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DE2722773A1 - Neue derivate des dibenzo eckige klammer auf de,h eckige klammer zu chinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des dibenzo eckige klammer auf de,h eckige klammer zu chinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen

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DE2722773A1
DE2722773A1 DE19772722773 DE2722773A DE2722773A1 DE 2722773 A1 DE2722773 A1 DE 2722773A1 DE 19772722773 DE19772722773 DE 19772722773 DE 2722773 A DE2722773 A DE 2722773A DE 2722773 A1 DE2722773 A1 DE 2722773A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen atom
ecm
product
general formula
symbols
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19772722773
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English (en)
Inventor
Jean-Louis Fabre
Daniel Farge
Claude James
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Industries SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Industries SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Industries SA filed Critical Rhone Poulenc Industries SA
Publication of DE2722773A1 publication Critical patent/DE2722773A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Description

Dr. F. Zumstein sen. · Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dfpl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Kliiigseisen - Dr. F. Zumstein jun.
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 81139-Θ09. BLZ 7001008p
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO-NR. 397997. BLZ 70030600
SC 4599 10/bs
KHONE-POUIiENC INDUSTRIES, Paris / Frankreich
die-sie_enthaltenden_Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Dibenzo[de,h] chinoline der allgemeinen Formel
ihre Salze, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel I bedeutet X ein Wasserstoff atom oder einen Methoxyrest, R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Carboxymethylrest, die Symbole R1 bedeuten je ein Wasseretoffatom oder bilden zusammen eine Valenzbindung und die Symbole R2 bedeuten je ein Wasserstoff atom oder bilden
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zusammen eine Valenzbindung, wobei die Symbole R. und R2 immer identisch sind und wobei, falls diese ein Wasserstoffatom bedeuten, das Symbol X ebenfalls ein Wasserstoffatom bedeutet.
Gemäß der Erfindung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und X, R1 und Rj wie oben angegeben definiert sind, durch teilweise katalytische Hydrierung eines Produkts der allgemeinen Formel
II
worin X die entsprechende Definition besitzt, hergestellt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators wie Adams-Platin, entweder bei einer Temperatur zwischen 20 und 400C unter einem Druck von 5 bis 25 Bar, gemessen bei 200C, und in einem Alkohol, wie Äthanol, falls man ein Produkt der allgemeinen Formel I erhalten möchte, worin die Symbole R. bezw. die Symbole R2 zusammen eine Valenzbindung bilden, oder bei einer Temperatur zwischen 50 und 800C unter einem Druck von 5 bis 40 Bar, gemessen bei 200C, und in Essigsäure, falls man ein Produkt der allgemeinen Formel I erhalten möchte, worin die Symbole R. und R2 gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten.
Die Produkte der allgemeinen Formel II können aus einem Produkt der allgemeinen Formel
III
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worin X wie oben angegeben definiert ist, durch Erhitzen in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, erhalten werden.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Xylol, bei der Rückflußtemperatür des Reaktionsgemisches.
Die Produkte der allgemeinen Formel III können durch Cyclisierung eines Salzes einer starken anorganischen bezw. Mineralsäure eines Produkts der allgemeinen Formel
IV
worin X wie oben angegeben definiert ist, erhalten werden. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart von Oleum bei einer" Temperatur zwischen 0 und 50C.
Die Salze des Produkts der allgemeinen Formel IV können ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel
CO2CH3
worin X wie oben angegeben definiert ist, durch Hydrolyse in Gegenwart einer starken anorganischen bezw. Mineralsäure erhalten werden.
Man arbeitet im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
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Die Produkte der allgemeinen Formel Y können durch Einwirkung von Methanol in Gegenwart von Dimethylsulfat oder einer Säure, wie p-Toluol-sulfonsäure auf ein Produkt der allgemeinen formel
TI
worin Z wie oben angegeben definiert istj erhalten werden. Man arbeitet im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Produkte der allgemeinen Formel 71 können durch Oxidation eines Produkts der allgemeinen Formel
TII
worin Z wie oben angegeben definiert ist, mittels Luft in Gegenwart einer starken Base, erhalten werden. Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart von Kalium- oder Natriumhydroxid in einem Alkohol, wie Methanol, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Produkte der allgemeinen Formel TII können durch Cyclisierung eines Isoindolinons der allgemeinen Formel
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Till
worin X wie oben angegeben defniert ist, in saurem Milieu erhalten werden. Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart einer konzentrierten anorganischen bezw. Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Produkte der allgemeinen Formel VIII können durch partielle Reduktion eines N-Phenäthyl-phthalimids der allgemeinen Formel
IX
worin X wie oben angegeben definiert ist, erhalten werden.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen mittels eines Alkaliborhydrids in einem wäßrig-organischen Medium. Man verwendet beispielsweise Kaliumborhydrid in einem Gemisch der Lösungsmittel Wasser-Dioxan-Methanol·
Die N-Phenäthyl-phthalimide der allgemeinen Formel IX können nach der von C. Casagrande und Mitarb., Il Farmaco, Ed. Sei., 27. 445-70 (1972) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Gemäß der Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel I, worin X, R, R. und R2 gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten, auch ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel I, worin ^R ein Wasserstoffatom bedeuten und die Symbole R1 einerseits und die Symbole R2 andererseits zusammen eine Valenzbindung bilden, d.h. aus einem Produkt der Formel
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durch partielle katalytisch^ Hydrierung erhalten werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators, wie Adams-Platin, bei einer Temperatur zwischen 50 und 800C und unter einem Druck von 5 bis 40 Bar, gemessen bei 2O0C1 und in Essigsäure.
Gemäß der Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel I, worin X, R1 und R2 wie oben angegeben definiert sind, und R den Carbozymethylrest darstellt, durch Verseifung eines Esters der allgemeinen Formel
XI
OCH2CO2R3
worin X, R1 und R2 wie oben angegeben definiert sind und R~ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhalten werden.
Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart einer starken Base, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, und bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Ester der allgemeinen Formel XI können durch Einwirkung eines Alkyl-halogenacetats der allgemeinen Formel
X- CH COOR3 XII
worin Y ein Halogenatom und R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, auf ein Produkt der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und X, R1 und R2 wie oben angegeben definiert sind, erhalten werden.
Im allgemeinen setzt man ein Produkt der allgemeinen Formel XII
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mit einem Alkalisalz eines Produkts der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und X, R. und R2 wie oben angegeben definiert sind, welches gegebenenfalls in situ hergestellt wird, um, wobei in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran,und bei einer Temperatur zwischen -200C und +400C gearbeitet wird.
Sie neuen erfindungsgemäßen Produkte können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Chromatographie oder Kristallisation, gereinigt werden.
Die neuen Produkte der allgemeinen formel 1, worin X, R^ und R2 wie oben angegeben definiert sind und R einen Carboxymethylrest darstellt, können in Metallsalze oder in Additionsalze mit Stickstoffbasen durch Anwendung an sich bekannter Nethoden überführt werden. So können diese Salze durch Einwirkung einer Alkali- oder Erdalikalibase von Ammoniak oder eines Amins auf die Produkte der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, hergestellt werden; das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Einengen aus seiner Lösung aus und es wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze weisen eine interessante antivirale Aktivität auf, welche sich besonders bei den Viren der Gruppe Rhinovirus zeigt, welche die Eigenschaft haben, auf zusammenfließenden Zellschichten Nekroseherde zu bilden.
Auf Zellkulturen von Rhinovirus humanus, Stamm 2060, rufen die Produkte der allgemeinen Formel I die vollständige Inhibierung des cytopatogenen Effektes und der Vervielfältigung der Viren in Konzentrationen zwischen 3 bis 15 Bg/cnr (minimale Hemmkonzentration) und 30 bis 125 yug/cnr (maximale nicht-cytotozische Konzentration) hervor, was einem Aktivitätsindex von 10 bis 8,3 entspricht.
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Sie weisen auch eine Aktivität gegenüber drei anderen menschlichen Atmungsviren auf: Coronavirus, Coxsackie A-21 und syncytiales Atmungsvirus (RS-Virus). Darüberhinaus rufen einige von ihnen die vollständige Inhibierung des cytopatogenen Effekts und der Vervielfältigung der Viren auf Zellkuturen von menschlichen Rhinovirus-Stamm R 1112 in Dosen von etwa 15 Hg/cnr (minimale Hemmkonzentration) hervor.
Ihre Toxizität ist gleich oder größer als 900 mg/kg p.o. bei der Haus.
Besonders interessant sind diejenigen Produkte, bei denen die Symbole R, einerseits und die Symbole R2 andererseits zusammen eine Valenzbindung bilden und X einen Methoxyrest und R ein Wasserstoffatom oder X ein Wasserstoffatom und R einen Carbozymethylrest darstellt oder die Symbole R1, R2» X und R je ein Wasserstoffatom bedeuten.
Unter diesen Produkten weist das 7-Hydroxy-9»1O-dimethoxy-5,6-dihydro~4H-dibenzo[de,h]chinolin eine besonders ausgeprägte Aktivität auf.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
BeiSOiel 1
16»5 g 9,10-Dimethoxy-7H-dibenzo[de,h]chinol-7-on und 5,3 g Adams-Platin, suspendiert in 125 ecm Äthanol, werden unter einen Anfangsdruck von 15 Bar Wasserstoff bei 250C gesetzt. Bas Gemisch wird während 12 Stunden gerührt und auf 400C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 250C wird der Katalysator durch filtrieren abgetrennt, viermal mit insgesamt 500 ecm Äthanol und dann zweimal mit insgesamt 270 ecm Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Filtrate werden vereinigt, dann mit 0,5 g Entfärbungskohle verrührt, filtriert und eingedampft. Man erhält 11,5 g eines kristallisierten Rückstands, der aus 260 ecm Acetonitril umkristallisiert wird. Nach 48 Stunden
Kühlen bei 50C werden die Kristalle durch Filtrieren abge-
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trennt, mit 20 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 600C getrocknet. Man erhält 7,1 g eines kristalliserten Pulvers, wovon 6,83 g aus 70 ecm Äthanol umkristallisiert werden. Nach 16 Stunden Kühlen bei 50C werden die Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ecm eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 600C während 12 Stunden getrocknet. Man erhält so 4,56 g 7-Hydroxy-9,10-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-dibenzo[de,h]chinolin vom F.= 2180C.
Das 9,10-Dimethoxy-7H-dibenzo[de,h]chinol-7-on kann auf folgende Weise erhalten werden:
2,93 g 9»10-Dimethoxy-2,3-dihydro-7H-dibenzo[de,h]chinol-7-on und 8,2 g Palladium auf Kohle (mit 3,1$ Palladium) werden in 488 ecm Xylol suspendiert und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Filtrieren in der Hitze und Einengen erhält man 2,65 g 9,10-Dimethoxy-7H-dibenzo[de,h]chinol-7-on vom F.= 2500C.
Das 9,10-Dimethoxy-2,3-dihydro-7H-dibenzo[de,h]chinol-7-on kann auf folgende Weise hergestellt werden: 40 g 1-(2-Carboxy-4,5-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-isochinolinhydrochlorid werden in kleinen Anteilen zu 300 ecm Schwefelsäure mit einem Gehalt von 20 Gew.-# Schwefelsäureanhydrid (d = 1,88) gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und 50C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird noch während 16 Stunden bei dieser Temperatur nach der Beendigung der Zugabe gehalten und dann vorsichtig auf 3 kg zerkleinertes Eis gegossen und mit 1500 ecm konzentriertem Ammoniak (d s 0,92) behandelt, wobei darauf' geachtet wird, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 200C nicht übersteigt. Der aufgetretene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 900 ecm Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 24,15 g Rohprodukt vom F. = 208 bis 2100C.
20 g des so erhaltenen Produkts werden in 400 ecm siedendem 1,2-Dichloräthan gelöst. Die erhaltene Lösung wird in der Hitze auf 20 g Aluminiumoxid filtriert, welches dann zweimal mit ins-
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gesamt 20 ecm 1,2-Dichioräthan gewaschen wird. Sie Filtrate werden vereinigt und während 16 Stunden auf 50C. gekühlt. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 40 ecm eisgekühltem 1,2-Dichloräthan gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 6O0C während 8 Stunden getrocknet. Man erhält so 13 g 9,1O-Dimethoxy-2,3-dihydro-7H-dibenzo[de,h]chinol-7-on vom F. = 228°C.
Das 1-(2-Carboxy-4,5-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-isochinolinnydrochlorid kann auf folgende Weise erhalten werden: 110,5 g 1-(4,5-Dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl)-3»4-dihydro-isochinolin werden in 1000 ecm η-Salzsäure suspendiert. Die erhaltene Suspension wird dann während 3 1/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann auf etwa O0C abgekühlt und der aufgetretene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt. Man erhält so 62,8 g Rohprodukt vom F. = 1900C.
19 g des so erhaltenen Produkts werden in 400 ecm Äthanol gelöst und mit 2 g Entfärbungskohle behandelt. Nach dem FiIt-. rieren und Zugabe von 3500 ecm Anästhesieäther wird der aufgetretene Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit 30 ecm eisgekühltem Anästhesieäther gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 600C während 16 Stunden getrocknet. Man erhält so 15,6 g 1-(2-Carboxy-4,5-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid vom F. = 193 bis 1940C.
Das 1-(4,5~Dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl)-3,4-dihydroisochinolin kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Suspension von 80,65 g 12b-Hydroxy~10,11-dimethoxy- -5,6,8,12b-tetrahydro-isoindolo[1,2-a]isochinol-8-on in 563 ecm Methanol gibt man 48 ecm Methylsulfat und erhitzt das Reaktionsgemisch während 6 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Einengen auf 100 ecm und aufeinanderfolgende Zugabe von 300 ecm Wasser und dann 70 ecm 10 η-Natronlauge extrahiert man dreimal mit insgesamt 400 ecm Äthylacetat. Die vereinigten organischen Lösungen werden dreimal mit insgesamt 400 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium-
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sulfat getrocknet, mit 1 g Entfärbungskohle behandelt, filtriert und eingedampft. Man erhält so 67,8 g 1-(4,5-Dimethoxy- -2-methoxycarbonyl-phenyl)-3,4-dihydro-isochinolin vom F. = 1330C
Das 12b-Hydroxy-10,H-dimethoxy-5,6,8,12b-tetrahydro-isoindolo-[1,2-a]isochinol-8-on kann auf folgende Weise erhalten werden: 109,65 g 10,11-Dimethoxy-5,6,8,12b-tetrahydro-isoindolo[1,2-a]-isochinolin und 23,2 g Kaliumhydroxid in Plätzchen werden in 1100 ecm Methanol gelöst. Man leitet einen Luftstrom in das Reaktionsgemisch, das während 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann während 48 Stunden bei 250C gehalten wird. Nach dem Einengen auf 500 ecm, Zugabe von 5000 ecm destilliertem Wasser und Rühren während 2 Stunden tritt ein Niederschlag auf, den man durch Filtrieren abtrennt, dreimal mit insgesamt 500 ecm destilliertem Wasser wäscht und unter vermindertem Brück (20 mm Hg) bei 400C trocknet. Man erhält 104,65 g Rohprodukt vom F. = 2190C. Die Lösung von 30 g dieses Produkts in 200 ecm Dimethylformamid von 1200C wird mit 1 g Entfärbungskohle behandelt, in der Hitze filtriert und bei etwa 50C während 16 Stunden gekühlt. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 ecm Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 6O0C während 6 Stunden getrocknet. Man erhält so 16,70 g 12b-Hydroxy-10,11 -dimethoxy-5 »6,8,12b-tetrahydro-isoindolo [ 1,2-a]-isochinol-8-on vom F. = 2200C.
Das 10,11-Dimethoxy-5,6,8,12b-tetrahydro-isoindolo[1,2-a]isochinolin kann auf folgende Weise erhalten werden: 23 g 3-Hydroxy-2-phenäthyl-5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on werden in 220 ecm konzentrierter Salzsäure (d = 1,18) suspendiert. Die erhaltene Suspension wird während 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt; nach Zugabe von 1100 ecm destilliertem Wasser, Aufrechterhaltung einer Temperatur von 600C während 10 Minuten und Kühlen bei 100C während 2 Stunden werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, bis zur
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Neutralität dreimal mit insgesamt 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 250C getrocknet. Man erhält so 16,85 g Produkt vom F. = 184°C, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel reinigt.
Man eluiert nacheinander mit 80 ecm Cyclohexan und dann mit sieben Fraktionen von 100 ecm eines Gemisches Cyclohexan-Äthylacetat, das steigende Anteile von Äthylacetat enthält, und schließlich mit einer Fraktion von 650 ecm Äthylacetat. Das diesen Fraktionen entsprechende Eluat wird entfernt. Man eluiert dann mit insgesamt 6000 ecm Äthylacetat. Das entsprechende Eluat wird gesammelt und zur !Trockne eingeengt. Man erhält 13,45 g Produkt vom F. = 1850C, das aus 320 ecm Äthanol umkristaHisiert wird. Nach 16 Stunden bei 50C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 ecm eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 600C während 7 Stunden getrocknet. Man erhält so 10,95 g 10,11-Dimethoxy-5,6,8,12btetrahydro-isoindolo[1,2-a]isochinolin vom F. = 1860C.
Das 3-Hydroxy-2-phenätbyl-5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on kann auf folgende Weise erhalten werden: 4,87 g Kaliumborhydrid, gelöst in.58,7 ecm destilliertem Wasser, werden zu 28 g 4,5-Dimethoxy-N-phenäthylphthalimid, suspendiert in 180 ecm eines Gemisches gleicher Volumteile Dioxan und Methanol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann auf ein Volumen von 60 ecm eingeengt und mit 450 ecm destilliertem Wasser versetzt. Nach dem Abkühlen wird der aufgetretene Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 1000 ecm destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 250C getrocknet. Man erhält so 27,3 g 3-Hydroxy-2-phenäthyl-5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on vom F. = 1300C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4,5-Dimethoxy-N-phenäthylphthalimid (F. = 1850C) kann nach C. Casagrande, A. Galli, R. Ferrini und G. Miragoli, Il Farmaco, Ed. Sei. 22, 445-70
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(1972) hergestellt werden.
Beispiel 2
17,4 g 7H-Dibenzo[de,h]chinol-7-on und 5,8 g Adams-Platin in Suspension in 394 ecm Äthanol werden unter einen Anfangsdruck von 10 Bar Wasserstoff bei 250C gesetzt. Das Gemisch wird während 23 Stunden bei 250C gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und viermal mit insgesamt 1000 ecm Dimethylformamid gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (22,1 g) wird während einer Stunde mit 500 ecm destilliertem Wasser gerührt, dann wird der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, nacheinander zweimal mit insgesamt 20 ecm Äthanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 2O0C getrocknet. Man erhält 15,8 g Rohprodukt, das man aus 300 ecm eines Gemisches von gleichen Volumteilen Äthanol und Dimethylformamid umkristallisiert. Nach 20 Stunden Kühlen bei etwa 50C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 ecm Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 1000C getrocknet. Das erhaltene Produkt (12,1 g) wird ein zweitesmal aus 410 ecm Butylacetat umkristallisiert. Nach 16 Stunden Kühlen bei 50C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ecm Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 1000C während 8 Stunden getrocknet. Man erhält so 11,3 g 7-Hydroxy-5,6-dihydro-4H-dibenzo[de,h]chinolin vom F. = 2600C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 7H-Dibenzo[de,h]chinol-7-on (F. = 1850C) kann nach der in der DT-PS 614 196 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 3
16,4 g 7-Hydroxy-5,6-dihydro-4H-dibenzo[de,h]chinolin und 2,78 g Adams-Platin, suspendiert in 400 ecm Essigsäure, werden unter einen Anfangsdruck von 25 Bar Wasserstoff bei 250C ge-
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setzt. Sas Gemisch wird gerührt und während 24 Stunden auf 650C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 250C wird der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und dreimal mit insgesamt 200 ecm Essigsäure gewaschen. Sie vereinigten organischen Filtrate werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 com Vasser aufgenommen und das Gemisch wird durch Zugabe von 50 ecm einer 10#-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zur Neutralität gebracht. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 600 ecm destilliertem Vasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene kristallisierte Produkt (17 g) wird mit 7,4 g auf die gleiche Weise hergestelltem Produkt vereinigt und das Ganze wird aus 550 ecm Butylacetat umkristallisiert. Nach 48 Stunden Kühlen bei etwa 50C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 75 ecm Anästhesieäther gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 1000C getrocknet. Das erhaltene Produkt (18,5 g) wird ein zweitesmal aus 360 ecm Propanol umkristallisiert. Nach 48 Stunden Kühlen bei etwa 50C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 75 ecm Anästhesieäther gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 1000C während 4 Stunden getrocknet. Nan erhält so 14,5 g 7-Hydroxy- -5,6,8,9,10,11-hexahydro-4H-dibenzo[de,h]chinolin vom F.= 2240C.
Beispiel 4
48,4 g 7H-Dibenzo[de,h]chinol-7-on und 16 g Adams-Platin, suspendiert in 800 ecm Essigsäure, werden unter einen Anfangsdruck von 30 Bar Wasserstoff bei 25°C gesetzt. Das Gemisch wird gerührt und während 17 Stunden auf 650C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf etwa 250C wird der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und zweimal mit insgesamt 150 ecm Essigsäure gewaschen. Die vereinigten organischen Filtrate werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 ecm Wasser aufgenommen und durch Zugabe von 5 η-Natronlauge auf pH 9 gebracht. Der aufgetretene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 2000 ecm destilliertem
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Yasser und dann viermal mit insgesamt 100 ecm Äthanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C getrocknet. Man erhält so 46,1 g rohes 7-Hydroxy-5,6,8,9»10,11-hexahydro- -4H-dibenzo[de,h]chinolin vom F. = 2240C, das man nacheinander aus Butylacetat und Propanol, wie in Beispiel 3 beschrieben, umkristallisiert.
Beispiel 5
14,5 g (5t6-Dihydro-4H-dibenzo[de,h]chinolyloxy-7)-essigsäureäthylester werden in 580 ecm 2 η-Natronlauge suspendiert. Sie erhaltene Suspension wird während 1 Stunde 50 Hinuten zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und dann in 250 ecm Essigsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 200 ecm destilliertem Wasser und 50 ecm Anästhesieäther aufgenommen· Hach 15 Minuten Rühren wird der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, zehnmal mit insgesamt 500 ecm destilliertem Wasser und zweimal mit insgesamt 25 ecm Anästhesieäther gewaschen und dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 20°C getrocknet. Man erhält 13,15 g Produkt, das man aus einem Gemisch von 1000 ecm Äthylacetat und 535 ecm Isopropanol umkristallisiert. Nach 48 Stunden Kühlen bei etwa 50C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 50 ecm eisgekühltem Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C getrocknet. Das so erhaltene kristallisierte Produkt (7,6 g) wird mit 3,8 g Produkt, das durch Einengen der Umkri s talli sat i on smutterlaugen erhalten wurde, vereinigt und das Ganze wird ein zweitesmal aus 60 ecm Essigsäure umkristallisiert. Nach 16 Stunden Kühlen bei etwa 20°C wird der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, viermal mit insgesamt 200 ecm destilliertem Wasser und zweimal mit insgesamt 50 ecm eisgekühltem Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 60°C während 11 Stunden getrocknet. Man erhält so 8,9 g (5,6-Dihydro-4H-dibenzo[de,h] chinolyloxy-7)-essigsäure vom F. = 2280C.
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Der (5,6-Dihydro-4H-dibenzo[de,h]chinolyloxy-7)-essigsäureäthylester kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 5»75 g Natriumhydrid (als 5OJ&-iges Gemisch in Mineralöl) in 520 ecm wasserfreiem Dimethylformamid, gibt man 27 g 7-Hydroxy-5,6-dihydro-4H-dibenzo[de,h]chinolin und dann nach 4 Stunden Rühren 21,3 g Bromessigsaureäthylester, gelöst in 20 ecm wasserfreiem Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird während 22 1/2 Stunden bei etwa 200C gehalten, mit 10 ecm destilliertem Wasser versetzt, bis auf ein Volumen von 400 ecm eingeengt, mit 4600 ecm destilliertem Wasser versetzt und achtmal mit insgesamt 3500 ecm Anästhesieäther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden viermal mit insgesamt 4000 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 5 g Entfärbungskohle behandelt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch azeotrope Destillation mit 150 ecm Methylenchlorid getrocknet und dann aus 16 ecm Äthanol kristallisiert. Nach 21 Stunden Kühlen bei etwa 50C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 18 ecm auf -200C gekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C getrocknet. Man erhält so 16,95 g (5,6-Dihydro-4H-dibenzo[de,h]chinolyloxy-7)-essigsäureäthylester vom P. = 700C.
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j NACHQEREICHT ' .
Die Arzneimittelzusammensetzungen, welche die Produkte der Formel I oder ihre Salze in reinem Zustand oder in Gegenwart eines Vefdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthalten können und welche auf intranasalem, oralem oder rektalem' Wege verabreicht werden können, bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln vermischt, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, welche inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl, enthalten.
Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln,beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur intranasalen Verabreichung können sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und organische Ester, beispielsweise Äthyloleat, verwenden.
Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe, insbesondere Netzmittel, Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden,
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welche dann im Augenblick der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen sterilen Medium gelöst werden können.
Sie Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, welche außer dem Wirkstoff Trägerstoffe, wie Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten.
Sie erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind insbesondere aufgrund ihrer antiviralen Aktivität nützlich. Sie sind insbesondere für die Behandlung von viralen Affekten der Atmungswege angezeigt.
In der Humantherapie hängen die zu verwendenden Dosen von dem gewünschten therapeutischen Effekt, von der Verabreichungsart und von der Behandlungsdauer ab: bei oraler Verabreichung können sie im allgemeinen zwischen 1 und 2 g Wirkstoff je Tag für einen Erwachsenen liegen, sie können 200 mg/Tag bei nasaler Verabreichung (Tropfen oder Nebulisat) erreichen.
Im allgemeinen wird der Arzt die ihm am geeignetsten erscheinende Posologie im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und die anderen dem Patienten eigenen Paktoren bestimmen.
Sie folgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen näher erläutern:
Beispiel A
Man erhält eine 1#-ige ölige Lösung zur intranasalen Verabreichung, indem man 1 g Y-Hydroxy^^O-dimethoxy-Sjödihydro-4H-dibenzo[de,h]chinolin in 100 ecm Olivenöl bei 40 bis 50°C auflöst und die erhaltene Lösung über ein bakteriologisches Filter filtriert. Zum Gebrauch wird die Lösung auf die Nasenschleimhaut mittels eines Tropfenzählers aufgebracht.
Beispiel B Man stellt eine "Ijt-ige Lösung von 7-Hydroxy-9,10-dimethoxy-
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5,6-dihydro-4H-dibenzo[de,li]chinolin zur intranasalen Verabreichung her, indem man 1 g des obigen Produkts in 90 ecm
Propylenglykol löst und mit destilliertem Wasser auf 100 ecm auffüllt. Man sterilisiert durch Leiten über ein bakteriologisches filter. Zum Gebrauch wird die erhaltene Lösung auf die Nasenschleimhaut mittels eines !Tropfenzählers aufgebracht.
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Claims (8)

Patentansprüche
1. Neue Derivate des Dibenzo [de,hjchinolins der allgemeinen Formel
worin X ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest, R ein Wasserstoff atom oder einen Carboxymethylrest, die Symbole R1 je ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine Valenzbindung bilden und die Symbole R2 je ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine Valenzbindung bilden, wobei die Symbole R.. und R2 immer identisch sind und, falls diese ein Wasserstoffatom bedeuten, so bedeutet das Symbol X ebenfalls ein Wasserstoffatom/ und gegebenenfalls ihre Metallsalze oder Additionssalze mit Stickstoffbasen, im Falle R bedeutet einen Carboxymethylrest.
2. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 angegeben definiert sind und R ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel
worin X die entsprechende Definition besitzt, einer teilweisen katalytischen Hydrierung in Gegenwart von Adams-Platin unterwirft.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2 zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin X wie in Anspruch 1 definiert ist und R ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei die Symbole R1 bzw. R2
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ORIGINAL INSPECTED
eine Valenzbindung bilden, dadurch gekennzeichnet, daß die teilweise katalytische Hydrierung in Äthanol bei einer Temperatur zwischen 20 und 400C und unter einem Druck von 5 bis 25 Bar, gemessen bei 200C, durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2 zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin die Symbole X, R, R1 und R2 je ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß die teilweise katalytische Hydrierung in Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 50 und 800C und unter einem Druck von 5 bis 40 Bar, gemessen bei 200C, durchgeführt wird.
5. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin X, R, R1 und Rp Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine teilweise katalytische Hydrierung eines Produkts der Formel
durchführt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die teilweise katalytische Hydrierung in Gegenwart von Adams-Platin und in Essigsäure durchführt.
7. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 angegeben definiert sind und R den Carboxymethylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der allgemeinen Formel
2 R2 OCH2CO2R
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worin X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 angegeben definiert sind und R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, verseift und daß man dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase überführt.
8. Fhamazeutische Zusammensetzungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- und/oder Hilfsstoffen.
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