chloräthyl)isochroman,
6. 6-Hydroxy-1-(2-chloräthyl)isochroman,
7. 6-Methoxy-7-brom-1-(2-chloräthyl)isochroman,
8. 6-Methoxy-7,8-dichlor-1-(2-chloräthyl)isochroman,
9. 6-Methoxy-7-trifluormethyl-1-(2-chloräthyl)isochroman,
10. 6,7-Methylendioxy-1-(2-chloräthyl)isochroman,
11. 6-Methoxy-4-methyl-1-(2-chloräthyl)isochroman,
12. 6,8-Dimethoxy-3,4-dimethyl-1-(2-chloräthyl)isochroman,
13. 6,7,8-Trimethoxy-3-methyl-1-(2-chloräthyl)isochroman,
14. 8-Methoxy-3-phenyl-1-(2-chloräthyl)isochroman,
15. 6-Hydroxy-4-brom-1-(2-chloräthyl)isochroman,
16. 6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-1-(2-chloräthyl)isochroman,
17. 6,7-Dimethoxy-3,3-dimethyl-1-(2-chloräthyl)isochroman,
18. 1-(2-Chloräthyl)-6,7-dimethoxyspiro[1H-2-benzopyran-4(3H),1'-cyclopentan],
19. 5-(2-Chloräthyl)-7,8-dipropyloxy-2,3,3a,5,9b-pentahydro-1H-benzo[c]cyclopent[e]pyran,
20. 3-Cyclopentyl-7,8-dimethoxy-1-(2-chloräthyl)isochroman,
21. 6,7-Dihydroxy-4-n-propyl-1-(2-chloräthyl)isochroman,
22. 6,7-Dimethoxy-8-trifluormethyl-1-(2-chloräthyl)isochroman.
Präparation 2A 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran
Zu einer Lösung von 3,4-Dimethoxy-phenethanthiol und Chlorpropionaldehyd-diäthylacetal in Nitromethan gibt man BF[tief]3-Ätherat. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach Aufarbeiten aus Wasser und Extrahieren mit Methylenchlorid erhält man bei der Chromatographie 6,7-Dimethoxy-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 2A können die in Tabelle 2A zusammengestellten 1-(2-Chloräthyl)-1H-2-benzothiopyrane erhalten werden, wenn man das 3,4-Dimethoxyphenethanthiol durch andere Thiole der Tabelle 2' ersetzt.
Tabelle 2'
1. 2-(5-Methoxy-4-propylphenyl)-1-äthanthiol,
2. 2-(5-Methoxyphenyl)-1-äthanthiol,
3. 2-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-äthanthiol,
4. 2-(3-Äthoxyphenyl)-1-äthanthiol,
5. 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-äthanthiol,
6. 2-(3-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-1-äthanthiol,
7. 2-(3-Methoxy-4-bromphenyl)-1-äthanthiol,
8. 2-(3-Methoxy-4,5-dichlorphenyl)-1-äthanthiol,
9. 2-(3-Methoxy-4-trifluormethylphenyl)-1-äthanthiol,
10. 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-äthanthiol,
11. 2-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-1-äthanthiol,
12. 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1,2-dimethyl-1-äthanthiol,
13. 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-methyl-1-äthanthiol,
14. 2-(5-Methoxyphenyl)-2-phenyl-1-äthanthiol,
15. 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-brom-1-äthanthiol,
16. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,2-dimethyl-1-äthanthiol,
17. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,1-dimethyl-1-äthanthiol,
18. [1-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclopent-1-yl]methanthiol,
19. 2-(3,4-Dipropyloxyphenyl)cyclopentan-1-thiol,
20. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-cyclopentyl-1-äthanthiol,
21. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-n-propyl-1-äthanthiol,
22. 2-(3,4-Dimethoxy-5-trifluormethylphenyl)-1-äthanthiol.
Tabelle 2A
1. 8-Methoxy-7-propyl-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
2. 8-Methoxy-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
3. 5,6-Dimethoxy-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
4. 6-Äthoxy-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
5. 6,7,8-Trimethoxy-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
6. 6-Hydroxy-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
7. 6-Methoxy-7-brom-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
8. 6-Methoxy-7,8-dichlor-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
9. 6-Methoxy-7-trifluormethyl-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
10. 6,7-Methylendioxy-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
11. 6-Methoxy-4-methyl-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
12. 6,8-Dimethoxy-3,4-dimethyl-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
13. 6,7,8-Trimethoxy-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
14. 8-Methoxy-3-phenyl-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
15. 6-Hydroxy-4-brom-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
16. 6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
17. 6,7-Dimethoxy-3,3-dimethyl-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
18. 1-(2-Chloräthyl)-6,7-dimethoxyspiro[1H-2-benzothiopyran-4(3H),1'-cyclopentan],
19. 5-(2-Chloräthyl)-7,8-dipropoxy-2,3,3a,5,9b-pentahydro-1H-benzo[c]cyclopent[e]thiopyran,
20. 3-Cyclopentyl-7,8-dimethoxy-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
21. 6,7-Dihydroxy-4-n-propyl-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran,
22. 6,7-Dimethoxy-8-trifluormethyl-1-(2-chloräthyl)-1H-2-benzothiopyran.
Präparation 2B 2,2-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthanol
0,0057 m Lithium-diisopropylamin wird bei -70° aus n-Butyllithium und Diisopropylamin in THF erzeugt und zu einer Lösung von 1,00 g (0,0048 m) 3,4-Dimethoxyphenylessigsäureäthylester in 20 ml trockenem THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei -70° 30 Minuten lang gerührt. Dann werden 0,67 g (0,0048 m) Methyljodid zugegeben. Nach einer Stunde gibt man weitere 0,0057 Mol Lithiumdiisopropylamin zu, rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang und fügt noch 0,67 g (0,0048 m) Methyljodid zu. Man erwärmt das Reaktionsgemisch im Verlaufe von drei Stunden auf Zimmertemperatur. Dann wird das Gemisch zwischen Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Phase wird mit Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und konzentriert, wobei man 1,2 g gelbbraunen kristallinen 2,2-Dimethyl-(3,4-dimethoxyphenyl)-essigsäureäthylester erhält. Diesen Stoff löst man in 50 ml Äther/THF 4:1. 0,2 g Lithiumaluminiumhydrid werden zugegeben und das Gemisch am Rückfluss eineinhalb Stunden lang gerührt. Nun gibt man nacheinander 0,2 ml Wasser, 0,2 m 15%ige wässrige Natronlauge und 0,6 ml Wasser zu. Das Gemisch wird über Natriumsulfat filtriert und dann zwischen wässrigem Natriumcarbonat und Methylen- chlorid verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Man erhält 1,01 g weißes kristallines 2,2-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthanol.
Präparation 2B' 6,7-Dimethoxy-1-brommethylisochroman
Ein Gemisch aus 29,1 g 3,4-Dimethoxyphenyläthanol, 35 ml Bromacetaldehyd-dimethylacetal und 5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird eineinhalb Stunden lang bei 80° gerührt. Die organische Phase wird mit 200 ml Methylenchlorid vermischt und mit Wasser und dann mit 200 ml 10%igem wässrigen Kaliumcarbonat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Das Produkt wird dann aus Äther umkristallisiert, und man erhält 36,3 g eines weißen Feststoffes mit einem F.p. von 70 - 80°.
Präparation 2B'' 4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-1-brommethylisochroman
0,95 g (0,0045 m) 2,2-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthanol werden mit 1,07 g (0,0054 m) des Äthylacetals des Bromacetaldehyds und 0,19 g (0,0014 m) BF[tief]3-Ätherat in 25 ml Nitromethan 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird zwischen Methylenchlorid und wässrigem Natriumcarbonat verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 1,52 g 4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-1-brommethylisochroman anfallen. Das KMR-Spektrum entspricht der zugeordneten Struktur.
Nach den Arbeitsweisen der Präparationen 2B und 2B' erhält man die in Tabelle 2B' angegebenen 1-Brommethylisochromane, wenn man den 3,4-Dimethoxyphenäthylalkohol durch andere, entsprechende Alkohole ersetzt:
Tabelle 2B'
1. 8-Methoxy-7-n-propyl-1-brommethylisochroman,
2. 8-Methoxy-1-brommethylisochroman,
3. 5,6-Dimethoxy-1-brommethylisochroman,
4. 6-Äthoxy-1-brommethylisochroman,
5. 6,7,8-Trimethoxy-1-brommethylisochroman,
6. 6-Hydroxy-1-brommethylisochroman,
7. 6-Methoxy-7-brom-1-brommethylisochroman,
8. 6-Methoxy-7,8-dichlor-1-brommethylisochroman,
9. 6-Methoxy-7-trifluormethyl-1-brommethylisochroman,
10. 6,7-Methylendioxy-1-brommethylisochroman,
11. 6-Methoxy-4-methyl-1-brommethylisochroman,
12. 6,8-Dimethoxy-3,4-dimethyl-1-brommethylisochroman,
13. 6,7,8-Trimethoxy-1-brommethylisochroman,
14. 8-Methoxy-3-phenyl-1-brommethylisochroman,
15. 6-Hydroxy-4-brom-1-brommethylisochroman,
16. 6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-1-brommethylisochroman,
17. 6,7-Dimethoxy-3,3-dimethyl-1-brommethylisochroman,
18. 1-Brommethyl-6,7-dimethoxyspiro[1H-2-benzopyran-4(3H),1'-cyclopentan],
19. 5-Brommethyl-7,8-dipropoxy-2,3,3a,5,9b-pentahydro-1H-benzo[c]cyclopent[e]pyran,
20. 3-Cyclopentyl-7,8-dimethoxy-1-brommethylisochroman,
21. 6,7-Dihydroxy-4-n-propyl-1-brommethylisochroman,
22. 6,7-Dimethoxy-8-trifluormethyl-1-brommethylisochroman.
Präparation 2C 6,7-Dimethoxy-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran
Ein Gemisch aus 3,4-Dimethoxyphenyläthanthiol, Bromacetaldehyd-dimethylacetal und BF[tief]3-Ätherat in Nitromethan wird bei 40° gerührt. Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Zur Abtrennung des Produktes wird die Chromatographie an Kieselgel angewendet.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 2C erhält man die in Tabelle 2C aufgeführten 1-Brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyrane, indem man das 3,4-Dimethoxyphenyläthanthiol durch andere, entsprechende Thiole ersetzt:
Tabelle 2C
1. 8-Methoxy-7-n-propyl-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
2. 8-Methoxy-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
3. 5,6-Dimethoxy-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
4. 6-Äthoxy-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
5. 6,7,8-Trimethoxy-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
6. 6-Hydroxy-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
7. 6-Methoxy-7-brom-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
8. 6-Methoxy-7,8-dichlor-1-brommethyl-3,4-dihydro-
1H-2-benzothiopyran,
9. 6-Methoxy-7-trifluormethyl-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
10. 6,7-Methylendioxy-1-brom-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
11. 6-Methoxy-4-methyl-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
12. 6,8-Dimethoxy-3,4-dimethyl-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
13. 6,7,8-Trimethoxy-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
14. 8-Methoxy-3-phenyl-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
15. 6-Hydroxy-4-brom-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
16. 6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
17. 6,7-Dimethoxy-3,3-dimethyl-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
18. 1-(Brommethyl)-6,7-dimethoxyspiro[1H-2-benzothiopyran-4(3H),1'-cyclopentan],
19. 5-Brommethyl-7,8-dipropoxy-2,3,3a,5,9b-pentahydro-1H-benzo[c]cyclopent[e]thiopyran,
20. 3-Cyclopentyl-7,8-dimethoxy-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
21. 6,7-Dihydroxy-4-n-propyl-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
22. 6,7-Dimethoxy-8-trifluormethyl-1-brommethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran.
Präparation 3 1-(3-Chlorpropyl)-6,7-dimethoxy-1-methylisochroman
Ein Gemisch aus 1,72 g (0,01 Mol) 3,4-Dimethoxyphenyläthylalkohol, 1,64 g (0,01 Mol) 5-Chlor-2-pentanonäthylenketal und 0,5 ml BF[tief]3-Ätherat in 20 ml Nitromethan wird bei Zimmertemperatur vier Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in kaltes Wasser eingegossen und mit CH[tief]2Cl[tief]2 extrahiert. Die CH[tief]2Cl[tief]2-Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird an Kieselgel mit 10% Äthylacetat/Skellysolve B als Eluat chromatographiert, und man erhält 40 g (Ausbeute 54%) 1-(3-Chlorpropyl)-6,7-dimethoxy-1-methyl-isochroman als weißes kristallines Produkt mit einem F.p. von 77 - 79°C. Das KMR-Spektrum stimmt mit der angegebenen Struktur überein.
Nach der Arbeitsweise von Präparation 3 erhält man die in Tabelle 3 zusammengestellten 1-(3-Chlorpropyl)-1-methylisochromane, indem man den 3,4-Dimethoxyphenäthylalkohol durch den entsprechenden anderen Alkohol ersetzt.
Tabelle 3
1. 8-Methoxy-7-n-propyl-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
2. 8-Methoxy-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
3. 5,6-Dimethoxy-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
4. 6-Äthoxy-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
5. 6,7,8-Trimethoxy-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
6. 6-Hydroxy-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
7. 6-Methoxy-7-brom-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
8. 6-Methoxy-7,8-dichlor-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)- isochroman,
9. 6-Methoxy-7-trifluormethyl-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
10. 6,7-Methylendioxy-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
11. 6-Methoxy-4-methyl-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
12. 6,8-Dimethoxy-3,4-dimethyl-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
13. 6,7,8-Trimethoxy-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
14. 8-Methoxy-3-phenyl-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
15. 6-Hydroxy-4-brom-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
16. 6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
17. 6,7-Dimethoxy-3,3-dimethyl-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
18. 1-Methyl-1-(3-chlorpropyl)-6,7-dimethoxyspiro[1H-2-benzopyran-4(3H),1'-cyclopentan],
19. 5-Methyl-5-(3-chlorpropyl)-7,8-dipropoxy-2,3,3a,5,9b-pentahydro-1H-benzo[c]cyclopent[e]pyran,
20. 3-Cyclopentyl-7,8-dimethoxy-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
21. 6,7-Dihydroxy-4-n-propyl-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman,
22. 6,7-Dimethoxy-8-trifluormethyl-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)isochroman.
Präparation 3A 1-(3-Chlorpropyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-methyl-1H-2-benzothiopyran
Ein Gemisch aus 3,4-Dimethoxyphenyläthanthiol, 5-Chlor-2-pentanon-äthylenketal und BF[tief]3-Ätherat in Nitromethan wird unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in kaltes Wasser gegossen und das Ganze mit CH[tief]2Cl[tief]2 extrahiert. Die CH[tief]2Cl[tief]2-Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und konzentriert. Die Säulenchromatographie des Konzentrats ergibt 1-(3-Chlorpropyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-methyl-1H-2-benzothiopyran.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 3A erhält man die in Tabelle 3A angegebenen Verbindungen, indem man das 3,4-Dimethoxyphenyläthanthiol durch andere entsprechende Thiole ersetzt.
Tabelle 3A
1. 8-Methoxy-7-n-propyl-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
2. 8-Methoxy-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
3. 5,6-Dimethoxy-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
4. 6-Äthoxy-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
5. 6,7,8-Trimethoxy-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
6. 6-Hydroxy-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
7. 6-Methoxy-7-brom-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
8. 6-Methoxy-7,8-dichlor-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
9. 6-Methoxy-7-trifluormethyl-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
10. 6,7-Methylendioxy-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
11. 6-Methoxy-4-methyl-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
12. 6,8-Dimethoxy-3,4-dimethyl-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
13. 6,7,8-Trimethoxy-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
14. 8-Methoxy-3-phenyl-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
15. 6-Hydroxy-4-brom-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
16. 6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
17. 6,7-Dimethoxy-3,3-dimethyl-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
18. 1-Methyl-1-(3-chlorpropyl)-6,7-dimethoxyspiro[1H-2-benzothiopyran-4(3H),1'-cyclopentan],
19. 1-Methyl-1-(3-chlorpropyl)-7,8-dipropoxy-2,3,3a,5,9b-pentahydro-1H-benzo[c]cyclopent[e]thiopyran,
20. 3-Cyclopentyl-7,8-dimethoxy-1-methyl-1-(3-chlorpropyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
21. 6,7-Dihydroxy-4-n-propyl-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
22. 6,7-Dimethoxy-8-trifluormethyl-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran.
Präparation 4
Nach den Arbeitsweisen der Präparationen 1 - 3 können, ausgehend von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanol, mit den entsprechenden halogensubstituierten Ketonen oder Aldehyden der Tabelle 4' die folgenden 1-Halogenalkyl-benzoxepine (Tabelle 4) hergestellt werden, worin die Alkylgruppe verzweigt ist oder die Formel -(CH[tief]2)[tief]3- bis -(CH[tief]2)[tief]5- aufweist:
Tabelle 4
1. 7,8-Dimethoxy-1-[5-brompentyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
2. 7,8-Dimethoxy-1-[4-chlorbutyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
3. 7,8-Dimethoxy-1-[3-chlorpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
4. 7,8-Dimethoxy-1-[1-methyl-3-chlorpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
5. 7,8-Dimethoxy-1-[2,2-dimethyl-3-brompropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
6. 7,8-Dimethoxy-1-[1-äthyl-4-chlorbutyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
7. 7,8-Dimethoxy-1-[1,4-dimethyl-5-brompentyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
8. 7,8-Dimethoxy-1-[5-brompentyl]-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
9. 7,8-Dimethoxy-1-[4-chlorbutyl]-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
10. 7,8-Dimethoxy-1-[3-chlorpropyl]-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
11. 7,8-Dimethoxy-1-[methyl-3-chlorpropyl]-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
12. 7,8-Dimethoxy-1-[2,2-dimethyl-3-brompropyl]-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
13. 7,8-Dimethoxy-1-[1-äthyl-4-chlorbutyl]-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
14. 7,8-Dimethoxy-1-[1,4-dimethyl-5-brompentyl]-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
15. 7,8-Dimethoxy-1-[5-brompentyl]-1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
16. 7,8-Dimethoxy-1-[4-chlorbutyl]-1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
17. 7,8-Dimethoxy-1-[3-chlorpropyl]-1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
18. 7,8-Dimethoxy-1-[1-methyl-3-chlorpropyl]-1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
19. 7,8-Dimethoxy-1-[2,2-dimethyl-3-brompropyl]-1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
20. 7,8-Dimethoxy-1-[1-äthyl-4-chlorbutyl]-1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
21. 7,8-Dimethoxy-1-[1,4-dimethyl-5-brompentyl]-1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin.
Die in Tabelle 4 angegebenen Verbindungen sind Derivate der Aldehyde bzw. Ketone der Tabelle 4' und des 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanols:
Tabelle 4'
1. Methyl-5-brompentyl-keton,
2. Methyl-4-chlorbutyl-keton,
3. Methyl-3-chlorpropyl-keton,
4. 6-Bromhexanal,
5. 5-Chlorpentanal,
6. 4-Chlorbutanal,
7. p-Fluorphenyl-5-brompentyl-keton,
8. p-Fluorphenyl-4-chlorbutyl-keton,
9. p-Fluorphenyl-3-chlorpropyl-keton,
10. 2-Methyl-4-chlorbutanal,
11. 3,3-Dimethyl-4-brombutanal,
12. 2-Äthyl-5-chlorpentanal,
13. 2,5-Dimethyl-6-bromhexanal,
14. Methyl-(1-methyl-3-chlorpropyl)-keton,
15. Methyl-2,2-dimethyl-3-brompropyl-keton,
16. Methyl-1-äthyl-4-chlorbutyl-keton,
17. Methyl-1,4-dimethyl-5-brompentyl-keton,
18. p-Fluorphenyl-1-methyl-3-chlorpropyl-keton,
19. p-Fluorphenyl-2,2-dimethyl-3-brompropyl-keton,
20. p-Fluorphenyl-1-äthyl-4-chlorbutyl-keton,
21. p-Fluorphenyl-1,4-dimethyl-5-brompentyl-keton.
Auf ähnliche Weise können aus den Alkoholen, die zur Herstellung der Benzoxepine gemäß Tabelle 1 dienten, und den entsprechenden halogensubstituierten Ketonen oder Aldehyden der Tabelle 4' nach den Arbeitsweisen der Präparationen 1 - 3 diejenigen Benzoxepine erhalten werden, die denjenigen der Tabelle 4 analog sind.
Präparation 4A
Nach den Arbeitsweisen der Präparationen 1A - 3A sowie 2C erhält man die in Tabelle 4A zusammengefassten Halogenalkyl-benzothiepine, worin die Alkylgruppe verzweigt ist oder die Formel -(CH[tief]2)[tief]3- bis -(CH[tief]2)[tief]5- aufweist, und zwar ausgehend von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-propanthiol und dem entsprechenden halogensubstituierten Keton oder Aldehyd.
Tabelle 4A
1. 7,8-Dimethoxy-1-[5-brompentyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
2. 7,8-Dimethoxy-1-[4-chlorbutyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
3. 7,8-Dimethoxy-1-[3-chlorpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
4. 7,8-Dimethoxy-1-[1-methyl-3-chlorpropyl]-tetrahydro-2-benzothiepin,
5. 7,8-Dimethoxy-1-[2,2-dimethyl-3-brompropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
6. 7,8-Dimethoxy-1-[1-äthyl-4-chlorbutyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
7. 7,8-Dimethoxy-1-[1,4-dimethyl-5-brompentyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
8. 7,8-Dimethoxy-1-[5-brompentyl]-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
9. 7,8-Dimethoxy-1-[4-chlorbutyl]-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
10. 7,8-Dimethoxy-1-[3-chlorpropyl]-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
11. 7,8-Dimethoxy-1-[1-methyl-3-chlorpropyl]-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
12. 7,8-Dimethoxy-1-[2,2-dimethyl-3-brompropyl]-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
13. 7,8-Dimethoxy-1-[1-äthyl-4-chlorbutyl]-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
14. 7,8-Dimethoxy-1-[1,4-dimethyl-5-brompentyl]-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
15. 7,8-Dimethoxy-1-[5-brompentyl]-1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
16. 7,8-Dimethoxy-1-[4-chlorbutyl]-1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
17. 7,8-Dimethoxy-1-[3-chlorpropyl]-1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
18. 7,8-Dimethoxy-1-[1-methyl-3-chlorpropyl]-1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
19. 7,8-Dimethoxy-1-[2,2-dimethyl-3-brompropyl]-1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
20. 7,8-Dimethoxy-1-[1-äthyl-4-chlorbutyl]-1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
21. 7,8-Dimethoxy-1-[1,4-dimethyl-5-brompentyl]-1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin.
Aus den Thiolen der Tabelle 1' und den geeignet substituierten Ketonen oder Aldehyden der Tabelle 4' kann man nach den Arbeitsweisen der Präparationen 1A - 3A Benzothiepine herstellen, die denjenigen der Tabelle 4A analog sind.
Präparation 4B
Nach den Arbeitsweisen der Präparationen 2, 2B und 3 erhält man aus 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthanol und den entsprechenden halogensubstituierten Ketonen oder Aldehyden der Tabelle 4' die folgenden 1-Halogenalkyl-isochromane, worin die Alkylgruppe verzweigt ist oder eine Trimethylen- bis Pentamethylengruppe darstellt.
Tabelle 4B
1. 6,7-Dimethoxy-1-[5-brompentyl]isochroman,
2. 6,7-Dimethoxy-1-[4-chlorbutyl]isochroman,
3. 6,7-Dimethoxy-1-[3-chlorpropyl]isochroman,
4. 6,7-Dimethoxy-1-[1-methyl-3-chlorpropyl]isochroman,
5. 6,7-Dimethoxy-1-[2,2-dimethyl-3-brompropyl]isochroman,
6. 6,7-Dimethoxy-1-[1-äthyl-4-chlorbutyl]isochroman,
7. 6,7-Dimethoxy-1-[5-brompentyl]isochroman,
8. 6,7-Dimethoxy-1-methyl-1-[5-brompentyl]isochroman,
9. 6,7-Dimethoxy-1-[4-chlorbutyl]-1-methylisochroman,
10. 6,7-Dimethoxy-1-[3-chlorpropyl]-1-methylisochroman,
11. 6,7-Dimethoxy-1-[1-methyl-3-chlorpropyl]-1-methylisochroman,
12. 6,7-Dimethoxy-1-[2,2-dimethyl-3-brompropyl]-1-methylisochroman,
13. 6,7-Dimethoxy-1-[1-äthyl-4-chlorbutyl]-1-methylisochroman,
14. 6,7-Dimethoxy-1-[1,4-dimethyl-5-brompentyl]-1-methylisochroman,
15. 6,7-Dimethoxy-1-[5-brompentyl]-1-(4'-fluorphenyl)isochroman,
16. 6,7-Dimethoxy-1-[4-chlorbutyl]-1-(4'-fluorphenyl)isochroman,
17. 6,7-Dimethoxy-1-[3-chlorpropyl]-1-(4'-fluorphenyl)isochroman,
18. 6,7-Dimethoxy-1-[1-methyl-3-chlorpropyl]-1-(4'-fluorphenyl)isochroman,
19. 6,7-Dimethyl-1-[2,2-dimethyl-3-brompropyl]-1-(4'-fluorphenyl)isochroman,
20. 6,7-Dimethoxy-1-[1-äthyl-4-chlorbutyl]-1-(4'-fluorphenyl)isochroman,
21. 6,7-Dimethoxy-1-[1,4-dimethyl-5-brompentyl]-1-(4'-fluorphenyl)isochroman.
Auf ähnliche Weise erhält man aus den Alkoholen, die zur Herstellung der Isochromane der Tabelle 2, 2B und 3 dienen, und den geeigneten halogensubstituierten Ketonen oder Aldehyden der Tabelle 4' Isochromane, die denjenigen der Tabelle 4B analog sind und zwar nach den Arbeitsweisen der Präparationen 2, 2B und 3.
Präparation 4C
Nach den Arbeitsweisen der Präparationen 2A, 2C und 3A erhält man die in Tabelle 4C aufgeführten 1-Halogenalkyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyrane mit verzweigter Alkylgruppe oder mit einer Trimethylen- bis Pentamethylengruppe aus 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthanthiol und den entsprechenden halogensubstituierten Ketonen oder Aldehyden der Tabelle 4'.
Tabelle 4C
1. 6,7-Dimethoxy-1-(5-brompentyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
2. 6,7-Dimethoxy-1-(4-chlorbutyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
3. 6,7-Dimethoxy-1-(3-chlorpropyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
4. 6,7-Dimethoxy-1-(1-methyl-3-chlorpropyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
5. 6,7-Dimethoxy-1-(2,2-dimethyl-3-brompropyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
6. 6,7-Dimethoxy-1-(1-äthyl-4-chlorbutyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
7. 6,7-Dimethoxy-1-(1,4-dimethyl-5-brompentyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
8. 6,7-Dimethoxy-1-(5-brompentyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
9. 6,7-Dimethoxy-1-(4-chlorbutyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
10. 6,7-Dimethoxy-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
11. 6,7-Dimethoxy-1-(1-methyl-3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
12. 6,7-Dimethoxy-1-(2,2-dimethyl-5-brompentyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
13. 6,7-Dimethoxy-1-(1-äthyl-4-chlorbutyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
14. 6,7-Dimethoxy-1-(1,4-dimethyl-5-brompentyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
15. 6,7-Dimethoxy-1-(5-brompentyl)-1-(4'-fluorphenyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
16. 6,7-Dimethoxy-1-(4-chlorbutyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
17. 6,7-Dimethoxy-1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
18. 6,7-Dimethoxy-1-(1-methyl-3-chlorpropyl)-1- methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
19. 6,7-Dimethoxy-1-(2,2-dimethyl-3-brompropyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
20. 6,7-Dimethoxy-1-(1-äthyl-4-chlorbutyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
21. 6,7-Dimethoxy-1-(1,4-dimethyl-5-brompentyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran.
Auf ähnliche Weise können aus den Thiolen der Tabelle 2' und den geeigneten, substituierten Ketonen oder Aldehyden der Tabelle 4' nach den Arbeitsweisen der Präparationen 2A, 2C und 3A Benzothiopyrane erhalten werden, die denjenigen der Tabelle 4A analog sind.
Präparation 5 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid
Ein Gemisch aus 10,33 g (0,343 Mol) 1-Brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin, 10 ml 2-Chloräthanol und 6,77 g Bariumcarbonat wird bei 90° 46 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, Äthanol wird zugegeben, und die Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht, und das erhaltene Öl wird mit Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Schicht wird dann wieder zur Trockne gebracht und an Silicagel chromatographiert, wobei 10% Äthylacetat/Skellysolve B als Eluierungsmittel verwendet wird. Man erhält 4,18 g (41% Ausbeute) 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthylchlorid mit einem F.p. von 90 - 91°.
Analyse berechnet für C[tief]15H[tief]21ClO[tief]4:
C 59,89; H 7,04
gefunden C 60,06; H 7,57
Nach der Arbeitsweise der Präparation 5 erhält man die in Tabelle 5 angegebenen Verbindungen, wenn man das 1-Brommethyl-7,8-dimethoxybenzoxepin und Chloräthanol durch das andere, entsprechende 1-Brommethyl-2-benzoxepin der Tabelle 1 ersetzt.
Tabelle 5
1. 2-[(9-Methoxy-8-propyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
2. 2-[(2-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
3. 2-[(6,7-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
4. 2-[(7-Äthoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
5. 2-[(7,8,9-Trimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
6. 2-[(7-Hydroxy-6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
7. 2-[(8-Brom-7-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
8. 2-[(7-Methoxy-8,9-dichlor-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
9. 2-[(7-Methoxy-8-trifluormethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
10. 2-[(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
11. 2-[(7-Methoxy-5-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
12. 2-[(7,9-Dimethoxy-4,5-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
13. 2-[(7,8,9-Trimethoxy-4-methyl-1,3,4,5-tetra- hydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
14. 2-[(9-Methoxy-4-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
15. 2-[(7-Hydroxy-5-brom-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
16. 2-[(7,8-Dimethoxy-5,5-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
17. 2-[(7,8-Dimethoxy-4,4-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
18. 1-(2-Chloräthoxymethyl)-1,5-dihydro-7,8-dimethoxyspiro[2-benzoxepin-4(3H),1'-cyclopentan],
19. 6-(2-Chloräthoxymethyl)-8,9-dipropoxy-2,3,3a,4,6,10b-hexahydro-1H-benzo[c]cyclopent[e]oxepin,
20. 2-[(4-Chlorpentyl-8,9-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
21. 2-[(7,8-Dihydroxy-5-propyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
22. 2-[(7,8-Dimethoxy-9-trifluormethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid.
Auf ähnliche Weise erhält man nach der Arbeitsweise der Präparation 5 aus Chloräthanol und den entsprechenden 1-Chloräthylbenzoxepinen der Tabelle 1B oder den 1-Chlorpropylbenzoxepinen der Tabelle 3A die analogen 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)alkoxy]äthylchloride.
Präparation 5A 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid
Ein Gemisch aus 1-Brommethyl-7,8-dimethoxybenzo- thiepin, 2-Chloräthanol und Bariumcarbonat wird bei 40 - 90° 10 bis 60 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, Äthanol wird zugegeben, und die Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht, und das erhaltene Öl wird mit Methylenchlorid und wässriger Natronbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird dann wiederum zur Trockne gebracht und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 5A kann man die in Tabelle 5A zusammengestellten Verbindungen erhalten, indem man das 1-Brommethyl-7,8-dimethoxybenzoxepin durch andere entsprechende 1-Halogenalkyl-benzothiepine ersetzt.
Tabelle 5A
1. 2-[(9-Methoxy-8-propyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
2. 2-[(9-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
3. 2-[(6,7-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
4. 2-[(7-Äthoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
5. 2-[(7,8,9-Trimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
6. 2-[(7-Hydroxy-6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
7. 2-[(8-Brom-7-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
8. 2-[(7-Methoxy-8,9-dichlor-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
9. 2-[(7-Methoxy-8-trifluormethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
10. 2-[(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
11. 2-[(7-Methoxy-5-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
12. 2-[(7,9-Dimethoxy-4,5-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
13. 2-[(7,8,9-Trimethoxy-4-methyl-1,3,4,5-tetra-
hydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
14. 2-[(9-Methoxy-4-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
15. 2-[(7-Hydroxy-5-brom-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
16. 2-[(7,8-Dimethoxy-5,5-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
17. 2-[(7,8-Dimethoxy-4,4-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
18. 1-(2-Chloräthoxymethyl)-1,5-dihydro-7,8-dimethoxyspiro[2-benzothiepin-4(3H),1'-cyclopentan],
19. 6-(2-Chloräthoxymethyl)-8,9-dipropoxy-2,3,3a,4,6,10b-hexahydro-1H-benzo[c]cyclopent[e]thiepin,
20. 2-[(4-Cyclopentyl-8,9-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
21. 2-[(7,8-Dihydroxy-5-propyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid,
22. 2-[(7,8-Dimethoxy-9-trifluormethyl-1,3,4,5- tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthylchlorid.
Entsprechende 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)alkoxy]äthylchloride können nach der Arbeitsweise der Präparation 5 aus Chloräthanol und entsprechenden 1-Chloräthylbenzothiepinen aus Tabelle 1B oder 1-Chlorpropylbenzothiepinen aus Tabelle 3 erhalten werden.
Präparation 6 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol
Ein Gemisch aus 3,67 g (12,2 mMol) 1-Brommethyl-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin, 2,12 ml (12,2 mMol) Diisopropyläthylamin und 15 ml Äthylenglycol wird sieben Stunden lang auf 100° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit Methylenchlorid und dann mit Wasser und schließlich mit Salzlösung extrahiert. Die organische Schicht wird durch Na[tief]2SO[tief]4 filtriert, zur Trockne gebracht und an Silicagel chromatographiert. Man erhält 3,06 g (89%) 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol mit einem Massenspektrum M[hoch]+ (m/e) von 282.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 6 können unter Verwendung der entsprechenden 1-Halogenmethyl-2-benzoxepine die in Tabelle 6 zusammengestellten substituierten Äthanole erhalten werden.
Tabelle 6
1. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-8-propyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
2. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
3. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
4. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-äthoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
5. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
6. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-6-methoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
7. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-8-brom-7-methoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
8. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8,9-dichlor-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
9. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8-trifluormethyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
10. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
11. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-5-methyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
12. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,9-dimethoxy-4,5-dimethyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
13. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-4-methyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
14. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-4-phenyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
15. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-5-brom-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
16. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-5,5-dimethyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
17. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-4,4-dimethyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
18. 2-[[1,5-Dihydro-7,8-dimethoxyspiro[2-benzoxepin-4(3H)-1'-cyclopentan]-1-yl]methoxy]äthanol,
19. 2-[(8,9-Dipropoxy-2,3,3a,4,6,10b-hexahydro-1H-benzo[c]cyclopent[e]oxepin-6-yl)methoxy]äthanol,
20. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-4-cyclopentyl-8,9-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
21. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-n-propyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol,
22. 2-[(7,8-Dimethoxy-9-trifluormethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol.
Auf ähnliche Weise kann man nach der Arbeitsweise der Präparation 5 analoge 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)alkoxy]äthanole aus Äthylenglycol und den entsprechenden 1-Chloräthylbenzoxepinen der Tabelle 1B oder den 1-Chlorpropylbenzoxepinen der Tabelle 3A erhalten.
Präparation 6A 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol
Ein Gemisch aus 1-Brommethyl-7,8-dimethoxy-2-benzothiepin, Diisopropyläthylamin und Äthylenglycol wird 5 bis 50 Stunden lang auf 30 bis 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser und danach mit Salzlösung extrahiert. Die organische Schicht wird über Na[tief]2SO[tief]4 filtriert, zur Trockne gebracht und an Silicagel chromatographiert. Man erhält 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol.
Nach der Arbeitsweise dieser Präparation 6A, jedoch unter Verwendung der entsprechenden anderen 1-Halogenmethyl-2-benzothiepine, kann man die in Tabelle 6A aufgeführten substituierten Äthanole herstellen.
Tabelle 6A
1. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-8-propyl-9-methoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
2. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
3. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
4. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-äthoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
5. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
6. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-6-methoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
7. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-8-brom-7-methoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
8. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8,9-dichlor-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
9. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8-trifluormethyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
10. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
11. 1-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-5-methyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
12. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,9-dimethoxy-4,5-dimethyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
13. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-4-methyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
14. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-4-phenyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
15. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-5-brom-2- benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
16. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-5,5-dimethyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
17. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-4,4-dimethyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
18. 2-[1,5-Dihydro-7,8-dimethoxyspiro[2-benzothiepin-4(3H)-1'-cyclopentan]-1-yl]methoxyäthanol,
19. 2-[(8,9-Dipropoxy-2,3,3a,4,6,10b-hexahydro-1H-benzo[c]cyclopent[e]thiepin-6-yl)methoxy]äthanol,
20. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-4-cyclopentyl-8,9-dimethoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
21. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-propyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol,
22. 2-[(7,8-Dimethoxy-9-trifluormethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol.
Auf ähnliche Weise erhält man aus Äthylenglycol und den entsprechenden 1-Chloräthyl-2-benzothiepinen oder 1-Chlorpropyl-2-benzothiepinen der Tabelle 4A die analogen 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)alkoxy]-äthanole nach der Arbeitsweise der Präparation 6A.
Präparation 7 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl-4-nitrobenzolsulfonat
Zu einem Gemisch aus 3,00 g (10,6 mMol) 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol und 1,63 ml (11,7 mMol) Triäthylamin gibt man 2,59 g (11,7 mMol) p-Nitrobenzolsulfonylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt und dann dreißig Minuten lang auf 50° erwärmt. Dazu werden dann weitere 0,5 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid und 0,5 ml Triäthyl- amin gegeben. Nach dreißigminütigem Rühren bei Zimmertemperatur extrahiert man das Reaktionsgemisch mit wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat filtriert und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von 1% Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert, und man erhält 1,56 g (32% Ausbeute) 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl-4-nitrobenzolsulfonat. Das KMR-Spektrum entsprach der zugeordneten Struktur.
Unter Anwendung der Verfahrensweise der Präparation 7 können die in Tabelle 7 zusammengestellten Benzolsulfonate ausgehend von entsprechenden, anderen 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]-äthanolen erhalten werden.
Tabelle 7
1. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-8-propyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
2. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
3. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-methoxybenzolsulfonat,
4. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-äthoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-äthylbenzolsulfonat,
5. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-2- benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
6. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-6-methoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-chlorbenzolsulfonat,
7. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-8-brom-7-methoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
8. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8,9-dichlor-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
9. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8-trifluormethyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-brombenzolsulfonat,
10. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
11. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-5-methyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 2-methylbenzolsulfonat,
12. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,9-dimethoxy-4,5-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
13. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-4-methyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
14. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-4-phenyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 3-trifluormethylbenzolsulfonat,
15. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-5-brom-2- benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
16. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-5,5-dimethyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
17. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-4,4-dimethyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 3-trifluormethylbenzolsulfonat,
18. 2-[[1,5-Dihydro-7,8-dimethoxyspiro[2-benzoxepin-4(3H)-1'-cyclopentan]-1-yl]methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
19. 2-[(8,9-Dipropoxy-2,3,3a,4,6,10b-hexahydro-1H-benzo[c]cyclopent[e]oxepin-6-yl)methoxy]äthyl 2-äthylbenzolsulfonat,
20. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-4-cyclopentyl-8,9-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
21. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-n-propyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
22. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-9-trifluormethyl-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthyl 3-nitrobenzolsulfonat.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 7 kann man aus den entsprechenden 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)äthoxy]äthanolen und entsprechenden, substituierten Benzolsulfonylchloriden andere, analoge Verbindungen erhalten.
Präparation 7A 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl-4-nitrobenzolsulfonat
Zu einem Gemisch aus 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanol und Triäthylamin gibt man p-Nitrobenzolsulfonylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur dreißig Minuten lang gerührt und dann mit wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat filtriert und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, und man erhält 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl-4-nitrobenzolsulfonat.
Nach der Arbeitsweise dieser Präparation 7A und unter Verwendung anderer, entsprechender 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthanole kann man die in Tabelle 7A aufgeführten Benzolsulfonate herstellen.
Tabelle 7A
1. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-7-propyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
2. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
3. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-methoxybenzolsulfonat,
4. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-äthoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-äthylbenzolsulfonat,
5. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-2-
benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzol- sulfonat,
6. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-6-methoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-chlorbenzolsulfonat,
7. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-8-brom-7-methoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
8. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8,9-dichlor-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
9. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8-trifluormethyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-brombenzolsulfonat,
10. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
11. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-5-methyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 2-methylbenzolsulfonat,
12. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,9-dimethoxy-4,5-dimethoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
13. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-4-methyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
14. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-4-phenyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 3-trifluormethylbenzolsulfonat,
15. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-5-brom-2-
benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzol- sulfonat,
16. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-5,5-dimethyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
17. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-4,4-dimethyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 3-trifluormethylbenzolsulfonat,
18. 2-[[1,5-Dihydro-7,8-dimethoxyspiro[2-benzothiepin-4(3H)-1'-cyclopentan]-1-yl]methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
19. 2-[(8,9-Dipropoxy-2,3,3a,4,6,10b-hexahydro-1H-benzo[c]cyclopent[e]thiepin-6-yl)methoxy]äthyl 2-äthylbenzolsulfonat,
20. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-4-cyclopentyl-8,9-dimethoxy-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
21. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-n-propyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
22. 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-9-trifluormethyl-2-benzothiepin-1-yl)methoxy]äthyl 3-nitrobenzolsulfonat.
Nach der Verfahrensweise der Präparation 7A erhält man auf ähnliche Weise aus den entsprechenden 2-(1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)äthoxy- bzw. -propoxy-äthanolen entsprechende andere Benzolsulfonate.
Präparation 8 2-[(1-Methyl-7,8-dimethoxyisochroman-1-yl)methoxy]-äthanol und Derivate
1,00 g (0,0086 m) Äthylpyruvat, 1,57 g (0,0086 m)
3,4-Dimethoxyphenyläthanol und 1 ml BF[tief]3-Ätherat werden in 20 ml Nitromethan 45 Minuten lang bei 25°C gerührt. Das Gemisch wird dann in Methylenchlorid gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 1,4 g 6,7-Dimethoxy-1-methyl-1-carboäthoxyisochroman. Eine Probe von 0,5 g dieser Substanz wird in Äther gelöst und mit 100 mg LAH (Lithiumaluminiumhydrid) behandelt. Nach zehn Minuten wird die Reaktion durch Zugabe von Äthylacetat gestoppt und das Produkt zwischen 1N Natronlauge und CH[tief]2Cl[tief]2 verteilt. Die organische Phase ergibt 0,34 g 6,7-Dimethoxy-1-methyl-1-hydroxymethylisochroman. Diese Substanz wird in THF gelöst und nacheinander mit Natriumhydrid und o-Tetrahydropyranylchloräthanol behandelt. Das Addukt ergibt nach Behandlung mit Säure und Wasser 2-[(7,8-Dimethoxy-1-methyl-isochroman-1-yl)methoxy]äthanol. Nach der Art der Präparation 7 kann diese Substanz in ihr Benzolsulfonat überführt werden. Weiterhin können 2-[(1-Methylisochroman-1-yl)methoxy]äthanole mit verschiedenen Substituenten am Isochromanring unter Verwendung der entsprechenden Phenyläthanole hergestellt werden, deren Substituenten R[tief]1 bis R[tief]5 (siehe oben) analog zu den Substituenten der Isochromane gemäß Tabelle 3 sind.
Aus diesen Verbindungen können auch die entsprechenden substituierten Benzolsulfonate erhalten werden.
Weiterhin können durch Umsetzung entsprechender Phenyläthanole mit unterschiedlich substituierten 2-Ketoestern die Substituenten R[tief]8 am Isochromanring (siehe oben) variiert werden, und die genannten Substituenten R[tief]8 können auf diese Weise in das Ringsystem eingeführt werden.
Weiterhin können die verschiedenen 1-Hydroxymethylisochromane zunächst mit Tetrahydropyranyl-chloräthoxyäthanol und dann mit Säure und Wasser behandelt werden, wodurch man die entsprechenden 2-[2-((Isochroman-1-yl)-methoxy)-äthoxy]-äthanole erhält.
Präparation 8A 2-[(7,8-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-1-yl)methoxy]äthanol
In Nitromethan rührt man Äthylpyruvat, 3,4-Dimethoxy-phenyläthanthiol und BF[tief]3-Ätherat. Das Gemisch wird dann zwischen Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und chromatographiert. Das erhaltene Benzothiopyran wird in Äther gelöst und Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das erhaltene Gemisch wird wiederum zwischen wässrigem Natriumhydroxid und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase ergibt den entsprechenden Alkohol. Dieser kann in THF gelöst und nacheinander mit Natriumhydroxid und o-Tetrahydropyranyläther des Chloräthanols behandelt werden. Das Addukt liefert nach Behandlung mit Säure und Wasser 2-[(7,8-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-1-yl)-methoxy]-äthanol. Nach Art der Präparation 7A kann diese Verbindung in ihr p-Nitrobenzolsulfonat überführt werden.
Weiterhin können 2-[(3,4-Dihydro-1H-2-benzothiopyran-1-yl)-methoxy]-äthanole mit verschiedenen Substituenten am Thiopyranring durch Einsetzen der entsprechenden Phenyläthanole hergestellt werden, deren Substituenten R[tief]1 bis R[tief]5 (siehe oben) analog zu den Substituenten der Thiopyrane in Tabelle 2A sind. Diese Alkohole können dann in ihre entsprechenden Benzolsulfonate nach der Arbeitsweise der Präparation 7A überführt werden, wobei die verwendbaren Benzolsulfonylchloride den Verbindungen der Tabelle 7A entsprechen.
Beispiele 1 bis 19 Benzoxepine und Benzothiepine
Ein gemäß Präparation 1 erhaltenes 1-Brommethylbenzoxepin wird in Äthylenglycol mit 1,0 bis 2,0 Äquivalenten des Amins HNR[tief]9R[tief]10 gerührt. Dazu wird ein Überschuss an Triäthylamin gegeben. Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Gemisch zwischen wässrigem K[tief]2CO[tief]3 oder Na[tief]2CO[tief]3 und CH[tief]2Cl[tief]2 verteilt. Die organische Phase wird über Na[tief]2SO[tief]4 ge- trocknet und konzentriert. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Das Produkt wird entweder kristallisiert oder in sein Salz umgewandelt. Das Salz bildet sich durch Behandlung einer Lösung der Verbindung mit einer entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel.
1-(4-Fluorphenyl)-4-[(1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-piperazin
Ein Gemisch aus 3,50 g (0,0116 Mol) 1-Brommethyl-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin, 2,51 g (0,0139 Mol) p-Fluorphenyl-piperazin, 1,94 ml (0,0139 Mol) Triäthylamin und 125 ml Äthylenglycol wird acht Stunden lang unter Stickstoff auf 100° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit CH[tief]2Cl[tief]2, wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird über Na[tief]2SO[tief]4 filtriert und zur Trockne gebracht. Das rohe Reaktionsprodukt wird dann an Kieselgel chromatographiert und mit 50% Skellysolve B eluiert, wobei man 0,60 g (13% Ausbeute) eines Produktes erhält, welches dann aus Methylenchlorid/Skellysolve B umkristallisiert wird. Man erhält 1-(4-Fluorphenyl)-4-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-piperazin mit einem Fp. von 135 - 136°C.
Analyse: berechnet für C[tief]23H[tief]29FN[tief]2O[tief]3
C 68,97; H 7,30; N 7,00;
gefunden C 68,68; H 7,12; N 6,82.
Die folgenden 1-methylsubstituierten-1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzoxepine werden nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 erhalten, wobei in manchen Fällen kleine Abweichungen vorgenommen werden. Die KMR-Spektren entsprechen der zugeordneten Struktur.
Beispiel 10A 1-[2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)]-äthyl]-4-(3-Chlorphenyl)-piperazin
Ein Gemisch aus 2,00 g (7,39 mMol) 2-(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-äthylchlorid und 2,8 g (14,5 mMol) 1-(3-Chlorphenyl)-piperazin wird in 1 ml Äthylenglycol und 10 ml Toluol bei 85° 36 Stunden lang gerührt. Dann wird überschüssiges Toluol zugegeben, und die Feststoffe werden von der warmen Lösung abfiltriert. Die organische Phase wird konzentriert. Das Produkt wurde aus CH[tief]2Cl[tief]2 und Toluol umkristallisiert und man erhielt 1,09 g des obigen Produktes mit einem Fp. von 125 - 126°.
Analyse: berechnet für C[tief]24H[tief]31ClN[tief]2O[tief]3
C 66,88; H 7,25; N 6,50
gefunden C 66,68; H 7,49; N 6,31.
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 10A werden die folgenden 1-äthylsubstituierten-1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzoxepine hergestellt, wobei in manchen Fällen kleine Änderungen vorgenommen werden. Die KMR-Spektren stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.
Tabelle (Fortsetzung)
Beispiel 11
Nach der Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 10 können die in Tabelle 8 zusammengefassten Verbindungen der Formel 1 hergestellt werden, indem man das entsprechende 1-Halogenalkylbenzoxepin einsetzt.
TABELLE 8
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8 (Fortsetzung)
TABELLE 8
Beispiel 12
Nach den in Beispiel 1 bis 11 angewandten Arbeitsweisen erhält man die folgenden Verbindungen, indem man die 1-Halogenalkylbenzoxepine durch andere Benzoxepine ersetzt, die mit halogensubstituierten, verzweigtkettigen Alkylresten substituiert sind.
Tabelle 9
Tabelle 9 (Fortsetzung)
Tabelle 9 (Fortsetzung)
Tabelle 9 (Fortsetzung)
Tabelle 9 (Fortsetzung)
Tabelle 9
Beispiel 13 1-[2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
Ein Gemisch aus 0,50 g (1,07 mMol) 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthyl-4-nitrobenzolsulfonat, 0,22 g (1,07 mMol) o-Methoxyphenylpiperazin, 0,15 ml (1,07 nMol) Triäthylamin und 20 ml Tetrahydrofuran wird 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Verjagen des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat filtriert, zur Trockne gebracht und an Kieselgel unter Verwendung von 3% Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält 0,40 g (Ausbeute 82%) 1-[2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin. Daraus wurde mittels Chlorwasserstoffsäure in Äthyläther das Dihydrochlorid hergestellt, Fp. 172 - 175°.
Analyse: Berechnet für C[tief]26H[tief]36N[tief]2O[tief]5 . 2HCl . H[tief]2O
C 57,03; H 7,36; N 5,12; Cl 12,95
gefunden C 56,94; H 7,29; N 5,48; Cl 12,98.
Beispiel 14 1-[2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin
Ein Gemisch aus 0,10 g (1,50 mMol) 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthyl-4-nitrobenzolsulfonat, 0,37 g (1,50 mMol) 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin, 0,21 ml (1,50 mMol) Triäthylamin und 30 ml Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur 3 Tage lang, einen Tag lang bei 50° und wiederum bei Zimmertemperatur zwei Tage lang gerührt, wonach das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft wird.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische
Schicht wird über Natriumsulfat filtriert, zur Trockne gebracht und an Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit 2% Methanol/0,5% Ammoniumhydroxid/Methylenchlorid erhält man 0,46 g (Ausbeute 60%) der Titelverbindung. Mittels Chlorwasserstoff in Äthyläther wird das Hydrochlorid hergestellt, Fp. 156 - 159°.
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]34F[tief]3NO[tief]5 . HCl . 1/2 H[tief]2O
C 58,43; H 6,54; N 2,52; Cl 6,34
gefunden C 58,60; H 6,49; N 2,85; Cl 7,08.
Beispiel 15 1-[2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin
Ein Gemisch aus 400 mg 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthyl-4-nitrobenzolsulfonat, 150 mg 4-Fluorphenylpiperazin und 0,12 ml Triäthylamin in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel wird 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, wonach man das Tetrahydrofuron unter vermindertem Druck verjagt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat filtriert und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Das Produkt wird dann aus Methylenchlorid und Skellysolve B sowie aus Äther umkristallisiert und fällt mit einem Fp. 114 - 114,5° an.
Beispiel 16 1-[2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin
Ein Gemisch aus 1,27 g (4,42 mMol) 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthylchlorid und 1,52 g (8,44 mMol) 1-Fluorphenylpiperazin wird unverdünnt 60 Stunden lang bei 90° gerührt. Das Produkt wird wie in Beispiel 15 isoliert und kristallisiert.
Beispiel 17 1-[2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthyl]-4-(2-pyridyl)-piperazin
Ein Gemisch aus 1,00 g (3,32 mMol) 2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthylchlorid und 1,14 g (6,65 mMol) 95%igem 2-Pyridylpiperazin wird 20 Stunden lang bei 90° gerührt. Dann gibt man etwa 3 ml Toluol zu und erwärmt das Reaktionsgemisch weitere 28 Stunden lang. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und mit Toluol gewaschen. Das Filtrat wird zunächst mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wird zur Trockne gebracht und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Mit 3% Methanol/0,5% Ammoniumhydroxid/Methylenchlorid als Eluierungsmittel erhält man 1,30 g (Ausbeute 92%) der Titelverbindung. Mit Chlorwasserstoff in Äthanol wurde daraus das Hydrochlorid hergestellt, welches als Dihydrat anfällt.
Analyse: Berechnet für C[tief]24H[tief]33N[tief]3O[tief]4 . HCl . 2H[tief]2O
C 57,65; H 7,46; N 8,40
gefunden C 57,31; H 7,69; N 8,23.
Beispiel 18
Nach der Arbeitsweise der Beispiele 12 bis 17 erhält man die in Tabelle 10 zusammengestellten Verbindungen, indem man die entsprechenden 1-[2-(1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzoxepin-1-yl)-alkoxy]-alkylchloride bzw. Benzolsulfonate und die entsprechenden Amine verwendet.
TABELLE 10
TABELLE 10 (Fortsetzung)
TABELLE 10 (Fortsetzung)
TABELLE 10 (Fortsetzung)
TABELLE 10 (Fortsetzung)
TABELLE 10
Beispiel 18A
Nach Arbeitsweisen, die derjenigen der Beispiele 1 bis 11 ähneln, kann man die Benzothiepine der Tabelle 11 erhalten, indem man die entsprechenden 1-Halogenalkyl-2-benzothiepine einsetzt.
TABELLE 11
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11 (Fortsetzung)
TABELLE 11
Beispiel 18B
Nach den Arbeitsweisen entsprechend den Beispielen 1 - 10 und 12 unter Einsatz von anderen entsprechenden 1-Halogenalkyl-2-benzothiepinen anstelle der 1-Halogenalkyl-2-benzoxepine erhält man 2-Benzothiepine der Tabelle 12 aus entsprechenden verzweigtkettigen Aminen.
TABELLE 12
TABELLE 12 (Fortsetzung)
TABELLE 12 (Fortsetzung)
TABELLE 12 (Fortsetzung)
TABELLE 12 (Fortsetzung)
TABELLE 12
Beispiel 19
Durch Anwendung der Arbeitsweisen der Beispiele 13 bis 18 erhält man die Benzothiepine der Tabelle 13, wenn man die entsprechenden Benzoxepine durch geeignete (1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzothiepin-1-yl)-alkoxyalkylhalogenide ersetzt.
TABELLE 13
TABELLE 13 (Fortsetzung)
TABELLE 13 (Fortsetzung)
TABELLE 13 (Fortsetzung)
TABELLE 13 (Fortsetzung)
TABELLE 13
Beispiele 20 bis 26: Isochromane und Isothiochromane
Beispiel 20 4-(4-Chlorphenyl)-1-[(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, Monohydrochlorid
Ein Gemisch aus 1,52 g 6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-1-brommethylisochroman, 1,35 g 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 2 ml Triäthylamin in 5 ml DMF wird 23 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Das Gemisch wird dann zwischen Methylenchlorid und einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert, und man verwendet 5% Methanol/0,5% Ammoniumhydroxid/Methylenchlorid als Eluierungsmittel. Man erhält in 21%iger Ausbeute 4-(4-Chlorphenyl)-1-[(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)-methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Das Salz wird mit Chlorwasserstoff in Äther hergestellt und aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert, Fp. 250 - 252°.
Analyse: berechnet für C[tief]25H[tief]30NO[tief]3Cl . HCl
C 64,65; H 6,73; N 3,01; Cl 15,27
gefunden C 63,16; H 6,78; N 2,98; Cl 14,87.
Beispiel 21A 1-Methyl-1-[3-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)-propyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin, Dihydrochlorid
Eine Lösung aus 0,6 g (0,002 Mol) 1-Methyl-1-(3-chlorpropyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran, 0,4 g (0,002 Mol) p-Fluorpiperazin und 0,5 g Triäthylamin in 10 ml Äthylenglycol wird 20 Stunden lang unter Stickstoff auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und das Ganze mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung in Methylenchlorid wird mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wird an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von 5% Methanol/Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert, und man erhält 500 mg 1-Methyl-1-[3-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin als weißes Öl. Dieses Öl setzt man mit ätherischem Chlorwasserstoff um und kristallisiert das Salz aus Methanol/Äther um. Man erhält 300 mg 1-Methyl-1-[3-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin, Dihydrochlorid. Fp. 240 - 242°C.
Beispiel 21B 1-[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-1-yl)-äthyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin, Dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 1,50 g (0,0053 m) 2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-1-yl)äthylchlorid, 2,48 g (0,011 m) 3-Trifluormethylphenylpirazin und 30 ml Äthylenglycol wird 24 Stunden lang bei 55° gerührt. Das Gemisch wird dann zwischen Methylenchlorid und einer Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird konzentriert und chromatographiert. Das Salz (Titelverbindung) erhält man durch weitere Umsetzung mit ätherischem Chlorwasserstoff. Die Ausbeute beträgt 0,83 g, Fp. 162 - 163,5°C.
Analyse: berechnet für C[tief]26H[tief]23N[tief]2F[tief]3O[tief]3 . 2HCl
C 56,62; H 6,39; N 5,08; Cl 12,86
gefunden C 56,52; H 6,52; N 5,02; Cl 11,25.
Beispiel 21C 2-[2-[(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-1-yl)-äthyl]]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Ein Gemisch aus 2,0 g [2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-isochroman-1-yl)-äthyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-amin, 500 mg Paraformaldehyd, 25 ml Toluol und 10 ml Nitrobenzol wird 4 Stunden lang auf 100° erwärmt. Das Gemisch wird dann zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische
Phase konzentriert man und chromatographiert sie, und man erhält die Titelverbindung. Diese wandelt man in ihr Hydrochlorid um und kristallisiert dieses aus Äthylacetat um. Man erhält 800 mg der Titelverbindung als Hydrochlorid, Fp. 100 - 105°.
Analyse: berechnet für C[tief]26H[tief]35NO[tief]5 . HCl . 1 1/2 H[tief]2O
C 61,82; H 7,38; N 2,77; Cl 7,03
gefunden C 61,26; H 7,30; N 2,90; Cl 7,03.
Nach der Arbeitsweise der Beispiele 20, 21A und 21B werden die folgenden Isochromane aus den entsprechenden (6,7-Dimethoxyisochroman-1-yl)-alkylhalogeniden und den entsprechenden Aminen hergestellt (Tabelle 14).
TABELLE 14
TABELLE 14 (Fortsetzung)
TABELLE 14 (Fortsetzung)
TABELLE 14
Beispiel 22
Nach Arbeitsweisen ähnlich denjenigen der Beispiele 20 bis 21C können die folgenden Verbindungen erhalten werden, wenn man entsprechende (Isochroman-1-yl)-alkylhalogenide und Amine einsetzt (Tabelle 15).
TABELLE 15
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15 (Fortsetzung)
TABELLE 15
Beispiel 23
Nach Arbeitsweisen, die denjenigen der Beispiele 20 bis 22 ähnlich sind, erhält man die folgenden Verbindungen gemäß Tabelle 16, indem man die entsprechenden (Isochroman-1-yl)-alkylhalogenide und Amine einsetzt.
TABELLE 16
TABELLE 16 (Fortsetzung)
TABELLE 16 (Fortsetzung)
TABELLE 16 (Fortsetzung)
TABELLE 16 (Fortsetzung)
TABELLE 16
Beispiel 24
Unter Anwendung der Arbeitsweisen, die in Präparation 8 und den Beispielen 13 bis 18 beschrieben sind, erhält man die Verbindungen gemäß Tabelle 17, indem man entweder die anderen, entsprechenden Isochroman-1-yl-alkohole, Isochroman-1-yl-alkoxyalkylchloride oder Isochroman-1-yl-alkoxyalkyl-benzolsulfonate einsetzt.
TABELLE 17
TABELLE 17 (Fortsetzung)
TABELLE 17 (Fortsetzung)
TABELLE 17 (Fortsetzung)
TABELLE 17 (Fortsetzung)
TABELLE 17
Beispiel 25 4-(4-Chlorphenyl)-1-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-1H-2-benzothiopyran-1-yl)-methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, Monohydrochlorid
Ein Gemisch aus 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und (3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-1H-2-benzothiopyran-1-yl)methylchlorid erwärmt man in Toluol. Das Gemisch wird dann zwischen Methylenchlorid und einer wässrigen Sodalösung verteilt. Das oben genannte Produkt wird aus der organischen Phase durch Chromatographie und Kristallisation isoliert und in sein Monohydrochlorid umgewandelt.
Beispiel 26
Nach den Arbeitsweisen, die denjenigen der Beispiele 20 bis 22 und 25 ähnlich sind, erhält man die in Tabelle 18 zusammengefassten Verbindungen, indem man die entsprechenden Amine einsetzt und die genannten Isochroman-1-yl-alkylhalogenide durch die entsprechenden Isothiochromane-1-yl-alkylhalogenide ersetzt.
TABELLE 18
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18 (Fortsetzung)
TABELLE 18
Beispiel 27
Nach Arbeitsweisen, die denjenigen der Beispiele 20 bis 23 und 25 ähnlich sind, erhält man die in Tabelle 19 aufgeführten Verbindungen, indem man von den entsprechenden Aminen ausgeht und die Isochroman-1-yl-alkylhalogenide durch entsprechende Isothiochroman-1-yl-alkylhalogenide ersetzt.
TABELLE 19
TABELLE 19 (Fortsetzung)
TABELLE 19 (Fortsetzung)
TABELLE 19 (Fortsetzung)
TABELLE 19 (Fortsetzung)
TABELLE 19
Beispiel 28 1-[2-{(1-Methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-1-yl)methoxy}-äthyl]piperidin
Ein Gemisch aus 2-[[1-Methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-1-yl]methoxy]-äthanol-4-nitrobenzolsulfonat und Piperidin wird bei Zimmertemperatur in THF gerührt. Das Gemisch wird dann zwischen Methylenchlorid und wässriger Sodalösung verteilt. Die Titelverbindung wird durch Chromatographie isoliert und umkristallisiert.
Die Verbindungen der Tabelle 20 können nach den Arbeitsweisen der Beispiele 13 bis 18, 19 und 24 erhalten werden, wenn von den entsprechenden (3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-1-yl)-alkoxyalkanolen oder deren Benzolsulfonaten oder den entsprechenden Chloriden ausgeht und die entsprechenden Amine einsetzt.
TABELLE 20
TABELLE 20 (Fortsetzung)
TABELLE 20 (Fortsetzung)
TABELLE 20 (Fortsetzung)
TABELLE 20 (Fortsetzung)
TABELLE 20
Beispiel 29
Aus den folgenden Verbindungen und Bestandteilen wird eine Charge aus 10000 Tabletten hergestellt, deren jede 25 mg 1-[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-1-yl)-äthyl]-4-(2-methyl)-piperazin enthält:
1-[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-1-yl)-äthyl]-
4-(2-methylphenyl)-piperazin 250 g
Dicalciumphosphat 1000 g
Methylcellulose, U.S.P (15 cP) 60 g
Talk 150 g
Maisstärke 200 g
Magnesiumstearat 10 g
Der Wirkstoff und das Dicalciumphosphat werden gut vermischt, mit einer 7,5%igen Lösung der Methylcellulose in Wasser granuliert, durch ein Sieb Nr. 8 passiert und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden durch ein Sieb Nr. 12 abgesiebt, gründlich mit dem Talk, der Stärke und dem Magnesiumstearat vermischt und dann zu den Tabletten verpresst.
Diese Tabletten sind zur Behandlung von Bluthochdruck mit einer Dosis von zwei Tabletten täglich gut geeignet.
Beispiel 30
Aus den folgenden Verbindungen und Bestandteilen wird eine Charge von 10000 Tabletten hergestellt, von denen jede 50 mg N-[(7,8-Dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin) enthält:
N-[(7,8-Dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-
(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin) 500 g
Dicalciumphosphat 1000 g
Methylcellulose, U.S.P (15 cP) 60 g
Talk 150 g
Maisstärke 200 g
Magnesiumstearat 10 g
Der Wirkstoff und das Dicalciumphosphat werden gut vermischt, mit einer wässrigen, 7,5%igen Lösung der Methylcellulose granuliert, durch ein Sieb Nr. 8 passiert und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Körnchen treibt man durch ein Sieb Nr. 12, mischt das Pulver gründlich mit dem Talk, der Stärke und dem Magnesiumstearat und komprimiert zu den Tabletten.
Diese Tabletten sind zur Behandlung von CNS-Störungen gut geeignet, insbesondere von Psychose, und zwar mit einer Dosis von einer Tablette nach jeweils acht Stunden.
Beispiel 31
Aus den folgenden Verbindungen und Bestandteilen wird eine sterile Zubereitung hergestellt, die zur intramuskulären Injektion geeignet ist und pro ml 25 mg 1-[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-1-yl)-äthyl]-4-(2-methylphenyl)-piperazin-Hydrochlorid enthält:
1-[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-1-yl)-äthyl]-4-
(2-methylphenyl)-piperazinhydrochlorid 25 g
Benzylbenzoat 200 ml
Methylparaben 1,5 g
Propylparaben 0,5 g
Maiskeimöl auf 1000 ml
Zur Behandlung von Bluthochdruck wird 1 ml dieser sterilen Formulierung zweimal täglich injiziert.
Beispiel 32
Aus den folgenden Bestandteilen wird eine sterile Formulierung hergestellt, die zur intramuskulären Injektion geeignet ist und pro ml 60 mg N-[(7,8-Dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin)-hydrochlorid enthält:
N-[(7,8-Dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-(6,7-dimethoxy-
(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin)-hydrochlorid 60 g
Benzylbenzoat 200 ml
Methylparaben 1,5 g
Propylparaben 0,5 g
Maiskeimöl auf 1000 ml
Ein ml dieser sterilen Formulierung wird zur Behandlung von Psychosen mit Intervallen von acht Stunden eingespritzt.
Beispiel 33
Aus den folgenden Bestandteilen stellt man 1000 zweiteilige harte Gelatinekapseln zur oralen Verabreichung her, von denen jede 30 mg 1-[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-isochroman-1-yl)-äthyl]-4-(2-methylphenyl)-piperazin enthält:
1-[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-1-yl)-äthyl]-4-
(2-methylphenyl)-piperazin 30 g
Lactose, U.S.P 50 g
Stärke, U.S.P 15 g
Talk, U.S.P 3,5 g
Calciumstearat 1,5 g
Der mikronisierte Wirkstoff wird mit dem Gemisch aus Stärke und Lactose vermischt, wonach man den Talk und das Calciumstearat zugibt. Das so erhaltene endgültige Gemisch wird dann auf übliche Weise eingekapselt.
Zur Behandlung von Bluthochdruck wird eine Kapsel pro 12 Stunden gegeben.
Beispiel 34
Aus den folgenden Bestandteilen werden 1000 zweiteilige harte Gelatinekapseln zur oralen Verabreichung hergestellt, von denen jede 60 mg N-[(7,8-Dimethoxy-2-benzoxipin-1-yl)-methyl]-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin) enthält:
N-[(7,8-Dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-(6,7-dimethoxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin) 60 g
Lactose, U.S.P 50 g
Stärke, U.S.P 15 g
Talk, U.S.P 3,5 g
Calciumstearat 1,5 g
Der mikronisierte Wirkstoff wird in das Stärke/Lactosegemisch eingearbeitet, worauf man den Talk und das Calciumstearat zugibt. Das endgültig erhaltene Gemisch wird dann auf übliche Weise verkapselt. Zur Behandlung von CNS-Störungen, insbesondere Psychosen, wird eine Kapsel pro acht Stunden gegeben.
Beispiel 35
Eine wässrige Formulierung zur oralen Anwendung, die pro 5 ml (1 Teelöffel) 50 mg 1-[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-1-yl)-äthyl]-4-(2-methylphenyl)-piperazin enthält, stellt man aus den folgenden Bestandteilen her:
1-[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-1-yl)-äthyl]-4-
(2-methylphenyl)-piperazin-hydrochlorid 55 g
Methylparaben, U.S.P. 0,75 g
Propylparaben, U.S.P. 0,25 g
Saccharin, Natriumsalz 1,25 g
Natriumcyclamat 0,25 g
Glycerin 300 ml
Traganthpulver 1,0 g
Orangenölaroma 1,0 g
Orangenfarbstoff F.D. und C. 0,75 g
Entionisiertes Wasser, q.s. auf 1000 ml
Eine Dosis von einem Teelöffel täglich dient zur Behandlung von Bluthochdruck.
Beispiel 36
Aus den folgenden Bestandteilen bereitet man eine wässrige Formulierung zur oralen Anwendung, die in jedem Teelöffel (5 ml) 75 mg N-[(7,8-Dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)- methyl]-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin) enthält und zur Behandlung psychotischer Störungen geeignet ist:
N-[(7,8-Dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-(6,7-dimethoxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin)-hydrochlorid 85 g
Methylparaben, U.S.P. 0,75 g
Propylparaben, U.S.P. 0,25 g
Saccharin, Natriumsalz 1,25 g
Natriumcyclamat 0,25 g
Glycerin 300 ml
Traganthpulver 1,0 g
Orangenölaroma 1,0 g
Orangenfarbstoff F.D. und C. 0,75 g
Entionisiertes Wasser, q.s. auf 1000 ml

Claims (64)

1. Verbindungen der Formel: I
worin bedeuten:
R[tief]1 (das gleich oder verschieden sein kann) einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), einen Trihalogenalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en), einen Hydroxyrest, ein Halogenatom, einen Trihalogenalkoxyrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) oder einen o-Methylendioxyrest, wobei gilt, daß mindestens einer der Reste R[tief]1 für einen Hydroxy-, Alkoxy- oder o-Methylendioxyrest steht;
a 1 bis 3;
b 0 oder 1;
R[tief]2 bis R[tief]7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Koh- lenstoffatomen, wenn R[tief]2 und R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 oder R[tief]6 und R[tief]7 mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, zusammengefaßt werden, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wenn R[tief]2 und R[tief]4 oder R[tief]4 und R[tief]6 mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, zusammengefaßt werden, oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wobei gilt, daß an irgendeinem Kohlenstoffatom nicht mehr als ein Ring hängt und daß mindestens zwei der Reste R[tief]2 bis R[tief]7 für Wasserstoffatome stehen;
R[tief]8 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), ein Wasserstoffatom, oder einen Phenylrest, der unsubstituiert oder mit maximal drei Substituenten, bestehend aus Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), Halogenatomen, Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) und Trihalogenalkylresten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en), substituiert sein kann;
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
A (1) einen Rest der Formel -(CH[tief]2)[tief]nNR[tief]9R[tief]10, in welcher n = 1 bis 5, wobei gilt, daß im Falle, daß b = 0 und n = 1 oder 2, die Reste R[tief]2 bis R[tief]5 nicht gleichzeitig sämtliche für Wasserstoffatome stehen dürfen;
(2) einen Rest der Formel -(CH[tief]2)[tief]m-(OCH[tief]2CH[tief]2)[tief]q-NR[tief]21R[tief]22, worin m und q jeweils = 1 bis 3 und R[tief]21 und R[tief]22, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ring, einen Morpholinring oder einen Rest der Formel -NR[tief]9R[tief]10 bilden;
(3)
(4)
(5) wobei -NR[tief]9R[tief]10 ein heterocyclisches Amin der Formeln:
oder oder ein Amin der Formel -NHCH[tief]2CH[tief]2Ar' darstellt und worin bedeuten:
R[tief]11 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen 2-Furylrest, Ar, oder einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en);
Z einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Triazinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyra- zolyl-, Furyl-, Tetrazyl-, Oxazolyl-, Chinoxalinyl- oder Chinazolinylring, wobei jeder Ring unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten, bestehend aus Alkylresten mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyresten mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyresten, Halogenatomen und Halogenalkylresten mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), substituiert sein kann;
R[tief]12 einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), einen Hydroxyrest, ein Halogenatom oder einen Trihalogenmethylrest;
R[tief]13 bis R[tief]20, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en);
c = 0 bis 2;
Ar und Ar' gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, bestehend aus Alkyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyresten, Halogenatomen und Trihalogenalkyl- oder Trihalogenalkoxyresten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) substituierte Phenylreste,
sowie deren pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel: Ia worin bedeuten:
R[tief]1 (das gleich oder verschieden sein kann) einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), einen Trihalogenalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en), einen Hydroxyrest, ein Halogenatom, einen Trihalogenalkoxyrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) oder einen o-Methylendioxyrest, wobei gilt, daß mindestens einer der Reste R[tief]1 für einen Hydroxy-, Alkoxy- oder o-Methylendioxyrest steht;
a 1 bis 3;
R[tief]2 bis R[tief]7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn R[tief]2 und R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 oder R[tief]6 und R[tief]7 mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, zusammengefaßt werden, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wenn R[tief]2 und R[tief]4 oder R[tief]4 und R[tief]6 mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, zusammengefaßt werden, oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wobei gilt, daß an irgendeinem Kohlenstoffatom nicht mehr als ein Ring hängt und daß mindestens zwei der Reste R[tief]2 bis R[tief]7 für Wasserstoffatome stehen;
R[tief]8 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, der unsubstituiert oder mit maximal drei Substituenten, bestehend aus Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), Halogenatomen, Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) und Trihalogenalkylresten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en), substituiert sein kann;
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
A (1) einen Rest der Formel -(CH[tief]2)[tief]nNR[tief]9R[tief]10, in welcher n = 1 bis 5, wobei gilt, daß im Falle, daß b = 0 und n = 1 oder 2, die Reste R[tief]2 bis R[tief]5 nicht gleichzeitig sämtliche für Wasserstoffatome stehen dürfen;
(2) einen Rest der Formel -(CH[tief]2)[tief]m-(OCH[tief]2CH[tief]2)[tief]q-NR[tief]21R[tief]22, worin m und q jeweils = 1 bis 3 und R[tief]21 und R[tief]22, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ring, einen Morpholinring, oder einen Rest der Formel -NR[tief]9R[tief]10 bilden;
(3)
(4)
(5) wobei -NR[tief]9R[tief]10 ein heterocyclisches Amin der Formeln:
oder
oder ein Amin der Formel -NHCH[tief]2CH[tief]2Ar' darstellt und worin bedeuten:
R[tief]11 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen 2-Furylrest, Ar oder einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en);
Z einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Triazinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Furyl-, Tetrazyl-, Oxazolyl-, Chinoxalinyl- oder Chinazolinylring, wobei jeder Ring unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten, bestehend aus Alkylresten mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyresten mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyresten, Halogenatomen und Halogenalkylresten mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), substituiert sein kann;
R[tief]12 einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), einen Hydroxyrest, ein Halogenatom oder einen Trihalogenmethylrest;
R[tief]13 bis R[tief]20, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en);
c = 0 bis 2;
Ar und Ar' gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, bestehend aus Alkyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyresten, Halogenatomen und Trihalogenalkyl- oder Trihalogenalkoxyresten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) substituierte Phenylreste,
sowie deren pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel: Ib
worin bedeuten:
R[tief]1 (das gleich oder verschieden sein kann) einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), einen Trihalogenalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en), einen Hydroxyrest, ein Halogenatom, einen Trihalogenalkoxyrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) oder einen o-Methylendioxyrest, wobei gilt, daß mindestens einer der Reste R[tief]1 für einen Hydroxy-, Alkoxy- oder o-Methylendioxyrest steht;
a 1 bis 3;
R[tief]2 bis R[tief]5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn R[tief]2 und R[tief]3 oder R[tief]4 und R[tief]5 mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, zusammengefaßt werden, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wenn R[tief]2 und R[tief]4 mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, zusammengefaßt werden, oder einen Cycloalkyl- rest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wobei gilt, daß an irgendeinem Kohlenstoffatom nicht mehr als ein Ring hängt und daß mindestens zwei der Reste R[tief]2 bis R[tief]5 für Wasserstoffatome stehen;
R[tief]8 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest, der unsubstituiert oder mit maximal drei Substituenten, bestehend aus Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), Halogenatomen, Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) und Trihalogenalkylresten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en), substituiert sein kann;
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
A (1) einen Rest der Formel -(CH[tief]2)[tief]nNR[tief]9R[tief]10, in welcher n = 1 bis 5, wobei gilt, daß im Falle, daß b = 0 und n = 1 oder 2, die Reste R[tief]2 bis R[tief]5 nicht gleichzeitig sämtliche für Wasserstoffatome stehen dürfen;
(2) einen Rest der Formel -(CH[tief]2)[tief]m-(OCH[tief]2CH[tief]2)[tief]q-NR[tief]21R[tief]22, worin m und q jeweils = 1 bis 3 und R[tief]21 und R[tief]22, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ring, einen Morpholinring, oder einen Rest der Formel -NR[tief]9R[tief]10 bilden;
(3)
(4)
(5) wobei -NR[tief]9R[tief]10 ein heterocyclisches Amin der Formeln:
oder oder ein Amin der Formel -NHCH[tief]2CH[tief]2Ar' darstellt und worin bedeuten:
R[tief]11 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen 2-Furylrest, Ar, oder einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en);
Z einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Triazinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Furyl-, Tetrazyl-, Oxazolyl-, Chinoxalinyl- oder Chinazolinylring, wobei jeder Ring unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten, bestehend aus Alkylresten mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyresten mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff- atom(en), Hydroxyresten, Halogenatomen und Halogenalkylresten mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), substituiert sein kann;
R[tief]12 einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), einen Hydroxyrest, ein Halogenatom oder einen Trihalogenmethylrest;
R[tief]13 bis R[tief]20, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en);
c = 0 bis 2;
Ar und Ar' gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, bestehend aus Alkyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyresten, Halogenatomen und Trihalogenalkyl- oder Trihalogenalkoxyresten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) substituierte Phenylreste,
sowie deren pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin A für einen Rest der Formel -(CH[tief]2)[tief]nNR[tief]9R[tief]10 steht.
5. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin A für einen Rest der Formel -(CH[tief]2)[tief]nNR[tief]9R[tief]10 steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin W für ein Sauerstoffatom steht und A einem Rest der Formel -(CH[tief]2)[tief]m(OCH[tief]2CH[tief]2)[tief]q-NR[tief]21R[tief]22 entspricht.
7. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin W für ein Sauerstoffatom steht und A einem Rest der Formel -(CH[tief]2)[tief]m(OCH[tief]2CH[tief]2)[tief]q-NR[tief]21R[tief]22 entspricht.
8. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:
W ein Sauerstoffatom;
R[tief]2 bis R[tief]7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder R[tief]2 und R[tief]4 oder R[tief]4 und R[tief]6 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen.
9. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:
W ein Sauerstoffatom;
a = 2 oder 3;
R[tief]2 bis R[tief]5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder R[tief]2 und R[tief]4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei gilt, daß im Falle, daß die Reste R[tief]3 bis R[tief]5 für Wasserstoffatome stehen, R[tief]2 nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf.
10. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin R[tief]2 bis R[tief]7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder R[tief]2 und R[tief]4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, für einen Cycloalkylrest mit 4 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen stehen.
11. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin -NR[tief]9R[tief]10 für eine Gruppe der Formeln:
-NHCH[tief]2CH[tief]2-Ar' oder steht.
12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:
(R[tief]1)[tief]a zwei kurzkettige Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en);
R[tief]2 und R[tief]3 beide kurzkettige Alkylreste mit jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) und
R[tief]4 und R[tief]5 beide Wasserstoffatome.
13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entspricht, worin bedeuten:
(R[tief]1)[tief]a einen 6,7-Dimethoxyrest;
R[tief]2 und R[tief]3 Methylreste;
n = 1 und
-NR[tief]9R[tief]10 einen 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinorest,
nämlich 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
14. Verbindung nach Anspruch 13 in Form ihres Monohydrochloridsalzes.
15. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:
(R[tief]1)[tief]a einen 6,7-Dimethoxyrest;
R[tief]2 und R[tief]3 Methylreste und
n = 2.
16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entspricht, worin -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(4-chlorphenyl)-piperazinylrest steht, nämlich 1-(4-Chlorphenyl)-4-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-äthyl]-piperazin.
17. Verbindung nach Anspruch 16 in Form ihres Monohydrochloridsalzes.
18. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entspricht, worin -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(4-methoxyphenyl)-piperazinylrest steht, nämlich 1-[2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimehtyl-1H-2-benzopyran-2-yl)-äthyl]-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin.
19. Verbindung nach Anspruch 18 in Form ihres Dihydrochloridsalzes.
20. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entspricht, worin -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(2-Methylphenyl)-piperazinylrest steht, nämlich 1-[2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-äthyl]-4-(2-methylphenyl)-piperazin.
21. Verbindung nach Anspruch 20 in Form ihres Monohydrochloridsalzes.
22. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entspricht, worin -NR[tief]9R[tief]10 für einen 1,2,3,6-Tetrahydro-4-phenylpyridinrest steht, nämlich 1-[2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-äthyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-phenylpyridin.
23. Verbindung nach Anspruch 22 in Form ihres Monohydrochloridhemihydratsalzes.
24. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entspricht, worin -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(2-Pyridyl)-piperazinylrest steht, nämlich 1-[2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-äthyl]-4-(2-pyridyl)-piperazin.
25. Verbindung nach Anspruch 24 in Form ihres Dihydrochloridsalzes.
26. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entspricht, worin -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(4-Fluorphenyl)-piperazinylrest steht, nämlich 1-[2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-äthyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin.
27. Verbindung nach Anspruch 26 in Form ihres Hydrochloridsalzes.
28. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entspricht, worin -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(4-Chlorphenyl)-pyridinylrest steht, nämlich 4-(4-Chlorphenyl)-1-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-äthyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
29. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entspricht, worin -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(3-Trifluormethyl)-piperidinylrest steht, nämlich 1-[2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-äthyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin.
30. Verbindung nach Anspruch 29 in Form ihres Dihydrochloridsalzes.
31. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entspricht, worin -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(1-Benzimidazolyl)-piperazinylrest steht, nämlich 4-Piperidinyl-1-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-äthyl]-2H-benzimidazol-2-on.
32. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:
(R[tief]1)[tief]a einen Dialkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en);
R[tief]2 bis R[tief]5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) und
n = 3.
33. Verbindungen nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin -NR[tief]9R[tief]10 für einen Rest der Formeln:
-NHCH[tief]2CH[tief]2-Ar' oder steht, worin bedeuten:
Ar einen Phenylrest, der unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten, bestehend aus Alkyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxylresten, Halogenatomen oder Trihalogenalkyl- oder Trihalogenalkoxyresten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en), trägt;
R[tief]12 ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder einen Trihalogenmethylrest und
c = 0 bis 2.
34. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 3 angegebenen Formel entspricht, worin bedeuten:
(R[tief]1)[tief]a einen 6,7-Dimethoxyrest;
R[tief]2 bis R[tief]5 Wasserstoffatome und
-NR[tief]9R[tief]10 einen 4-(4-Fluorphenyl)-piperazinylrest,
nämlich [3-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-methyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-propyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin.
35. Verbindung nach Anspruch 34 in Form ihres Dihydrochloridsalzes.
36. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:
(R[tief]1)[tief]a einen 7,8-Dimethoxyrest;
R[tief]2 bis R[tief]7 Wasserstoffatome und
A einen Rest der Formel -CH[tief]2OCH[tief]2CH[tief]2NR[tief]9R[tief]10.
37. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-piperidinolrest steht, nämlich 1-{2-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthyl}-4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-4-piperidinol.
38. Verbindung nach Anspruch 37 in Form ihres Monohydrochloridhemihydratsalzes.
39. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinylrest steht, nämlich 1-(2-Methoxyphenyl)-4-{2-[(1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthyl}-piperazin.
40. Verbindung nach Anspruch 39 in Form ihres Dihydrochloridmonohydratsalzes.
41. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(2-Pyridyl)-piperazinylrest steht, nämlich 1-(2-Pyridyl)-4-{2-[(1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthyl}-piperazin.
42. Verbindung nach Anspruch 41 in Form ihres Hydrochloridsalzes.
43. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(4-Fluorphenyl)-piperazinylrest steht, nämlich 1-(4-Fluorphenyl)-4-{2-[(1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methoxy]-äthyl}-piperazin.
44. Verbindung nach Anspruch 43 in Form ihres Dihydrochloridsalzes.
45. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:
(R[tief]1)[tief]a einen 7,8-Dimethoxyrest;
R[tief]2 bis R[tief]7 Wasserstoffatome und
n = 1.
46. Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinylrest steht, nämlich 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[(1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-piperazin.
47. Verbindung nach Anspruch 46 in Form ihres Monohydrochloridhemihydratsalzes.
48. Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(4-Fluorphenyl)-piperazinylrest steht, nämlich 1-(4-Fluorphenyl)-4-[(1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-piperazin.
49. Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-Phenylpiperazinylrest steht, nämlich 1-(4-Phenyl)-4-[(1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-piperazin.
50. Verbindung nach Anspruch 45, nämlich N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-methanamin.
51. Verbindung nach Anspruch 50 in Form ihres Monohydrochloridmonohydratsalzes.
52. Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß -NR[tief]9R[tief]10 für einen 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinrest steht, nämlich 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[(1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-isochinolin.
53. Verbindung nach Anspruch 52 in Form ihres Monohydrochloridhemihydratsalzes.
54. Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(4-Methoxyphenyl)-piperazinylrest steht, nämlich 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[(1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-piperazin.
55. Verbindung nach Anspruch 54 in Form ihres Monohydrochloridmonohydratsalzes.
56. Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(3-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidinrest steht, nämlich 1-[(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-4-piperidinol.
57. Verbindung nach Anspruch 56 in Form ihres Monohydrobromidsalzes.
58. Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(2-Methylphenyl)-piperazinrest steht, nämlich 1-(2-Methylphenyl)-4-[(1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-piperazin.
59. Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(2-Pyridinyl)-piperazinrest steht, nämlich 1-(2-Pyridinyl)-4-[(1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-methyl]-piperazin.
60. Verbindung nach Anspruch 59 in Form ihres Monochloridhemihydratsalzes.
61. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:
(R[tief]1)[tief]a einen 7,8-Dimethoxyrest;
R[tief]2 bis R[tief]7 Wasserstoffatome und
n = 2.
62. Verbindung nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, daß -NR[tief]9R[tief]10 für einen 4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinylrest steht, nämlich 1-[2-(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin.
63. Verbindung nach Anspruch 62 in Form ihres Monohydrochloridhemihydratsalzes.
64. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche be- steht oder neben einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche enthält.
DE19782846043 1977-10-31 1978-10-23 Isochromane, isothiochromane, 2-benzoxepine und 2-benzothiepine Withdrawn DE2846043A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84735077A 1977-10-31 1977-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2846043A1 true DE2846043A1 (de) 1979-05-03

Family

ID=25300400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782846043 Withdrawn DE2846043A1 (de) 1977-10-31 1978-10-23 Isochromane, isothiochromane, 2-benzoxepine und 2-benzothiepine

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4153612A (de)
JP (1) JPS5481287A (de)
AU (1) AU521752B2 (de)
BE (1) BE871702A (de)
CH (1) CH645371A5 (de)
DE (1) DE2846043A1 (de)
FR (1) FR2407212A1 (de)
GB (1) GB2007216B (de)
IT (1) IT1202787B (de)
NL (1) NL7810820A (de)
ZA (1) ZA785699B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3011916A1 (de) * 1979-04-04 1980-10-23 Upjohn Co 2-benzoxepin und seine pharmakologisch akzeptablen saeureadditionssalze sowie arzneimittel

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4207239A (en) * 1977-10-31 1980-06-10 The Upjohn Company Benzothiepins
US4206123A (en) * 1977-10-31 1980-06-03 Mccall John M Isothiochroman
DE2931398A1 (de) * 1979-08-02 1981-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 1-benzoxepin-5(2h)-on-derivate und ihre salze, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2931399A1 (de) * 1979-08-02 1981-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 3-amino-1-benzoxepin-derivate und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5120843A (en) * 1987-04-27 1992-06-09 Upjohn Pharmaceutically active amines
US4963568A (en) * 1989-05-31 1990-10-16 Abbott Laboratories Dopamine agonists
DE4140540A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
AU684874B2 (en) * 1993-12-28 1998-01-08 Pharmacia & Upjohn Company Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
WO1996038435A1 (en) * 1995-05-30 1996-12-05 Abbott Laboratories Dopamine agonists
US6004982A (en) * 1997-09-15 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4-piperidinyl) H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
US7632861B2 (en) * 2007-11-13 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
EA030839B1 (ru) 2011-10-28 2018-10-31 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей
CN115677719A (zh) * 2022-10-27 2023-02-03 复旦大学 一种芳基并杂环化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (de) * 1965-03-18
JPS51125287A (en) * 1974-12-04 1976-11-01 Takeda Chem Ind Ltd Aprocess for preparing heterocyclic compounds
JPS5919549B2 (ja) * 1976-01-01 1984-05-07 武田薬品工業株式会社 異節環状化合物

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D.J. Finney, Statistical Method in Biological Assay, Hafner Publ., Co., N.Y. 1952
Frank und Smith, JACS, 68, 2103 (1946)
J. March, "Advanced Organic Chemistry", McGraw-Hill 1968, S. 343
J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw-Hill (1968), S. 360, S. 460
J. Org. Chem. 38, 2733 (1973)
J5 1125-287 vom 1.11.1976 (Takeda I) (Derwent 94938X)
Med. Exp. 4, 145 (1961)
NL-PS 7605-36 vom 5.7.1977 (Takeda) (Derwent 50610Y)
Organic Syntheses (Wiley) Bd. 50, S. 58 (1970)
Organic Syntheses (Wiley), Sammelbände I - IV
US-PS 3 467 675 (Petersen) vom 16.9.1969
Weaver und Kerley, J. Pharm. and Exp. Therap., 135, 240 (1962)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3011916A1 (de) * 1979-04-04 1980-10-23 Upjohn Co 2-benzoxepin und seine pharmakologisch akzeptablen saeureadditionssalze sowie arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FR2407212B1 (de) 1983-02-25
JPS5481287A (en) 1979-06-28
BE871702A (fr) 1979-04-30
GB2007216A (en) 1979-05-16
ZA785699B (en) 1980-05-28
US4153612A (en) 1979-05-08
CH645371A5 (de) 1984-09-28
FR2407212A1 (fr) 1979-05-25
NL7810820A (nl) 1979-05-02
IT1202787B (it) 1989-02-09
AU521752B2 (en) 1982-04-29
GB2007216B (en) 1982-09-08
AU4061578A (en) 1980-04-17
IT7829117A0 (it) 1978-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60302336T2 (de) Neue pyridin- und quinolin-derivate
EP0340718B1 (de) Chromanderivate
DE2846043A1 (de) Isochromane, isothiochromane, 2-benzoxepine und 2-benzothiepine
EP0778271A2 (de) Aminoalkyl-substituierte benzo-heterocyclische Verbindungen
DE3026201C2 (de)
EP0569802A1 (de) Arylacetamide
CH617938A5 (de)
DE69208551T2 (de) Benzo(a)fluorenverbindungen
EP0031885B1 (de) Basische Äther, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0670318A2 (de) Acetamide mit analgetischer und neuroprotektiver Wirkung
CH625516A5 (de)
DE69126433T2 (de) 1,4-disubstituierte piperazine
EP0415065B1 (de) Chromanderivate
DD209446A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen verbindungen
EP0410208B1 (de) Chromanderivate
DE3918041A1 (de) Chromanderivate
EP0346724A1 (de) Chromanderivate
EP0406656B1 (de) Chromanderivate
DE1695132A1 (de) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
EP0860440A1 (de) Sulfonamid-substituierte Chromane mit Kaliumkanal blockierender Wirkung
EP0618201A1 (de) Thiadiazinone und ihre verwendung zur Bekämpfung von Cardiovaskulären sowie asthmatischen erkrankkungen
DE2403808A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1- eckige klammer auf amino- oder 1-substituierten aminomethyl eckige klammer zu -6-phenyl4h-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepinen
EP0489327A1 (de) Chromanderivate
DE2852088A1 (de) Substituierte pyrrolidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
EP0000693B1 (de) Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ

8110 Request for examination paragraph 44
8139 Disposal/non-payment of the annual fee