DE2714419C2

DE2714419C2 - Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2714419C2
Application number: DE2714419A
Authority: DE
Inventors: Isao Kyoto Minamida; Tatsuo Hyogo Nishimura; Mitsuo Numata; Mitsuru Osaka Shiraishi; Masayoshi Osaka Yamaoka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-04-02
Filing date: 1977-03-31
Publication date: 1985-12-05
Also published as: DE2714419A1; AU2372377A; FR2361403A1; FR2369282B1; FI771023A; FR2369282A1; PH13024A; NO771111L; CH631717A5; PT66392B; SE433354B; JPS52122389A; DK144577A; HU179596B; NL7703474A; ZA771993B; GB1525687A; ES457473A1; NO153259B; SE7703689L

Description

12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Verdünnungsmittel dafür enthält.

Die Erfindung betrifft Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Cephalosporinderivate zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Verdünnungsmittel dafür enthalten.

Aus der DE-OS 24 61 478 sind 7-(Thiazolin-4-yl)-acetamidocephalosporinderivate wie z. B. Cefotiam, 7-Aminothiazolylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurenund 7-(4-Halogen-3-oxobutyrylamido)-cephalosporinderivate bekannt. Alle bekannten Cephalosporinderivate zeigen antibakterielle Wirksamkeit. Cefalotin ist gegen einige grampositive Erreger wirksam, während Cefoxitin und Cefuroxim gegen bestimmte jS-Lactamase bildende gramnegative Erreger wirksam sind.

Gegenstand der Erfindung sind Cephalosporinderivate (I) gemäß Patentanspruch 1.

Beispiele für Alkylcarbonyloxygruppen X sind die Acetyloxygruppe und die Propionyloxygruppe.

Beispiele für die Gruppe R¹ sind die 1,2,3-, 1,2,4-, 1,3,4- und 1,2,5-Thiadiazolylgruppe, die 1,2,3-, 1Λ4-, 1,3,4- und 1,2,5-Oxadiazolylgruppe, die 1,2,3- und 1,2,4-Triazolylgruppe und die IH- und 2 H-Tetrazolylgruppe.

Die Cephalosporinderivate der Formel (I) erweisen sich als kräftige Antibiotika gegenüber unterschiedlichen Bakterien, insbesondere gegenüber gramnegativen Bakterien einschließlich Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rnirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri und Citrobacter freundii. Diese Cephalosporinderivate entfalten insbesondere eine stark antibiotische Aktivität gegenüber solchen mutanten Stämmen der vorstehend genannten Bakterien, die_/J-Lactamase (Cephalosporinase) besitzen und gegenüber bekannten Cephalosporin resistent sind.

Eine besondere Ausgestaltung der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate (I). Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird in an sich bekannter Weise

(1) eine Verbindung der Formel

NCs-CH₂COCH₂CONH-^ / \

-N J-CH₂X (Π)

COOH ₅₀

i;■■: worin X die vorstehend definierte Bedeutung hat, oder ein Salz oder ein Ester davon mit Hydroxylamin

f umgesetzt wird, oder

(2) eine Verbindung der Formel

?V

Ϊ S

[':: Y-CH₂COCH₂CONH ^/

-CH₂X (ΙΠ)

COOH

worin X die vorstehend definierte Bedeutung hat und Y ein Halogen ist, oder ein Salz oder ein Ester davon mit Thiocyansäure und Hydroxylamin umgesetzt.

Ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe - SR' ist (worin R¹ die vorstehend definierte Bedeutung hat), ist auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:

CH₂CONH-

CH₂Z Ο V)

10 COOH

worin Z eine Acyloxygruppe ist, oder eines Salzes davon mit einem Thiol der Formel R' SH, in an sich bekannter Weise erhältlich. Beispiele für geeignete Acyloxygruppen Z sind:

Alkylcarbonyloxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die Acetyloxy- oder die Propionyloxygruppe; IS mit einer Alkylcadsonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Acetyloxygruppen wie die Acetoacetyloxy- oder die Propionylacetyloxygruppe; Phenylacetyloxygruppen, die in «-Stellung z. B. mit Hydroxyl-, Sulfo-oder Aminogruppen substituiert sein können (wie z.B. die Mandeloxy-, die ar-Sulfophenylacetyloxy, die Phenylglycyloxy oder die Phenylacetyloxygruppe); Alkylcarbonyloxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einer Carboxylgruppe, wie die Succinoyloxygruppe; und Gruppen der allgemeinen Formel:

COO-

(worin R² bzw. R³ Wasserstoff, Carboxyl, Carboethoxycarbamoyl, Carboethoxysulfamoyl oder Nitro bedeuten) wie z.B. die 2-Carboxybenzoyloxy-, die 2-(Carboethoxycarbamoyl)-benzoyloxy-, die 2-(2-Carboethoxysulfamoyl)-benzoyloxy-, die 2-Carboxy-3-(oder 4- oder 6-)-nitrobenzoyloxy- oder die 2,4-Dicarboxybenzoyloxygruppe.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate (I) können, wie erwähnt, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit Hydroxylamin in an sich bekannter Weise erhalten werden. Die Verbindung der Formel (II) kann im allgemeinen in ihrer freien Form oder a's ein organisches oder anorganisches Salz (der Carboxylfunktion) umgesetzt werden, wofür Salze von Alkali- oder Erdalkalimetallen wie z. B. Lithium, Natrium oder Kalium oder Salze von Triethylamin in Frage kommen, oder als Salz organischer oder anorganischer Säuren wie z. B. von Salzsäure oder Schwefelsäure. Das Hydroxylamin wird im allgemeinen als Salz einer Mineralsäure wie z. B.Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder als Salz einer organischen Säure wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure umgesetzt.

Die Umsetzung läuft im allgemeinen geeigneterweise in einem Lösungsmittel ab, das vorzugsweise ein Lösungsmittel ist, das die Umsetzung nicht stört. So sind gebräuchliche Lösungsmittel zu nennen, die nicht dazu neigen, mit dem ketonischen Reagens zu reagieren (wie z. B. Hydroxylamin) wie Wasser, Methanol, Ethanol, Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphoramid sowie unterschiedliche Mischungen aus solchen Lösungsmitteln.
Obgleich im allgemeinen äquimclare Mengen Hydroxylamin [bezogen auf die Verbindung der Formel (U)] ausreichen, wird vorzugsweise ein geringer Überschuß, wie z.B. 1,1 Äquivalente Hydroxylamin, verwendet. Diese Umsetzung läuft im allgemeinen unter sauren Bedingungen ab, vorzugsweise in Begleitung einer Säure der vorstehend erwähnten Art. Da Hydroxylamin im allgemeinen in Form eines sauren Salzes zur Anwendung kommt, ist dann die gesonderte Zugabe von Säure nicht erforderlich, obgleich es Fälle gibt, in denen die Zugabe eines Moläquivalents einer solchen Säure zu befriedigenderen Ergebnissen führen würde. Damit die Umsetzung mit größerer Leichtigkeit abläuft, wird das Reaktionssystem erwünschtermaßen im allgemeinen innerhalb des Bereichs von pH 0,5 bis 7,0 gehalten, und zwar für bessere Ergebnisse innerhalb des Bereichs von pH 3,0 bis 6,0.

Obgleich die Reaktionstemperatur nicht besonders kritisch ist, erfolgt die Umsetzung im allgemeinen geeigneterweise bei Raumtemperatur oder innerhalb eines Bereichs von 0 bis 80⁰C, insbesondere bei Tempcratüren nicht über 60⁰C. Die Umsetzung wird im allgemeinen 0,5 bis 24 h lang und vorzugsweise 0,5 bis 12 h lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Das erhaltene Cephaloporinderivat (I) kann durch bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. wie durch Lösungsmittelextraktion, pH-Änderung, Phasenübergang, Kristallisation, Umkristallisieren und Chromatographie.
Das Cephalosporinderivat (I) kann auch in an sich bekannter Weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit Thiocyansäure und Hydroxylamin erhalten werden. Die Verbindung der Formel (III) wird in freier Form oder als Salz eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder von organischen oder anorganischen Säuren, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel (II) erwähnt wurden, umgesetzt. Hydroxylamin wird in freier Form oder als das oben vorstehend erwähnte Salz einer Mineralsäure oder organischen Säure angewandt. Thiocyansäure wird z. B. als Salz eines Alkalimetalls wie z. B. Kalium, Natrium oder Lithium, als Salz eines Erdalkalimetalls wie Calcium oder als Ammoniumsalz umgesetzt. Bei der Durchführung der Umsetzung können Thiocyansäure und Hydroxylamin beliebig an erster Stelle mit der Verbindung der Formel (III) oder beide zugleich mit dieser umgesetzt werden. Die Mengenverhältnisse von Thiocyansäure und Hydroxylamin sind jeweils entweder äquimolar oder leicht überschüssig, wobei vorzugsweise etwa 1,1 Moläqui-

valente, bezogen auf die Verbindung der Formel (III), angewandt werden. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel, das üblicherweise eines der Lösungsmittel ist, die für die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Hydroxylamin vorgeschlagen wurden. Der pH-Wert, die Temperatur und Zeitdauer sowie anderen Bedingungen der Umsetzung sind geeigneterweise ähnlich wie die bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Hydroxylamin angewandten. Das erhaltene Cephalosporinderivat (I) kann durch bekannte Verfahren, wie sie vorstehend erwähnt wurden, isoliert und gereinigt werden.

Das erfindungsgemäße Cephalosporinderivat (1), worin X eine Gruppe - SR' ist, kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I V) in an sich bekannter Weise erhalten werden, und zwar durch eine nukleophile Substitutionsreaktion an der 3-Acyloxygruppe, wobei eine Verbindung der Formel (IV) mit einem Thiol der Formel: ίο

R¹SH

worin R' die vorstehend definierte Bedeutung hat, umgesetzt wird.

Die nukleophile Substitutionsreaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Thiol R¹SH zu einem Cephalosporinderivat (I) erfolgt durch Zusammenmischen in einem Lösungsmittel. Die Verbindung der Formel (1 V) kann in freier Form oder als Salz eines Alkalimetalls wie Natrium oder Kalium angewandt werden. Das zu verwendende Thiol, R¹SH, wird der Umsetzung in freier Form oder als Salz der Thiolfunktion mit einem Alkalimetall wie Natrium oder Kalium unterzogen. Das Thiol wird in einer Menge von 1 bis 4 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (IV), angewandt. Diese Umsetzung erfolgt im allgemeinen durch 1- bis 20stündiges Aufheizen auf 40 bis 80⁰C in der Nähe des Neutralpunktes. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel durchgefiihrt, wofür Wasser und wäßrige Lösungsmittel wie Mischungen von Wasser mit hochpolaren Lösungsmitteln, die die Umsetzung nicht stören, wie z. B. Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methanol, Ethanol oder Dimethylsulfoxid bevorzugte Beispiele sind. Um den pH-Wert des Reaktionsmediums in der Nähe des Neutralpunktes zu halten, kann eine geeignete Menge einer Base wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat oder einer Säure wie Salzsäure oder Phosphorsäure zu dem Reaktionsmedium gegeben werden. Bei Bedarf kann auch eine Pufferlösung verwendet werden. Das so erhaltene Cephalosporinderivat (I) kann durch übliche Verfahren ähnlich den vorstehend beschriebenen, isoliert und gereinigt werden.

In diesem Zusammenhang kann auch auf folgende Literaturstellen hingewiesen werden: »Cephalosporin and Penicillin« von E. H. Flynn, Kapitel 4, Teil 5, Seite 151 (1972), Academic Press; DE-OS 17 95 727, DE-PS 17 45 624, 17 95 484, 14 45 684, 14 45 701,17 95 615, 17 95 600 und 14 45 828 sowie die DE-OS 26 07 064 und die DE-OS 24 61 478.

Die als Ausgangsmaterialien in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formeln (II) und (III) können jeweils aus den üblichen Rohmaterialien der Cephalosporin-lndustrie im technischen Maßstab erzeugt werden, z. B. aus Cephalosporin C, Desacetylcephalosporin C oder aus 7-Aminocephalosporinen, die aus irgendeiner dieser Verbindungen im technischen Maßstab erhältlich sind, beispielsweise durch die in den JP-OS 95 293/1975 und 1 11 093/1975 sowie der japanischen Patentanmeldung Nr. 1 274/1976 und anderer Literatur beschriebenen oder dazu analoge Verfahren. Die Verbindung der Formel (III), worin X ein Carbamoyloxyrest ist, ist neu und ein brauchbares Zwischenprodukt für die Herstellung des entsprechenden Cephalosporinderivats (I) und wird im Rahmen der Erfindung besonders bevorzugt. Repräsentative Verfahren Tür die Herstellung solcher Ausgangsmaterialien werden in den nachstehend beschriebenen Ausgangsmaterialsynthesen gezeigt.

Das erhaltene Cephalosporinderivat (I) kann mit unmodifizierter freier 4-Carboxylgruppe oder alternativ in abgewandelter Form, z. B. in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes mit einem nicht toxischen Kation wie Natrium oder Kalium einer basischen Aminosäure wie Arginin, Ornithin, Lysin oder Histidin oder einem Polyhydroxymethylaminomethan wie N-Methylglucamin, Diethanolamin, Triethanolamin oder Trishydroxymethylaminomethan verwendet werden. Die 4-Carboxylgruppe kann auch verestert werden, so daß das Cephalosporinderivat (I) in einen biologisch aktiven Ester übergeht, der zu einer erhöhten Konzentration im Blut und/oder einer verlängerten Wirksamkeit führen kann. Als Beispiele für wirksame Esterreste, die für solche Zwecke geeignet sind, können Alkoxymethylgruppen wie die Methoxymethyl-, die Ethoxymethyl-, die Isopropoxymethyl-, die σ-Methoxyethyl-, oder die a-Ethoxyethylgruppe; α-alkoxy-ir-substituierte Methylgruppen wie die a^Alkoxyethylgruppe; Alkylthiomethylgruppen wie die Methylthiomethyl-, die Ethylthiomethyl-, oder die isopropykhiomethyigruppe; Acyioxymethyi- oder α-acyioxy-a-substituierie Methylgruppen wie die Pivaioyioxymethyl-, oder die c-Acetoxybutylgruppe und ff-alkoxycarbonyloxy-a-substituierte Methylgruppen wie die Ethoxycarbonyloxymethyl-, oder die a-Ethoxycarbonyloxyethylgruppe erwähnt werden.

Ferner kann das Cephalosporinderivat (I) alternativ in Form eines Salzes mit einer Säure wie einer Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder einer organischen Sulfonsäure (z.B. Methanolsulfonsäure) unter Mitwirkung einer basischen Gruppe wie der Iminogruppe oder einer Gruppe in 3-Stellung vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate (I) können in gleicher Weise verabreicht werden wie bekannte Cephalosporine, ζ. B. in fester bzw. »massiver« Form oder in üblicher Weise zubereitet mit physiologisch an verträglichen Träger- oder Verdünnungsmitteln in Dosierungsformen wie Lösungen oder Suspensionen. Insbesondere werden die Cephalosporinderivate (I) als sichere Arzneimittel für die Behandlung von Entzündungskrankheiten, pustulösen Erkrankungen, Infektionen der Atmungsorgane, Infektionen der Gallenwege, Darminfektionen, Infektionen des Harntrakts, Unterleibsinfektionen und anderen Krankheiten, wie sie durch die vorstehend erwähnten Bakterien verursacht werden, angewandt.

Die folgenden erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate (I) werden unter anderem entweder intramuskulär oder intravenös in einer täglichen Dosis von etwa 5 bis 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht des erwachsenen

Menschen in drei bis vier Einzeldosen verabreicht:

Natrium-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-

ß-cephem^-carboxylat;
7-[2-(2-lmino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-[l-(N,N-dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl]-

thiomethyl-S-cephenwl-carbonsäure-betain;

Natrium-y-P^-imino-S-hydroxy^-thiazolin^-yO-acetamidolvVil-carbamoylmethyltetrazol-S-yl)-

thiomethyl-S-cephem^-carboxylat;

Natrium-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-S-cephem^-carboxylat;

Natrtum-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-

thiomethyW-cephem^-carboxylat;

7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin4-yl)-acetamido]-3-[2-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-l,3,4-thiadiazol-

S-ylJ-thiomethyl-i-cephem^-carbonsäure-betain;
Natrium-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(2-hydroxymethyl-l,3,4-thiadiazol-

5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat;

Nairium^-p^-irnino-S-hydroxy^-ihiazolin^-y^-acetamidoJ-S^-N.N-dimeihylcarbamöylmeihyl-

Dinatrium-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(2-carboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat;

3-cephem-4-carboxylat;

thiomethyl-S-cephem^-carboxylat;

Natrium-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-

l,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4 carboxylat; thiomethyl-S-cephem^-carboxylat;

Natrium-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yI)-thiomethyW-cephem^-carboxylat und

Natrium-7-[2-(imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-[l-(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Bei diesen Beispielen wurden die NMR-Spektren mit einem »Varian HA 100« (100 MHz) oder »T60« (60 MHz) Spektrophotometer mit Tetramethylsilan als Standard aufgenommen und in δ (ppm) ausgedrückt. Das Symbol s bedeutet ein Singulett, d ein Dublett, t ein Triplett, a-ein Quartett, m ein Multiplett und J die Kopplungskonstante.
Anschließend an jedes Beispiel folgt eine Tabelle für die minimalen Inhibitorkonzentrationen (MIC) des in dem jeweiligen Beispiel erhaltenen erfindungsgemäßen Cephalosporinderivats (I) gegen einige repräsentative gramnegative Bakterien zusammen mit den entsprechenden Konzentrationen für Cefaloridin [7-(2-Thienylacetamido^-Q-pjridyO-methyl-S-cepheirHl-carbonsäure-betain] und Cefazolin [Natrium-7-(l H-tetrazol-1-yl)-Bcetamido-S-^-methyl-l^-thiadiazol-S-yO-thiomethyl-S-cephem^-carboxylat], die beide typische handelsübliche Cephalosporine sind, die zur Zeit klinisch eingesetzt werden [The New England Journal of Medicine 294,24 (1976) und Journal of Pharmaceutical Science 64,1899 (1975)]. Ferner werden auch die effektiven Dosen der typischen erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate (I) bei mit Escherichia coli infizierten Mäusen im Vergleich zu den Cefaloridindosen angegeben.

50 Ausgangsmaterialsynthese 1 [für die Verfahrensvariante (2)]

7-(4-Chlor-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 4,4 g Diketen in 10 ml Methylenchlorid wurde auf -35°C abgekühlt, und in die Lösung wurden 3,92 g Chlor eingeleitet. Die Lösung wurde 15 min lang gerührt. Gesondert wurden 10,9 g 7-Aminocephalosporansäure und 8,1 g Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde auf -30⁰C abgekühlt. Diese letztere Lösung wurde mit der ersteren unter Rühren und Kühlung versetzt, so daß die Temperatur der Mischung nicht über -30⁰C hinausging. Die Temperatur der Lösung wurde allmählich im Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur erhöht, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Zum Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat gegeben, und die Mischung wurde mit 100 ml 10%iger wäßriger Phosphorsäurelösung heftig geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgenommen, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und nach dem Trocknen unter vermindertem Druck auf 20 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde in der Kälte stehengelassen, worauf sich Kristalle bildeten, die durch Filtrieren gesammelt wurden. Auf diese Weise wurden 6,3 g des herzustellenden Ausgangsmaterials erhalten.
Fp 135-14O⁰C (Zers.).
IR(cm"'; KBr): 1790, 1750, 1655.
NMR (100 MHz); U₆-DMSO; δ): 2,00 (s; COCH₃); 3,41 + 3,64 (ABq; J = 18 Hz: 2-CH₂); 3,56 (s; COCH₂CO);

4,50 (s; CICH₂ -); 4,67 + 5,00 (ABq; J = 13 Hz; 3-CH₂); 5,07 (d; J = 4,5 Hz; 6-H); 5,66 (dd; J = 4,5 + 8 Hz; 7-H); 9,04 (d; J = 8 Hz; CONH).

Elementaranalyse:
berechnet für Ci₄Hi₅ClN₂O₇S

C: 43,03%; H: 3,87%; N: 7,17% gefunden

C: 43,01 %; H: 3,89 %; N: 7,28 %

ίο Ausgangsmaterialsynthese 2 [für die Verfahrensvariante (2)]

7-(4-Brom-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 3,4 g Diketen in 10 ml Methylenchlorid wurde auf-3O⁰C abgeküiiit und dann tropfenweise mit einer Lösung von 6,4 g Brom in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Gesondert wurden 10,9 g 7-Aminocephalosporansäure und 8,1 g Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde auf -30°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die erstere Reaktionsmischung unter Rühren und Kühlung derart zugegeben, daß die Temperatur des Systems nicht über -30⁰C hinausging. Die Temperatur des Systems wurde dann allmählich im Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Zum Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat gegeben, und die Mischung wurde mit 100 ml 10%iger wäßriger Phosphorsäurelösung geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgenommen, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Zum Rückstand wurde Ether hinzugegeben, und die Mischung wurde stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abgesaugt, wobei das herzustellende Ausgaugsmaterial erhalten wurde. Dieses Ausgangsmaterial enthielt 1/4 Mol Ethylacetat als Kristallisations-Lösungsmittel. Ausbeute:

IR(CnT¹; KBr): 1780, 1735, 1650.

NMR (100 MHz; dVDMSO, δ): 2,01 (s; CH₃CO); 3,54 (m; 2-CH₂); 3,62 (s; COCH₂CO); 437 (s; Br; CH₂CO); 4,67 + 5,01 (ABq; J = 14 Hz; 3-CH₂); 5,08 (d; J = 4 Hz; 6-H); 5,66 (dd; J = 4 + 8 Hz; 7-H); 9,04 (d; J = 8 Hz; CONH).

Elementaranalyse:

berechnet für Ci₄Hi₅BrN₁O₇S · 1/4 C₄H₈O₂

C: 39,40%; H: 3,75%; N: 6,13% gefunden
C: 39,20%; H: 3,63%; N: 6,09%

Ausgangsmaterialsynthese 3 [für die Verfahrensvariante (3)] a) 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamido)-3-(mandeloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 1,34 g (0,013 mol) Diketen in 10 ml Methylenchlorid wurde auf -30⁰C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von3,14 g (0,014 mol) Brom in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Daneben wurden 3,6 g (0,01 mol) 7-Amino-3-(mandeloxymethyl>3-cephem-4-carbonsäure und 2,8 ml (0,02 mol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde auf-20⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die vorstehend erwähnte Reaktionsmischung tropfenweise über eine im Verlauf von 10 min hinzugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, um die Mischung auf Raumtemperatur zurückkehren zu lassen, wonach weitere 30 min lang gerührt wurde. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurden 30 ml 10 %ige Phosphorsäure, 100 ml Wasser, 20 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Ethylacetat hinzugegeben, und die Mischung wurde heftig geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde die Gefäßwand unter Zugabe von 200 ml Ether gerieben, worauf das herzustellende Produkt als Pulver erhalten wurde. Ausbeute: 4,5 g.

IR(KBr; cm"'): 3370, 1782,1736, 1672, 1648, 1539.

NMR (100 MHz; Cl₆-DMSO; δ): 3,24 (breit s; 2-CH₂); 3,63 (s; CH₂CO); 4,39 (s; BrCH₂ -); 4,77 + 5,05 (ABq; J = 14 Hz; 3-CH₂); 5,04 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,17 (s; -CH-); 5,68 (dd; J = 5 + 8 Hz; 7-H); 7,3-7,5 (m; 5 H; C₆H₅-); 9,02 (d; J = 8 Hz; CONH). I

b) 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl>acetamido]-3-(mandeloxymethyl))-3-cephem-4-carbonsäure

In 10 ml Dimethylacetamid wurden 5,3 g 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamido)-3-(mandeloxymethyI>3-cephem-4-carbonsäure [Produkt von Stufe a)] zusammen mit 1,0 g Kaliumthiocyanat gelöst. Die Lösung wurde 15 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu dieser Lösung wurden 0,7 g Hydroxylaminhydrochlorid gegeben, und die Mischung wurde 2 h lang auf 60⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 40 ml Ethylether zur Reaktionsmischung hinzugegeben, worauf sich ein Öl absonderte. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren

verworfen, und die Gefaßwände wurden nach Zugabe von lOO ml Ethylether gerieben. Das erhaltene Pulver wurde durch Filtrieren gewonnen. Die vorstehende Verfahrensweise lieferte 5,8 g des herzustellenden Ausgangsmaterials als rohes Pulver. Ein Anteil (1 g) des Pulvers wurde in 50 ml einer wäßrigen 10%igen Natriumhydrogencarbonatlösung aufgelöst, die unter Saugwirkung filtriert wurde. "Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 3 gebracht und unter vermindertem Druck auf etwa 2 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde im Kühlschrank stehengelassen, und das erhaltene kristalline Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Auf diese Weise wurden 0,62 g des herzustellenden Ausgangsmaterials in reiner Form erhalten.
JR(KBr; cm"¹): 1776
NMR (100 MHz; dVDMSO-D^/O; δ): 3,30 + 3,61 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,45 (s; CH₂CO); 4,8-5,4 (m; 2 H; 3-CH,); 4,90 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,20 (s; Ph-CH(OH) -); 5,52 (d; J = 5 Hz; 7-H); 6,68 (s; Thiazolin 5-H); 7,2-7,6 (m; 5 H; C₆H₅-).

Ausgangsmaterialsynthese 4 [für die Verfahrensvariante (2)]

7-(4-Chlor-3-oxobutyrylamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 166,5 g (1,98 mol) Diketen in 830 ml Methylenchlorid wurde unter Kühlung zur Aufrechterhaltung einer Innentemperatur zwischen -25°C und -30⁰C gerührt, wobei 140 g (1,97 mol) Chlorgas in die Lösung eingeleitet wurden. Das Sytem wurde dann bei derselben Temperatur 30 min lang gerührt. Daneben wurden 500 g (1,52 mol) 7-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephern-4-carbonsäure und 394 g (3,05 mol) Dibutylamin in 3 1 Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde auf -10° bis -20⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die vorstehend era ahnte Reaktionsmischung im Verlauf «on 30 min zugetropft, wonach die Mischung 40 min lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung aus 61 Ethylacetat und 6 1 lOVoiger Phosphorsäurelösung gegeben und dann heftig gerührt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingee. gt. Der Rückstand wurde mit Ether gelockert, wobei das herzustellende Ausgangsmaterial in Pulverform erhalten wurde. Ausbeute: 644 g.
IR(KBr; cm"¹): 1783, 1732 m, 1679.
NMR(IOO MHz; Cl₆-DMSO; δ): 3,57 + 3.79 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,56 (s; COCH₂CO); 3,91 (s; Tetrazol-CH₃); 4,20 + 4,37 (ABq; J = 13 Hz; 3-CH₂); 4,52 (s; ClCH₂); 5,07 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,67 (dd; J = 5 + 8 Hz; 7-H);9,05 (d; J = 8 Hz;-CONH-).

Ausgangsmaterialsynthese 5 [für die Verfahrensvariante (2)]

7-(4-Brom-3-oxobutyrylamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 1,03 g (0,012 mol) Diketen in 5 ml Methylenchlorid wurde auf-30⁰C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2,24 g (0,014 mol) Brom in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Daneben wurden 3,29 g (0,01 mol) 7-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiornethyl-3-cephern-4-carbonsäure und 2,02 g Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde auf -20⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die vorstehend erwähnte Reaktionsmischung im Verlauf einer kurzen Zeit zugetropft, worauf die Temperatur der Misch'.-ng auf 0⁰C anstieg. Die Temperatur wurde allmählich auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, wonach 15 min lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung aus 150 ml Ethylacetat und 100 ml

45 10%iger Phosphorsäure gegeben.

Nach heftigem Rühren wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether gelockert, worauf das herzustellende Ausgangsmaterial als Pulver erhalten wurde. Ausbeute: 4,1 g.
IR(KBr; cm"'): 1780, 1725, 1674.

NMR(IOOMHz; U₆-DMSO; δ): 3,59 + 3,81 (ABq; J = IS Hz;2-CH₂);3,63 (s;COCH₂CO);3,93 (s;Tetra/ol-CH,); 4,21 + 4,38 (ABq; J = 13 Hz; 3-CH₂); 4,38 (s; BrCH₂); 5,07 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,67 (q; J = 5 + 8 Hz; 7-H); 9,06 (d; J = 8 Hz; CONH).

55 Ausgangsmaterialsynthese 6 [für die Verfahrensvariante (2)]

7-(4-Brom-3-oxobutyrylamido)-3-(carbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 0,101 g Diketen in 2 ml Methylenchlorid wurde auf-30⁰C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 0,208 g Brom in 1,3 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Daneben wurden 0,273 g 7-Amino-3-(carbamoyloxymethyOO-cephem^-carbonsäure und 0,303 g Triethylamin in 4 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde auf -20⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die vorstehend erwähnte Reaktionsmischung zugetropft. Das Kühlbad wurde dann entfernt, um die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen zu lassen, wonach 30 min lang gerührt wurde. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde heftig mit 20 ml 10%iger Phosphorsäure, 30 ml Methylethylketon und 5 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgenommen, mit 5 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Unter Zugabe von 5 ml Ether wurde die Gefäßwand gerieben, wobei

das herzustellende Ausgangsmaterial als Pulver erhalten wurde. Ausbeute: 0,148 g.

IR(KBr; cm '): 3390,3000, 1780, 1740, 1550, 1400, 1330 UV Amax (f in Wasser); 262 nm.

(0,89 x 10⁴)-

NMR (100 MHz; d₆-DMSO; δ): 3,43 +5,66 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH,); 3,64 (s; COCH₂CO); 4,40 (s; BrCH₂); 4,64 + 4,93 (ABq;J = 13 Hz 3-CH₂);5,11 (d;J = 5 Hz;6-H);5,68 (dd;J =5 +9 Hz;7-H);6,5 (breits;OCONH₂);

9,04 (d; J = 9 Hz; CONH).

Elementaranalyse: ffi

berechnet fur C]₃H₁₄N₃O₇SBr:

C: 35,79%; H: 3,23%; N: 9,61% gefunden
C: 35,84 %; H: 3,25 %; N: 8,26 %

Ausgangsmaterialsynthese 7 [für die Verfahrensvariante (I)] 7-(4-Thiocyanato-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxyrnethyl-3-cephern-4- carbonsäure

In 10 ml Acetonitril wurden 0,39 g (1 mmol) 7-(4-Chlor-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit Kaliumthiocyanat (1,5 mmol) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurden zugesetzt. Die Mischung wurde mit 50 %iger Phosphorsäure angesäuert und mit Ethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ether aufgelockert. Das erhaltene Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt. Dieses Ausgangsmaterial enthielt 1/2 Mol Ether als »Kristall-Lösungsmittel«. Ausbeute: 0,39 g (94%).
IR(KBr; cm"¹): 2350 (CN), 1785, 1730.

NMR(IOO MHz;Cl₆-DMSO; <5):2,O1 (s;COCH₃);3,42 +3,66 (ABq; J = 18 Hz;2-CH₂);3,62(s;COCH₂CO);4,37 (s; SCH₂CO); 4,68 +5,00(ABq; J = 12 Hz;3-CH₂); 5,09 (d; J =4,5 Hz;6-H);5,67(dd; J =4,5 +8 Hz;7-H);9,06 30 &

(d; J = 8 Hz; CONH). g

Elementaranalyse:
berechnet für C₁₅H₁₅N₃O₇S₂ · 0,5 (C₂H₅)₂O

C: 43,11%; H: 3,52%; N: 9,50% 35

gefunden f|

C: 42,98%; H: 3,74%; N: 9,44%

Beispiel 1 -

Natrium-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

In einer Mischung aus 10 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran wurden 1,653 g 7-(4-Thiocyanato-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure Ausgangsmaterialsynthese 7 zusammen mit 0,336 g Natriumhydrogencarbonat gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Diese Mischung wurde mit 0,278 g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und nachfolgend 3 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 15 h lang im Kühlschrank stehen gelassen, wonach sie zur Abtrennung des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Zum Rückstand wurden 0,336 g Natriumhydrogencarbonat gegeben, und die erhal- || tene M ischung wurde einer Säulenchromatographie an Polystyrolharz (Amberlite XAD-2 ^e) mit Wasser als Ent- 50 bj wickler unterzogen. Die das herzustellende Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,382 g.
IR(KBr, cm"'): 1765, 1610, 1390, 1240

NMR (100 MHz; D₂O; δ): 2,17 (s; CH₃CO); 3,41 + 3,73 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,79 (s; CH₂CO); 5,17 (d; J = 4,5 Hz; 6-H); 5,76 (d; J = 4,5 Hz; 7-H); 6,74 (s; Thiazolin 5-H).

UV Amax (r, in H₂O): 260 nm (1,147 X 10⁴).

Elementaranalyse:

berechnet Tür C₅H₁₅N₄O₇S₂Na · 1,5 H₂O

C: 3 7,73 %; H: 3,80 %; N: 11,73 %

gefunden
C:37,50%; H:3,85%; N: 11,29%

Tabelle I

Minimale Inhibitorkonzentrationen ((ig/ml; Agarverdünnung)

10

IS

25 30

40

50 55 60 65

Bakterien	Produkt von Beispiel 1	Beispiel 2	Cefaloridin	Cefazoün
E. coli NIHJ	0,20	6,25	1,56
E. coli 0-111	0,10	3,13	1,56
E. coli T-7	3,13	>100	>100
K. pneumoniae DT	0,10	3,13	146
K. pneumoniae GN 3835	0,20	50	124
P. vulgaris IFO 3988	0,39	6,25	3,13
P. mirabilis GN 4359	0,20	3,13	3,13
P. morganii IFO 3168	0,39	>100	>100
P. rettgeri 8 (TNO 336)	£0,03	1,56	0,20
P. rettgeri GN 4733	0,10	>100	>100
Ent. cloacae IFO 12937	12,5	>100	>100
Cit. freundii GN 99	146	50	50
Cit. freundii GN 1706	3,13	>100	>100

7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurfc

In 10 ml Dimethylacetamid wurden 3,9 g 7-(4-Chlor-3-oxobutyrylamido>3-acetoxymethyI-3-cephem-4-carbonsäure (Ausgangsmaterialsynthese 1) zusammen mit 1,0 g Kaliumthiocyanat gelöst. Die Lösung wurde 15 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Diese Mischung wurde mit 0,7 g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und 2 h lang auf 5 7 ⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 40 ml Ethylether zu dieser Reaktionsmischung gegeben, worauf sich ein öliges Produkt absonderte. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt, und der Rest wurde mit 100 ml Ethylacetat vermischt. Beim Reiben der Gefaßwände wandelte sich das Öl in ein Pulver um. Dieses wurde abgesaugt, wodurch 6,0 g des herzustellenden Produkts in roher Form erhalten wurden. Ein Anteil (1 g) des rohen Pulvers wurde in 50 ml 10 %iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgelöst, und die Lösung wurde unter Saugwirkung filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 3 eingestellt und unter vermindertem Druck auf etwa 2 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde im Kühlschrank stehengelassen. Das erhaltene kristallin» Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Es wurden 0,51 g des herzustellenden Produkts in reiner Form erhalten.
IR(KBr, cm"¹): 1785, 1775, 1725, 1665, 1540, 1385

NMR (100 MHz; Cl₆-DMSO; δ): 2,03 (s; CH₃CO); 3,24 + 3,52 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,59 (s; CH₂CO); 4,75+4,98(ABq;J = 12Hz;3-CH₂);4,98(d;J=4,5Hz;6-H);5,58(dd;J=4,5+8,0Hz;7-H);6,68(s;ThiazoIin 5-H); 7,6 (breit s; =NH); 10,68 (d; J = 8 Hz; CONH).

Beispiel 3
7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

In 2 ml Dimethylacetamid wurden 0,39 g 7-(4-Chlor-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Ausgangsmaterialsynthese 1) zusammen mit 0,07 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,082 g Natriumacetat gelöst. Die Lösung wurde 5 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 0,1 g Kaliumthiccyanat versetzt, wonach die Mischung 1 h lang auf 60⁰C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurden 4 ml Ethylether zu dieser Reaktionsmischung gegeben, worauf sich ein Öl absonderte. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt, und unter Zugabe von 10 ml Ethylacetat zum Rückstand wurde die Gefäßwand gerieben. Darauf wandelte sich das Öl in ein Pulver um, das durch Filtrieren unter Saugwirkung gesammelt wurde. Es wurden 0,52 g des Produkts erhalten. Die chromatographische Analyse des Produkts zeigte eine gute Übereinstimmung mit dem Produkt von Beispiel 2.

Beispiel 4

Natrium-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(2-methyl-l^,4-thiadiazol-5-yl)-

thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In 20 ml Phosphatpuffer (pH 6,4) wurden 0,75 g 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Beispiel 3) zusammen mit 0,21 g 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol und

0,257 g Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Mischlösung wurde 15 h lang bei 57⁰Cgerührt. Die Lösung wurde mit der notwendigen Menge Natriumhydrogencarbonat auf pH 7,0 eingestellt und der Säulenchromatcgraphie an Polystyrolharz (Amberlite XAD-2) mit Wasser als Entwickler unterzogen. Die das herzustellende Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,185 g.

IR(cnT', KBr): 1765, 1605, 1550, 1385, l°-55.

NMR (100 MHz; D₂O; δ): 2,78 (s; Thiadiazol 2-CH₃); 3,44 + 3,84 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,79 (s; CH₂CO); 4,01 + 4,55 (ABq; J = 14,0 Hz;3-CH₂);5,12 (d; J = 4,5 Hz;6-H);5,72 (d; J = 4,5 Hz; 7-H);6,78 (d;Thiazolin5-H).

Elementaranalyse:

berechnet für C]₆H₁₅N₆O₅S₄Na ■ H₂O

C: 35,55%; H: 3,17%; N: 15,55% gefunden
C: 3532 %; H: 3,07%; N: 15,46%

Tabelle II

Minimale Inhibitorkonzentrationen (pg/ml; Agarverdünnung)

Natrium-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl>thiomethyl-

3-cephem-4-carboxylat

Eine gemischte Lösung aus 10 g 7-(4-Brom-3-oxobutyr/lamido>3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Ausgangsmaterialsynthes 5) und 0,376 g Kaliumthiocyanat wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach 0,14 g Hydroxylaminhydrochlorid zugesetzt wurden. Die Mischung wurde auf 60⁰C erhitzt und 1,5 h lang gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde mit 20 ml Ethylacetat verrührt, woraufhin sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abgesaugt und in einer Lösung von 0,5 Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an Polystyrolharz (Amberlite® XAD-2) mit Wasser als Entwickler unterzogen. Die das herzustellende Produkt enthaltenden Fraktionen wur- so den gesammelt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,345 g.
IR (KBr; cm"¹): 1765, 1675, 1605, 1390, 1355.

NMR (100 MHz; D₂O; δ): 3,47 + 3,83 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,77 (s; CH₂CO); 4,07 (s; Tetrazol 1-CH₃); 4,07 + 4,38 (ABq; J = 13 Hz; 3-CH₂); 5,12 (d;J =4,5 Hz;6-H);5,70(d: J =4,5 Hz; 7-H); 6,72 (s; Thiazolin 5-H). NMR (100 MHz; U₆-DMSO; (5):3,31 +3,61 (ABq; J = 18 Hz;2-CH₂);3,56 (s;CH₂CO);3,94(s; Tetrazol 1-CH₃); 4,26 + 4,46 (ABq; J = 12 Hz;3-CH₂);4,92 (d; J = 4,5 Hz;6-HO);5,53 (dd; J = 4,5 + 8 Hz; 7-H);6,67 (s;Thiazolin 5-H); 10,9 (d; J = 8 Hz; CONH).
UV Amax (c, in H₂O): 267 nm (1,325 X 10⁴).

Elementaranalyse:

berechnet für Q₅H₁₅N₈O₅S₃Na ■ H₂O C: 33,21%; H: 3,53%; N: 20,65% gefunden

C: 3337%: H: 3,24%; N: 20,49%

Bakterien	Produkt von Beispiel 4	Beispiel 5	Cefaloridin	Cefäzolin
E. coli NIHJ	0,05	6,25	1,56
E. coli O-lll	0,024	3,13	1,56
E. coli T-7	1,56	>100	>100
K. pneumoniae DT	0,05	3,13	1,56
K. pneumoniae GN 3835	0,20	50	12,5
P. vulgaris IFO 3988	0,10	6,25	3,13
P. mirabilis GN 4359	0,05	3,13	3,13
P. morganii IFO 3168	0,10	>100	>100
P. rettgeri 8 (TNO 336)	0,012	1,56	03
P. rettgeri GN 4733	0,10	>100	>100
Ent. cloacae IFO 12937	50	>100	>100
Cit. freundii GN 99	0,78	50	50
Cit. freundii GN 1706	1,56	>100	>100

Tabelle III

Minimale Inhibitorkonzentrationen (μβ/πιΐ; Agarverdünnung)

Bakterien	Produk
E. coli NIHJ	0,05
E. coli 0-111	S 0,03
E. coli T-7	1,56
K. pneumoniae DT	0,05
K. pneumoniae GN 3835	0,10
P. vulgaris IFO 3988	0,20
P. mirabilis GN 4359	0,10
P. morganii IFO 3168	0,78
P. rettgeri 8 (TNO 336)	S 0,03
P. rettgeri GN 4733	0,05
Ent. cloacae IFO 12937	6,25
Cit. freundii GN 99	0,39
Cit. freundii GN 1706	0,78

Cefaloridin

Cefazolin

6,25

3,13
>100

3,13
50

6,25

3,13
>100

1,56

>100

50

>100

1,56 1,56

>100

1,56 12,5 3,13 3,13

>100 0,20

>100

>100 50

>100

Beispiel 6

Natrium-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-13,4-oxadiazol-2-yl)-

thiomethyl-3 -cephem-4- carboxy lat

In 20 ml PhosphatpufFer (pH 6,4) wurde 1,0 g 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Beispiel 2) zusammen mit 0312 g 5-MethyI-13,4-oxadiazol-2-thioi-KaIiumsalz und 0336 g Natriumhydrogencarbonat gelöst, und die Mischlösung wurde 12 h lang bei 55°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde diese Reaktionsmischung einer Säulenchromatographie an Polystyrolharz (Amberlite" XAD-2) mit Wasser als Entwickler unterzogen. Die das herzustellende Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt bzw. vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,21 g.
IR (KBr; cm"¹): 1770, 1680, 1600, 1485, 1390, 1360.
NMR (100 MHz; D₂O; S): 2,60 (s; Oxadiazol 5-CH₃); 3,44 + 3,88 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,78 (s; CH₂CO); 3,95 + 4,57 (ABq; J = 13 Hz; 3-CH₂); 5,12 (d; J = 4,5 Hz; 6-H); 5,71 (d; J = 4,5 Hz; 7-H);6,74 (s; Thiazolin 5-H).

Tabelle IV

Minimale Inhibitorkonzentrationen (j/g/ml; Agarverdünnung)

Bakterien	Produkt von Beispiel 6	Cefaloridin	Cefazolin
E. coli NIHJ	0,10	6,25	1,56
E. coliO-111	0,05	3,13	1,56
E. coli T-7	3,13	>100	>100
K. pneumoniae DT	0,10	3,13	1,56
K. pneumoniae GN 3835	0,78	50	124
P. vulgaris IFO 3988	0,20	6,25	3.13
P. mirabilis GN 4359	0,10	3,13	3,13
P. morganii IFO 3168	0,10	>100	>100
P. rettgeri 8 (TNO 336)	S 0,012	1,56	0,20
P. rettgeri GN 4733	0,10	>100	>100
Ent. cloacae IFO 12937	50	>100	>100
Cit. freundii GN 99	0,78	50	50
Cit. freundii GN 1706	146	>100	>100

Beispiel 7

Natrium-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetam;do]-3-(l H-l,2,3-triazol-4-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In 1 η-Natronlauge wurden 0,3 g 5-Amino-l,2,3-thiadiazol gelöst. Die Lösung wurde 10 min lang auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Kohlendioxid in diese Mischladung eingeleitet, und nach Erreichen eines Sättigungspunktes wurden 1,0 g 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-acetoxyrnethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Beispiel 2) und 20 ml Phosphatpuffer (pH 6,4) zugegeben. Die Mischlösung wurde 2,5 h lang auf 73 ⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde diese Reaktionsmischung einer Säulenchromatographie an Polystyrolharz (Amberlite® XAD-2) mit Wasser als Entwickler unterzogen. Die das herzustellende Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,285 g.
IR (KBr; cm-'): 1770, 1610, 1400, 1360.

NMR(100MHz;D₂O;<5):3,33+3,78(ABq;J = 18Hz;2-CH₂);3,75(s;CH₂CO);3,63+4,22(ABq;J = 14,0Hz; 3-CH₂); 5,06 (d; J = 4,0 Hz; 6-H); 5,62 (d; J = 4,0 Hz; 7-H); 6,70 (s; Thiazolin 5-H); 7,94 (s; Triazol 5-H).

Eiementaranaiy se:

berechnet Tür Ci₅H₁₄N₇O₅S₃Na · 0,5 H₂O C: 36,00%; H: 3,02 %; N: 19,59 % gefunden
C:35,65%; H: 3,51%; N: 19,67%

Tabelle V

Minimale Inhibitorkonzentrationen (pg/ml; Agarverdünnung)

Bakterien	Produkt von Beispiel 7	Beispiel 8	Cefaloridin	Cefazolin
E. coli NlHJ	0,78	6,25	1,56
E. coli O-lll	0,05	3,13	1,56
E. coli T-7	3,13	>100	>100
K. pneumoniae DT	0,10	3,13	1,56
K. pneumon^;ae GN 3835	0,10	50	12,5
P. vulgaris IFO 3988	0,20	6,25	3,13
P. mirabilis GN 4359	0,10	3,13	3,13
P. morganii IFO 3168	0,39	>100	>100
P. rettgeri 8 (TNO 336)	S 0,03	1,56	0,20
P. rettgeri GN 4733	0,78	>100	>100
Ent. cloacae IFO 12937	>100	>100	>100
Cit. freundii GN 99	1,56	50	50
Cit. freundii GN 1706	12,5	>100	>100

Natrium-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazo!in-4-yl)-acetamido]-3-(3-hydroxymetliyl-4-methyll^^triazol-S-ylJ-thiomethyl-S-cephem-^carboxylat

In 20 ml Phosphatpufler (pH 6,4) wurde 1,0 g 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-acetoxyrriethy!-3-cephem-4-carbonsäure (Beispiel 2) zusammen mit 0,3 g 3-Hydroxymethy!-4-meihYl-l,2,4-triazQl-5-thiol und 0,336 g Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde 2 h lang bei 70°C gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde einer Säulenchromatographie an Polystyrolharz (Amberlite® XAD-2) mit Wasser als Entwickler unterzogen. Die das herzustellende Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt. Diese Lösung enthielt 3-Hydroxymethyl-4-methyl-l,2,4-lriazol-5-thiol zusammen mit dem herzustellenden Produkt. Die Lösung wurde gefriergetrocknet, und das erhaltene Pulver wurde erneut in Wasser gelöst. Die Lösung wurde dann einer Säulenchromatographie an Dextangel (Sephadex LH-20®) mit Wasser als Entwickler unterzogen. Die das herzustellende Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,28 g.

IR (KBr; cm"¹): 1770, 1675, 1605, 1390, 1360.

NMR (100 MHz; D₂O; δ): 3,39 + 3,85 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,74 (s; Triazol 4-CH₃); 3,77 (s; CH₂CO); 3,76 + 4,35 (ABq; J = 14 Hz;3-CH₂); 4,81 (s; triazol3-CH₁OH); 5,08 (d; J = 4,5 Hz; 6-H); 5,66 (d; J = 4,5 Hz; 7-H); 6,73 (s; Thiazolin 5-H).

20

30 35 40

55 60 65

Tabelle VI

Minimale Inhibitorkonzentrationen (jjg/ml; Agarverdünniing)

Bakterien	Produkt von Beispiel 8	Cefaloridin	Cefazolin
E. coli NIHJ	< 0,2	6,25	1,56
E. coli Olli	S 0,2	3,13	1,56
₀ E. coli T-7	1,56	>100	> 100
K. pneumoniae DT	< 0,2	3,13	1,56
K. pneumoniae GN 3835	< 0,2	50	12,5
P. vulgaris IFO 3988	0,39	6,25	3,13
₅ P. mirabilis GN 4359	S 0,2	3,13	3,13
P. morganii IFO 3168	< 0,2	>100	>100
P. rettgeri 8 (TNO 336)	S 0,2	1,56	S 0,2
P. rettgeri GN 4733	< 0,2	>100	>100
_D Ent. cloacae IFO 12937	12,5	>100	>100
Cit. freundii GN 99	0,78	50	50
Cit. freundii GN 1706	3,13	>100	>100

25 Beispiel 9

7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl>acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-, 4-carbonsäure

\ 30 In 10 ml Dimethylacetamid wurden 4,0 g 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Ausgangsmaterialsynthese 5) zusammen mit 1,5 g Kaliumthiocyanat und 0,56 g Hydroxyaminhydrochlorid gelöst. Die Lösung wurde 60 min lang bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 40 ml Ethylether vermischt, worauf sich ein Öl absonderte. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren verworfen. Der Rückstand wurde mit 100 ml Ethylacetat versetzt, und die Gefäßwand wurde gerieben, worauf sich das Öl in ein Pulver umwandelte. Dieses Pulver wurde abgesaugt (5,2 g) und in 25 ml einer wäßrigen Lösung von2,2 g Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an Polystyrolharz (Amberlite® XAD-2) mit Wasser als Entwickler unterzogen. Die das herzu-

J stellende Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck auf 10 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Essigsäure auf pH3 eingestellt und femer unter vermindertem Druck auf 5 m! eingeengt. Das Konzentrat wurde stehengelassen, und die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Wasser umkristallisiert.

;: Fp 200-220⁰C (Zers.).

r IR (KBr; cm"¹): 1785, 1660, 1630, 1550, 1385.

_v: NMR (100 MHz; CF₃COOH; <5): 3,87 (s; 2-CH₂); 4,10 (s; CH₂CO); 4,21 (s; Tetrazol 1-CH₃); 4,23 + 4,76 (ABq;

Ü 45 J = 14 Hz; 3-CH₂); 5,27 (d; J = 4,5 Hz; 6-H); 5,88 (dd; J = 4,5 + 8,0 Hz; 7-H); 6,81 (s; Thiazolin 5-H); 8,09 (d;

f: J = 8,0 Hz; CONH).

'"■ Elementaranalyse:

berechnet für Q₅H₁₆N₈O₅S₃ · 1/2 H₂O U 50 C: 36,50%; H: 3,47%; N: 22,70% ■' gefunden

:■ C: 36,68%; H: 3,37%; N: 22,71%

Toxikologische Prüfungen

Subkutan an Mäuse bzw. Ratten verabreichte Dosen von bis zu 1 g/kg des gemäß Beispiel 9 erhaltenen Pro-

Ih dukts zeigten keine nachteiligen Wirkungen.

•|* 60 Beispiel 10

7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-[R¹]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure[l}-betain

oder -natriumsalz

Entsprechend den nachstehend beschriebenen allgemeinen Verfahrensweisen wurde 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Beispiel 2) oder 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-^thiazolin-^yO-acetamidojO-mandeloxymethyl-S-cephem-^carbonsäure (Ausgangsmaterialsynthese 3) mit dem entsprechenden Thiol R¹SH zu den Verbindungen Nr. 1 bis 15 umgesetzt, die in Tabelle VII

14

angegeben sind. Tabelle VII enthält aich die physikalischen Eigenschaften der so hergestellten Cephalosporinderivate (I).

Allgemeine Verfahrensweise (1)

In 40 ml Phosphatpuffer (pH 6,4) wurden 0,856 g (2 mmol) 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamidol-S-acetoxymethyi-S-cepherrwi-carbonsäure (Beispiel 2) zusammen mit dem Thiol R¹SH (2,2 mmol) und 0,336 g (4 mmol) Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Mischlösung wurde 7 bis 8 h lang bei 70 bis 65⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck auf etwa 20 ml eingeengt und nach Einstellung des pH-Wertes des Konzentrats auf 6,5 (mit 10%igem Natriumhydrogencarbonat oder 10%iger Phosphorsäure, je nach Bedarf) einer Säulenchromatographie an Polystyrolharz (Amberlite ® XAD-2) unterzogen. Die Elution erfolgte mit Wasser, 5 %igem Ethanol und 10 %igem Ethanol (in der angegebenen Reihenfolge). Die das herzustellende Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, und der Alkohol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gefriergetrocknet. Auf diese Weise wurden 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-[R']-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-betain oder -natriumsalz erhalten. is

Allgemeine Verfahrensweise (2)

In 15 ml Wasser wurde 1 g(2 mmol) 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(mandeloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ausgangsmaterialsynthese 3) zusammen mit dem Thiol R¹SH (3 mmol) unter Zusatz von 0,25 g (3 mmol) Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Mischlösung wurde 1 h lang bei 6O⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6 gebracht und einer Säulenchromatographie an Dextrangel(Sephadex^eLH-20) mit Wasser als Entwickler unterzogen. Die das herzustellende Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Auf diese Weise wurde das herzustellende Produkt 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-[R']thiomethyl-3-ce-[jhem-4-carbonsäure-betain oder -natriumsalz erhalten.

Allgemeine Verfahrensweise (3)

(1) In 40 ml Wasser wurden 10,7 g (30 mmol) 7-Acetoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit dem Thiol R¹SH (30 mmol) und 5,04 g (60 mmol) Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde mit 10 %iger Natronlauge auf pH 7,0 eingestellt und 4 h lang bei 60 bis 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 2,31 g (33 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben, und die Mischung wurde mit der notwendigen Menge 1 η-Salzsäure auf pH 3,6 gebracht. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurde die herzustellende 7-Amino-3-[R¹]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

(2) Eine Lösung von 1,03 g (13 mmol) Diketen in 5 ml Methylenchlorid wurde auf -30⁰C abgekühlt und mit 15 g (15 mmol) einer Lösung von 1 Mol Chlor in Tetrachlorkohlenstoff oder einer Lösung von 2,24 g (14 mmol) Brom in 5 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Getrennt davon wurden die in Stufe (1) erhaltene 7-Amino-3-[R']-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (10 mmol) und 2,02 g (20 mmol) Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde auf-20⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die vorstehend erwähnte Reaktionsmischung in rascher Folge zugetropft. In den meisten Fällen führte das Zutropfen zu einer Wärmeentwicklung, wodurch die Temperatur auf nahe 0⁰C anstieg. Die Temperatur der Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur erhöht, bei der die Mischung 15 min lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann zu einer Mischung aus 150mlEthylacetatund 100 ml 10 %iger Phosphorsäure gegeben und intensiv gerührt. Die organische Schicht wurde abgesondert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether gelockert. Auf diese Weise wurde die 7-(4-Chlor- [bei Anwendung von Chlor] oder -Brom- [bei Anwendung von Brom] S-oxobutyrylamido^-tR'JthiomethyW-cephem^-carbonsäure als Pulver erhalten.

(3) In 10 ml Dimethylacetamin wurden die in Stufe (2) erhaltene 7-(4-Chlor- oder -Brom-3-oxobutyrylamido)-S-lR'lthiomethyl-S-cephen-Mt-carbonsäure (8 mmol) und 0,776 g (8 mmol) Kaliumthiocyanat gelöst, und die Mischlösung wurde 12 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 0,56 g (8 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid gegeben, und die Mischung wurde 60 min lang bei 6O⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 40 ml Ethylether gerührt und die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren entfernt. Unter Zugabe von 100 ml Ethylacetat wurde die Gefäßwand gerieben. Das erhaltene Pulver wurde abgesaugt und in 20 ml 10 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an Polystyrolharz (Amberlite® XAD-2) mit Wasser als Entwickler unterzogen. Die das herzustellende Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Auf diese Weise wurde das herzustellende Produkt 7-[(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-[R¹]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-betain oder -natriumsalz erhalten.

HO

CH₂CONH

CH₂SR¹

Verb. R¹

Nr.

M IR (KBr; cm"¹) β- Lactam

NMR: δ ppm

allg. Vf.

N-N

. 4 J

N
H

N-N

Na 1768

Na 1765

N
CH₃

Il "

4 ?

Na 1765

N
CH₃

N-N

4 J

Na 1765

N-N

A )

N
CH₃

Na 1767

(100 MHz; D₂O): 3,46+3,79 (ABq; (!) J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,77 (s; CH₂CO);
4,04 + 4,28 (ABq; J = 14 Hz; 3-CH₂); (2) 5,12 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,68 (d;
J = 5 Hz; 7-H); 6,73 (s; Thiazolin (3)

5-H); 8,36 (s; Triazol 5-H)

(100 MHz; D₂O): 2,53 (s; Triazol
5-CH₃); 3,44 + 4,01 (ABq; J - 18 Hz;
2-CH₂); 3,68 (s; Triazol 4-CH₃); 3,85
(s; CH₂CO); 3,75 + 4,42 (ABq;
J = 14 Hz; 3-CH₂); 5,14 (d;
J = 4 Hz; 6-H); 5,70 (d; J = 4 Hz;
7-H); 6,73 (s; Thiazolin 5-H)

(D (2) (3)

(D

(100 MHz; D₂O): 3,48 + 3,90 (ABq;

J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,81 (s; CH₂CO);

4,00 + 4,45 (ABq; J = 13 Hz; 3-CH₂); (2) 5,19 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,75 (d;

J = 5 Hz; 7-H); 6,74 (s; Thiazolin (3)

5-H); 8,11 (s; 1,2,4-Triazol 3-H)

(100 MHz; D₂O): 3,43 + 3,78 (ABq; (1) J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,77 (s; CH₂CO);

4,09 + 4,54 (ABq; J = 13 Hz; 3-CH₂); (2) 5,09 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,65 (d;

J = 5 Hz; 7-H); 6,73 (s; Thiazolin (3)

(100 MHz; D₂O): 3,48 + 3,90 (ABq; (1) J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,82 (s; CH₂CO
+ Triazol -CH₃); 3,83 + 4,38 (ABq; (2) J = 14 Hz; 3-CH₂); 5,15 (d; J = 5 Hz;
6-H); 5,70 (d; J = 5 Hz; 7-H); 6,75 (3) (s; Thiazolin 5-H); 8,59 (s; Triazol 5-H)

16

Fortsetzung

Verb. R¹ Nr.

IR (KBr;

cm"¹) β- Lactam

NMR: 6 ppm

allg. Vf.

N-N 4 JL

COONa

N-N

-CH₂

COOCH₃

Ν —Ν

A J

N H

CH₂CH₂N(CH₃)!

N-N

4!

CH₂COONa

Ν —N

Il N

N Na

N-N

-CH₂OH

CH₃

-CH₂N CH₃

Na 1767 (100 MHz; D₂O): 3,56 + 3,92 (ABq; (1)

J = 18 Hz; CH₂); 3,81 (s; CH₂CO); 4,17 (s; CH₂CO₂); 4,20 + 4,62 (ABq; (2) J = 13 Hz; 3-CH₂); 5,24 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,80 (d; J = 5 Hz; 7-H); 6,73 (s; Thiazolin 5-H)

Na 1768 (100 MHz; D₂O): 3,53 + 3,88 (ABq; (2)

J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,86 (s; CH₂CO); 3,91 (s; OCH₃); 4,18 + 4,58 (ABq; J = 13 Hz; 3-CH₂); 5,21 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,77 (d; J = 5 Hz; 7-H); 6,73 (s; Thiazolin 5-H)

(100 MHz; D₂O): 3,02 (s; N(CHj)₂); (2)

3,48 + 3,78 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,75 (s; CH₂CO); 3,79 (t; J = 6 Hz; CH₂NMe₂); 4,12 + 4,29 (ABq; ΓΞΠ3 Hz; 3-CH₂); 4,83 (t; J = 6 Hz; Tetrazol -CH₂-); 5,10 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,61 (d; J = 5 Hz; 7-H); 6,72 (s; Thiazolin 5-H)

Na 1765 (100 MHz; D₂O): 3,44 + 3,68 (ABq; (1)

J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,72 (s; CH₂CO); 4,23 + 4,42 (ABq; J = 13 Hz; 3-CH₂); 4,71 (s; Tetrazol -CH₂CO); 4,96 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,58 (d; J = 5 Hz; 7-H); 6,73 (s; Thiazolin 5-H)

Na 1765 (100 MHz; D₂O): 3,42 + 3,80 (ABq; (1)

J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,73 (s; CH₂CO); 3,99 + 4,36 (ABq; J = 13 Hz; 3-CH₂); 5,16 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,74 (d; J = 5 Hz; 7-H); 6,80 (s; Thiazolin 5-H)

Na 1772 (100 MHz; D₂O): 3,44 + 3,85 (ABq; (1)

J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,79 (s; CH₂CO); 4,08 + 4,58 (ABq; J = 13 Hz; 3-CH₂); (2) 5,01 (s; Thiadiazol-CH₂O); 5,12 (d; J = 4,5 Hz; 6-H); 5,71 (d; J = 4,5 Hz; (3) 7-H); 6,74 (s; Thiazolin 5-H)

Na 1767 (100 MHz; D₂O): 2,51 (s; N(CHj)₂); (2)

3,77 (s; CH₂CO); 3,44 + 3,79 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂); 4,12 + 4,53 (ABq; J = 13 Hz; 3-CH₂); 4,22 (s; Thiadiazol -CH₂N); 5,10 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,66 (d; J = 5 Hz; 7-H); 6,70 (s; Thiazolin 5-H)

B
te:
k

Fortsetzung

Verb. R¹ Nr.

IR(KBr;

cm"¹)

>Lactam

NMR: (J ppm

allg. Vf.

10

15

20

N-N

13 —\ JI-CH₂CH₂OH Na 1769

N-N

14 —( Jl-CH₂COONa

CH₃

Na 1765

25 N-N

30

Na 1768

(1)

(100 MHz; D₂O): 2,93 (t; J = 6 Hz; Tbjadiazol 2-CH₂); 3,4-3,9 (m; 6 H); 4,03 + 4,56 (ABq; J = 14 Hz; 3-CH₂); 5,12 (d; J = 4,5 Hz; 6-H); 5,73 (d; J = 4,5 Hz; 7-H); 6,74 (s; Thiazolin (3)

(2)

(100 MHz; D₂O): 3,45 + 4,03 (ABq; (1) J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,62 (s; Triazol 4-CH₃); 3,78 (s; Triazol 5-CH₂CO); 3,85 (s; CH₂CO); 3,75 + 4,43 (ABq; J = 14 Hz; 3-CH₂); 5,14 (d; J = 4 Hz; 6-H); 5,71 (d; J = 4 Hz; 7-H); 6,73 (s; Thiazolin 5-H)

(100 MHz; D₂O): 3,02 (s; (CH₃^N); (2) 3,46 + 3,84 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,67 (breit s; CH₂CH₂N); 3,78 (s; CH₂CO); 4,06 + 4,53 (ABq; J = 14 Hz; 3-CH₂); 5,16 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,71 (d; J = 5 Hz; 7-H); 6,75 (s; Thiazolin 5-H)

35

40

45

50

55

60"

65

Beispiel

Natrium-7-[2-(2-lmino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(carbamoyloxymethyl)-3-cephem-

4-carboxylat

In 0,5 ml Dimethylacetamid wurden 0,088 g 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamido>3-(carbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ausgangsmaterialsynthese 6) zusammen mit 0,019 g Kaliumthiocyanat gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurden 0,014 g Hydroxylaminhydrochlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf 60⁰C erhitzt und 1 h lang gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 10 ml Ether hinzugegeben, und die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt. Unter Zugabe von 10 ml Ether wurde der Rückstand gerührt, worauf ein Pulver erhalten wurde. Dieses wurde abgesaugt und in einer 10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an Polystyrolharz (Amberlite® XAD-2) mit Wasser als Entwickler unterzogen. Die das herzustellende Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,03 g.

IR (KBr; cm"¹): 3400, 1760, 1710, 1600, 1400, 1330.

NHR (100 MHz; oVDMSO; δ): 3,12 +3,43 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂);3,47 +3,66 (ABq; J = 14 Hz; CH₂CO); 4,70 + 4,87(ABq;J = 13Hz;3-CH₂);4^1(d;J=5Hz;6-H);5,50(dd;J = 5+9Hz;7-H);6,47(breits;OCONH₂) 6,68 (s; Thiazolin; 5-H); 7-8 (breit s; 1 H; HN=).

NMR(100 MHz; D₂O; <5): 3,46 + 3,77 (ABq; J = 18 Hz;2-CH₂);3,85 (s; CH₂CO); 4,80 + 5,00 (ABq; J = 12 Hz; 3-CH₂); 5,24 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,81 (d; J = 5 Hz; 7-H); 6,82 (s; Thiazolin 5-H).
UV Amax (H₂O; ε): 264 nm (1,27 Χ 10⁴).

Elementaranalyse:

berechnet für Q₄Hi₄N₅O₇S₂Na · 2 H₂O C: 34,50%; H: 3,72%; N: 14,37% gefunden C: 34,58%; H: 3,83%; N: 13,75%

18

Tabelle VIII

Minimale Inhibitorkonzentrationen (|jg/ml; Agarverdünnung)

Bakterien	Produkt vor	ι Beispiel 11	Cefaloridin	ED₅₀*) in	mg/kg	Cefazolin
E. coli NIHJ	0,20		6,25	0,075		1,56
E. coli 0-111	0,10		3,13	0,019		1,56
E. coli T-7	1,56		>100	0,071		>100
K. pneumoniae DT	0,20		3,13	0,056		1,56
K. pneumoniae GN 3835	0,20		50	0,04		12,5
P. vulgaris IFO 3988	0,39		6,25	0,084		3,13
P. mirabilis GN 4359	0,20		3,13	2,60		3,13
P. morganii IFO 3168	0,78		>100		>100
P. rettgeri 8 (TNO 336)	S 0,012		1,56	0,20
P. rettgeri GN 4733	0,20		>100	>100
Ent. cloacae IFO 12937	50		>100	>100
Cit. freundii GN 99	0,78		50	50
Cit. freundii GN 1706	3,13		>100	>100
Tabelle IX
Schutzwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Cefaloridin bei
infizierten Mäusen
Produkt von Beispiel
1
4
6
7
9
11
Cefalüridin

♦) Versuchstiere: männliche Mäuse (ICR/SLC).

5 Mäuse pro Gruppe - Einzeldosis. Infektion: intraperitoneal mit Escherichia coli O-lll

Verabreichung: eine einzelne subkutane Dosis unmittelbar nach der Infizierung. ₄₅

Beobachtungszeit: 7 Tage.

Beispiel 12

Natrium-7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(carbamoyloxymethyl)-3-cephem- 50

4-carboxylat

(1) 7-(4-ChIor-3-oxobutyrylamido)-3-(carbamoyloxyrnethyl)-3-cephem-4-carbonsäure: Eine Lösung von 37,8 g Diketen in 190 ml Methylenchlorid wurde auf-60⁰C abgekühlt, und unter Rühren wurden 31,9 g Chlor in die Lösung eingeführt. Daneben wurden 82,0 g 7-Amino-3-(carbamoyl-oxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 55 und 66,8 g Triethylamin in einer Mischlösung aus 300 ml Dimethylformamid und 300 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde auf -25°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die vorstehend erwähnte Reaktionsmischung tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugegeben, daß die Reaktionstemperatur nicht über -18⁰C hinausging. Nach 30 minütigem Rühren bei dieser Temperatur wurden 1000 ml Methylethylketon, 600 ml Ethylacetat, 200 g Phosphorsäure und 750 ml Salzlösung zugegeben, und die Mischung wurde 60 gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Ethylacetat gemischt, und das gebildete Pulver wurde gesammelt. Ausbeute: 79,6 g. IR (KBr; cm"¹): 1773, 1720, 1660, 1540, 1410, 1335.

NMR (100 MHz; (I₆-DMSO; ö): 3,42 + 3,66 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,60 (s; COCH₂CO), 4,56 (s; ClCH₂); 4,64 + 4,94 (ABq; J = 13 Hz; 3-CH₂); 5,12 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,58 (dd; J = 5 + 8 Hz; 7-H); 6,52 (breit s; CONH₂); 65 9,02 (d; J = 8 Hz; CONH).

(2) In 10 ml Dimethylacetamid wurden 3,13 g des Produkts von Stufe (1), 7-(4-Chlor-3-oxobutyrylamido)-3-(carbamoyloxymethyOO-ceDhem^-carbonsäure, und 0,776 g Kaliumthiocyanat gelöst, und die erhaltene

19

Lösung wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 0,56 g Hydroxylaminhydrochlorii versetzt und 60 min lang auf 60⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 40 ml Ether mit der Lösung gemischt und die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen. Zum Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat hinzugegeben und die Gefaßwand wurde gerieben. Das gebildete Pulver wurde abgesaugt und in 20 ml 10 %iger Natriumhydro gencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an Polystyrolharz (Amberlite' XAD-2) mit Wasser als Entwickler unterzogen. Die das herzustellende Produkt enthaltenden Fraktionen wur den vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 1,08 g.

Die IR- und NMR-Spektren der Probe waren in zufriedenstellender Übereinstimmung mit denjenigen dei gemäß Beispiel 11 hergestellten Probe.

Beispiel 13

Natrium-7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(3-methyl-l^,4-thiadiazol-5-yl>
thiomethyM-cephem^carboxylat

In 20 ml PhosphatpufTer (pH6,4) wurden 0,482 g 7-i2-(2-Imino-3-hydrüxy-4-ihiäzoliri-4-yl)-acetamido]-3-acetox>methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Beispiel 2) zusammen mit 0,176 g 3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-th!ol unc 0,168 g Natriumhydrogencarbonat gelöst, und die Lösung wurde 3 h lang bei 70⁰C gerührt. Diese Reaktion* mischung wurde einer Säulenchromatographie an Polystyrolharz (Amberlite® XAD-2) unterzogen und mit Was· ser und 20 %igem Ethanol eluiert. Die das herzustellende Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,17 g.
IR (KBr; cm"¹): 1765.
NMR(IOO MHz; D₂O; <J):2,59 (s; CH₃);3,43 +3,76 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,76 (s; CH₂CO); 4,15 +4,57 (ABq J = 14 Hz; 3-CH₂); 5,12 (d; J = 4,5 Hz; 6-H); 5,70 (d; J = 4,5 Hz; 7-H); 6,72 (s; Thiazolin 5-H).

Elementaranalyse:

berechnet für C₆H₁₅N₆O₅S₄ · 1,5 H₂O C: 34,97%; H: 3,30%; N: 15,29% 30 gefunden C: 35,16 %; H: 3,28 %; N: 15,47%

Tabelle X

Minimale Inhibitorkonzentrationen (ug/ml; Agarverdünnung)

Natrium-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazoIin-4-yl>acetamido]-3-[l-(2-hydroxyethyl)-l H-tetrazoI-

5-yl]thiomethyI-3-cephem-4-carboxylat

Die Verfahrensweise von Beispiel 13 wurde wiederholt, wobei jedoch 0,146 g l-(2-Hydroxyethyl>l H-tetrazol-5-thioI anstelle von 3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-thiol verwendet wurden. Ausbeute: 0,215 g.
IR(KBnCm"¹): 1758.

NMR (100 MHz; D₂O; δ): 3,45 + 3,80 (ABq; J = 18 Hz; 2-CH₂);3,78 (s; CH₂CO); 4,04 (t; CH₂O); 4,14 + 4,41 (ABq; J = 13 Hz;3-CH₃);4,57(t; Tetrazol-CH₂ -);5,13 (d; J = 5 Hz;6-H);5,65 (d; J = 5 Hz;7-H);6,74(s;Thiazo-

65 lin 5-H).

20

Bakterien	Produkt von Beispiel 13	Beispiel 14	Cefaloridin	Cefazolin
E. coli NIHJ	0,39	6,25	1,56
E. coliO-111	0,1	3,13	1,56
E. coli T-7	6,25	>100	>100
EC pneumoniae DT	0,1	3,13	1,56
P. vulgaris IFO 3988	0,1	6,25	3,13
P. mirabilis GN 4359	OJ	3,13	3,13
P. morganii IFO 3168	1,56	>100	>100
P. rettgeri 8 (TNO 336)	S 0,012	1,56	0,20
P. rettgeri GN 4733	0,2	>100	>100
Cit. freundii GN 99	0,78	50	50
Cit. freundii GN 1706	12,5	>100	>100

Elementaranalyse: berechnet fur C₆H₁₇N₈O₆S₃Na · 2 H₂O C: 33,56%; H: 3,70%; N: 19,57% gefunden C: 33,72%; H: 3,76%; N: 18,28%

Tabelle XI

Minimale Inhibitorkonzentrationen ([jg/ml; Agarverdünnung)

Bakterien	Produkt von Beispiel 14	Beispiel 15	Cefaloridin	Cefazolin
E. coli NIHJ	0,1	6,25	1,56
E. coli 0-111	0,05	3,13	1,56
E. coli T-7	1,56	>100	>100
K. pp.eumoniae DT	0,05	3,13	1,56
K. pneumoniae GN 3835	0,1	50	12,5
P. vulgaris IFO 3988	0,2	6,25	3,13
P. mirabilis GN 4359	0,1	3,13	3,13
P. morganii IFO 3168	0,39	>100	> 100
P. rettgeri 8 (TNO 336)	S 0,012	1,56	0,20
P. rettgeri GN 4733	0,05	>100	>100
Cit. freundii GN 99	0,39	50	50
Cit. freundii GN 1706	12,5	>100	>100

Natrium-7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl>acetamido]-3-(2-trifluormethyl-U,4-thiadiazol-

5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

Die Verfahrensweise von Beispiel 13 wurde wiederholt, wobei jedoch 0,186 g 2-Trifluormethyl-l_r3,4-thiadi- 35 azol-5-thiol anstelle von3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-thiol verwendet wurden. Die Verfahrensweise lieferte das
herzustellende Produkt. Ausbeute: 0,084 g.
IR (KBr; cm"¹): 1760.

NMR (100 MHz; D₂O; ö):3,46 +3,81 (ABq; J = 18 Hz;2-CH₂);3,75 (s; CH₂CO);4,19 +4,61 (ABq; J = 14 Hz;
3-CH₂); 5,53 (d; J = 5 Hz; 6-H); 5,69 (d; J = 5 Hz; 7-H); 6,72 (s; Thiazolin 5-H).

Elementaranalyse: berechnet für Ci₆Hi₂F₃N₆O₅S₃Na ■ 3,5 H₂O C: 3 1,62 %; H: 3,15 %; N: 13,83 % gefunden
C: 31,44%; H: 2,84%; N: 13,40%

Tabelle XII

Minimale Inhibitorkonzentrationen (fig/ml; Agarverdünnung)

Bakterien

)dukt von Beispiel 15	Cefaloridin	Cefazolin
0,78	0,25	1,56
0,39	3,13	1,56
12,5 .	>100	>I00
0,39	3,13	1,56
0,2	6,25	3,13
0,78	3,13	3,13
3,13	>100	>100
0,012	1,56	0,20
1,56	>100	>100
0,78	50	50
6,25	>100	>100

E. coli NIHJ E. coli O-lll E. coli T-7
K. pneumoniae DT P. vulgaris IFO 3988 P. mirabilis GN 4359 P. morganii IFO 3168 P. rettgeri 8 (TNO 336) P. rettgeri GN 4733 Cit. freundii GN 99 Cit. freundii GN 1706

21

Tabelle XIII

Vergleich der MIC-Werte erfindungsgemäßer (Patentansprüche 2 bis 10) und bekannter Cephalosporinderivate MIC (nfi/ml)

Mikroorganismus Patentanspruch

j 23456789 10 ABC Cefalotin

E. coliNIHJ 0,20 0,20 0,10 0,05 0,39 0,05 0,78 S 0,2 0,1 0,20 *) *) 6,25

j E. coli O-lll 0,10 0,10 0,05 0,024 0,1 S 0,03 0,05 S 0,2 0,05 0,10 *) *) 1,56

E. coliT-7**) 3,13 1,56 3,13 1,56 6,25 1,56 3,13 1,56 1,56 3,13 *) *) 100

i K. pneumoniae DT 0,10 0,20 0,10 0,05 0,1 0,05 0,10 S 0,2 0,05 0,20 *) *) 1,56

! K. pneumoniae GN 3825 0,20 0,20 0,78 0,20 *) 0,10 0,10 S 0,2 0,1 0,39 *) *) 12,5

ι P. vulgaris IFO 3988 0,39 0,39 0,20 0,10 0,1 0,20 0,20 0,39 0,2 0,39 3,13 1,56 3,13

¹P. mirabilis GN 4359 0,20 0,20 0,10 0,05 0,1 0,10 0,10 S 0,2 0,1 0,39 12,5 1,56 6,25

P. morgana IFO 3168**) 0,39 0,78 0,10 0,10 1,56 0,78 0,39 S 0,2 0,39 1,56 12,5 25 > 100

P. rettgeri GN 4733**) 0,10 0,20 0,10 0,10 0,2 0,05 0,78 S 0,2 0,05 0,78 *) *) > 100

Ent. cloacae IFO 12937 12,5 50 50 50 *) 6,25 > 100 12,5 *) 6,25 *) *) > 100

Cit. freundii GN 99 1,56 0,78 0,78 0,78 0,78 0,39 1,56 0,78 0,39 0,78 *) *) 100

Cit. freundii GN 1706**) 3,13 3,13 1,56 1,56 12,5 0,78 12,5 3,13 12,5 1,56 *) *) > 100

*) nicht geprüft.
♦·) cephalosporinresistent.

A = Cefotiam

N — N

CH₂CONH-

^ηί—Γ Ί II "

COON₂ },„_,

CH₂CH₂NMe₂

C = Cefuroxim
S

: —CONH-

ο' Il

N /

OMe

-N

CH₂OCONH₂

COOH

B = Cefoxitin

OCH₃

\ J-CH₂CONH-J (

-N J-CH₂OCONH₂ !

S^ i

COOH

Cefalotin

\ Jl-CH₂CONH-I / \

^S J N J-CH₂OCOMe

o T

COOH

Claims

Patentansprüche: 1. Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel:

0)

worin X eine Alkylcärbonyloxygruppe, deren Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Carbamoyloxygruppe oder eine Gruppe - SR¹ ist, worin R¹ eine gewünschtenfalls durch C_r bis C₄-Alkyl, Trifluormethyl, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Diiethylainowthyl I oder Dimethylaminoethyl substituierte Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl- oder Oxadiazolylgruppe ist, oder deren übliche biologisch aktive Ester oder pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cepheni-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(carbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
4. 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl>acetamido]-3-(5-methyl-U,4-oxadiazol-2-yl>thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
5. 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(2-methyl-l^,4-thiadiazol-5-yl>thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
6. 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl>acetamido]-3-(3-methyl-l,2.4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
7. 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
8.7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(lH-Uß-triazo!-4-yl>thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
9. 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-l,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
10. 7-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-[l-(2-hydroxyethyl)-l H-tetrazol-5-yI]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
11. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinderivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise

(1) eine Verbindung der Formel NCs-CH₂COCH₂CONH

CH₂X

(Π)

COOH

worin X die vorstehend definierte Bedeutung hat, oder ein Salz oder ein Ester davon mit Hydroxylamin umgesetzt wird,
(2) eine Verbindung der Formel

Y-CH₂COCH₂CONH

CH₂X

(Π1)

COOH

worin X die vorstehend definierte Bedeutung hat und Y ein Halogen ist, oder ein Salz oder ein Ester davon mit Thiocyansäure und Hydroxylamin umgesetzt wird oder
(3) eine Verbindung der Formel

,\ 5

CH₂CONH-] / \

J N J-CH₂Z (IV)

COOH 10

worin Z eine Acyloxygruppe ist, oder ein Salz davon mit einem Thiol der Formel R¹SH, worin R¹ die vorstehend definierte Bedeutung hat, umgesetzt wird.