DE2732825A1

DE2732825A1 - 2,4,6-trijodbenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE2732825A1
Application number: DE19772732825
Authority: DE
Inventors: Philip Erwin Wiegert
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1976-08-19
Filing date: 1977-07-20
Publication date: 1978-02-23
Also published as: GB1540335A; FR2362117B1; JPS5325525A; IT1083448B; NL7707421A; FR2362117A1; BE857955A; SE7709328L; US4160015A; US4125599A

Description

Mallinckrodt, Inc. *ΡΦ\ 9 82 5

Beschreibung;

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen 5-gluconamido-2,4-,6-trijodo-N-methylisophthalamische Säure, 3-Acetamdo-2,4,6-trijodo-5-tΓishydΓOxymethylacetamidobenzoesäure, damit verwandte Verbindungen sowie bestimmte Salze, Ester und Acylhalogenide davon. Sie Säuren, Salze und Ester sind als Röntgenkontrastmittel geeignet.

Es sind schon viele 2,4,6-Tri;jodobenzoesäurederivate als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagen worden. Diese enthalten als eine Untergruppe viele Derivate der 2,4,6-trijodoisophthalamischen Säure, beispielsweise 5-acetamido-2,4,6-tri;jodo-N-methylisophthalamische Säure und ihre Salze (vgl. US-PS 3 145 197). Die Bezeichnung "jothalamische Säure" und "Jothalamat¹· ist auf diese Verbindungen angewendet worden. In den letzten Jahren ist eine reiche Literatur über die radiologische Verwendung dieser Verbindungen erschienen.

Es sind auch schon bestimmte N-hydroxyalkyl-2,4,6-trijodoisophthalamische Säuren beschrieben worden. So wird zum Beispiel in der US-PS 3 622 616 und 3 702 866 5-acetamido-N-(2-hydroxyäthyl)-2,4,6-tri3odoisophthalamische Säure beschrieben. In der US-PS 3 702 866 wird auch die Verbindung N-(3-Acetamido-5-carboxy-2,4,6-trijodobenzoyl)-N-methylglucamin beschrieben, die auch als 5-acetamido-N-(d-gluco-1-deoxy-2» 3 »4»5»6-pentahydroxyhexyl)-2,4,6-triJodo-N-methylisophthalamische Säure bezeichnet werden kann.

In der US-PS 3 701 771 wird weiterhin eine erhebliche Anzahl von nicht ionogenen N-(2,4,6-Trijodobenzoyl)-aminen beschrieben, die als Röntgenkontrastmittel für cerebrospinale Hohlräume geeignet sein sollen. Eine Verbindung davon (Verbindung 41) leitet sich vonTris-(hydroxymethyl)-aminomethan ab. Diese Verbindung wird als N-/3-N-Methylacetamido-5-N-(ß-

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hydroxyäthyl)-acetamido-2,4-,6-trijodobenzoyl7-N-/tris-(hydroxymethyl)-methyl/-amin bezeichnet. Es wurde beschrieben, daß diese Verbindung eine ziemlich niedrige Wasserlöslichkeit (0,86 %) haben soll, obgleich es dort heißt, daß viele andere Verbindungen dieser Reihe in Wasser relativ gut loslich sind.

Die Verwendung von wässrigen Lösungen von Salzen von verschiedenen 2,4-,6-trijodoisophthalamischer und anderer 2,4,6-Trijodobenzoesäuren mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen, zum Beispiel von Natrium, Calcium und Magnesium, und Alkanolaminen, wie Äthanolamin, Diäthanolamin und Meglumin (N-Methylglucamin) als Röntgenkontrastmedien ist bekannt.

Aufgabe der Erfindung ist es nun, neue Derivate der isophthalamisehen Säure und insbesondere neue Verbindungen der 2,4,6-trijodoisophthalamischen Säure zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen sollen für Röntgenkontrastmedien geeignet sein. Durch die Erfindung sollen auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zur Verfugung gestellt werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel

COOU

worin X für niedrig-Acylamino, N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-acylamino, N-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-niedrig-acylamino, Carbamyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl oder Ureido steht und T für Gluconamido oder Trishydroxymethylacetamido steht, sowie die Salze, Säurehalogenide und Ester hiervon. Die Erfindung betrifft insbesondere 5-gluconamido-2,4,6-tri jodo-N-methylisophthalamische Säure, 3-Acetamido-2,4,6-trijodo-5-trishydroxymethylacetamido-

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benzoesäure sowie die Salze, Säurehalogenide und Esterderivate hiervon. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel

COOH

HCO

(HCOH)4

I H₂COH

worin X für niedrig-Acylamino, N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-acylamino, F-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-niedrig-acylamino, Carbamyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl oder Ureido steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin X die obige Bedeutung hat» durch Umsetzung mit einem Fenta-O-acetylgluconylchlorid acyliert und die resultierende Verbindung hydrolysiert. Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Acetamido-2,4-,6-trijodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man J-Nitrotrishydroxymethylacetamidobenzoesäure reduziert, die erhaltene J-Amino-iJ-triehydroxymethylacetamidobenzoesäure unter Bildung von 3-Amino-2,4,6-trijodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure kodiert and daß man die erhaltene 3-Amino-2,4,6-tri;jodo-5-txdsbydrosy«ethylacetamidobenzoesäure unter Bildung von 3-Acetamido~2,4,6-tri-

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jodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure acyliert.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel,

worin X für niedrig-Acyl amino, N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-acylamino, N-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-niedrig-acylamino, Carbamyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl oder XJreido steht und T für Gluconamido oder Trishydroxymethylacet&mido steht, sowie die Salze, Acylhalogenide und Ester davon als Röntgenkontrastmittel geeignet sind. Sie Salze dieser Säuren mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen sind zur Herstellung von Röntgenkontrastmedien geeignet, die in erster Linie für die intravaskuläre Verabreichung vorgesehen sind. Andere Salze, beispielsweise die Ammoniumsalze, sind als Zwischenprodukte geeignet. Die Ester der erfindungsgemäßen Säuren sind als Röntgenkontrastmittel geeignet, die in erster Linie zur Verwendung bei Instillationsverfahren vorgesehen sind. Die Acylhalogenidderivate dieser Säuren sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Amiden und anderen nicht ionogenen Derivaten geeignet.

Die Substituenten, die in der obigen Formel für Σ stehen, schließen die folgenden ein: niedrig-Acylamino, zum Beispiel Acetamido und Propionamido, N-(niedrig-Alkyl)-niedrigacylamino, zum Beispiel N-Methylacetamido und N-Methylpropionamido, N-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-niedrig-acylamino, zum Beispiel N-(Hydro xyäthyl)-acetamido und N-(Hydroxyäthyl)-propionamido, Carbamyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl, zum Beispiel N-Methylcarbamyl und N-Äthylcarbamyl und Ureido. Die hierin ver-

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wendete Bezeichnung "niedrig" (zum Beispiel niedrig-Alkyl und niedrig-Acylamino) soll bedeuten, daß die jeweilige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.

Bei der Herstellung von 5-gluconamido-2,4,6-tri;Jodo-N-methylisophthalamischer Säure und verwandten Verbindungen der Formel

COOH i

NHCO (HCOH)₄

H COH 2

worin X für niedrig-Acylamino, N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-acylamino, N-(Hydro3cy-niedrig-alkyl)-niedrig-acylamino, Carbonyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl oder Ureido steht, wird zunächst eine Verbindung der folgenden Formel

COOH

!-NH₂

worin X die obige Bedeutung hat, mit Penta-O-acetylgluconylchlorid acyliert und die resultierende Verbindung wird sodann hydrolysiert. Die Acylierungsreaktion wird unter Verwendung eines polaren aprotischen Lösungsmittels, vorzugsweise von Ν,Ν-Dimethylacetamid, als Reaktionsmedium durchgeführt. Andere geeignete polare aprotische Losungsmittel sind zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methylpyrroldion usw..

Bei der Herstellung von 3-Acetamido-2,4,6-trijodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure wird 3-Nitro-trishydroxy-

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methyl ac etamidoben ζο esäure reduziert, wodurch '3-Amino-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure gebildet wird. Letztere Verbindung wird sodann kodiert, wodurch 3-Amino-2,4-,6-tri;jodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure gebildet wird. Sodann wird die 3-Amino-Verbindung acyliert, wodurch die angestrebte J-Acetamido^j^e-trijodo^-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure erhalten wird.

5-Gluc onamido-2,4,6-tri jodo-N-methylisophthalamoylchlorid, 3-Acetamido-2,4,6-tΓijodo-5-tΓishydΓOxymethylacetamidobenzoylchlorid oder andere Säurehalogenide der Erfindung können nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Säuren können mit einem Überschuß von Thionylhalogenid in Ν,Ν-Dimethylacetamid behandelt werden. Nach Abdampfen von nicht umgesetztem Thionylhalogenid bei vermindertem Druck ist: das Produkt zur Verwendung als Zwischenprodukt in situ geeignet. Alternativ wird das Produkt isoliert, indem das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird·

Die niedrig-Alkyl-5-gluconamido-2,^-,6-trijodo-N-methylisophthalamate und 3-Acetamido-2,4,6-trijodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoate gemäß der Erfindung können nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt werden. Man kann entweder ein 5-Gluconamido-2,^/J-,6-tri^odo-li-methylisophthalamoylhalogenid oder ein 3-Acetamido-2,4,6-triόodo-5-■tΓishydroxymethylacetamidobenzoylhalogenid, wobei sich die Hydroxylgruppen in geeigneter Weise in geschützter Form befinden, mit überschüssigem wasserfreien niedrig-Alkanol in beispielsweise N,N-Dimethylacetamid und in Gegenwart von Kaliumcarbonat behandeln. Nach beendigter Reaktion werden die Schutzgruppen in geeigneter Weise entfernt und das Reaktionsgemisch wird filtriert, um anorganische Salze zu entfernen. Das niedrig-Alkyl-5-gluconamido-2,4,6-trijodo-N-methylisophthalamat oder 3-Acetamido-2,4,6-tri-

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-r-

jodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoat wird isoliert, indem der überschüssige Alkohol und das Lösungsmittel abgedampft werden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1

Herstellung von 5-gluconamido-2,4,6-tridodo-N-methylisoph- thal amischer Säure

1. Herstellung von 5-penta-0-acetyl-D-gluconamido-2,4_f6-trijjodo-N-methylisophthalamischer Säure, II

CS₃NHO

OOH

Cl

co ο

I!

c i

(H-C-O-C-CH.)

I 9 ³ H₂c-o-c-cH₃

CO₂H.DMAC

CH NHCO-¹

NHCO

i 9

I (H-C-O-C-CH-,)-

1 °

B₂C

-O-C-CH

II

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Getrocknete 5-amino-2,4,6-trijodo-N-methylisophthalamische Säure (I; 0,5 Mol, 286 g) wurde in einem Teil zu Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMAC, 858 ml) in einen 3 Liter-Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rührer, Thermometer, Trockenrohr (CaCIp) und Kühler versehen war. Die 5-amino-2,4,6-trijodo-N-methylisophthalamische Säure löste sich zum größten Teil auf und die Temperatur wurde im Wasserbad bei 25-3O⁰C gehalten. 5 Minuten danach wurde Penta-O-acetylgluconylChlorid (318 g, 0,75 Mol) in einem Teil zugesetzt. Es wurde 140 bis 164 Stunden bei 26⁰C weitergerührt. Nach 1- bis 2-tägigem Rühren wurde eine klare Lösung erhalten. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Periodisch wurden aliquote Teile abgenommen und N,N-Dimethylacetamid wurde von den aliquoten Teilen auf einem Drehverdampfer unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in zwei dünnschichtchromatographischen Systemen (Benzolmethyläthylketon-Ameisensäure (97%)» 60:25:25, und Isobutanol-Isopropanol-Ammoniumhydroxid, 100:40:50) untersucht. Als festgestellt wurde, daß die Reaktion vollständig war,(140 Stunden), wurde das N,N-Dimethylacetamid im Drehverdampfer bei 50-82 (1-10 mm) entfernt. Ausbeute an II: 801,44 g eines braunen gummiartigen Produkts.

2. Herstellung von 5-gluconamido-2,4,6-tri;jodo-N-methylisophthalamischer Säure, III

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CH NHCO-¹

^Η ₂° ^{+ CH}3°^H

2. Phenolextraktion

I Q

I (H-C-O-C-CH₁).

I 9 *

H₂C-O-C-CH₃

II

COOH

CH₃NHO

1"

HCO

(HCOH) B₂COK

III

(a) Hydrolyse

Die 5-penta-0-acetyl-D-gluconamido-2,4-,6-trijodo-N-methylisophthalamische Säure (II, 801,4 g) wurde ohne weitere Reinigung in einem 50:30 Methanol-Wasser-Gemisch (42,1) aufgelöst und mit Natriumcarbonat (278 g, 5»25 Äquivalente) versetzt. Die Hydrolyse wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, wobei ein Benzolmethyläthylketon-Ameisensaure (60:25:25)-System angewendet wurde. Die Reaktion wurde nach 2 1/2-stündiger Hydrolyse abgestoppt, indem 12 %ige Salzsäure (Gew./Vol.) bis zu einem p_H-Wert von 4- bis 5 zugesetzt wurde.

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(b) Phenolextraktion

Die Hydrolyselösung (43,1) wurde auf Drehverdampfern bei 55 bis 60°C und im Saugvakuum auf 2500 ml eingeengt. Die 25ΟΟ ml des Reaktionsgemisches wurden mit konzentrierter Salzsäure (175 ml) auf einen p^-Wert von 1,0 angesäuert und mit 90 %igem wässrigem Phenol (45 ml'HpO/0,45 kg Phenol) extrahiert. Es wurden fünf 350 ml-Mengen des Phenolextraktionsmittels verwendet. Alle Extraktionen wurden mit einem mechanischen Rührer in einem Becherglas durchgeführt. Die Schichten wurden in einem Scheidetrichter abgetrennt. Die kombinierten Phenolextrakte wurden mit 2 χ 250 ml Wasser und 5 x 350 ml Wasser gewaschen. Ither (5250 ml) wurde zu den Phenolextrakten zugesetzt. Das ausgefallene öl wurde in Wasser (5 x 700 ml) hineinextrahiert. Die Wasserextrakte wurden mit Äther (4 χ 500 ml) rückgewaschen. Eine zu diesem Zeitpunkt aufgenommene DünnschichtChromatographie (Benzolmethyläthylketon-Ameisensäure, 60:25:25) zeigte, daß Produkt sowohl (a) in der Mutterlauge als auch (b) in dem Waschwasser der kombinierten Phenolextrakte zurückgeblieben war. Das in diesen zwei Flüssigkeiten zurückgebliebene Produkt war tatsächlich reiner als das Produkt in dem Hauptextrakt. Diese Flüssigkeiten wurden konzentriert und erneut extrahiert (vgl. unten (c)).

Der Hauptwasserextrakt wurde auf einem Drehverdampfer (55-6O°C/1-1O mm) zu einem öl eingeengt. Ausbeute 261,0 g. Der Rückstand wurde aus siedendem Isopropylalkohol (15ΟΟ ml) kristallisiert. Ausbeute 155»83 g· (Die Probe wurde einer NMR-Untersuchung unterworfen. Isopropylalkohol war vorhanden). Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung des Produkts von 155*8 g (Benzolmethyläthylketon-Ameisensäure (97 %)» 60:25:25, und Isobutanol-Isopropanol-Ammoniumhydroxid, 100:40:50) zeigte, daß sehr wenig 5-amino-2,4,6-trijodo-N-methylisophthalamische Säure als Verunreinigung zurückgeblieben war. Es zeigte sich aber auch, daß etwas unbekannte Substanz bis zur gleichen Stelle lief, wie das Pentaacetat-Ausgangsmaterial. Mit die-

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-yr-

sem Teil des Produkts wurden keine weiteren Arbeiten durchgeführt.

(c) Phenolextraktionen der Mutterlauge und des Vaschwassers

Die Mutterlauge der obigen Extraktion (3500 ml) wurde auf einem Drehverdampfer auf 800 ml (Absaugen, 60-65°C) konzentriert und mit 4 χ 160 ml 90 %igem Phenol extrahiert. Die Phenolextrakte wurden mit 4 χ 70 ml Wasser gewaschen und sodann mit Äther (2400 ml) versetzt. Das Äther-Phenolgemisch wurde mit 4 χ 200 ml Wasser extrahiert. Die kombinierten Wasserextrakte wurden mit 3 x 200 ml Äther rückextrahiert und das Wasser wurde in einem Drehverdampfer unter einem Saugvakuum bei 55-6O°C und schließlich bei 60°C/0,2 mm über einen Zeitraum von 45 Minuten zur Trockne konzentriert. Ausbeute 15,73 g.

Das Waschwasser des Hauptextrakts ((b) oben, 2500 ml) wurde auf dem Drehverdampfer auf 300 ml konzentriert und mit 3 x 60 ml 90 %igem Phenol mit einem p_H-Wert von 1 extrahiert. Die Phenolschicht (etwa 400 ml) wurde mit 4 χ 80 ml Wasser gewaschen und Äther (1125 ml) wurde zu der Phenolschicht gegeben. Die Ätherphenollösung wurde mit 4 χ 100 ml Wasser extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit 3 χ 80 ml Äther rückgewaschen und auf dem Drehverdampfer im Saugvakuum bei 55-6O°C und schließlich bei 60°C/0,2 mm über einen Zeitraum von 45 Minuten eingedampft. Ausbeute 84,53 g· Das Dünnschichtchromatogramm (Benzolmethyläthylketon-Ameisensäure, 60:25:25 und Isobutanol-Isopropanol-Ammoniumhydroxid, 100:40:50) dieser Fraktion und dasjenige der Fraktion mit 15,23 g waren ähnlich. Es lag hauptsächlich ein Produktflecken mit einer geringen Menge von 5-amino-2,4,6-trijodo-N-methylisophthalamischer Säure und Spuren von zwei unbekannten Substanzen vor. Die zwei Fraktionen wurden kombiniert (100,26 g) und in siedendem Isopropylalkohol (3500 ml) eine Stunde lang aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung

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(2500 ml Volumen) wurde ohne Kühlen und unter zeitweiligem Kratzen gerührt. Bei 40⁰C wurde eine erste Menge gesammelt. Ausbeute 40,05 g· (40-stündiges Trocknen an der Luft, sodann 2- bis 3-stündiges Trocknen bei 60-65⁰C im Vakuumofen). Eine zweite Ausbeutemenge wurde gesammelt, nachdem die Mutterlauge an der Luft auf 1250 ml eingedampft worden war. Ausbeute 11,20 g. (2-3 Stunden bei 60-65°C in einem Vakuumofen getrocknet). Eine dritte Ausbeutemenge von 15 g wurde gesammelt, jedoch nicht verwendet. Die Dünnschichtchromatogramme der ersten und zweiten Ausbeutemenge waren ähnlich (in dem zuvor beschriebenen Ameisensäure- und ammoniakalischen Systemen). Die Dünnschichtchromatogramme zeigten ein einziges Produkt mit einer geringen Menge von 5-amino-2,4,6-trijodo-N-methylisophthalamischer Säure als Verunreinigung + einer Spur einer unbekannten Substanz. Die zwei Ausbeutemengen wurden kombiniert und einer NMR-Untersuchung unterworfen. Isopropylalkohol war in dem Produkt gefangen. Daher wurde die Probe in Wasser (350 ml) aufgelöst, filtriert, um einen Schleier zu entfernen,und auf dem Drehverdampfer bei 5O°C/O,2 mm eingedampft.

Eine Probe dieses Materials wurde bei 56⁰C in einer Abderhalden-Trockenpistole bei 0,1 - 0,2 mm 18 Stunden lang getrocknet. Der Wassergehalt anhand des Trockenverlustes betrug 4,84 % + weitere 0,92 % Wasser, die sich durch die Karl Fisher-Titration ergaben. Dieses Material wurde für ein neutrales Äquivalent verwendet. Gefunden/Theorie 754,0/750,0. Das Material wurde einer Elementaranalyse unterworfen. Errechnet für C₁₅H₁₇J₃N₂O₉: C 24,02 %, H 2,28, J 50,76, N 3,7^ gefunden: C 23,57 %» H 2,52, J 48,79, N 3,8?

Die Untersuchung durch die Dünnschichtchromatographie in zwei Systemen (Benzolmethyläthylketon-Ameisensäure 60:25:25 und Isobutanol-Isopropanol-Ammoniumhydroxid 100:40:50) zeigte einen einzigen Flecken mit etwas 5-amino-2,4,6-trijodo-N-methylisophthalamischer Säure + einer geringen Menge einer weiteren Verunreinigung. Die IR- und NMR-Spektren waren im Ein-

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klang mit der postulierten Struktur.

Beispiel 2

Herstellung von Natrium-5-gluconamido-2,4₎6-tridodo-N-methylisophthalamat

5-gluconamido-2,4,6-trijodo-N-methylisophthalamische Säure (9»28 g) wurde mit Wasser (ca. 5 ml) verrührt und es wurde 50 %ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, um einen Ρχτ-Wert von 7»17 zu erhalten. Die resultierende Lösung wurde bei vermindertem Druck (25⁰C, 1 mm) konzentriert, wodurch Natrium-5-gluconamido-2,4,6-trijodo-N-methylisophthalamat erhalten wurde.

Die Löslichkeit des Natriumsalzes war größer als 101 %. Nach 5-monatigem Stehenlassen bei 5-10⁰C bildeten sich keine Kristalle.

Beispiel 3

Herstellung von 3-Acetamido-2,4,6-tri3odo-5-(trishydroxymethyl)-acetamidobenzoesäure

1. Herstellung von Trisacetoxymethylessigsäure, II

(HOCH₂) ₃CCO₂H -HHCOC_x ZnCl₂V (CH CO CH-) CCO₀H

Zinkchloridgranulat (9 g) wurde zu Essigsäureanhydrid (450 ml) gegeben. Die Aufschlämmung wurde 45 Minuten gerührt, um den größten Teil des Zinkchlorids aufzulösen. Trimethylolessigsäure (I, 89,87 g) (0,6 Mol) wurde in einem Teil zugesetzt. Die Temperatur stieg innerhalb von 2 bis 3 Minuten auf 85⁰C. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad gekühlt, um einen höheren

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Temperaturanstieg zu verhindern. Alle Feststoffe lösten sich auf. Die Lösung wurde 1 1/2 Stunden lang bei 45-70⁰C gerührt. Als die Lösung auf 45⁰C abgekühlt war, wurde sie in Wasser (900 ml) von 25⁰C gegossen. Das Wasser wurde mit Ither (4 l) extrahiert. Der Äther wurde über Nacht mit Natriumsulfat getrocknet und unter Saugvakuum bei 47°C in einem Drehverdampfer und mit einer Vakuumpumpe von 50-62°C/1 mm eingeengt. Der feste Rückstand, 173,81 g, wurde aus Tetrachlorkohlenstoff (550 ml) umkristallisiert, gesammelt und 4 Stunden bei 70⁰C getrocknet. Fp 88-91,5⁰C, Ausbeute 155,69 g, 94 %, N.E. gefunden/Theorie 277,8/276,3 (berichteter Fp, 85-9O⁰C, K. Hayns, Ber., 89, 1648 (1956)).

2. Herstellung von Trisacetoxymethylacetylchlorid, III

(CH CO₂CH₂) ₃CCO₂H + SOCl₂ )._(CH CO₃CH ) CCOCl

II . III

Thionylchlorid (434 ml) wurde in einen 3 1-Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rührer, einem Heizmantel und einem Calciumchloridtrockenrohr versehen war. Trisacetoxymethylessigsäure (II, 155 g, 0,55 Mol) wurde in einem Teil zugesetzt. Der Feststoff löste sich rasch auf und die Lösung wurde eine halbe Stunde bei 74-78⁰C am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde bei 55°C (Badtemperatur) abgesaugt.

Ein Teil des Rückstandes, der nach Entfernung von überschüssigem Thionylchlorid zurückblieb, war durch Überhitzen verkohlt worden. Benzol (650 ml) wurde zu dem verfestigten Rückstand gegeben und die Lösung wurde von dem Teer dekantiert. Insgesamt 1150 ml Benzol wurden aus der dekantierten Lösung bei 37-75°C (Badtemperatur) im Saugvakuum abdestilliert. Die

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Destillation wurde abgebrochen, als die Topftemperatur 75 C erreichte. Der Buckstand wurde mit Petrolather (750 ml) 15 Minuten lang extrahiert und erneut mit Petroläther (1400 ml) 1,5 Stunden lang extrahiert. Der Petroläther wurde dekantiert und der Feststoff wurde über Nacht in einem Exsikkator unter Vakuum aufbewahrt. Pp 74-77°C, Ausbeute 133,62 g_t 82,4 % (berichtet 61 %, Pp. 78°C, K. Hayns, Ber. 89, 1648 (1956)).

3. Reinigung der 3-Amino-5-nitrobenzoesäure

3-Amino-5-nitrobenzoesäure mit einem Gehalt von etwa 20 bis 30 % Dinitrobenzoesäure wurde in Wasser (1820 ml) aufgeschlämmt. Es wurde konzentrierte Salzsäure (182 ml) zugesetzt und die Aufschlämmung wurde gerührt und erwärmt, um alles aufzulösen. Nach Abkühlen auf 25-3O⁰C wurde die Lösung dreimal mit 1 1 CHgC^ und unter Magnetrühren extrahiert. Natriumhydroxid (50 %) wurde zu der wässrigen Schicht bis zu einem Pg-Wert von 3 zugesetzt. Der ausgefallene gelbe Peststoff wurde gesammelt und bei 75 bis 80⁰C sowie über Nacht bei 105°C (3 Stunden) getrocknet. Ausbeute 70,5 g. Der größte Teil der Dinitrobenzoesäure wurde entfernt, wobei nur etwa 1 bis 2 % zurückblieben.

4. Herstellung von 3-NitΓo-5-trisacetoxymethylacetamidobenzoesäure, IV

(CH COCH₀),CCOCl + ^{J 2} * ^J fco

III

(CH₁CO₀CH-),CCOHN J 2 2 3

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IV

Trockene 3-Amino-5-nitrobenzoesäure (56,75 g) 0,311 Mol) wurde in N,N-Dimethylacetamid (DMAG, 568 ml) aufgelöst. Trisacetoxymethylacetylchlorid (III, 1 3,4-2 g, 0,385 Mol) wurde in einem Teil zugesetzt. Die Temperatur stieg auf 45°C an (kein Kühlen).und die Lösung wurde über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Durch Dünnschichtchromatographie (Benzolmethyläthylketon-Essigsäure 90:25:5) ergab sich, daß die !Reaktion vollständig war. Das DMAC wurde auf dem Drehverdampfer bei 82°C/0,5 nun entfernt. Der gummiartige Rückstand, 24-9,4 g, wurde mit Wasser (1092 ml) verrührt. Er verfestigte sich nach 1/2-stündigem Stehenlassen. Der Peststoff wurde pulverisiert, in Wasser wieder aufgeschlämmt und gesammelt, wodurch 161 g eines nassen Feststoffs erhalten wurden (Theorie 136,8 g).

5. Herstellung von 3-Nitro-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure, V

(CK₃CO

CCOHN

IV

+ NH,OH

NO-

NÖ

NHCOC(CH₂OH)

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Der nasse Peststoff (IV, 161 g) der vorhergehenden Stufe 4- wurde in Wasser (124-0 ml) auf geschlämmt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (390 mi) versetzt. Die Losung wurde 2 Stunden bei 60⁰C gerührt.

Das Wasser wurde auf dem Drehverdampfer bei 50⁰C im Saugvakuum entfernt, wodurch ein gelber Feststoff zurückblieb. Der gelbe Peststoff wurde in Wasser (4-68 ml) aufgelöst und mit konzentrierter Salzsäure (109 ml) von 25-30⁰C angesäuert. Nach 1-stündigem Rühren bei 25°C und 1-stündigem Rühren bei 0-5°C wurde der Peststoff gesammelt, wodurch 89,6 g (91»7 #) Ausbeute erhalten wurden. Dieses Material wurde aus heißem Wasser (4- ml Wasser pro Gramm) umkristallisiert und 10 Minuten bei 90°C mit Holzkohle (5 g) behandelt. Es kristallisierte ein gelber Feststoff aus, der gesammelt wurde. Auf diese Weise wurden 94-, 6 g erhalten. Die Gesamt ausbeute nach der Acylierung und Hydrolyse betrug 85,8 %.

Der ME-Wert betrug: gefunden/Theorie 317,9/314-,2. Zwei geringfügige Verunreinigungen konnten anhand der Dünnschichtchromatographie (Isobutylalkohol-Isopropylalkohol-AmmoniumhydroxLd, 100:40:30) festgestellt werden.

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6. Herstellung von 3--Amino-2,4-_t6-trijodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure, VI

COOH

NHCOC (CH₂OH)

COOH

'IHCOC(CH₂OH)

COOH

(CH₂OH)

VI

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- yr-

(a) Reduktion

Es wurde eine Lösung der Nitroverbindung (V, 58»27 g» 0,185 Mol) gelöst in Wasser mit 20 % Natriumhydroxidlösung (186 ml) mit einem p_H-Wert von 6,3 verwendet. Die Losung wurde mit Holzkohle (2 g) und 5 % Pd/C (1 g) 15 Minuten lang behandelt, filtriert und in eine Parr-Schüttelflasche (Volumen 27O-3OO ml) überführt. Der Katalysator (1,11 g von 5 % Pd/C) wurde zugesetzt und die Reduktion wurde begonnen. Die Wasserstoff auf nähme war nach 3 3/4—Stunden quantitativ, doch war bereits der größte Teil der Reduktion nach 1 1/3 Stunden erfolgt.

(b) Jodierung

Der Katalysator wurde abfiltriert und konzentrierte Salzsäure (37»1 ml, 0,4-31 Mol) wurde zu dem Filtrat gegeben. Diese Lösung wurde in einen 2 1-Dreihalsrundkolben gegeben, auf 670 ml verdünnt und in einem ölbad auf 42⁰C erwärmt. Insgesamt 262 ml NaJCl₂ (0,618 Mol) wurden unter Rühren in 3 Portionen zugesetzt. Jede Portion wurde innerhalb von 8 bis 15 Minuten bei 42-44,4⁰C unter Rühren zugesetzt, wobei die Intervalle zwischen den Zugaben 22-23 Minuten betrugen. Das Rühren und Erhitzen auf 44°C wurde 3 Stunden lang weitergeführt, worauf 15 Stunden bei 25⁰C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf das doppelte Volumen verdünnt und die Temperatur wurde langsam von 25⁰C auf 70⁰C im Verlauf von 2 2/3 Stunden erhöht. Das Rühren und Erhitzen auf 70-80⁰C wurde 3 1/2 Stunden weitergeführt. Nach über Nacht erfolgendem Rühren bei 25°C und weiterem 6 1/2-stündigem Erhitzen auf 78-84⁰C betrug die Jodaufnahme 98,9 #· Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden lang stehengelassen. Das Produkt wurde gesammelt, wodurch 117»8 g (95»2 %) erhalten wurden. Die DünnSchichtchromatographie (Benzolmethyläthylketon-Ameisensäure 90:37»5:30) zeigte einen Hauptflecken sowie einen kleineren nachschleppenden Flecken.

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(c) Reinigung

Rohe 3-Afflino-2,^-,6-triJodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure (117»7 g) wurde in Methanol (588 ml) zusammen mit 20 ml Ammoniumhydroxid aufgelöst und über Nacht gerührt. Es fiel ein kristalliner Feststoff aus, der den Magnetrührer unterbrach. Es wurde weitere 5 Stunden bei 25⁰C und eine Stunde bei 0,5°C gerührt. Das Ammoniumsalζ wurde gesammelt und eine Stunde bei 7O-9O°C getrocknet, wodurch 103ti g erhalten wurden. Das Salz wurde in Wasser (390 ml) aufgelost, mit Holzkohle (5,5 g) behandelt und mit konzentrierter Salzsäure (28 ml) angesäuert. Es fiel ein gummiartiges Produkt aus, das langsam kristallisierte. Nach über Nacht erfolgendem Abkühlen auf 5-10⁰C wurde das Produkt gesammelt, in einem Morser mit einem Pistil vermählen und in Wasser (175 ml) von 80⁰C eine Stunde lang wieder aufgeschlämmt. Das Sammeln und Trocknen bei 85-9O⁰C ergab 917,5 g Produkt (insgesamt 78 % aus der Nitroverbindung). Die Dünnschichtchromatographie (Ameisensäure-System) ergab einen einzigen Flecken mit einer nachschleppenden spurenförmigen Verunreinigung. Der NE-Wert betrug: gefunden/Theorie 667/662.

7. Herstellung von 3-Acetamido-2,4,6-tri;jodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure, VII

809808/06AS

COOH

KH₂

VI

NHCOC(CH₂OH)

"oVo

CH₃CONH

COOH

NHCOC(CH₂OH)₃

VII

(a) Acetylierung

Essigsäureanhydrid (257 ml) wurde in einen 1 1-Dreihalskolben gegeben. Es wurde 3-Amino-2,4,6-tri;Jodo-5-trishydroxy-methylacetamidobenzoesäure (VI, 95*4- g» 0,14 Mol) zugefügt und die Aufschlämmung wurde auf 35⁰C erwärmt. HpßO*-Essigsäureanhydrid-Katalysator wurde zugesetzt (5 ml) und die Temperatur stieg innerhalb von 8 bis 10 Minuten von 35⁰C auf 42,5⁰C an. Nach 7-minütigem Rühren fiel die Temperatur auf 40,5⁰C ab und es wurden 9 ml weiterer Katalysator zugesetzt. Der Kataly-

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sator bestand aus 3»5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Essigsäureanhydrid und er war vor Gebrauch 20 bis 25 Minuten lang stehengelassen. Die Temperatur fiel nach 20-minütigem Rühren (Gesamtzeit 35-37 Minuten) auf 32°C ab. Sodann wurde 3 1/2 Stunden im Ölbad auf 50 bis 6O⁰C erhitzt. Die Feststoffe lösten sich zwar nach 36-minütigem Erhitzen fast vollständig auf, doch begann das Acetat auszukristallisieren. Die Aufschlämmung wurde bei 25⁰C über Nacht und 6 Stunden in einem Eisbad gerührt. Die Peststoffe wurden gesammelt, mit Toluol (50 ml) gewaschen, in Toluol (150 ml) wieder aufgeschlämmt und auf einem Buchner-Trichter mit Toluol (100 ml) gewaschen. Es wurden 102,91 g (86,75 %) erhalten. Die Dünnschichtchromatographie (Ameisensäure-System) des Materials ergab einen kleineren und einen Hauptflecken. Die 102,91 g wurden aus Methanol (1,8 l) umkristallisiert, wobei zwei Ausbeutemengen von 68,7 g bzw. 18,5 g erhalten wurden. Ein kleinerer Flecken wurde durch Umkristallisation zum größten Teil entfernt (DünnschichtChromatographie). Jedoch hatte eine spurenförmige Verunreinigung, die unterhalb des Hauptfleckens lief, in ihrer Größe zugenommen. Die Ausbeute, bezogen auf beide Ausbeutemengen, betrug 73»5 %t bezogen auf die Aminverbindung (VI). Die geringfügigeren Verunreinigungen sind vermutlich teilweise deacetyliertes Material.

(b) Hydrolyse des Acetats

Eine Aufschlämmung des Acetats (67»4· g der ersten Ausbeutemenge der Umkristallisation aus Methanol) in Wasser (367 ml) wurde mit 17,6 ml 50 %iger Natriumhydroxidlösung (4- Äquivalente, 0,325 Mol) behandelt. Der Pg-Wert der Lösung wurde überwacht. Die Hydrolyse wurde nach 1/2, 1 1/2 und 3 Stunden durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Der p„-Vert fiel innerhalb von 3 Stunden von 13»32 auf 9»0 ab. Im Dünnschichtchromatogramm waren 4 Flecken sichtbar. Ammoniumhydroxid (60 ml) wurde in zwei Portionen zugesetzt und die Lösung wurde 2 1/2 Stunden auf 65-75°C erhitzt. Hierdurch wurde

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IT-

schließlich ein einziger Flecken im Dünnschichtchromatogramm erhalten. Die Lösung wurde auf einem Drehverdampfer eingedampft, bis ein pg-Wert von 7»5 erhalten wurde (um überschüssiges Ammoniak zu entfernen). Die Lösung wurde auf 1650 ml (etwa 0,2 η an NaOAc und NH^OAc) verdünnt. Sie wurde durch 600 ml eines Ionenaustauscherharzes mit der Bezeichnung "IR-120" (1,75 mlq/ml « 1050 mlq) mit einer Geschwindigkeit von 50-55 ml/Min, geleitet. Das Eluat wurde ein zweites Mal mit 90 ml/Hin, durchgeleitet und die Säule wurde mit destilliertem Wasser (2900 ml) gewaschen. Das Eluat (3650 ml) wurde auf einen Drehverdampfer bei 5O⁰C/ 0,1 mm zur Trockne eingedampft. Es wurde ein fahl-gelber Schaum erhalten. Ausbeute 58,22 g. Theoretische Ausbeute 57,2 g. Der NE-Wert betrug: gefunden/Theorie 623/704. Es war offenbar Essigsäure vorhanden. Die Dünnschichtchromatographie ergab zwar einen einzigen Flecken, doch waren, wie durch den Nessler-Test gezeigt wurde, immer noch etwas Ammoniumionen vorhanden. Der Schaum, 58,2 g, wurde aus 582 ml Isopropylalkohol (10 ml/g) umkristallisiert, über Nacht bei 25°C gelagert, 1 1/2 Stunden auf O⁰C abgekühlt, filtriert und in Isopropylalkohol (50 ml) wieder auf geschlämmt. Sodann wurde das Material gesammelt und über Nacht bei 25°C und zwei Stunden bei 75-80⁰C getrocknet, wodurch 53»^ β erhalten wurden. Dieses Material enthielt Isopropylalkohol in den Kristallen eingefangen, so daß der Alkohol mit einer Vakuumpumpe nicht entfernt werden konnte. Die Kristalle mußten in Wasser aufgelöst werden, um den Isopropylalkohol freizusetzen. Danach konnten alle Lösungsmittel im Vakuum auf einem Drehverdampfer entfernt werden. Eine Lösung von 53 »4 g des Produkts in 534 ml Wasser (10 ml/g) wurde mit Holzkohle (1 g) behandelt und auf einem Drehverdampfer bei 50°C und etwa 1 mm zur Trockne eingedampft, wodurch 48,7 g (85 %) erhalten wurden. NE-Wert: gefunden/Theorie 707,0/704,0. Die Dünnschichtchromatographie ergab lediglich einen Flecken in dem Benzolmethyläthylketon-Ameisensäure-System (90:37,5:30) und einen Flecken mit einer kleinen Menge .einer Verunreinigung, die oberhalb dee Produkts in dem Isopropyl alkohol-Ammoniumhydroxideyetea (150:40)

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lief. Das NMR- und IR-Spektrum bestätigte die Struktur.

Analyse für C^H^Jx^O«:

ber.: C 23,88 %, H 2,15 %, J 54,08 %, N 3,98 % gef.: C 24,04 %, H 2,22 %, J 53,83 %, N 4,00 %

Es wurde festgestellt, daß die Wasserlöslichkeit des Produkts 2 bis 2,5 % Gew./Vol. bei 25°C war.

Beispiel 4

Das Natriumsalz der 3-Acetamido-2,4,6-trijodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure wurde auf herkömmliche Weise hergestellt. Es wurde festgestellt, daß die Wasserlöslichkeit bei 25°C 63,5 bis 66 % Gew./Vol. betrug.

Toxizitätstests wurden mit Lösungen des N-Methylglucaminsalzes von 5-gluconamido-2,4,6-trijodo-N-methylisophthalamischer Säure nach drei verschiedenen Techniken und mit Lösungen des N-Methylglucaminsalzes von 3-Acetamido-2,4,6-trijodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure nach zwei verschiedenen Techniken durchgeführt. Die angewendeten Techniken sind untenstehend angegeben.

I. Untersuchungen der akuten intravenösen Toxizität bei Mäusen

Schweizer Albino-Mäusen (Charles River) wurden in der lateralen Schwanzvene Lösungen der kodierten Verbindung verabreicht, welche 28,27 % Jod enthielten. Die Lösungen wurden mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/Min, injiziert. Nach den Injektionen wurden die Tiere auf Sofortreaktionen beobachtet und sodann täglich über einen ObservationsZeitraum von 7 Tagen. Die LD^Q-Werte wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. of Fharmac. and Exptl. Therap. 96: 99-113, 1949) errechnet.

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- 95 -

II. Intracerebrale Toxizität bei Mäusen

Schweizer Albino-Mäuse (Charles River) wurden verwendet. Fixierte Volumina von Losungen verschiedener Konzentrationen der kodierten Verbindungen wurden intracerebral mit einer Nadel Nr. 27 (0,64 cm Länge) nach der Methode von Haley et al (Br. J. of Pharmac. 12:12-15, 1957) injiziert. Die Tiere wurden unmittelbar nach den Injektionen und sodann täglich über einen Observationszeitraum von 7 Tagen beobachtet. Sie LDcQ-Verte wurden nach der Methode von Litchfield und Vilcoxon (J. of Pharmac. and Exptl. Therap. 96:99-113» 194-9) errechnet.

III. Intracisternale Toxozität bei Ratten

Es wurden Sprague Dawley (Carworth) Ratten verwendet. Das verwendete Verfahren war eine Variation des Verfahrens von Melartin et al (Invest. Rad. 5:13-21, 1970). Nach der Verabreichung wurden die Tiere getrennt untergebracht und auf Sofortreaktionen und periodisch über eine Observationsperiode von 2 Tagen beobachtet. Die LD₁-Q-Werte wurden nach der Methode von Litchfield und Vilcoxon (J. of Pharmac. and Exptl. Therap. 96:99-115, 1949) errechnet.

Die Ergebnisse dieser ToxizitätsbeStimmungen sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Toxizitätswerte für N-Methylglucaminsalze von 5-gluconamido-2,4,6-trijodo-N-methylisophthalami8cher Säure und 3-Acetamido- 2«4_t6-trijodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure

LDC₀-Werte des N-Methylglucaminsalzes*

intra- intra-₄ _ /«*„_-\ cerebral eisternal i.v. (Mause) _(Mäuee) (Ratten)

5-gluconamido-2,4,6-trijodo-N-methylisophthalamische Saure 5200 620 355

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Tabelle I (Fortsetzung)

3-Acetamido-2,4,6-

trijodo-5-trishydroxy-

methylacetamidobenzoe-

säure 6000 150

*Alle LDcQ-Werte sind als mg enthaltenes Jod/kg Körpergewicht des Tieres ausgedrückt.

Die LDcQ-Werte für die N-Methylglucaminsalze der 5-gluconamido-2\4,6-trijodo-ir-methylisophthalamischen Säure und der 3-Acetamido-2_ϊ4,6-trijodo-5-trishydΓOxymethylacetamidobenzoesäure liegen nahe, daß diese und andere nicht toxische wasserlösliche Salze dieser Säuren geeignete Röntgenkontrastmittel für die intravenöse Urographie und für andere intravaskuläre röntgenographischen Verfahren sein können.

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Claims

KRAUS & VVEISERT

PATENTANWÄLTE

DR WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER ■ DRING. ANNEKATE WEISERT DIPL -ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 ■ TELEX Ο5-21215Θ kpatd

TELEGRAMM KRAUSPATENT

1561 WK/Si

MALLINCKRODT, INC.
St. Louis„ Mo./USA

2,4,6-Trijodbenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel

Patentanspr tt"c h e

2,4,6-Trijodbenzoesäurederivate der allgemeinen

Formel.

COOH

worin X iür niedrig-Acylamino, N-(niedrig-Alkyl)-niedrigacylamino, N-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-niedrig-acylamino, Carbamyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl oder Ureido steht und Y für Gluconamido oder Trishydroxymethyl acetamido steht, sowie Salze, Säurehalogenide und Ester hiervon.

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2. 5-gluconamido-2,4_i6-trijodo-N-methylisophthalamische Säure.

3. Salz der 5-gluconamido-2,4-,6-trijodo-N-methylisophthaiamdsehen Säure mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation.

4·. Salz nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch annehmbare Kation Natrium ist.

5. Salz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch annehmbare Kation N-Methylglucamin ist.

6» 3-Acetamido-2,4,6-trijodo-5~trishydroxymethylacetamidobenzoesäure.

7. Salz der 3-Acetamido-2,4-,6-trijodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation.

8. Salz nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch annehmbare Kation Natrium ist.

9. Salz nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch annehmbare Kation N-Me thy lglucamin ist.

10. Verfahren zur Herstellung von 2,4-,6-Trijodbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel

nhco ■

(HCOH)4 H₂COH

worin X für niedri g- Acyl amino, N-(niedrig-Alkyl)-niedrigacylamino, N-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-niedrig-acylamino, Carbamyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl oder Ureido steht, dadurch

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gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin X die obige Bedeutung hat, durch Umsetzung mit einem Penta-O-acetylgluconylchlorid acyliert und daß man die resultierende Verbindung hydrolysiert.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-amino-2,4,6-trijodo-F-methylisophthalamische Säure acyliert, indem man sie mit Penta-O-acetylgluconylchlorid umsetzt und daß man die resultierende 5-penta-O-acetyl-D-gluconamido-2,4,6-trijodo-N-methylisophthalamische Säure hydrolysiert, um ^gluconamido^^e-trijodo-N-methylisophthalamische Säure zu bilden.

12. Verfahren zur Herstellung von 3-Acetamido-2,4,6-trijodo-5~txdshydro3cymethylacetamidobenzoesäure, dadurch ge-

kennzeichnet, daß man 3-Nitro-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure unter Bildung von J-Amino^-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure reduziert, die erhaltene 3-Amino-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure unter Bildung von 3-Amino-2,4,6-trijodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure jodiert und daß man die erhaltene 3-Amino-2,4,6-tri5odo-5-trishydroxymethylacetaaidobenzoesäure unter Bildung von 3-Acetamido-2,4,6-trijodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure acyliert.

13· Bontgenkontrastmedium, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wässrige Lösung eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel

8U9808/06A6

worin X für niedrig-Acylamino, N-(niedrig-Alkyl)-niedrigacylamino, N-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-niedrig-acylamino, Carbamyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl oder Ureido stellt und T für Gluconamido oder Trishydroxymethylacetamido steht, mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Kation enthält.

14. Röntgenkontrastmedium nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß es S-gluconamido-Z.A.e-trijodo-N-methylisophthalamische Säure enthält.

15. Röntgenkontrastmedium nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es 3-Acetamido-2,4,6-trijodo-5-trishydroxymethylacetamidobenzoesäure enthält.

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