DE2843040A1 - Verfahren zur herstellung von n-(4'- chlor-3'-sulfamoyl-benzolsulfonyl)-n-methyl- 2-aminomethyl-2-methyl-tetrahydrofuran - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n-(4'- chlor-3'-sulfamoyl-benzolsulfonyl)-n-methyl- 2-aminomethyl-2-methyl-tetrahydrofuranInfo
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Description
BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk
Zentralbereich IV a (Pha) 0 2. OHt, 1978
Patente, Marken und Lizenzen KS/mo
Verfahren zur Herstellung von N- (4 '-Chlor-3'-sulfamoylbenzolsulfonyl)
-N-methyl^-aminomethyl-^-methyltetrahydrofuran
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des bekannten N- (4'-Chlor-3^-sulfamoylbenzolsulfonyl)
-N-methyl^-aminomethyl^-methyltetrahydrofurans
in besonders reiner Form.
Die obengenannte Verbindung ist als Diuretikum unter der generischen Bezeichnung "Mefrusid" bekannt. Ihre
Herstellung erfolgte bisher durch Umsetzung von 4-Chlor-3-sulfamoyl-benzol-sulfonsäurechlorid (nachfolgend
Sulfochlorid 1500 genannt) mit N-methyl-2-aminomethyl-2-methyl-tetrahydrofuran-ammoniumhydrogensulfat
(nachfolgend Aminsulfat 1500 genannt), wobei
die Umsetzung in einem Lösungsmittelgemisch von Methyl-
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äthylketon/Wasser oder Aceton/Wasser durchgeführt wurde.
Um aus dem so erhaltenen Roh-Mefrusid einen reinen Wirkstoff, der pharmazeutischen Ansprüchen genügt, zu
erhalten, sind bisher zusätzliche Reinigungsschritte erforderlich. Das Rohprodukt wurde bisher in Natronlauge
gelöst, nach Behandlung mit Aktivkohle filtriert und aus dem Filtrat das Produkt mit Ammoniumchlorid-Lösung
gefällt und anschließend isoliert. Diesem Reinigungsschritt schloß sich eine weitere ümkristallisation durch
Lösen in heißem, wässrigem Methanol, Behandlung mit Aktivkohle, Filtration, erneute Kristallisation und
anschließende Isolierung des gereinigten Wirkstoffs an.
Diese Reinigungsvorgänge sind zeitaufwendig, kostspielig, abwasserbelastend und stark ausbeutemindernd.
Es wurde gefunden, daß man Mefrusid in reiner Form erhält wenn man Sulfochlorid 1500 in der Hitze in
flüssigen chlorierten Kohlenwasserstoffen löst, von ungelösten abfiltriert und das Filtrat mit einer wässrigen
Kaliumcarbonat-Aminsulfat 1500-Lösung bei Temperaturen
zwischen 40 bis 80°C umsetzt, anschließend den chlorierten Kohlenwasserstoff abdestilliert, das ausgefallene
Mefrusid unter Zugabe von niederen Alkoholen durch Erhitzen löst und anschließend nach Filtration und
Abkühlung der Lösung das auskristallisierte Mefrusid isoliert.
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Das auf diese Weise erhaltene Mefrusid ist bereits so rein, daß es nach einfacher, einmaliger Umkristallisation
in wässrigem Alkohol für die Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden kann.
Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise solche chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere ist die
Verwendung von 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol vorteilhaft.
Für die Umkristallisation werden vorzugsweise niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen,
insbesondere Methanol oder Äthanol verwendet.
Die erfindungsgemäße Reaktion wird zweckmäßigerweise
durchgeführt in einem Temperaturbereich von 20 bis 10O0C,
vorzugsweise von 40 bis 8O°C, und insbesondere von 50 bis 7O°C.
Es ist ausgesprochen überraschend, daß die Umsetzung von Sulfochlorid 1500 mit Kaliumcarbonat-Aminsulfat 1500
bei der Verwendung von chlorierten Kohlenwasserstoffen als Lösungsmittel durchgeführt werden kann und hierbei
ein so reines Mefrusid erhalten wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. Es entfällt im Vergleich zum bisher be-
kannten Verfahren das Wechseln der Lösungsmittel, das Arbeiten mit Aktivkohle sowie die Zugabe von Amonchlorid
zur Fällung des Mefrusids. Weiterhin liegt die Ausbeute an reinem Mefrusid höher als nach dem bisher bekannten
Verfahren.
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Beispiele
Beispiel 1
In 1880 g 1,2-Dichloräthan werden 100 g Sulfochlorid
1500 in der Siedehitze gelöst. Die heiße Lösung wird vom Ungelösten abfiltriert. Das Filtrat läuft in eine
wässrige Lösung aus 160 ml Wasser, 70 g Kaliumcarbonat und 70 g Aminsulfat 1500. Bei 50 - 60° lässt man
5 Stunden rühren. Anschließend gibt man 300 ml Wasser zu und trennt die wässrige Schicht ab.
Mit Wasserdampf destilliert man das 1,2-Dichloräthan ab. Das abdestillierte 1,2-Dichloräthan wird nach Abtrennen
des Wassers mit Calciumchlorid getrocknet und steht zur Wiederverwendung zur Verfügung.
Die wässrige Mefrusid-Suspension versetzt man mit der gleichen Volumenmenge Methanol, gibt 5-1Og Aktivkohle
zu und erhitzt zum Sieden.
Die heiße Lösung wird filtriert. Aus dem abgekühlten Filtrat kristallisiert das Mefrusid. Man saugt ab und
wäscht es mit 3 χ 100 ml Wasser.
Das feuchte Mefrusid kristallisiert man einmal in wässrigem Methanol um und erhält ein Mefrusid, das den
Reinheitsanforderungen für Arzneimittel entspricht.
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Q30016/0234
Claims (5)
1. /Verfahren zur Herstellung von N-(4'-Chlor-3-sulfamoyl
V_/ benzolsulfonyl)-N-methyl^-aminomethyl^-methyltetrahydrofuran,
dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlor-3-sulfamoyl-benzol-sulfonsäurechlorid in
chlorierten Kohlenwasserstoffen mit einer wässrigen, Kaliumcarbonat enthaltenden, Lösung von N-methyl-2-aminomethyl-2-methyl-tetrahydrofuran-ammoniumhydrogensulfat
bei Temperaturen zwischen 20 und 10O0C umsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als chlorierten Kohlenwasserstoff 1,2-Dichlor
äthan einsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn-
zeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 70°C durchführt.
4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man die anfallende Verbindung aus einer wässrigen Alkohol-Lösung umkristallisiert,
wobei der Alkohol 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten kann.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur ümkristallisation Methanol verwendet.
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030016/0234
Priority Applications (4)
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Applications Claiming Priority (1)
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Also Published As
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