DE2714392A1

DE2714392A1 - Uracilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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Publication number: DE2714392A1
Application number: DE19772714392
Authority: DE
Inventors: Naoto Hashimoto; Koichi Matsumura; Osamu Miyashita; Hiroshi Settsu Shimadzu
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-03-31
Filing date: 1977-03-31
Publication date: 1977-12-22
Also published as: DD132790A5; GR68935B; FR2346337B1; CH632748A5; PH14553A; PT66374B; FR2346337A1; US4329460A; NO771124L; DD137353A5; PL106917B1; PT66374A; CA1081226A; PL197045A1; SU795467A3; FI770904A; DK141177A; GB1546346A; DK142029B; NL7703541A

Description

PATENTANWÄLTE PROF. DR. DR. J. RtITSTOT¹⁷¹En DR.-ING. WOLFRAM BUNTE 2714392 DR. WERNER KINZEBACH D-SOOO MÖNCHEN 4O. BAUEIMTIIAaBK It · FIBNHUF (OS9) 97 68 S3 ■ TELEX B2IS2O8 ISAII O POSTFACH 7βΟ. Ο-SOOO MÜNCHEN 43

München, 31. März 1977

M/18102
^v TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, Ltd.

27, Doshomachi 2-chome Higashi-ku

Osaka / Japan

Uracilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel

(I)

(worin X " O oder NH; R^ = eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe, die gegebenenfalls veräthert oder verestert cein kann, oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann; Rp bzw. R, = H, niedrig-Alkyl oder C , »

und Y β eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder CN)

sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die Verbindungen (I) weisen verschiedene nützliche Eigenschaften auf, unter denen die Möglichkeit, die Lebensdauer von Tieren mit Karzinomen zu verlängern,und/oder die Antivirus-Aktivität genannt seien.

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Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein neues und nützliches Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(VIII)

(worin X, R~ und R₃ die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen).

Die Verbindungen (VIII) umfassen beispielsweise 5-Fluoruracil und 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil, die beide wertvoll als karzinostatische Mittel sind.

Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen (I) und von Verfahren zu deren Herstellung.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII).

Die Erfindung betrifft die Verbindung (I), die man beispielsweise nach den nachfolgenden Methoden herstellen kann.

1) Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(III)

(worin X = O oder NH; R_1-1I ^B eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls veräthert oder verestert sein kann, oder eine Aminogruppe, die substituiert sein kann; R- und R₃ * H, niedrig-

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Alkyl oder ^ / ; und Y = eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder CN), das darin besteht, eine Verbindung der Formel

(II)

(worin alle Symbole die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen) in Anwesenheit von Wasser, einem Alkohol oder einer Carbonsäure zu fluorieren.

2) Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(ν)

(worin X « 0 oder NH; Y = eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder CN; R* 4.t » eine verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann; und R~ bzw. R~ ■ H, niedrig-Alkyl oder ( ^)

das darin besteht, eine Verbindung der Formel

(worin R. ^. eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe ist, die gegebenenfalls veräthert oder verestert sein kann; und die anderen Symbole die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen) einer Verätherung, Thioverätherung oder Aminierung zu unterzie hen.

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3) Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

■Λ

P
Y

(VII)

(worin X=C oder NH; Y - eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder CN; R^ . = eine veresterte Hydroxylgruppe;

und R_ bzw. R₃ = H, niedrig-Alkyl oder \ / ) ,

das darin besteht, .eine Verbindung der Formel

(worin alle Symbole die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen), zu verestern.

Die veresterte Carboxylgruppe Y kann durch die Formel COOY¹ dargestellt werden, worin Y* beispielsweise sein kann eine acyclische oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Cyclobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Octyl, Octadecyl, Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropyläthyl, 2-Methylcyclohexyl usw.) oder Alkenyl (z.B. Allyl). Diese Alkylgruppen können substituiert sein, beispielsweise durch Halogen, Alkoxy (2-Chloräthyl, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Äthoxyäthyl usw.). Und Y' kann auch eine Aralkylgruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen sein (beispielsweise Benzyl, Phenäthyl) oder eine Arylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Phenyl, ο-, m-, p-Kresyl, o-, m-, p-Chlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 3,5-Dimethylphenyl).

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Eine amidierte Carboxylgruppe Y kann beispielsweise eine unsubstituierte Amidogruppe oder eine mono- oder disubstituierte Amidogruppe sein. Beispielsweise kann man eine Carboxylgruppe nennen, die amidiert ist durch ein Amin, das mono- oder disubstituiert ist mit beispielsweise Alkyl(en) mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl und Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und Octyl und deren Isomere), Alkyl(en) wie vorstehend erwähnt und substituiert durch Hydroxyl, Halogen oder Cycloalkyl (z.B. 2-Hydroxyäthyl, 2-Chloräthyl, Cycloprdpylmethyl usw.). Es sei auch eine Carboxylgruppe genannt, die amidiert ist durch ein Amin, das mono- oder disubstituiert ist mit Cycloalkyl(en) (z.B. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.), Aralkyl(en) (z.B. Benzyl, Phenäthyl usw.), einer aromatischen bzw. mehreren aromatischen Gruppe(n) mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl, ο-, m-, p-Tolyl, o-, m-, p-Methoxyphenyl, o-, m-, p-Äthoxyphenyl, o-, m-, p-Chlorphenyl, o-, m-, p-Fluorphenyl, o-, m-, p-Trifluormethylphenyl, 2,3-, 3,4-, 3,5-Xylyl usw.). Y kann weiter eine Carboxylgruppe sein, die amidiert ist durch Stickstoff enthaltende heterocyclische Amine mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (z.B. Aziridin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N'-Methylplperazin usw.). Als verätherte Hydroxylgruppen R^, R_1-1I ^Rl-ii ^{und R}l-iii ^k°nnen Alkoxy- oder Cycloalkoxygruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen genannt werden (z.B. Methoxy, Äthoxy und Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Decyloxy und Octadecyloxy sowie deren Isomere, Cyclopropylmethoxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, 2-MethylcyclohexyloxyX substituiertes Alkoxy (z.B. Hydroxyäthoxy, Chloräthoxy, Methoxyäthoxy, Äthoxyäthoxy, Trifluoräthoxy), Alkenyloxy (z.B. Allyloxy, Cyclohexenyloxy), Alkinyloxy (z.B. Propargyloxy, 3-Butinyloxy, 2-Butinyloxy), Aralkyloxy (z.B. Benzyloxy, p-Chlorbenzyloxy, p-Fluorbenzyloxy, Phenäthyloxy), Aryloxy mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenoxy, ο-, m-, p-Tolyloxy, o-, m-, p-Chlorphenoxy, 2,3-, 2,4-, 3,5-Dimethylphenoxy, o-, m-, p-Methoxyphenoxy, o-, in-, p-Äthoxyphenoxy, p-Fluorphenoxy, o-, m-, p-Trifluormethylphenoxy) usw. Als verätherte Mercaptogruppen R-, ^Ri_ii ^un<* ^Ri-iii ^se^^eri beispielsweise genannt die ver-

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/10.

ätherten Mercaptogruppen, die den vorstehenden verätherten Hydroxylgruppen entsprechen, sowie ß-Naphthylmercapto.

Als veresterte Hydroxylgruppen R₁, R*^, ^Ri_üi ^{und R}i_i_v seien beispielsweise genannt aliphatische Acyloxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy,· Butyryloxy, Isobutyryloxy, Trifluoracetyloxy, Trichloracetyloxy, Dichloracetyloxy, Monochloracetyloxy usw.), aromatische Acyloxygruppen (z.B.Benzoyloxy, p-Methylbenzoyloxy, p-Chlorbenzoyloxy, p-Methoxybenzoyloxy usw.), aromatoaliphatische Acyloxygruppen (z.B. Phenylacetyloxy) und SuIfonyloxygruppen (z.B. p-Toluolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy).

Als Beispiele für die veresterte Mercaptogruppe R₁, ^R-i*i und R₁ ... können beispielsweise genannt werden Acetylthio und Benzoylthio.

Die substituierten Aminogruppen R₁ und R-^j* sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen, wobei Beispiele für die Substituenten sind Alkyle mi!t 1 bis 7 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und Butyl, Pentyl und Hexyl und deren Isomere, Cyclopropylmethyl, Allyl, Äthoxycarbonylmethyl), Aralkylgruppen (z.B. Benzyl, Phenäthyl), Cycloalkylgruppen (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl), Phenyl und Phenylgruppen, substituiert durch niedrig-Alkyl-(z.B. Methyl, Äthyl) oder niedrig-Alkoxygruppen. Die 4- bis 6-gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppen (z.B. Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino) werden ebenfalls von der Kategorie der substituierten Aminogruppen R. und R₁ .. umfaßt. Als Beispiele für die substituierten Aminogruppen R₁ und R₁ .. können genannt werden Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, Allylamino, Äthoxycarbonylamino, Cyclopropylmethylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Benzylamino, Phenäthylamino, Anilino, Toluidino und Anisidino.

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Die niedrig-Alkylgruppen R- und R- können beispielsweise jeweils sein Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl.

Da die erfindungsgemäße Verbindung (X) asymmetrische Kohlenstoff atome in den 5- und 6-Stellungen aufweist, kann sie in zwei isomeren Formen vorkommen, die ein Wasserstoffatom in eis- oder trans-Konfiguration zum Fluoratom in der 5-Stellung aufweisen und, bezogen auf jedes Isomere, können die d- oder 1-Formen von optischen Isomeren vorliegen. Daher umfaßt die Verbindung (I) jedes der Isomeren sowie eine Mischung von mindestens zwei Arten.der Isomeren.

Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren genauer beschrieben.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (III) durch Fluorieren der Verbindung (II):

Die Verbindung (III) stellt man durch Fluorieren der Verbindung (II) in Anwesenheit von Wasser, einem Alkohol oder einer Carbonsäure dar. Als Beispiele für den bei dieser Reaktion verwendbaren Alkohol können genannt werden Alkenole oder Cycloalkanole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Methanol, Äthanol und Propanol, Butanol, Pentanol, Hexanol und Octanol sowie deren Isomere, Cyclopentanol und Cyclohexanol) und substituierte Alkenole (z.B. Trifluoräthanol, Trichloräthanol, Xthylenglykoi, Trimethylenglykol, Epichlorhydrin, Äthylenglykol-monomethyläther, Äthylenglykol-monoäthylather, Diäthylenglykol-monomethyläther, Diäthylenglykol-monoäthyläther usw.).

Als fUr die Zwecke dieser Reaktion verwendbare Carbonsäure können beispielsweise genannt werden Carbonsäuren mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Cyclopropancarbonsaure, Cyclobutancarbonsäure) sowie ihre entsprechenden halogensubstituierten Carbonsäuren (z.B. Trifluoressigsäure, Pentafluorpropionsäure)

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Das für die Zwecke der Reaktion verwendbare Wasser, der Alkohol oder die Carbonsäure können auch als Lösungsmittel fungieren.

Bei dieser Umsetzung wird der restliche Teil des Moleküls, der durch Subtraktion von H von der OH-Gruppe in dem Molekül des· Wassers, Alkohols oder der verwendeten Carbonsäure gebildet wird, in die Verbindung (III) als R. ^ eingebracht.

Führt man diese Umsetzung in Anwesenheit einer Mischung von zwei oder mehreren Gliedern der Gruppe von Wasser, Alkohol und Carbonsäure durch, so kann eine Mischung der Verbindungen (III) hergestellt werden, die verschiedene Reste als R^ tragen, oder kann eine der möglichen Verbindungen (III) als vorherrschendes Produkt erzielt werden.

Die Fluorierungsreaktion kann mittels eines Fluorierungsmittels durchgeführt werden. Als Beispiele für diese Fluorierungsmittel können Fluorschwefelhypofluorite, wie Pentafluorschwefelhypofluorit, Fluor-niedrig-alkylhypofluorite mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, v/ie Trifluormethylhypofluorit, Perfluorpropylhypofluorit, Perfluorisopropylhypofluorit, Perfluor-tert.-butylhypofluorit, Monochlorhexafluorpropylhypofluorit und Perfluor-tert.-pentylhypofluorit usw., genannt werden; sowie Difluoroxy-Verbindungen, wie 1,2-Difluoroxydifluoräthan und Difluoroxydifluormethan. Molekulares Fluor kann ebenfalls mit Erfolg eingesetzt werden. Verwendet man ein gasförmiges Fluorierungsmittel, wie molekulares Fluor, so verdünnt man es vorzugsweise mit einem inerten Gas, wie Stickstoff oder Argon, bevor man es in das Reaktionssystem einbringt. Unter den bevorzugten Fluorierungsmitteln seien Fluorgas und Trifluormethylhypofluorit genannt. Das Fluorierungsmittel kann in einem Anteil von 1 bis etwa 10 Mol-Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1,1 bis 4 Mol-Äquivalenten, besonders bevorzugt etwa 1,2 bis 2,5 Mol-Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (II), verwendet werden.

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ORIGINAL INSPECTED

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Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa -78°C bis +4O⁰C, vorzugsweise im Bereich von etwa -20 bis +30 C₁ besonders bevorzugt im Bereich vcfn etwa +14 bis +30⁰C, liegen.

Die in vorstehender Weise hergestellte Verbindung (III) kann leicht aus der Reaktionsmischung in üblicher, an sich bekannter Weise abgetrennt werden. Beispielsweise kann die Verbindung (III) durch Abziehen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gewonnen werden. Eine alternative Verfahrensweise, die in bestimmten Fällen durchführbar ist, umfaßt den Zusatz eines Reduktionsmittels (z.B. NaHSO^) zu der Reaktionsmischung zur Entfernung des oxydativen Nebenprodukts, die Neutralisation der Reaktionsmischung mit NaHCO-,, CaCO₃ oder MgCOq, ihre Filtration zur Entfernung der unlöslichen Anteile und die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat durch Destillieren unter verringertem Druck. Das so erhaltene Produkt kann weiter durch übliche Verfahrensweisen gereinigt werden (z.B. durch Umkristallisieren, Chromatographie an Siliciumdioxidgel oder Aluminiumoxid usw.).

So erhält man 5-Fluorpyrimidin-Derivate,und die entsprechenden 5-Chlorpyrimidin-Derivate können in gleicher bzw. ähnlicher· Weise wie vorstehend erwähnt hergestellt werden durch Verwendung eines Chlorierungsmittels anstelle des Fluorierungsmittels.

Als Chlorierungsmittel können unter anderem Mittel verwendet werden, wie molekulares Chlor, Chlorwasserstoffsäure-Wasserstoffperoxid, Unterchlorigesäure, tert.-Butylhypochlorit und andere Alky!hypochlorite, nucleophile Chlorierungsmittel, wie N-Chlorsuccinimid, oder jegliches Reagens, das mit Wasser oder einem Alkohol unter Bildung eines der genannten Reagentien in der Reaktionsmischung (in situ) reagiert. Besonders bevorzugt sind Reagentien, die eine Kombination von molekularem Chlor mit Wasser oder Alkohol umfassen. In solchen Fällen kann die Chlorierungsreaktion leicht dadurch durchgeführt werden, daß man Chlorgas in eine Lösung oder Dispersion der Verbindung (II) in das Wasser oder Alkohol enthaltende

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•κ,*·

Reaktionsmedium einbläst.

Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

HNjT

gerichtet (worin X=O oder NH; und R₂ = H, ein niedrig-Alkyl·

Rest oder \ /)

das darin besteht, eine Verbindung der Formel

(D

(worin Y = verestertes Carboxyl, eine amidierte Carboxylgruppe oder CN; R₁ = Hydroxyl oder Mercapto, deren Äther und Ester oder Amino, gegebenenfalls substituiert; Ro= H oder

γ J~ ; und X und R_ die wie vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen) hydrolytischen Bedingungen zu unterziehen.

So kann die Verbindung (VIII-i) durch Behandlung der Verbindung (I) mit einer Säure oder Base unter milden Bedingungen hergestellt werden.

Für diesen Zweck geeignete Säuren umfassen Mineralsäuren bzw. anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure usw., oder starke organische Säuren, wie Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure usw. Normalerweise löst man die Verbin·

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dung (I) in einer wäßrigen Lösung einer derartigen Säure.

Die Konzentration der Säure kann"gewöhnlich im Bereich von etwa 0,05 bis 10 normal, und vorzugsweise etwa 0,5 bis 4 normal, zur Herstellung der Verbindung (VIII-i), worin X=O und R₂ = H, und vorzugsweise von etwa 0,1 bis 1 normal zur Herstellung der Verbindung (VIII-i), worin X = O und R₂ = ⁰ gewählt werden.

Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen im Bereich von etwa 0 bis 110 C, vorzugsweise etwa 50 bis 110 C, zur Herstellung der Verbindung (VIII-i), worin X=O und R_ = H, und vorzugsweise von etwa 0 bis 15 C zur Herstellung der Verbindung (VIII-i), worin X « 0 und R- - < V, gewählt werden. Während

die Konzentration der Säure in dem Medium vorzugsweise so gering ist wie vorstehend erwähnt, kann ein vergleichsweise großer Überschuß an Säure,insgesamt bezogen auf die Verbindung (I), verwendet werden. Beispielsweise verwendet man die Säure im Bereich von etwa 10 bis 1000 Mol-Äquivalenten, und normalerweise von etwa 200 bis etwa 500 Mol-Äquivalenten, zur Herstellung der Verbindung (VIII-i), worin X=O und R„ = ζ N- und normalerweise von etwa 10 bis lOO Mol-Äquivalenten für die Verbindung (VIII-i), worin X=O und R₀ = H, bezogen auf die Verbindung (I).

Das Fortschreiten der Reaktion kann durch Bestimmen des UV-Spektrums und durch Dünnschichtchromatographie der Reaktionsmischung überwacht werden.

Die Verbindung (VIII-i) wird unter Verwendung entsprechender üblicher Arbeitsweisen, wie Neutralisieren, Extraktion, Umkristallisieren oder Chromatographie, isoliert und gereinigt.

Die vorstehende Behandlung unter sauren Bedingungen kann sich manchmal als vorteilhaft erweisen, insbesondere bei Verbindungen (I), worin Y eine veresterte Carboxylgruppe ist, R^ eine verätherte oder freie Hydroxylgruppe ist, R₂ Wasserstoff oder

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ist und R₃ Wasserstoff ist. Die Behandlung unter sauren Bedingungen ist insbesondere besonders bevorzugt zur Herstellung der Verbindung (VIII-i), worin X=O und R2 = H.

Wie vorstehend erwähnt, erhält man die Verbindung (VIII-i) auch durch Behandeln der Verbindung (I) unter hydrolytischen Bedingungen mit Basen. Als für diesen Zweck verwendbare Basen können beispielsweise eine wäßrige Lösung eines Alkylihydroxids oder Alkalicarbonats, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Ammoniak, Triethylamin usw., genannt werden. Zwar verläuft die Reaktion bei Raumtemperatur während eines kurzen Zeitraums zufriedenstellend, jedoch gibt es Fälle, bei denen die Reaktionsmischung auf etwa 50 bis 70 C erwärmt werden kann. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung neutralisiert oder nötigenfalls sauer gemacht, und die gewünschte Verbindung wird durch Extrahieren, gefolgt von einer Entfernung des Lösungsmittels oder durch andere übliche Verfahrensweisen, wie Chromatographie an Aktivkohle oder an geeigneten Harzen, isoliert.

Die Behandlung unter basischen hydrolytischen Bedingungen ist besonders vorteilhaft zur Herstellung der Verbindung (VIII-i),

0
worin X=O und R₂ = H oder f /~, aus der Verbindung (I), worin X = 0, Y = eine veresterte Carboxylgruppe, R- = eine verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder mono- oder disubstitu-

ierte Aminogruppe, Rp = H oder \_J~ und R, = H. Die Behandlung mit einer Base ist vorteilhaft auch auf die Herstellung der Verbindung (VIII-i), worin X=O und R₂ = \)-» aus der Verbindung (I) anwendbar, worin X =0, Y = eine veresterte CarboxyΙΟ gruppe, R. = eine veresterte Hydroxylgruppe, R~ = C ^T und ^R3 ^{= H}*

Die Herstellung der Verbindung (VII) durch Veresterung der Verbindung (VI):

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Diese Veresterungsreaktion kann erfolgreich durch eine Verfahrensweise erzielt werden, die zur Veresterung oder Acylierung von Alkoholen oder Phenolen bekannt ist.

Beispielsweise kann man das Verfahren verwenden, das darin besteht, eine Verbindung (VI) mit einem Veresterungs- oder Acylierungsmittel umzusetzen, das dazu geeignet ist, eine veresterte Hydroxylgruppe entsprechend R . in Anwesenheit einer organischen Base (wie einer tertiären Base, z.B. Pyridin, Triäthylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin usw.) einzubringen. Als Beispiele für dieses Veresterungs- oder Acylierungsmittel können die Carbonsäurehalogenide (z.B. Chlorid, Bromid) und Anhydride' entsprechend R₁ . H genannt werden. Insbesondere können genannt werden Acetylchlorid, Acetylbromid, n-Propionylchlorid, n-Butyrylchlorid, Cyclobutancarbonylchlorid, Benzoylchlorid, Essigsäureanhydrid, Essigsäure-ameisensäure-anhydrid, n-Propionsäureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Monochloressigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid' usw. Die Menge an Veresterungs- oder Acylierungsmittel kann beispielsweise im Bereich von 1 bis etwa 10 Mol-Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (VI), und vorzugsweise im Bereich von etwa 2 bis 7 Äquivalenten, bezogen auf dieselbe Basis, gewählt werden. Es gibt Fälle, wo die Reaktion erfolgreich unter Eiskühlung als einem Extrem bis zu etwa 120°C als anderes Extrem, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 5 bis 80°C, durchgeführt werden kann.

Die Verbindung (VII), die in vorstehender Weise hergestellt wird, kann in an sich bekannter bzw. üblicher Verfahrensweise isoliert werden. Eine typische Isolierungs- bzw. Reinigungs-Arbeitsweise besteht darin, die Reaktionsmischung unter verringertem Druck zu konzentrieren, das Lösungsmittel zu entfernen usw. und den Rückstand nach dem Waschen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, umzukristallisieren oder an einer Säule mit Siliciumdioxidgel zu Chromatographieren.

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tv.

Die in der vorstehenden Weise erhaltene Verbindung (VII) kann wieder in die ursprüngliche Ausgangsverbindung (VI) entweder durch Hydrolyse· in einem neutralen oder schwach alkalischen wäßrigen Medium oder durch Leiten durch ein Bett von feuchtem Aluminiumoxid oder Siliciumdioxidgel umgewandelt werden.

Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (V) durch Veräthern, Thioverätherung oder Aminieren einer Verbindung (IV):

Die Verbindung (V) kann durch Umsetzen einer Verbindung (IV) mit einem Alkohol, Thiol oder primären oder sekundären Amin, die durch R₁ ..H dargestellt werden können, erhalten werden. Diese Umsetzung ist allgemein als nucleophile Substitutionsreaktion bekannt, und das nucleophile Reagens R.^H kann aus einem weiten Bereich von Verbindungen gewählt v/erden, die ein aktives Wasserstoffatom tragen.

Als Beispiele für den bei dieser Reaktion verwendbaren Alkohol können beispielsweise genannt werden Alkohole mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen (z.B. Methanol, Äthanol, 2,2,2-Trifluoräthanol und Propanol, Butanol, Amylalkohol, Hexanol, Cyclohexanol, Octanol, Decylalkohol, Octadecylalkohol sowie ihre Isomeren), Aralkylalkohole mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Benzylalkohol, Phenäthylalkohol, o-, m-, p-Anisalkohol, o-, m-, p-Chlor- oder -Fluorbenzylalkohol), aromatische Alkohole mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenol, o-, m-, p-Kresol, o-, m-, p-Chlorphenol, α- und ß-Naphthol), Alkenylalkohole (z.B. Allylalkohol), Alkinylalkohole (z.B. Propargylalkohol) usw.

Als Beispiele für das für die Thioverätherung verwendbare Thiol können die Thiole genannt werden, die den vorstehenden Alkoholen entsprechen. Es gibt Fälle, in denen die Veretherung oder Thioverätherung vorteilhaft in Anwesenheit eines Säurekatalysators erzielt werden kann (z.B. anorganischen oder organischen starken Säuren, z.B. Chlorwasserstoff, was-

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serfreiem Fluorwasserstoff, konzentrierter Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure usw.; Lewis-Säuren, z.B. Bortrifluorid, Zinkchlorid, Titanchlorid usw.).

Die Verätherung und Thioverätherung können in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann der Alkohol oder das Thiol sein, der bzw. das als Verätherungs- oder Thxoverätherungsreagens verwendet wird, es können jedoch auch andere Lösungsmittel verwendet werden, wie halogenlerte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan, Trichlorfluormethan), Äther (z.B. Äthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol) usw.

Es ist auch möglich, die Verätherung oder Thioverätherung vorteilhaft unter Entfernung des Nebenprodukts Wasser, Alkohol oder dergleichen in üblicher Weise oder mit üblichen Mitteln, wie beispielsweise azeotrope Destillation, Siliciumdioxidgel, Molekularsiebe, Na^SO« oder MgSO,, durchzuführen. Es versteht sich, daß im Verlaufe der Verätherungsreaktion, wobei Y eine veresterte Carboxylgruppe ist, eine Umesterungsreaktion an Y stattfinden kann und, falls Y eine Cyanogruppe ist, diese in eine veresterte Carboxylgruppe umgewandelt werden kann.

Als Beispiele für das primäre oder sekundäre Amin, das für die Aminierungsreaktion verwendbar ist, können Amine genannt werden, die der Formel R₁ ..H entsprechen. Die Aminierungsreaktion kann in der gleichen Weise wie die genannte Verätherung und Thioverätherung durchgeführt werden, wobei R^ ... in der Ausgangsverbindung (IV) vorzugsweise eine Acyloxygruppe darstellt. Zwar können die Verätherung, die Thioverätherung und die Aminierungsreaktion jeweils zufriedenstellend bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch können die Reaktionen auch unter Erwärmen auf eine Temperatur durchgeführt werden, die etwa 120°C nicht überschreitet.

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Nach beendeter Umsetzung kann die so hergestellte Verbindung (V) aus der Reaktionsmischung in an sich bekannter bzw. üblicher Weise isoliert und gereinigt werden. Beispielsweise kann das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert werden, wobei man die gewünschte Verbindung erhält, und letztere kann durch Umkristallisieren oder Chromatographie gereinigt werden.

Die bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren verwendbare Ausgangsverbindung (II) kann leicht durch bekannte Verfahrensweisen hergestellt werden, beispielsweise nach den in der im folgenden angegebenen Literatur angegebenen Methoden oder Methoden, die hierzu analog sind.

1) C.W. Whitehead, J.Am.Chem.Soc., 21» ⁴²⁶⁷ (1952)

2) H.L. Wheeler, T.B. Johnson, CO. Johns, Am.Chem.J., 3_7_, (1907)

3) V.G. Nemets, B. A. Ivin, Zhurnal Obshchei Khimii, 35_, 1299 (1965)

4) J. Klosa, J.Pr.Chenu, 26_, 43 (1964)

5) T.B. Johnson, Am.Chem.J., 42_, 514 (1909)

6) M. Prystas, F. Sorm, Collect .Czech. Chem.Comm. , 3_1^, 3990 (1966)

7) T.L.V. Ulbricht, T. Okuda, CC. Price, Org.Synth.Coil. , Band 4, 566 (1963)

Es wurde auch gefunden, daß eine Verbindung der folgenden Formel

HNIT

0 N

(worin R₄ eine niedrig-Alkylgruppe ist), die unter die Ausgangsverbindungen gemäß der Erfindung fällt, in sehr hohen

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Ausbeuten durch die Stufen der Silylierung einer Verbindung der Formel

HN j|- COOR^

(χ)

(worin R- wie vorstehend definiert ist) mit einem Silylierungsmittel unter Bildung einer Bis-silyl-Verbindung der Formel

^)r (XI)

(CH,),SiO H

(worin R- wie vorstehend definiert ist) und Reaktion der Verbindung (XI) mit 2-Chlortetrahydrofuran oder mit 2,3-Dihydrofuran in Anwesenheit von Chlorwasserstoff hergestellt werden kann.

Der durch R- dargestellteniedrig-Alkylrest kann beispielsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl sowie Butyl und die Isomeren davon).

Die vorstehende Silylierung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann eine Bis-silyl-Verbindung der Formel (XI) durch Umsetzung der Verbindung (X) mit Trimethylsilylchlorid in Anwesenheit einer Base (z.B. Triäthylamin, Pyridin) oder mit Hexamethyldisilazan in Anwesenheit eines Katalysators (z.B. Trimethylsilylchlorid oder Ammoniumsulfat) hergestellt werden.

Die Reaktion eines derartigen Bis-silyl-Derivats mit 2-Chlortetrahydrofuran oder mit 2,3-Dihydrofuran in Anwesenheit von Chlorwasserstoff kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa -78 bis +100⁰C, vorzugsweise von etwa -70 bis +40⁰C, und

V0 9851/0689 *

M/18102 -ir- 27U392

zur Erzielung von noch besseren Ergebnissen von etwa -20 bis +30⁰C, entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels (z.B. eines aprotischen Lösungsmittels, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Acetonitril) durchgeführt werden.

Die Verbindung (IX) kann auch durch Umsetzung der Verbindung (X) mit 2,3-Dihydrofuran in einem geschlossenen Reaktionsgefäß hergestellt werden.

Verwendet man eines der Ausgangsmaterialien, z.B. 2,3-Dihydrofuran, in großem Überschuß, so ist bei dieser Reaktion die Verwendung eines Lösungsmittels nicht unbedingt erforderlich. Jedoch verläuft in vielen Fällen die Reaktion normalerweise vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wenn ein Äquivalent oder ein leichter Mol-Überschuß von 2,3-Dihydrofuran je Mol der Verbindung (X) verwendet wird. Das Lösungsmittel weist vorzugsweise eine hohe Polarität im Hinblick auf den LÜDlichkeitsfaktor der Pyrimidinbase auf. Beispiele hierfür sind Säureamide (z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Formamid oder Kexamethylphosphoramid), Ester (z.B. Methylformiat, Äthylformiat) und tertiäre Amine (z.B. Triethylamin, Pyridin) sowie geeignete Mischungen derartiger Lösungsmittel.

Die Reaktionstemperatur kann normalerweise im Bereich von etwa 120 bis 200°C, vorzugsweise etwa 130 bis 190°C, gewählt werden; sie kann jedoch auch über oder unter diesem Bereich liegen. Die Reaktionszeit hängt von den übrigen Bedingungen ab, kann jedoch normalerweise im Bereich von etwa 2 bis 24 Stunden gewählt werden.

Die Verbindung (X) kann leicht, beispielsweise nach der in Journal of the American Chemical Society 74, 426 7 (1952) beschriebenen Verfahrensweise oder einem hierzu analogen Verfahren, hergestellt werden.

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«Λβιο₂ -*<- 27U392

•ti.

Die Verbindungen (I) sind wertvoll, da sie nicht nur eine starke inhibitorische Aktivität gegenüber dem Wachstum und der Vermehrung von Tumorzellen, beispielsweise in der KB-ZeI-lenlinie (die kultivierten Zellen,erhalten aus dem menschlichen Nasopharynx-Karzinom), der C-34-Zellenlinie (die Fibroblastzellen der Mäuseniere) und der AC-ZeIlenlinie (die Astrozytotrtzellen der Ratte) entwickeln, sondern auch eine beträchtliche Verlängerung der Lebensdauer von Mäusen mit Leukämie (P-388, L-1210) bewirken. Die Verbindungen (I) inhibieren das Wachstum und die Vermehrung von verschiedenen Tumorzellen bei Säugern (wie Ratten, Mäusen und Menschen) und weisen eine die Lebensdauer verlängernde Wirkung auf derartige Säuger mit Leukämie* auf. Die Verbindungen (I) können sowohl oral als auch auf nicht-oralem Wege verabreicht werden in der Form, wie sie vorliegen, oder formuliert mit einem pharmakologisch brauchbaren Träger, Excipienten oder Verdünnungsmittel in üblicher Weise, wobei man sich Dosierungsformen, wie Pulvern, Granulaten, Trockensirups, Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Injektionen_%, bedient. Je nach der Tierart, der Erkrankung und den zu behandelnden Symptomen, der speziellen Verbindung, dem Verabreichungswege usw. wählt man normalerweise die Dosierung im Bereich von etwa 25 bis 800 mg/kg Körpergewicht täglich. Zwar liegt die obere Grenze bei etwa 400 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise in vielen Fällen bei etwa 200 mg/kg, jedoch gibt es Fälle, bei denen ein höheres oder niedrigeres Dosierungsniveau erwünscht ist.

Die Verbindungen (I) gehen in beträchtlich hoher Konzentration in das Blut über, die während eines langen Zeitraums beibehalten werden kann.

Im allgemeinen sind vom Standpunkt der pharmakologischen Eigenschaften einschließlich der Toxizität her die Verbindungen (I) bevorzugt, worin X = 0, Y = eine veresterte Carboxylgruppe, R^

0 eine verätherte Hydroxylgruppe, R₂ = H oder ^ 7" ^{und R}3 ■ ^H» und besonders bevorzugt, worin X ■ 0, Y = eine veresterte Carb-

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M/18102 -mt- 27U392

3ΰ

oxylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, R- » eine verätherte Hydroxylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R- = H oder

und R₃ = H, und besonders bevorzugt, worin X=O, Y= eine veresterte Carboxylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, R₁ = eine verätherte Hydroxylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und sowohl R- als auch Rο = H.

1) Verfahren zur Untersuchung der die Lebensdauer von Mäusen mit Leukämie P 388 verlängernden Wirkung:

l/lO ml verdünnter Aszites-Flüssigkeit mit 1 χ 10 Zellen wurden in BDF₁-MaUSe mit einem Gewicht von 18 bis 25 g implantiert. Die Suspension der Testverbindung wurde intraperitoneal bei konstanter .Volumengeschwindigkeit von 0,1 ml/lO g Körpergewicht injiziert. Als genaue experimentelle Methode wurden die Protocols for Screening Chemical Agents (R.I. Geran, N.H. Greenberg, M.M. Macdonald, A.M. Schumacher und B.J. Abbott, Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products against Animal Tumors and Other Biological Systems, Cancer Chemotherapy Rept., 3 .(Part 3) 7, 1972) verwendet.

Die Ergebnisse sind im Hinblick auf den τ/C-Prozentwert, berechnet auf der Basis der mittleren Überlebenszeit der behandelten Tiere in bezug auf die Kontrolltiere, aufgeführt.

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M/18102 -ar- 27U392

Untersuchunqserqebnisse;

	Dosis	t/c (%)
Verbindung	(mg/kg/Tag)	243
Methyl-5-fluor-6-	200
methoxy-1,2,3,4,5,6-		217
hexahydro-2,4-	100
dioxopyrimidin-5-		208
carboxylat	50	16 O
Xthyl-6-äthoxy-5-	2OO
fluor-1,2,3,4,5,6-		143
hexahydro-2,4-	100
dioxopyrimidin-5-		130
carboxylat	50

2) Inhibierende Wirkung auf die Vervielfältigung bzw. Vermehrung von Tumorzellen:

Untersuchungsverfahren:

(1) Inhibierung der Vermehrung von KB-Zellen

4
2 χ 10 Zellen wurden in 1 ml Eagle's Minimal Essential Medium (MEM) + 10 % fötalem Kälberserum (MEM-IO Fes) suspendiert und in einer Glasschale (0 = 1,8 cm), die ein rundes Deckglas (D ■ 1,5 cm) enthielt, gekeimt.

Am ersten Tag nach der Keimung wurden drei Deckgläser (pro Testgruppe) entnommen und in eine einzelne Glasschale (D = 4,5 cm) mit 5 ml MEM-IO Fes eingebracht, die eine variierende Konzentration der Verbindung enthielt. Am 4. Tag nach der Keimung wurde die Anzahl der Zellen pro Deckglas (3 Gläser je Konzentrationsniveau) mit einem Coulter-Zählgerät bestimmt. Das Ergebnis wurde als Konzentration des Mittels ausgedrückt, die eine Zellzählung von 50 % (ED₅-), bezogen auf die durchschnittliche Anzahl der Zellen bei der (unbehandelten) Kontrollgruppe am 4. Tag, die als 100 % gewertet wurde, ergab.

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(2) Inhibierung der Induktion der ZeilVermehrung in mit BAV3 infizierten C34-Zellen

1 χ 10 Zellen wurden in 1 ml Eagle's MEM + 10 % fötalem Kälberserum (MEM-IO Fes) suspendiert und in einer Glasschale (D = 1,8 cm), die ein rundes Deckglas (D = 1,5 cm) enthielt, gekeimt..

Am 2. Tag nach der Keimung wurde die Infektion durchgeführt (3 7°C, 120 Minuten) (Pseudo-Infektion oder Virus-Infektion; im letzteren Falle betrug die Miltiplizität der Infektion pro Zelle 100 - 200 PFU/Zelle). Anschließend wurde eine Testgruppe (3 Deckgläser) entnommen und in eine Glasschale (D = 4,5 cm) mit 5 ml MEM·2 Fes, die jede Konzentration der Verbindung enthielt, übertragen.

Am 6. Tag nach der Keimung wurde die Anzahl der Zellen pro Deckglas mit einer Coulter-Zählvorrichtung bestimmt. Für jede experimentelle Gruppe wurde die Differenz in allen Gliedern zv/ischen den durch Viren infizierten Zellen (V) und den pseudo-infizierten Zellen (M) berechnet. Das Ergebnis wurde als Konzentration des Mittels ausgedrückt, die einen (V-M)-Wert von 50 % (ED₅₀), bezogen auf die (unbehandelte) Kontrollgruppe, bezeichnet als 100 %, ergab.

(3) Inhibierung der Vermehrung von Ac-ZeIlen

1 χ 10⁵ AC-Zellen (2 ml Eagle's MEM mit 10 % fötalem Kälberserum) wurden in einer Falcon-Schale (Innendurchmesser 3,5 cm) gekeimt. In der 24. Stunde wurde durch das vorstehende Kulturmedium, das eine variierende Konzentration des Mittels enthielt, ersetzt. Es wurde die Anzahl der Zellen bestimmt, die am 3. Tag folgend auf den Ersatz des Mediums vorlag. Die pharmakologische Wirkung wurde als ED₅₀ (Konzentration des Mittels, die eine Zellzählung von 50 % der behandelten Gruppe ergab, wobei die Anzahl der Zellen der Kontrollgruppe als 100 % gewertet wurde) ausgedrückt.

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Untersuchunqserqebnisse:

Verbindung

Methyl-5-fluor-6-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat

Inhibierung des Zellenwach s turn s	^ED50 ( γ /ml)
KB	3
AC	0,12
BAV3-infiziert C34	0,023

Äthyl-5-fluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6- . hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylät

KB 2,8

BAV3-infiziert

C34 0,023

Beispiel 1

In 4OO ml Wasser wurden 15,04 g (8O mMol) Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat-monohydrat suspendiert, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Anschließend wurde ein vorher mit Stickstoff auf ein Fluor/ Stickstoff-Verhältnis von 1:3 (Vol./vol.) verdünnter Fluorgas-Strom durch die Suspension in einer Geschwindigkeit von etwa 45 ml pro Minute während eines Zeitraums von 6,6 Stunden geleitet, wobei das Reaktionssystem mit Wasser von Zeit zu Zeit gekühlt wurde, so daß die Reaktionstemperatur 28°C nicht überschritt (Fluorverbrauch = 1,95 Mol-Äquivalente). Beim Kühlen der Reaktionsmischung wurden anschließend 15,6 g Calciumcarbonat zur Neutralisation des Fluorwasserstoffs zugesetzt. Nach der Zugabe von 5,2 g Natriumhydrogensulfit wurden die unlöslichen Anteile abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, wobei man 23,7 g eines Pulvers erhielt. Zu dem Pulver wurden 500 ml Aceton gefügt, worauf die unlöslichen Anteile abfiltriert wurden und das Aceton unter verringertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt (Lösungsmittel:

-JV.

Aceton-Chloroform = 1:3 (Vol./Vol.), wobei man 13,0 g Methyl-5-f luor-6-hydroxy-l, 2,3,4,5 ,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt, F = 171-172°C*.

NMR-Spektrum

3,80 (3 H, s), 4,90 (1 H, m; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J_HF = 4 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,53 (1 H, breit), 10,85 (1 H, breit)

Analyse: CgH₇FN₂O₅

Berechnet: C 34,96 H 3,42 N 13,59 % Gefunden: 35,07 3,41 13,58 %

Beispiel 2

In einem druckfesten röhrenförmigen Glasreaktor von 100 ml Fassungsvermögen wurden 510 mg (3,0 mMol) Methyl-1,2 ,3 ^-tetrahydro^, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in 20 ml Wasser suspendiert und in einem Trockeneis-Äthanol-Bad gefroren. Hierzu wurden 20 ml Fluortrichlormethan in dem vorstehenden Kühlbad gefügt, und etwa 400 mg Trifluormethylhypofluorit wurden darin gelöst. Nach sorgfältigem Verschließen des Reaktors wurde das Kühlbad entfernt, und der Reaktor konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Material reagierte rasch und löste sich in Wasser. Beim Rühren der Mischung über Nacht verschwanden Feststoffe. Überschüssiges Trifluormethylhypofluorxt wurde durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt, worauf 400 mg wasserfreies Natriumacetat zugesetzt wurden und die Lösung unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde mit Aceton gewaschen. Die acetonische Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 700 mg Methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als gelben glasartigen Feststoff erhielt. Die Identität dieser Verbindung wurde durch das kernmagnetische ResonanzSpektrum festgestellt. Das Produkt ergab einen einzigen Fleck auf einer Siliciumdioxidgel-Dünnschichtplatte (Chloroform-Methanol - 6:1 Vol./vol.).

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M/18102 _ vjfc _ 2 7 1 H O " £

Beispiel 3 ' '*"'

In einem druckfesten röhrenförmigen Glasreaktor von 50 ml Fassungsvermögen wurden 510 mg (3,O mMol) Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in 20 ml Wasser suspendiert, und die Suspension wurde in einem Trockeneis-Äthanol-Bad gefroren. Schließlich wurden 20 ml Trifluoressigsäure zugefügt, worauf etwa 290 mg Trifluormethylhypofluorit gelöst wurden. Nach sorgfältigem Verschließen des Reaktors konnte sich die Reaktionsmischung spontan auf Raumtemperatur erwärmen. Mit dem Anstieg der Temperatur verlief die Reaktion rasch unter Bildung einer homogenen Lösung. Diese Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Stickstoffgas wurde durch die Mischung zur Entfernung von überschüssigem Trifluormethylhypofluorit geblasen, worauf 540 mg Natriumbicarbonat zugesetzt wurden. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck.entfernt, worauf ein farbloses sirupartiges Produkt erhalten wurde. Anschließend wurden 30 ml Aceton zugesetzt, die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert, und die acetonische Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,15 g eines blaßgelben Sirups erhielt. Durch Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel und NMR-Spektrum wurde dieses Produkt als Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ^-dioxopyrimidin-S-carboxylat identifiziert.

Beispiel 4

3h einem druckfesten röhrenförmigen Glasreaktor von 300 ml Fassungsvermögen wurden 25 ml Methanol mit 50 ml Fluortrichlormethan vermischt, und die Mischung wurde in einem Trokkeneis-Äthanol-Bad ausreichend gekühlt. In dieser Mischung wurden etwa 1,1 g Trifluormethylhypofluorit und anschließend 1,36 g (8,0 mMol) Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendiert, worauf 80 ml Methanol zugesetzt wurden, das vorher ausreichend in einem Trockeneis-Äthanol-Bad gekühlt worden war. Nach sorgfältigem Verschließen des Reaktors konnte die Reaktionsmischung spontan auf Raumtemperatur zurückkehren, wobei konstant gerührt wurde. Mit der ansteigen-

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den Temperatur reagierte das Ausgangsmaterial rasch unter Bildung einer homogenen Lösung. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, worauf Stickstoffgas in die Lösung geblasen wurde, um überschüssiges Trifluormethylhypofluorit zu entfernen. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen weißen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde durch Chromatographie an einer Säule von Siliciumdioxidgel gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform, enthaltend 1 bis 10 % Vol./Vol. Methanol), wobei man 1,52 g Methyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2^-dioxopyrimidin-S-carboxylat sowie 0,31 g nichtumgesetztes Ausgangsmaterial erhielt. Durch Umkristallisieren dieses Produkts aus Aceton und Hexan erhielt man 1,26 g farblose Flocken vom F * J165-166°C.

NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6 :

3,38 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 4,77 (1 H, d χ d, J^ » 2 Hz, J = 5 Hz; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J„_F ■ 2 Hz), 8,77 (1 H, breit), 10,92 (1 H, breit)

Analyse: CyHgFNpO₅

Berechnet: C 38,19 H 4,12 N 12,76 F 8,63 % Gefunden: 38,49 4,06 12,50 7,92 %

Beispiel 5

In 200 ml Wasser wurden 920 mg Äthyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendiert, und während die Suspension kräftig bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde eine gasförmige Mischung von Fluor (25 % Vol./Vol.) und Stickstoff eingeleitet. Dabei löste sich das Ausgangsmaterial unter Bildung einer homogenen Lösung. Nach Einbringen von 2,6 Mol-Äquivalenten der genannten gasförmigen Mischung wurde das Ultraviolettabsorptions-Spektrum der Reaktionsmischung gemessen. Wenn sich durch das Spektrum ergab, daß keine nichtumgesetztmAusgangsverbindungen mehr vorlagen, wurde die Reaktion unterbrochen. Anschließend wurden 1,10 g Calciumcarbonat zugesetzt, worauf die Reaktionsmischung eine Weile ge-

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• V*·

rührt wurde und von den unlöslichen Anteilen abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei man einen weißen Feststoff erhielt. Dieses Produkt wurde in 50 ml Aceton suspendiert, und die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert. Die in Aceton löslichen Materialien wurden einer Säulenchormatographie an Siliciumdioxidge], unterzogen (Lösungsmittel: Chloroform, enthaltend 1,5 % Vol./Vol· Methanol), worauf die die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktion unter verringertem Druck konzentriert wurde, wobei man ein weißes festes Produkt erhielt. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Chloroform-Hexan erhielt man 561 mg farbloser .Prismen von Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat vom F =» 163-165°C.

NMR-Spektrum (DMS0-dg)4 :

1,22 (3 H, t, J - 7 Hz), 4,28 (2 H, q, J - 7 Hz), 4,93 (1 H, dxd, J„_F a 3 Hz, J s 5 Hz; nach Zusatz von Deuteriumoxid d, J_HF - 3 Hz), 6,3 (1 U, breit), 8,48 (1 H, breit), 10,80 (1 H, breit)

Analyse;

Berechnet: C 38,19 H 4,12 N 12,73 % Gefunden: 37,90 3,94 12,87 %

Beispiel 6

In 2OO ml Wasser wurden 1,54 g Isopropyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendiert, und 2 Mol-Äquivalente einer gasförmigen Mischung von Fluorgas (25 % Vol./Vol.) und Stickstoff wurden in die Suspension zur Bewirkung der Fluorierung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt. Die Fraktion wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,44 g eines weißen Feststoffs erhielt. Durch Umkristallisieren aus Aceton und Hexan erhielt

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•V·

man 1,06 g Isopropyl-S-fluor-ö-hydroxy-l^^^,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in Form von farblosen Nadeln vom F = 179-181°C.

NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6 :

1,22 (6 H, d, J = 6 Hz), 4,92 (1 H, m; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J_HF - 3 Hz), 5,02 (IH, m), 7,07 (IH, d, J=
5 Hz), 8,52 (1 H, breit), 10,82 (1 H, breit)

Analyse: CgH₁₁FN₂O₅

Berechnet: C 41,03 H 4,74 N 11,96 %
Gefunden: 41,08 4,52 11,60 %

Beispiel 7

In 150 ml Wasser wurden 3,18 g n-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendiert, und unter kräftigem Rühren wurde eine gasförmige Mischung von Fluorgas (25 % Vol./Vol.) und Stickstoff eingeleitet. Dabei löste sich das
Ausgangsmaterial unter'Bildung einer homogenen Lösung. Waren 4 Mol-Äquivalente der gasförmigen Mischung eingeleitet, so
wurde die Reaktionsmischung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wobei man einen weißen
Feststoff erhielt. Dieses Produkt wurde mit einem vereint,
der durch Fluorieren von 2,12 g des gleichen Ausgangsmaterials erhalten und anschließend durch Chromatographie an SiIiciumdioxidgel gereinigt wurde. Die gewünschte Fraktion wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 4,63 g eines weißen Feststoffs erhielt. Durch Umkristallisieren des Feststoffs aus Aceton und Chloroform erhielt man 3,08 g n-Butyl-5-f luor'-ö-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in Form von farblosen Flocken vom F = 162-163 C.

NMR-Spektrum (DMSO-dg){ :

0,90 (3 H, m), 1,1-1,9 (4 H, m), 4,22 (2 H, t, J = 6 Hz),
4,90 (1 H, m; nach Zusatz von Deuteriumoxid d, J™ = 3 Hz,
7,07 (1 H, d, J > 5 Hz), 8,53 (1 H, breit), 10,87 (1 H, breit)

709851/0688

Analyse: C₉H₁₃FN₂O₅ **$·

Berechnet: C 43,55 H 5,28 N .11,29 % Gefunden: 43,26 5,16 11,46 %

Beispiel 8

In 3OO ml Wasser wurden 4,24 g sek.-Butyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendiert, und die Suspension wurde kräftig gerührt, wobei Fluorgas, das vorher auf das 3,3-fache seines Volumens mit Stickstoff verdünnt wurde, eingeleitet wurde, wobei die Reaktiobstemperatur auf 24-28°C gehalten wurde. Insgesamt 1,8 Mol-Äquivalente Fluor, bezogen auf das Substrat, wurden eingebracht, wobei man eine farblose klare Lösung erhielt. Anschließend wurden 2,5 g Natriumhydrogensulfit und darauf 7,5 g Calciumcarbonat eingebracht, die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Es wurden 300 ml Aceton zugesetzt und es wurde kräftig gerührt, die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockne verdampft, wobei man 4,59 g eines weißen Pulvers erhielt. Ein Teil von 1,59 g des Pulvers wurde entnommen und an einer Säule von Siliciumdioxidgel chromatographiert (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 2:1 Vol./Vol.), wobei man einen weißen kristallinen Feststoff von sek.-Butyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3-4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat vom F = 183-184°C (Zers.) erhielt.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)tJ :

0,86 (3 H, t, J . 7 Hz), 1,21 (3 H, d, J - 7 Hz), 1,59 (2 H, m, J β 7 Hz), 4,7-5,1 (2 H, m), 7,16 (1 H, breit), 8,60 (1 H, breit), 10,89 (IH, breit)

Analyse: C«H„-,FN^O-

Analyse:

Berechnet: C 43,55 H 5,28 N 11,29 % Gefunden: 43,40 5,26 11,19 %

70 985 1/068

H/18102 - scr- 27H392

Beispiel 9

In 200 ml Wasser wurden 1,77 g 2.-Chloräthyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendiert, und die Suspension wurde kräftig gerührt, wobei eine gasförmige Mischung von Fluor (25 % Vol./Vol.) und Stickstoff eingeleitet wurde. Waren 4,2 Mol-Äquivalente der gasförmigen Mischung ein gebracht, -so wurde der Verbrauch des Ausgangsmaterials durch Ultraviolettabsorptions-Spektroskopie bestätigt, und das Reaktionsprodukt wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert. Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer Säule von Siliciumdioxidgel gereinigt und anschließend aus Aceton-Chloroform-Hexan umkristallisiert, wobei man 370 mg 2-Chloräthyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in Form von farblosen Prismen vom F = 18O-182°C erhielt.

NMR-Spektrum

3,83 (2 H, m), 4,52 (2 H, m), 4,97 (1 H, m; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J_HF ='3 Hz), 7,17 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,53 (1 H, breit), 10,90 (1 H, breit)

Analyse: C₇H₈ClFN₂O₅

Berechnet: C 33,02 H 3,17 N 11,01 % Gefunden: 33,44 3,05 11,11 %

Beispiel 10

In 200 ml Wasser wurden 1,84 g Methyl-3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendiert, und unter kräftigem Rühren wurden 3 Mol-Äquivalente einer gasförmigen Mischung von Fluor (25 % Vol./Vol.) und Stickstoff eingebracht. Nach dieser Fluorierung wurde die Reaktionsmischung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, und der erhaltene gelbe Feststoff wurde durch Chromatographie an einer Säule von Siliciumdioxidgel gereinigt. Die resultierenden Fraktionen ergaben 1,27 g eines weißen Feststoffs. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Chloroform-Hexan erhielt man Methyl-5-fluor-

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6-hydroxy-3-methyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Flocken vom P = 160-161 C.

NMR-Spektrum (DMSO-dg) & :

3,07 (3 H, s), 3,80 (3 H, s), 4,95 (1 H, m; nach Zusatz von Deuteriumoxid d, J_HF = 3 Hz), 7,17 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,85 (IH, breit)

Analyse: C₇H₉FN₃O₅

Berechnet: C 38,19 H 4,12 N 12,73 % Gefunden: 38,33 . 4,04 12,84 %

Beispiel 11

In einem 500 ml-Glasreaktor, ausgerüstet mit einem Teflon-Rührblatt, einem Teflon-Gaseinlaß, einem Thermometer und einem Gasauslaß, der mit einer Fluorgas-Falle verbunden war, wurden 980 mg Methyl-l-(2-tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-S-carboxylat in 200 ml V/asser suspendiert, und eine gasförmige Mischung von Fluorgas (25 % Vol./ Vol.) und Stickstoff wurde bei Raumtemperatur eingeleitet. Im Verlauf dieser Behandlung löste sich das Ausgangsmaterial unter Bildung einer homogenen Lösung. Waron 4 Mol-Äquivalente der gasförmigen Mischung eingebracht, so zeigte das Ultraviolettabsorptions-Spektrum der Reaktionsmischung die Abwesenheit der Ausgangsverbindung. Die Reaktion wurde anschließend unterbrochen, und 2,0 g Calciumcarbinat wurden zu der Mischung zugefügt, um den HF zu neutralisieren. Anschließend wurde nach Zugabe von 20 ml einer lm-wäßrigen Lösung von Natriumhydrogensulfit die resultierende Ausfällung abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei man eine weiße feste Masse erhielt. Dieses Produkt wurde in 50 ml Aceton suspendiert, und die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert. Die in Aceton löslichen Anteile wurden an einer Säule von Siliciumdioxidgel Chromatograph!ert (Lösungsmittel: Chloroform mit 1 % Vol./Vol, Methanol), und die die gewünschte Verbindung enthaltenden

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Fraktionen wurden unter verringertem Druck konzentriert, wobei man einen weißen Feststoff erhielt. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Chloroform-Hexari" erhielt man 485 mg Methyl-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in Form von farblosen Flocken vom F = 165-17O°C.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)6 :

1,7-2,2 (4 H, m), 3,75 und 3,82 (5 H), 5,0-5,2 (1 H, m; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J_Hp » 3,5 Hz), 5,73 (1 H, m), 7,28 und 7,33 (1 H, verschwindet bei Zusatz von Deuteriumoxid),
11,08 (1 H, breit)

Analyse: ^C _1O ^H ₁3^FN2°6

Berechnet: C 43,48 H 4,74 N 10,14 %

Gefunden: 43,45 4,63 10,02 %

Beispiel 12

In 200 ml Eisessig wurden 850 mg Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendiert, und unter kräftigem Rühren wurde eine gasförmige Mischung von Fluor (10 % Vol./ Vol.) und Stickstoff eingebracht, wobei die Reaktionstemperatur bei 18,0-19,O⁰C gehalten wurde. Im Verlaufe dieser Reaktion löste sich das Ausgangsmaterial unter Bildung einer homogenen Lösung. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei man einen blaßgelben
glasartigen Feststoff erhielt.

Dieses Produkt wurde einer Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unterzogen (Lösungsmittel: Benzol-Aceton =4:1 (Vol./ Vol.), und die mit der gewünschten Verbindung angereicherten Fraktionen wurden unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,00 g Methyl-6-acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahyd.ro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in Form von farblosen Nadeln erhielt.

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N/18102 ->*·- 27U392

NMR-Spektrum (DMSO-dg)ό :

2,08 (3 H₁ s), 3,83 (3 H, s), 6,23 (1 H, dxd, J_Hp - 2 Hz, J a 6 Hz; nach Zusatz von Deuteriumoxid d, Jj₁₁, = 2 Hz), 9,10 (1 H, breit), 11,33 (1 H, breit)

Beispiel 13

Eine gasförmige Mischung von Fluor (10 % Vol./Vol.) und Stickstoff, die 2,1 Mol-Äquivalente Fluor enthielt, wurde in eine Suspension von 1,07 g n-Octyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in 200 ml Essigsäure während 4 Stunden bei 2O-25°C eingeleitet. Die resultierende farblose klare Mischung wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei man 1,44 g rohes n-Octyl-S-fluor-6-acetoxy-l^S^jS^-hexahydropyrimidin-S-carboxylat als weißen Feststoff erhielt.

NMR-Spektrum (DMSO-dg)ό :

0,67-1,83 (15 H, m),. 2,08 (3 H, s), 4,28 (2 H, m), 6,19 (1 H, dxd, J 5,5, 2Hz; nach Zusatz von Deuteriumoxid d, J = 2 Hz), 9,1, 11,3 (jeweils 1 H, breit)

Beispiel 14

Eine gasförmige Mischung von Fluor (15 % Vol./vol.) und Stickstoff, die 5 Mol-Äquivalente Fluor enthielt, wurde in eine Suspension von 2,04 g Stearyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in 200 ml Essigsäure während 8,5 Stunden bei 24°C geleitet. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert, wobei man 89 % nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial erhielt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Äthanol gelöst und über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abfiltriert, und der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel chromatographiert (Lösungsmittel: Chloroform-Äthylacetat -1:1 Vol./Vol.), wobei man 54 mg Stearyl-5-fluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat vom F « 1O4-1O6°C (umkristallisiert aus Chloroform-Hexan) erhielt.

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-a*- 27U392

NMR-Spektrum (DMSO-dg)6 :

0,6-1,8 (38 H, m), 3,3-3,93 (2 H·, m), 2,93-4,42 (2 H, tn), 4,82 (1 H, m; nach Zusatz von Deuteriumoxid d, J » 2 Hz), 8,70, 10,83 (jeweils 1 H, breit)

Analyse: C₂₅H₄₅FN₂O₅-I/^ H₃O

Berechnet: C 62,34 H 9,62 N 5,82 %
Gefunden: 62,52 9,45 5,85 %

Beispiel 15

In 200 ml Wasser wurden 1,55 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid suspendiert, und vorher auf das 3-fache seines Volumens mit Stickstoff verdünntes Fluorgas wurde durch die Suspension geblasen. Die Reaktionstemperatur wurde bei 2 7-3O°C gehalten, und etwa 5 Mol-Äquivalente Fluor, bezogen auf das Substrat wurden (während etwa 4 Stunden) eingebracht. Das nicht-umgesetzt Ausgangsmaterial wurde abfiltriert, 2,5 g Natriumhydrogensulfit und 9,0 g Calciumcarbonat wurden zugesetzt. Nach sorgfältigem Rühren wurde die Reaktionsmischung filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in 200 ml Aceton gelöst, die Lösung wurde zur Trockne konzentriert, und der resultierende Feststoff wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von Aceton und Chloroform umkristallisiert, wobei man 0,74 g 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid als kristallines Pulver vom F = 188-189°C (Zers.) erhielt.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)o :

4,86 (1 H, m), 6,82 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,75 (1 H, breit), 7,93 (1 H, breit), 8,48 (1 H, breit), 10,63 (1 H, breit)

Analyse: C₅HgFN₃O₄

Berechnet: C 31,42 H 3,16 N 21,99 % Gefunden: 31,25 3,21 22,09 %

703851/0688

Beispiel 16

Eine Suspension von 1,69 g von 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N^-methyl )-cärboxamid in 200 ml Wasser wurde kräftig gerührt, und Fluorgas, das vorher auf das 3-fache seines Volumens mit Stickstoff verdünnt wurde, wurde eingeleitet, wobei die Reaktionstemperatur bei 25-2 7 C gehalten wurde. Waren etwa 3,5 Mol-Äquivalente Fluor pro Mol des Substrats (während etwa 3,5 Stunden) eingebracht, so wurde die Reak— tionsmischung farblos und klar. Zu diesem Zeitpunkt wurde mit 4,3 g Calciumcarbonat neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert, und das Konzentrat wurde in Methanol gelöst. Die Lösung wurde zur Trockne konzentriert und an einer Säule von Siliciumdioxidgel chromatographiert (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 1:1 - 1:5), wobei man 0,73 g S-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2^-dioxopyrimidin-S-iN-methyl )-carboxamid als weißes Pulver erhielt, F = 193-194°C (Zers.).

-Spektrum (DMSO-d,-) <S :

2,63 (3 H, d, J = 5 Hz; nach Zusatz von Deuteriumoxid s), 4,86 (1 H, m; nach Zusatz von Deuteriumoxid d, J = 2 Hz), 6,84 (IH, breit), 8,40 (2H,breit), 10,61 (1 H, breit)

Analyse: CgHgFN₃O₄

Berechnet: C 35,13 H 3,93 N 20,48 % Gefunden: 34,92 3,98 20,51 %

Beispiel 17

In 50ml Wasser wurden 1,06 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N,N-diäthyl)-carboxamid unter kräftigem Rühren gelöst, und Fluorgas, das vorher auf das 3-fache seines Volumens mit Stickstoff verdünnt wurde, wurde eingebracht (Reaktionstemperatur 27-29°C). Waren 5 Mol-Äquivalente Fluor pro Mol des Substrats (während etwa 2,5 Stunden) eingebracht, so v/urde die Reaktionsmischung direkt zur Trockne konzentriert, und das Konzentrat wurde an einer Säule von Silicium-

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M/18102 -M-- 27H392

• η.

dioxidgel (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 2:1) chromatographiert, wobei man 0,17 g 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N,N-diäthyl)-carboxamid erhielt.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)<$ :

0,85-1,33 (6 K, m), 3,05-3,70 (4 H, m), 4,99 [l H, breites d, J = 5 Hz; nach Zugabe von Deuteriumoxid s (breit)] 6,6-7,4 (1 H, breit), 8,37 (1 H, breit), 10,7 (1 H, breit)

Beispiel 18

Fluorgas, das vorher.auf das 3-fache seines Volumens mit Stickstoff verdünnt wurde, wurde in eine Mischung von 1,5 7 g N-(1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonyl)-morpholin und 150 ml Wasser unter konstantem Rühren eingeblasen, wobei die Reaktionstemperatur bei 15-23 C gehalten wurde. Waren etwa 3 Mol-Äquivalente Fluor pro Mol des Substrats (während etwa 2,5 Stunden) eingebracht, so wurden 1,0 g Natriumhydrogensulfit und 5,0 g Calciumcarbonat zugesetzt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und an Siliciumdioxidgel (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 1:1) chromatographiert, wobei man 0,33 g N-(5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonyl)-morpholin als weißes Pulver erhielt. F a 183-184°C (Zers.)

NMR-Spektrum (DMSO-dg) ό :

3,60 (8 H, s), 5,03 (1 H, t, J . 5 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,40 (1 H, breit), 10,77 (1 H, breit)

Analyse: C₉H₁₂FN₃O₅

Berechnet: C 41,38 H 4,63 N 16,09 % Gefunden: 41,20 4,54 16,23 %

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M/18102 -*r- 27U392

Beispiel 19

In 200 ml Essigsäure wurden 1^,06 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-tert.-butyl)-carboxamid gelöst, und unter kräftigen Rühren wurde Fluorgas, das vorher auf das 9-fache seines Volumens mit Stickstoff verdünnt wurde, eingebracht. Waren 2 Mol-Äquivalente Fluor pro Mol des Substrats (während etwa 2 Stunden) eingebracht, so wurde die Reaktionsmischung zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Aceton gelöst, worauf Benzol zugesetzt wurde. Die erhaltene Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen, wobei man 0,94 g 5-Fluor-6-acetoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-tert.-butyl)-carboxamid als weißes Pulver erhielt. F = 191-193°C (Zers.)

NMR-Spektrutn (DMSO-d₆)c5 :

1,29 (9 H, s), 2,10 (3 H, s), 6,14 (IH, breites d, J = 6 Hr), 8,19 (1 H, breites s), 9,09 (1 H, breit), 11,01 (1 H, breit)

Analyse; ^c^^^H ₁e^FN3°4

Berechnet: C 45,68 H 5,58 N 14,53 %

Gefunden: 44,92 5,36 14,89 %

Beispiel 20

In einem druckfesten röhrenförmigen Glasreaktor von 100 ml Fassungsvermögen wurden 1,10 g (8,0 mMol) 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril in 35 ml Wasser suspendiert, und die Suspension wurde in einem Trockeneis-Äthanol-Bad gefroren. Hierzu wurden 35 ml Fluortrichlormethan gefügt, und in dem vorstehenden Kühlbad wurden etwa 1,2 g Trifluormethylhypofluorit in der Mischung gelöst. Nach hermetischem Verschluß des Reaktionsgefäßes wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 40 Stunden gerührt, wodurch sich die Ausgangsverbindung völlig umsetzte und auflöste. Überschüssiges Trifluormethylhypofluorit wurde durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt, worauf 690 mg Natriumbicarbonat zugesetzt wurden und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt

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M/18102 - w- 27 K

wurde. Durch die vorstehende Arbeitsweise erhielt man 1,74 g eines braunfarbenen glasartigen Feststoffs. Das Dünnschichtchromatogramm an Siliciumdioxidg'el zeigte zwei deutliche Flecken. Durch kernmagnetisches Resonanzspektrum wurde das Produkt als eine Mischung (etwa 1:1) von 5-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril und

3
N -5-Difluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril identifiziert.

NMR-Spektrum (DMSO-dg)6 :

5,33 (1 H, m; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J„p = 3Hz), 7,7-8,2 (1 H, breit),. 9,00 (1 H, breit), 10,3-11,0 (l/2 H, breit, zuzuordnen dem N -H)

Beispiel 21

In 150 ml V/asser wurden 2,05 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyriniidin-5-carbonitril suspendiert, und unter kräftigem Rühren wurde Fluorgas, das vorher auf das 3-fache seines Volumens mit Stickstoffgas verdünnt wurde, eingebracht (Temperatur der Reaktionsmischung 26-29°C). Waren etwa 4,5 Mol-Äquivalente Fluor eingebracht (während etwa 5 Stunden), so wurde die Reaktionsmischung zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel (Lösungsmittel: Chloroform-Methanol = 13:1) chromatographiert, wobei man 1,86 g 5-Flüor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril in Form eines weißen kristallinen Pulvers erhielt. F = 158-16O°C (Zers.)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)cf:

5,35 (1 H, m), 7,75 (1 H, breit), 9,00 (1 H, breit), 11,40 (IH, breit)

Analyse: CcH₄FN₃O₃

Berechnet: C 34,69 H 2,33 N 24,27 % Gefunden: 34,39 2,27 24,16 %

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H/18102 -vr- 27U392

Beispiel 22

In 200 ml absolutem Methanol wurden 8,0 g (38,8 mMol) Methyl- 5-f luor-6-hydroxy- 1,2, 3 ,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5- carbo:cylat gelöst, und unter Eiskühlung wurde trockenes Chlor- wascerstoffgas eingeleitet, bis etwa 14 g Chlorwasserstoff absorbiert waren. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei etwa 5 C stehengelassen und anschließend unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel chromatographiert (Lösungsmittel: Aceton-Chloroform = 1:4 Vol./Vol.), wobei man 7,64 g farblose Kristalle erhielt.

Basierend auf der Beweglichkeit im Dünnschichtchromatograrnm und den IR- und NMR-Spektren erwies sich dieses Produkt als identisch mit einer authentischen Probe von Methyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

Beispiel 23

In 30 ml trockenem Dioxan wurden 1,03 g Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, worauf 1,0 g Cyclohexanol zugefügt wurden. Anschließend wurde eine ausreichende Menge an Chlorwasserstoff eingebracht, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne konzentriert, und eine Mischung von Benzol-n-Hexan wurde zu dem Konzentrat gefügt. Die resultierende Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen und an einer Säule von Silicium dioxidgel chromatographiert (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 3:1 Vol./Vol.), wobei man 0,71 g Methyl-S-fluor-G-cyclohexyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ^-dioxopyrimidin-S-carboxylat erhielt. F = 196-197°C.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)rf :

0,9-2,0 (10 H, breites m), 3,60 (1 H, m), 3,83 (3 H, s), 4,97 (1 H, dxd, J « 5 Hz, J - 2 Hz), 8,8 (1 H, breit), 11,00 (1 H, breit)

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Ή-

Analyse; ^c-io^Hl7^FN2⁰5

Berechnet: C 50,00 H 5,94 N 9,, 72 % Gefunden: 49,94 5,83 9,78 %

Beispiel 24

In 10 ml trockenem Dioxan wurden 0,52 g Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, worauf 0,65 g n-Octylalkohol, 15 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt wurden. Die Mischung wurde unter Rühren und unter Rückfluß 4 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und konzentriert.

Zu dem Rückstand wurde Benzol und anschließend Hexan gefügt, und die resultierende Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen. Das Filtrat wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel chromatographiert (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 3:1), wobei man 0,65 g Methyl-5-fluor-6-n-octyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-x:arboxylat als weißes Pulver erhielt. F = 147-148°C.

NMR-Spektrum

0,9 (3 H, breit), 1,3 (12 H, breites s), 3,6 (2 H, breit), 3,82 (3 H, s), 4,82 (1 H, dxd, J = 5 Hz, J = 2 Hz), 8,9 (1 H, breit), 11,0 (1 H, breit)

Analyse: C₁₄H₃₃FN₂O _

Berechnet: C 52,82 H 7,28 N 8,80 % Gefunden: 52,84 7,27 8,71 %

Beispiel 25

In 100 ml trockenem Methanol wurden 2,20 g (10 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, und unter Eiskühlung wurden etwa 10 g trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingebracht. Die Lösung wurde 2 Tage bei etwa 5°C stehengelassen, worauf sie un-

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M/181O2 - *ϊ - 27U392

ter verringertem Druck zur Trockne konzentriert wurde. Zu dem resultierenden Feststoff wurden 100 ml trockenes Methanol gefügt, und es wurde ein Überschuß an trockenem Chlorwasserstoff wie vorstehend eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und anschließend unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel chromatographiert, wobei man 2,0 g Methyl-5-fluor-6-methoxy-1,2,3,1,5,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.

Beispiel 26

In 50 ml trockenem n-Butanol wurden 1,03 g (5 mMol) Methyl-5-f luor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendiert, und bei Raumtemperatur wurde trockener Chlorwasserstoff durch die Suspension geblasen, bis die Reaktionstemperatur etwa 70 C erreicht hatte. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf sie unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert wurde. Zu dem Rückstand fügte man 50 ml trockenes n-Butanol, und nach Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff in gleicher Weise wie vorstehend wurde die Lösung unter verringertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand fügte man 30 ml η-Hexan, und die Ausfällungen wurden durch Filtrieren gewonnen, wobei man 1,40 g eines farblosen Fettstoffs erhielt. Dieses Produkt wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel chromatographiert (Lösungsmittel: Aceton-Chloroform = 1:5 Vol./Vol.), wobei man 1,25 g n-Butyl-5-fluor-6-n-butoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt. F = 138—139 C (utnkristallisiert aus Chlorof orm-n-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)<S :

0,66-1,10 (6 H, breit), 1,00-1,85 (8 H, breit), 3,30-3,80 (2 H, m), 4,24 (2 H, t, J = 6 Hz), 4,74 (1 H, m), 8,77 (1 H, breit), 10,90 (1 H, breit)

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M/18102 - & - 27H392

Analyse; ^c ₁3^H2i^FN2°5

Berechnet: C 51,31 H 6,96 N 9,21 %

Gefunden: 51,39 6,94 9*36 %

Beispiel 27

In 200 ml trockenem Äthanol löste man 5,0 g (22,75 mMol) Äthyl-5-f-luor-6-hydroxy-l, 2,3,4,5 ,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat und brachte unter Eiskühlung etwa 10 g trokkenen Chlorwasserstoff ein. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und anschließend unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel chromatographiert (Lösungsmittel: Aceton-Chloroform = 1:4 Vol./Vol.), wobei man 5,30 g Äthyl-5-fluor-6-äthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.
F = 179-181°C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan)

NMR-Spektrum

0,96-1,50 (6 H, m), 3;2O-3,97 (2 H, m), 4,30 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,80 (1 H, dxd), 8,77 (1 H, breit), 10,90 (1 H, breit)

Analyse: CgH₁₃FN₂O₅

Berechnet: C 43,55 H 5,28 N 11,29 % Gefunden: 43,3 7 5,21 11,13 %

Beispiel 28

In 100 ml trockenem Äthanol wurden 4,12 g (20 mMol) Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, und anschließend wurden etwa 12 g trockener Chlorwasserstoff eingebracht, worauf die Lösung 30 Minuten auf 70 C erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, und nach Zugabe von 100 ml trockenem Äthanol zu dem Rückstand wurden etwa 10 g trockener Chlorwasserstoff erneut eingebracht. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend v/urde sie unter verringertem Druck zur Trockne konzen-

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triert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel wie in Beispiel 27 gereinigt, wobei man 3,61 g Athyl-5-fluor-G-athoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.

Beispiel 29

In 20 tnl Dimethoxyäthan wurden 3,30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2 , 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat zusammen mit 1,74 g (30 mMol) Allylalkohol und einer katalytischen Menge von Methansulfonsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, worauf unter verringertem Druck- konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben gereinigt, wobei man 2,40 g Äthyl-5-fluor-6-allyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt. F = 153-154 C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆>6 :

1,20 (3 H, t, J = 7 Hz), 3,94-4,57 (4 H, m), 4,82 (1 H, dxd), 4,90-6,25 (3 H, m), 8,92 (1 H, breit), 11,03 (1 H, breit)

Analyse; C₁₀H₁₃FN₂O₅

Berechnet: C 46,16 H 5,04 N 10,76 % Gefunden: 45,91 4,99 10,61 %

Beispiel 30

Eine Lösung von 3,30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 1,01 g (18 mMol) Propargylalkohol, einer katalytischen Menge von Methansulfonsäure und 20 ml Dimethoxyäthan wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 2 gereinigt, wobei man 1,935 g Äthyl-5-fluor-6-propargyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt. F = 151-152 C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hcxan)

709851/0688

M/18102 - *r- 27U392

.Λ

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)<$: ⁷'

1,17 (3 H, t, J = 7 Hz), 3,34 (4 H, breites s), 4,0-4,6 (4 H, m), 5,00 (1 H, dxd), 8,91 (1 H, breit), 11,07 (l H, breit)

Analyse; C₁₀H₁₁FN₂O₅·l/4 H₃O

Berechnet: C 45,96 H 4,43 N 10,84 % Gefunden: 45,97 4,24 10,80 %

Beispiel 31

Eine Lösung von 4,40 g (20 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1, 2 ,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,44 g (6OmMoI) tert.-Butanol, 300 mg Methansulfonsäure und 30 ml Dimethoxyäthan wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand in gleicher Weise wie in Beispiel 27 gereinigt, wobei man 1,50 g Äthyl-5-fluor-6-tert.-butyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ^-dioxopyrimidin-S-carboxylat erhielt. F = 231-232 C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)<$:

1,14 (9 H, s), 1,16 (3 H, t, J= 7Hz), 4,33 (3 H, t, J = 7Hz), 4,97 (1 H, dxd), 8,57 (1 H, breit), 10,82 (1 H, breit)

Analyse: C₁₁H₁₇FN₂O₅*l/4 H₂O

Berechnet: C 47,06 H 6,10 N 9,98 %
Gefunden: 47,17 5,79 10,30 %

Beispiel 32

Eine Lösung von 3,30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1, 2 ,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,06 g (15 mMol) Stearylalkohol, einer katalytischen Menge von Methansulfonsäure und 30 ml Dimethoxyäthan wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 2 7 beschrieben gereinigt, wobei man 4,55 g

709851/0688

M/18102 -a*- 27U392

• sr·

Äthyl-5-fluor-e-n-octadecyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.

F = 114-115°C (umkristallisierT: aus Chloroform-n-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6 :

0,5-1,9 (38 H, breit), 3,54 (2 H, breit), 4,25 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,74 (1 H, dxd), 8,82 (1 H, breit), 10,93 (1 H, breit)

Analyse; ^C25^H45^FN2°5

Berechnet: C 63,53 H 9,60 N 5,93 %

Gefunden: 63,48 9,69 5,99 %

Beispiel 33

Eine Lösung von 4,40 g (20 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 3,42 g (4O mMol) Neopentylalkohol, 2OO mg Methansulfonsäure und 25 ml Dimethoxyäthan wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktion sprodukt wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 2 7 beschrieben gereinigt," wobei man 3,51 g Äthyl-5-fluor-6-neopentyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ^-dioxopyrimidin-S-carboxylat erhielt.
F = 199-2OO°C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)<J :

O,8O (9 H, s), 1,20 (3 H, t, J = 7 Hz), 3,25 (2 H, q des AB-Typs), 4,30 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,80 (1 H, dxd), 8,78 (1 H, breit), 10,96 (1 H, breit)

Analyse: ^c ₁2^Hi9^FN2°5

Berechnet: C 49,65 H 6,60 N 9,65 % Gefunden: 49,66 6,54 9,64 %

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M/18102 - 46^- 2 7 U 3 9 2

Beispiel 34 »*··

Eine Mischung von 4,5 g Isopropyl-5-fluor-6-hydroxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-2^-dioxopyrimidin-S-carboxylat, 70 ml Isopropylalkohol, 0,5 g p-Toluolsulfonsäure und 5,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde 4 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Das resultierende weiße Pulver wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 4:1) gereinigt, wobei man 2,8 g Isopropyl-5-fluor-6-isopropyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als weißes kristallines Pulver erhielt.
F = 231-232°C (Zers.) .

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)<J:

1,10 (6 H, d, J = 7Hz), 1,23 (6 H, d, J =7 Hz), 3,94 (IH, m, J = 7 Hz), 4,80-5,35 (2 H, m), 9,85 (1 H, breit), 10,95 (1 H, breit)

Analyse: ^c-^^^Hi7^FN2°5

Berechnet: C 4 7,82 H 6,20 N 10,14 % Gefunden: 47,75 6,19 9,95 %

Beispiel 35

In 50 ml Dioxan wurden 3,0 g sek.-Butyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, worauf 4,0 g sek.-Butylalkohol, 0,3 g p-Toluolsulfonsäure und 4,0 g wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt wurden. Unter Rühren wurde die Mischung unter Rückfluß 10 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde anschließend durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 4:1), wobei man 2,56 g sek.-Butyl-5-fluor-6-sek.-butyloxy-l_t2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-S-carboxylat als weißes Pulver erhielt. F - 185-186°C

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M/18102 - *^_ 27U392

NMR-Spektrum

0,7-1,9 (16 H, m), 3,78 (1 H, jn, J = 6,5 Hz), 4,8-5,3 (2 H, m), 8,96 (1 H, breit), 11,12 (1 H, breit)

Analyse; ^ci3^H2i^FN2°5

Berechnet: C 51,31 H 6,96 N 9,21 % Gefunden: 51,08 6,87 9,03 %

Beispiel 36

In n-Octylalkohol wurden 1,03 g Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendiert, worauf 130 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt wurden. Unter Rühren wurde die Reaktion 3 Stunden bei 150°C durchgeführt, und die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel chromatographiert (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 19:1). Das ro erhaltene Rohprodukt wurde aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,49 g n-Octyl-5-fluor-6-n-octyloxy-1,2,3,4,5 ,6-hexahydr*o-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als weißes wachsartiges Produkt erhielt. F = 86,5-87,5°C

NMR-Spektrum (CDCl₃)O:

O,98 (6 H, breites t, J = 5 Hz), 1,37 (24 H, breites s), 3,72 (2 H, breit), 4,32 (2 H, t, J = 6 Hz), 5,00 (1 H, m), 7,55 (1 H, breit) 9,20, breit)

Analyse: ^C2i^H37^FN2°5

Berechnet: C 60,56 H 8,95 N 6,73 % Gefunden: 60,81 9,01 6,61 %

Beispiel 37

Ein druckfestes Reaktionsgefäß aus rostfreiem Stahl mit einem Fassungsvermögen von 50 ml wurde mit 4,40 g (20 mMol) Äthyl-5-

oxylat, 1,50 g (24 mMol) Äthylmercaptan, einer katalytischen

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M/18102 - yf - 27 1 A392

Menge Methansulfonsäure und 20 ml Dimethoxyäthan gefüllt, und der Inhalt wurde auf einem Ölbad von 8O-9O°C magnetisch gerührt. Der Inhalt wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wie in Beispiel 2 7 gereinigt, wobei man 1,52 g Äthyl-5-fluor-6-äthylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.
F = 178-180°C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)o :

1,18 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,20 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,70 (2 H,

q, J = 7 Hz), 4,27 (2 H, q, J = 7 Hz), 5,12 (1 H, dxd; nach

Zugabe von Deuteriumoxid d, J = 6 Hz), 8,75 (IH, breit), 11,16 (1 H, breit)

Analyse; C₉H^₃FN₂O₄S

Berechnet: C 40,90 H 4,96 N 10,60 % Gefunden: 40,75 4,85 10,57 %

Beispiel 3 8

Eine Lösung von 4,40 g (20 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 3,60 g (40 mMol) tert.-Butylmercaptan, einer katalytischen Menge von Methansulfonsäure und 40 ml Dimethoxyäthan wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand v/urde wie in Beispiel 27 gereinigt, wobei man 2,86 g Äthyl-5-fluor-6-tert.-butylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ^-dioxopyrimidin-S-carboxylat erhielt.
F = 211-212°C (umkristallisiert aus Chloroform-n-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)d :

1,22 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,30 (9 H, s), 4,30 (2 H, q, J = 7 Hz), 5,04 (1 H, q, J_HF « 12 Hz, J_HH = 4 Hz), 8,50 (1 H, breit), 11,06 (1 H, breit)

709851/068 8

Analyse: C₁₁H₁

Berechnet: C 45,20 H 5,86 N 9,58 %
Gefunden: 45,04 5,77 9,60 %

Beispiel 39

In 20 ml Dimethoxyäthan wurden 3,30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat zusammen mit 2,09 g (18 mMol) Cyclohexylmercaptan und einer katalytischen Menge von Metheinsulf onsäure gelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsprodukt wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben gereinigt,, wobei man 2,355 g Äthyl-5-fluor-6-cyclohexylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.
F = 168-17O°C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)o :

0,9-2,3 (13 H, breit), 2,92 (1 H, breit), 4,25 (2 H, q, J = 7 Hz), 5,12 (1 H, q;.nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J = 8 Hz), 8,67 (1 H, breit), 11,05 (1 H, breit)

Analyse: ^C ₁3^H ₁9^FN2°4^S

Berechnet: C 49,04 H 6,02 N 8,80 %

Gefunden: 48,68 6,00 8,43 %

Beispiel 40

In 20 ml Dimethoxyäthan wurden 3,30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat zusammen mit 2,88 g (16,5 mMol) n-Decylmercaptan und einer katalytischen Menge von Methansulfonsäure gelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsprodukt wurde wie in Beispiel 27 gereinigt, wobei man 3,37 g Äthyl-5-fluor-6-n-decylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.
F » 1O7-1O8°C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan)

709851/0688

M/18102 - «r- 27 H392

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)<5 :

0,30-1,95 (22 H, breit), 2,80 (2-H, breit), 4,42 (2 H, q, J = 7 Hz), 5,30 (1 H, q), 8,90 (1 H, breit), 11,25 (1 H, breit)

Analyse: C₁₇H₂₉FN₂O₄S

Berechnet; C 54,23 H 7,76 N 7,44 %
Gefunden: 54,50 7,87 7,49 %

Beispiel 41

Eine Lösung von 3,30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,30 g (15 mMol) n-Octadecylnrercaptan, einer katalyti sehen Menge von Methansulfonsäure und 30 ml Dimethoxyäthan wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde wie in Beispiel 2 7 gereinigt, wobei man 3,30 g Äthyl-5-fluor-6-n-octadecy1thio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2₁4-dioxopyrimidi n-5-carboxylat erhielt.
F = 114-115 C (umkristallisiert aus Chloroform-n-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)<5:

0,6-2,0 (38 H, breit), 2,65 (2 H, breit), 4,22 (2 H, q, J 7 Hz), 5,04 (1 H, q), 8,65 (1 H, breit), 10,97 (1 H, breit)

Analyse: C₂₅H₄₅FNpO₄S

Berechnet: C 61,44 H 9,28 N 5,73 %
Gefunden: 61,45 9,41 5,66 %

Beispiel 42

Eine Lösung von 2,06 g (10 mMol) Methyl-5-fluor-6-hydroxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 2,20 g (20 mMol) Thiophenol, einer katalytischen Menge von Methansulfonsäure und 20 ml Dimethoxyäthan wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsprodukt wurde wie in Beispiel 27
gereinigt, wobei man 2,57 g Methyl-5-fluor-6-phenylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.

7 0 9851/0688

M/18102 -*<- 27U392

F a 173-176°C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroforrn-n-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 6 :

3,75 (3 H, s), 5,38 (1 H, t_t J - 3 Hz), 7,40 (5 H, breites s), 8,83 (1 H, breit), 11,11 (1 H, breit)

Analyse;' C₁₃H₁₁PN₂O₄S

Berechnet: C 48,32 H 3,72 N 9,39 %
Gefunden: 48,16 3,60 9,53 %

Beispiel 43

In 30 ml Methanol wurde 1,00 g Methyl-6-acetoxy-5-fluorl,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde auf einem Ölbad unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und unter verringertem Druck auf etwa 10 ml konzentriert, wonach man mit 15 ml Chloroform und 30 ml η-Hexan verdünnte, wodurch man 679 mg Methyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln erhielt. Zusätzlich ergab die Mutterlauge 150 mg farblose Nadeln; Gesamtausbeute 829 mg.

Beispiel 44

In 50 ml Äthanol wurden 2,40 g n-Octyl-6-acetoxy-5-fluorl,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, und die Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 2,48 g eines Rückstands erhielt. Der Rückstand wurde aus Chloroform-n-Hexan umkristallisiert, wobei man 1,93 g weiße Nadeln erhielt. Die Mutterlauge wurde an Siliciumdioxidgel chromatographiert (Lösungsmittel: Chloroform-Äthylacetat = 1,1 Vol./Vol.), wobei man einen zweiten Anschuß vom 0,26 g eines weißen Pulvers erhielt. Man erhielt so insgesamt 2,19 g n-Octyl-5-fluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. P » 127-128°C (umkristallisiert aus Chloroform-n-Hexan)

70^851/0688

H/18102 -sx- 27U392

' 62.

NMR-Spektrum (DMSOd)^:

0,63-1,93 (18 H, m), 3,33-3,98 (2~H, m), 4,25 (2 H, m), 4,81 (IH, dxd, J ■ 5 und 2 Hz; nach Zugabe von Deuteriumoxid,d, J = 2 Hz), 8,82, 10,95 (jeweils 1 H, breit)

Analyse; ^C ₁2^H25^FN2°5

Berechnet: 54,21 H 7,58 N 8,43 %

Gefunden: 54,10 7,59 8,38 %

Beispiel 45

In einer Mischung von IO ml Aceton und 2,0 ml Wasser wurden 1,30 g n-Octyl-6-acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, wonach 0,3 ml Pyridin zugesetzt wurden. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei man 1,05 g eines weißen Feststoffs erhielt. Zu diesem Feststoff wurden 5 ml Chloroform gefügt, und nach dem Rühren wurden die unlöslichen Anteile durch Filtrieren gewonnen und in Aceton gelöst. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, wodurch man 0,85 g eines Rückstands erhielt. Dieser Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel chromatographiert (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 2:1 Vol./Vol.), wobei man 6 75 mg n-Octyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ^-dioxopyrimidin-S-carboxylat erhielt. F = 157-158 C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6 :

0,67-1,83 (15 H, m), 4,22 (2 H, annähernd Triplett, J = 6 Hz), 4,88 (1 H, m; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J = 3 Hz), "7,14 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,56, 10,56 (jeweils 1 H, breit)

e^ C₁₃H₂₁FN₂O₅*l/4 H₃O

Berechnet: C 50,56 H 7,02 N 9,07 %
Gefunden: 50,29 6,77 8,82 %

70^851/0688

Beispiel 46

- se -

65.

27U392

In 10 ml Aceton wurden 300 mg-Methyl-e-acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5 ,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, worauf tropfenweise 200 mg Piperidin zugesetzt wurden. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei ein gelber glasartiger Feststoff zurückblieb. Dieser Feststoff wurde einer Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unterzogen (Lösungsmittel: Chloroform-Äthylacetat β 2:1 Vol./Vol.), und die mit der gewünschten Verbindung angereicherten Fraktionen wurden unter verringertem Druck konzentriert,, wobei man einen farblosen glasartigen Feststoff erhielt. Dieser wurde aus Aceton-n-Hexan umkristallisiert, wobei man 162 mg Methyl-5-fluor-6-(1-piperidino)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in Form von farblosen Nadeln erhielt.

NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6 :

1,45 (6 H, m), 2,6Q (4 H, m), 4,53 (1 H, dxd, J_RF = 4 Hz), J = 5 Hz; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J„_F = 4Hz), 8,23 (1 H, breit), 10,90 (1 H, breit)

F = 142-144°C (umkristallisiert aus Chloroform)

Analyse: C₁₁H₁₅FN₃O₄

Berechnet: C 48,35 H 5,90 N 15,38 F 6,95 % Gefunden: 48,29 5,67 15,64 7,01 %

Beispiel 47

In 5 ml Aceton wurden 0,618 g (3 mMol) Methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, und unter Eiskühlung und Rühren wurden 1 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin zugesetzt. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über Nacht umgesetzt. Die niedrigsiedenden Fraktionen wurden unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch eine Säule von neutralem Aluminiumoxid geleitet (Lösungsmittel: Aceton-Benzol

7 0:9.95 1/0688

M/18102 - *4 - 27 U

Gf.

= 1:4 Vol./Vol.), wobei man 0,63 g eines farblosen Feststoffs erhielt. Bezogen auf das NMR-Spektrum, wurde dieses Produkt als Methyl-6-acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat identifiziert.

Beispiel 48

In einer -Mischung von 5 ml Aceton und 1 ml Pyridin wurden 1,03 g (5 mMol) Methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, und unter Eiskühlung und Rühren wurden 0,773 g (5,5 mMol) Benzoylchlorid zugetropft. Die Reaktion konnte weiter bei Raumtemperatur über Nacht ablaufen. Die flüchtigen Anteile wurden unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch eine kurze Säule von neutralem Aluminiumoxid geleitet (Lösungsmittel: Aceton-Benzol = 1:4 Vol./Vol.), wobei man 1,21 g Methyl-6-benzoyloxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.

NMR-Spektrum (DMSO-d_G)i :

3,94 (3 H, s), 6,48 (1 H, m), 7,2-8,1 (5 H, m), 9,20 (1 H, breit), 11,37 (1 H, breit)

Beispiel 49

In 400 ml Essigsäure wurden 2,1 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid suspendiert, und unter kräftigem Rühren wurden 1,5 Mol-Äquivalente Fluorgas, das vorher mit Stickstoffgas auf das 9-fache seines Volumens verdünnt wurde, bei Raumtemperatur während 6 Stunden eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde anschließend konzentriert, wobei man ein Rohprodukt von 6-Acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid erhielt.

NMR-Spektrum (DMSO-dg) <f :

2,10 (3 H, s), 6,12 (1 H, breites d, J = 5 Hz), 8,0 (1 H, breit, 8,2 (1 H, breit), 9,1 (1 H, breit), 11,1 (1 H, breit)

709851/0688

M/181O2 -VS- 271^392

Diese rohe 6-Acetoxy-Verbindung v/urde in 100 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend gekühlt. Kristalle, die sich abschieden, wurden durch Filtrieren gewonnen, und das Filtrat wurde konzentriert, wobei man einen weiteren Kristallanschuß erhielt, der durch Filtrieren gewonnen wurde. Beide kristallinen Produkte wurden vereint und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,7 g 5-Fluor-6-äthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in Form von farblosen Prismen erhielt. F = 224-226°C (Zers.)

NMR-Spektrum (DMSO-dg) S :

0,90-1,32 (4,5 H, m), 3,30-3,88 (3 H, m), 4,78 (1 H, breites d_f J = 4 Hz), 7,84 (1 H, breit), 8,06 (1 H, breit), 8,75 (1 H, breit), 10,55 (IH, breit)

Analyse: C₇H₁₀FN₃O₄-I/^ C₂H₅OH

Berechnet: C 39,67 H 5,41 N 17,35 % Gefunden: 39,44 *5,37 17,37 %

Beispiel 50

In 15 ml Dimethoyäthan wurden 1,03 g (5 mMol) Methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,03 g (10 rr.Mol) Benzylalkohol und eine katalytische Menge von Methansulfonsäure gefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben gereinigt, wobei man 0,80 g Methyl-6-ben zyloxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ^-dioxopyrimidin-S-carboxylat erhielt.
F = 173-174 C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) :

3,80 (3 H, s), 4,68 (2 H, s), 4,98 (1 H, dxd), 7,34 (5 H, breites s), 9,00 (1 H, breit), 11,08 (1 H, breit)

709851/0688

M/18102 - wr- 27U392

Analyse; C₁₃H₁₃FN₂O₅ "'

Berechnet: C 52,71 H 4,42 N 9,46 %
Gefunden 52,50 4,28 9,35 %

Beispiel 51

In 150 rnl Essigsäure wurden 1.05 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N,N-diäthyl)-carboxamid suspendiert, worauf Fluorgas, das vorher auf das 9-fache seines Volumens mit Stickstoff verdünnt worden war, ^ei Raumtemperatur eingeleitet wurde. Waren 2,8 Mol-Äquivalente Fluorgas, bezogen auf das Substrat (während 6,5 Stunden) eingebracht, so wurde die Reaktionsmischung unter: verringertem Druck zur Trockne verdampft, wobei man einen blaßgelben sirupartigen Rückstand erhielt. Dieser Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert wurde. Das resultierende viskose Produkt wurde einer Säulenchromatographie an Siliciumdioxydgel unterzogen (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 2/1), wobei 0,39 g eine.s weißen Pulvers erhalten wurden. Das Pulver wurde aus Äthyläcetat umkristallisiert, wobei man 0,12 g 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(Ν,Ν-diäthyl)-carboxamid in Form von mikrofeinen weißen Kristallen erhielt.
F = 190-192 (Zers.)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)S:

0,9-1,4 (6 H, m), 3,1-3,8 (4 H, m), 5,04 (IH, t, J = 5 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,5 (1 H, breit), 10,76 (1 H, breit)

Analyse: C₉H₁₄FN₃O₄

Berechnet: C 43,72 H 5,71 N 17,00 % Gefunden: 43,61 5,57 16,98 %

709851/0688

M/18102 - sr- 27H392

Beispiel 52

In 10 ml Äthanol, die 20 % Chlorwasserstoff enthielten, wurden 0,30 g 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril gelöst, wonach 1,0 g Siliciumdioxidgel zur Chromatographie zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft und einer Chromatographie an Siliciumdioxidgel unterzogen (Lösungsmittel: Chloroform-Äthanol = 12:1), wobei man 0,27 g Äthyl-5-fluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.

Beispiel 53

Eine Lösung von 3,30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 2,05 g (16,5 mMol) Benzylmercaptan, einer katalytischen Menge von Methan suIfοnsäure und 20 ml Dimethoxyäthan wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend wie in Beispiel 27 gereinigt, wobei man 2,23 g Äthyl-6-benzylthio-5-fluor-1,2,3 ,4,5 ,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-rcarboxylat erhielt.
F = 149-15O°C (umkristallisiert aus Chloroform-n-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6z

1,16 (3 H, t, J - 7 Hz), 3,96 (2 H, s), 4,25 (2 H, q, J = 7 Hz), 5,02 (IH, dxd; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J„_F = 7 Hz), 7,30 (5 H, s), 8,85 (1 H, breit), 11,18 (1 H, breit)

Analyse; C₁₄H₁₅FN₃O₄S

Berechnet: C 51,53 H 4,63 N 8,58 F 5,82 % Gefunden: 51,51 4,47 8,73 5,84 %

^?0985i/0688

M/18102 - ys- 27U392

Beispiel 54 ' ·'*

Ein druckfestes Gefäß aus rostfreiem Stahl mit einem Fassungsvermögen von 50 ml wurde mit 3,30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ^-dioxopyrimidin-S-carboxylat, 1,33 g (18 mMol) Allylmercaptan, einer katalytischen Menge von Methansulfonsäure und 20 ml Dimethoxyäthan beschickt und 1 Stunde in ölbad auf 80-90 C erwärmt, wobei der Inhalt magnetisch gerührt wurde. Der Inhalt wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wie in Beispiel 27 gereinigt, wobei man 1,28 g Äthyl-G-allylthio-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ^-dioxopyrimidin-S-carboxylat erhielt.
F = 122-123°C (umkristallisiert aus Chloroform-n-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-dg) ti :

1,20 (3 H, t, J = 7 Hz), 3,36 (2 H, 2 Peaks), 4,30 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,75-6,20 (4 H, m), 8,77 (1 H, breit), 11,15 (1 H, breit)

Analyse: C₁₀ H₁₃FN₃O₄S

Berechnet: C 43,47 H 4,74 N 10,14 F 6,88 % Gefunden: 43,52 4,44 10,12 6,9O %

Beispiel 55

Eine Lösung von 3,30 g (15 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2 ,3 ,4 ,5 ,ö-hexahydro^^-dioxopyrimidin-S-carboxylat, 2,40 g (15 mMol) 2-Naphthalinthiol, einer katalytischen Menge von Methansulfonsäure und 25 ml Dimethoxyäthan wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, und das Reaktionsprodukt wurde wie in Beispiel 27 gereinigt, wobei man 1,71 g Äthyl-5-fluor-6ßnaphthylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.
F = 198-2O1°C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-n-Hexan)

709851/0688

NMR-Spcktrum (DMS0-d₆)<S:

27U392

1,16 (3 H, t, J - 7Hz), 4,2.7 (2 H, q, J = 7 Hz ), 5,55 (1 H, t, J = 4 Hz; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J„_p = 4 Hz), 7,1-8,2 (7 H, m), 8,90 (1 H, breit), 11,18 (1 H, breit)

Analyse: C₁₇H₁₅FN₂O₄S

Berechnet: C 56,35 H 4,41 N 7,73 F 5,24 % Gefunden: 56,38 4,06 8,01 5,07 %

Beispiel 56

in 20 ml Aceton wurden 4,4O g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, worauf 2,5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt wurden. Hierzu wurden weiter 2 ml Pyridin getropft, und die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu der farblosen Reaktionsmischung, die so erhalten wurde, wurden 5,9 ml Piperidin getropft, wodurch die Reaktion unter Wärmeentwicklung stattfand. Nach 5,5-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Anteile bei verringertem Druck abdestilliert, und der gelbe ölige Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an SiIiciumdioxidgel (80 g, Lösungsmittel: Chloroform) unterzogen. Die mit der gewünschten Verbindung angereicherten Fraktionen wurden unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 5,20 g eines weißen Feststoffs erhielt. Durch Umkristallisieren aus Chloroform-Hexan erhielt man 3,0 g Äthyl-5-fluor-6-piperidino-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln.
F = 149-15O°C

Analyse: ^C ₁2^H18^FN3°4

Berechnet: C 50,17 H 6,31 N 14,63 % Gefunden: 50,11 6,38 14,60 %

7098 5 1/0689

ΗΛβι.02 -^r- 27U392

. ft.

NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6 :

1,25 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,43 (B H, m), 2,57 4 H, m), 4,28

(2 H, q, J « 7 Hz), 4,52 (1 H, dxd, J = 4 Hz, J = 6 Hz;

nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J„_F = 4 Hz), 8,30 (1 H, breit), 10,93 (1 H, breit)

Beispiel 5 7

In 20 ml Aceton wurden 4,4Cg Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, worauf 2,5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt wurden. Hierzu wurden weiter 2 ml Pyridin zugetropft, und die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu der resultierenden farblosen Reaktionsmischung wurden 5,1 ml Diäthylamin zugetropft, wodurch die Reaktion unter Wärmeentwicklung stattfand. Nach 7,5-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Anteile unter verringertem Druck abdestilliert, und der gelbe ölige Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unterzogen (70 g; Lösungsmittel: ChIoroform-IIethanol = 60/l Vol./Vol.), und die mit der gewünschten Verbindung angereicherten Fraktionen wurden unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 4,10 g Äthyl-5-fluor-6-diäthylamino-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als blaßgelben Feststoff erhielt.

NMR-Spektrum (DMSO-dg) :

0,97 (6 H, tx2, J = 6 Hz), 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,67 (4 H, qx2, J= 7Hz), 4,27 (2 H, q, J= 7Hz), 4,77 (IH, dxd, J = 2 Hz₁ J_Hp = 16 Hz; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J_H„ = 16 Hs), 8,25 (1 H, breit), 10,7 (1 H, breit)

Beispiel 58

In 20 ml Aceton wurden 4,40 g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, worauf 2,5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt wurden. Hierzu

709851/068Ö

M/18102 - fi<r -

^27U392

wurden weiter 2 ml Pyridin zugetropft, und die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu der resultierenden farblosen Reaktionsmischung wurden 5,0 ml n-Butylamin gefügt, wodruch die Reaktion unter Wärmeentwicklung ablief, wobei man eine braunfarbene Lösung erhielt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden stehengelassen, und anschließend wurden flüchtige Anteile unter verringertem Druck abdestilliert. Der braune ölige Rückstand wurde in Chloroform gelöst und einer Säulenchromatographie unterzogen (7Og; Lösungsmittel: Chloroform). Die mit der gewünschten Verbindung angereicherten Fraktionen wurden unter verringertem Druck konzentriert, wobei man einen gelblich-braunen Feststoff erhielt, der aus Chloroform-Hexan umkristallisiert wurde, wobei man 3,0 g Äthyl-6-n-butylamino-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in Form von farblosen Nadeln erhielt.
F » 112-113°C

NMR-Spektrum (DMSO-dg)ό :

0,87 (3 H, m), 1,23 C3 H, t, J = 7 Hz), 1,23 (4 H, m), 2,25 (1 H, m), 2,53 (2 H, m), 4,28 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,50 (1 H, m; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J„_p = 9 Hz), 9,0 (2 H, breit)

Analyse: ^cn^Hi3^FN3°4

Berechnet: C 47,99 H 6,59 N 15,27 % Gefunden: 47,59 6,63 15,18 %

Beispiel 59

In 20 ml Aceton wurden 4,40 g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6 - hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, worauf 2,5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt wurden. Hierzu wurden 2 ml Pyridin getropft, und die Mischung v/urde 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu der resultierenden farblosen Reaktionsmischung wurden 5,5 ml Benzylamin zugesetzt, wodurch die Reaktion unter Wärmeentwicklung statt-

709851/0688

^11/18102 "" 27H392

fand. Die Reaktionsrnischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden stehengelassen, wobei sich Kristalle ausschieden. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen, mit Chloroform gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 4,1 g Äthyl-6-benzyl amino-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in Form von farblosen Flocken erhielt. F = 15 7-15t3°C

-Spektrum (DMSO-dg) S :

1,20 (3 H, t, J » 7 Hz), 3,03 (1 H, m), 3,87 (2 H, m), 4,23 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,52 (1 H, m; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J_HF = 10 Hz), 7,28 (5 H, m), 8,43 (1 H, breit), 10,92 (1 H, breit)

Analyse: C₁₄H₁₆FN₃O₄

Berechnet: C 54,36 H 5,22 N 13,59 % Gefunden: 54,22 5,17 13,65 %

Beispiel 6O

4,40 g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat wurden in gleicher V/eise wie in Beispiel 56 beschrieben acetyliert, worauf man 20 ml Anilin und 20 ml Pyridin zu der Reaktionsmxschung fügte. Die Mischung wurde 6 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die gelbe Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei man einen öligen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und einer Säulenchromatographie an SiIiciurndioxidgel (30 g; Lösungsmittel: Chloroform) unterzogen. Die mit der gewünschten Verbindung angereicherten Fraktionen wurden unter verringertem Druck konzentriert, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das in Aceton gelöst wurde. Durch Zusatz von Benzol und n-Hexän zu der Acetonlösung erhielt man 4,83 g farblose Nadeln von Äthyl-6-anilino-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

709851 /0688

M/18102 -jar- 27U392

-to

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)d: '

1,22 (3 H, t, J = 7 Hz), 4,28 Γ2 H, q, j'» 7 Hz), 5,33 (1 H, dx3, J s 4 Hz, 10 Hz; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J„_p = 10 Hz), 6,5-7,4 (6 H, m), 8,48 (1 H, breit), 11,02 (1 H, breit)

Beispiel· 61

In 15 ml Wasser wurden 30 mg Methyl-5-fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, und die Lösung wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Zu dieser Lösung wurde 1 ml Trifluoressigsäure gefügt, und die Mischung wurde in einem Kühlschrank stehengelassen. Das gebildete 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil konnte quantitativ spektrophotemetrisch bestimmt werden '⁰ 272 mm ( ε 9000)]

nach 10 Tagen 29 %

nach 14 Tagen 41 %

nach 21 Tagen 58 %

nach 31 Tagen 73 %

nach 46 Tagen 84 %

Nach 46 Tagen wurde die Reaktionsmischung mit Natriumbicarbonat neutralisiert und einer Dünnschichtchromatographie unterzogen (Siliciumdioxidgel; Lösungsmittel: Chloroform-Methanol =6:1 Vol.Vol.). Das Chromatogramm zeigte die Anwesenheit einer Verbindung, die mit einer authentischen Probe von (r)

Futrafur^-^ übereinstimmte.

Beispiel 62

In 10 ml V/asser wurden 27 mg Methyl-5-fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, und unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad wurden 4,5 ml In-Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die Lösung wurde in einem Kühlschrank stehengelassen. Das gebildete

Futrafur wurde quantitativ spektrometrisch bestimmt '° 272 mm (ε- 9000)]

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-^- 27H392 -Tt.

nach 7 Tagen 16 %

nach 10 Tagen 28 %

nach 16 Tagen 49 %

nach 31 Tagen 69 %

Nach 31 Tagen wurde die Reaktionsmischung mit Natriumbicarbonac neutralisiert und einer Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel unterzogen (Lösungsmittel: Chloroform-Methanol = 6:1 Vol.Vol. ) Das Chromatograrnm zeigte einen einzigen Fleck, der einer authentischen Probe von Futrafur entsprach.

Bezuqsbeispiel 1

In 750 ml trockenem Dimethylformamid wurden 156 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure suspendiert, und zu dieser Suspension wurden 23 8 g Thionylchlorid unter Rühren bei einer Temperatur von nicht über 50 C während 1 Stunde und 10 Minuten gefügt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 1 Stunde auf 45-50 C und eine weitere Stunde auf 50-60 C erwärmt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, und die resultierende Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen. Sie wurde mit trockenem Dimethylformamid und anschließend mit Benzol gev/aschen, worauf bei 80 C unter verringertem Druck getrocknet wurde. Auf diese Weise erhielt; man 210 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2^-dioxopyrimidin-S-carbonylchlorid·Dimethy1formamid»Hemi-Chlorwasserstoffkomplex als weißes Pulver.
F = 180°C (Zers.)

Analyse: C₈H₁₀ClN₃O₄-I/^ HCl

Berechnet: C 36,14 H 3,98 N 15,80 % Gefunden: 36,04 3,73 15,82 %

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)<3 :

2,7 (3 H, s), 2,87 (3 H, s), 7,88 (1 H, s), 8,18 (1 H, breit), 11,77-12,2 (1 H, breit), 13,4 (1 H, breit)

709851/0688

rVi8io2 -ear-

Bezuqsbeispiel 2

27U392

Synthese von 1,2,3,4-Tetrahydr©-2^-dioxopyrimidin-S-carbonsäureestern

Allgemeine Verfahrensweise: In 50-100 ml trockenem Toluol wurden 13,3 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-corbonyIchlorid·Dirnethylformamid'Hemi-Chlorwasserstoff-Komplex gelöst, wonach 1,1 Mol-Äquivalente des entsprechenden Alkohols oder Phenols zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 20 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Kühlen wurde die Ausfällung durch ELltreren gewonnen, mit einem Lösungsmittel, wie Toluol, Aceton oder Äther,gewaschen und getrocknet, wobei man einen 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäureester erhielt. In vielen Fällen war das so erhaltene Produkt rein genug zur direkten Verwendung als Ausgangsmaterial für das weitere Verfahren.

Im folgenden sind Beispiele für die neuen Ester genannt, die in der vorstehenden Weise hergestellt werden können.

Allgemeine Formel

NH |hC(

[COOR H

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M/18102

.71.

27U392

R	n-Propyl	Umkrintal- lisations- LösunoEmittel	F (°C)	231-232
Isopropyl	Wasser	243-244 (Zers.)
Isobutyl	V/a s s er	253-254
sek.-Butyl	Wasser	225-226
n-Amyl	Via s s er	228-229
n-Hexyl	Wasser	196-199
n-Heptyl (Hemihydrat)	Wasser	210-216
n-Octyl	Dioxan	224-226
n-Stcaryl	Dioxan	206-207
2-Chloräthyl	Dioxan	245-246 (Zers.)
2,2,2-Trifluoräthyl	Wasser	263-286 (unter Verdampfen)
Benzyl	Wasser	243-244 (Zers.)
Cyclohexyl	Wasser	235 (Zers.)
Phenyl ( + l/2 Dioxan)	Wasser	272 (Zers.)
1-Äthoxycarbonyläthyl	Dioxan	171-173
VJa s s er

BGZuqr.bcispiol 3

In 20 ml Toluol wurden 6,0 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonsäure suspendiert, worauf 7 ml Piperidin zugesetzt wurden. Unter Rühren und unter Erwärmen wurden Λ ml Phosphoroxychlorid zugetropft, und die Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Kühlen wurde das Toluol abdekantiert und der Rückstand mit 50 ml Wasser zum Sieden gebracht. Die erhaltene kristalline Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen und aus 50 ml Wasser umkristallisiert, wobei man 2,3 g N-(1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonyl)-piperidin als weiße Flocken erhielt. F = 294-295°C (Zers.)

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27H392

Bczuqsbeispiele 4-6 * A/·

In gleicher V'eise wie vorstehend beschrieben wurden folgende Verbindungen hergestellt:

N-(1,2 ,3 ^-Tetrahydro^^-dioxopyrimidin-S-carbonyl )-morpholin, F = 3O6-3O7°C (Zers.), weiße mikrofeine Kristalle,

l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N,N-diäthyl)-carboxamid, F = 248-249°C (Zers.), blaßgelbe Prismen,

1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-phenyl)-carboxamid, F = 359-36O°c (Zers.), blaßgelbes Pulver.

Dezuqsbeispiel 7

Eine Mischung von 5 g Methyl-1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyjimidin-5-carboxylat, 50 ml Df4F und 20 ml Benzylamin wurde 7 Stunden auf 130 C erwärmt, und die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die feste Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen und mit Äthanol gewaschen, wobei man 2,2 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-benzyl)-carboxamid in Form von weißen Flocken erhielt.
F = 321-322°C (Zers.)

Bezuqsbeispiel 8

In 7 ml Essigsäure wurden 1,3 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidiri-5-carbonitril suspendiert, worauf man 0,7 g tert:.-Bulylnlkohol und 1,0 g Schwefelsäure zusetzte. Die Misciiuay wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Zu der Rcaktioncmischung, die eine weiße Trübung aufwies, wurden 20 g Eiswasaer gefügt, und die Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gespült und anschließend getrocknet, wobei man 1,2 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-tert.-butyl)-carboxamid als weißes Pulver erhielt. F = 31O-311°C (Zers. )

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Μ/18102 -ΛΓ- 27U392

Bezuqsbeispiel 9

Ein Glasreaktionsgefäß mit einem Fassungsvermögen von 200 ml wurde mit 15,3 g N-Methylharnstoff, 30,1 g Orthoameisensäureäthylester und 27,1 g Dir.iethylmalonat beschickt und in einem Ölbad unter kräftigem Rühren auf 135°C erwärmt. Der N-Methylharnstoff löste sich unter Bildung einer homogenen Lösung. Nach einer Weile schieden sich farblose Flocken ab. Das gebildete Äthanol wurde durch Destillation während etwa 50 Minuten vertrieben. Nach dem Kühlen wurden die Kristalle durch Filtrieren gewonnen und mit Äthanol und anschließend mit Hexan gewaschen.

Durch das NMR-Spektrum wurde dieses Produkt als N,N'-Bis-(methylcarbamoyl)-formamidin bestätigt. Ausbeute: 4,9 g.

-Spektrum (DMSO-dg) 6 :

2,67 (6 H, d, J = 5 Hz), 7,20 (2 H, breit), 8,73 (1 H, s), 9,30 (1 H, breit)

Einen weiteren Anschuß von farblosen Nadeln erhielt man aus der Mutterlauge. Diese Kristalle wurden einer Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unterzogen, wobei man 6,5 g farblose Nadeln von Dimethyl-N-(N-methylcarbamoyl)-aminomethylenmalonat erhielt.

NMR-Spektrum (DH50-d_r)6 :

2,73 (3 H, d, J = 4,5 Hz), 3,67 (3 H, s), 3,72 (3 H, s), 7,97 (1 H, breit), 8,50 (1 H, d, J = 12 Hz), 10,37 (1 H, d, J = 12 Hz)

Bezuqsbeispiel 10

In 120 ml Methanol wurden 11,35 g Dimethyl-N-(N-methylcarbamoyl)-aminomethylenmalonat suspendiert, worauf man 15 ml einer 28%-igen methanolischen Lösung von Natriummethoxid zusetzte. Die Mischung wurde eine Zeitlang bei Raumtemperatur

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27H392

gerührt. Nach dem Auflösen des Ausgangsmaterials unter Bildung einer homogenen Lösung wurde die Mischung 20 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Während des Rückflusses schied sich eine Ausfällung aus. Nach dem Abkühlen wurden 80 ml ln-Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, um die Mischung anzusäuern, wonach sich die Ausfällung zu Kristallen formte. Nach Kühlen mit Eis wurden die Kristalle durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 6,59 g Methyl-3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln erhielt. Durch Umkristallisieren aus Wasser erhielt man 4,28 g des reinen Materials in Form farblosen Flocken vom F = 262-264 C.

Beispiel 63

In 50 ml Dimethoxyäthan wurden 8,80 g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, worauf 6,0 g 2,2,2-Trifluoräthonol und eine katalyticche Menge von Methansulfonsaure zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Dar; Lösungsmittcl wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde wie in Beispiel 27 behandelt, wobei man 1,54 g Äthyl-5-f luor-6- (2,2,2-trifluoräthyloxy)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als weißes Pulver erhielt. F = 166-173°C.

NHR-Spektrum (DMSO-d₆)<J :

1,22 (3 H, t, J = 7 Hz), 4,27 (2 H, q, J = 9 Hz), 4,30 (2 H, q, J= 7Hz), 5,15 (IH, dxd; nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J = 2 Hz), 8,35 (1 H, breit), 10,53 (1 H, breit)

Beispiel 64

In 20 ml ln-wäßriger Natriumhydroxidlösung wurden 102,15 mg Melhyl-5-fluor-6-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 1,9 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht und

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.■/«ίο; -^ 27U392

* tv·

sofort mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die Ausbeute an 5-Fluoruracil berechnete sich aus den Ultraviolettabsorptionsdaten der Reaktionsmischung zu 89 %.

UV-Socktrum:

Die Reaktionsmischung wurde mit 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure sauer gemacht und durch eine Säule mit Aktivkohle geleitet. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer lediglich schwach sauer waren (pH-Wert 5,0) und anschließend mit Methanol eluiert. Das Eluat wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei man 47,8 mg 5-Fluoruracil erhielt.

Beispiel 65

In 10 ml ln-wäßriger Natriumhydroxidlösung wurden 51,6O mg Äthyl-5-fluor-5-piperidino-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat*gelüct, und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Sie wurde anschließend mit 1,C ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und sofort mit Natriutnbicarbonat neutralisiert. Bezogen auf das Ultraviolettabsorptions-Spektrum der Reaktionsmischung, betrug die Ausbeute an 5-Fluoruracil 97 %.

Beispiel 66

In 10 ml ln-wäßrigem Natriumhydroxid wurden 49,05 mg Äthyl-6-n-butylamino-5-f luor-1, 2,3,4,5 ,6-hexahydro-2 , 4-dioxopyrir.iidin-5-carboxylat gelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 1,0 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und sofort mit Natriumbxcarbonat neutralisiert. Basierend auf dem Ultraviolettabsorptions-Spektrum der Reaktionsmischung betrug die Ausbeute an 5-Fluoruracil 76 %.

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Μ/αβιο₂ κ- 27H392

Beispiel 6 7

Eine Lösung von 10,30 g (50 mMol) Hethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,6 g Äthanol, 0,3 g Methansulfonsäure und 50 ml Dimethoxyäthan wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Das Konzentrat wurde einer Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unterzogen (Lösungsmittel: Aceton-Chloroform = (1:4 Vol./ Vol.), wobei man 8,0 g Methyl-5-fluor-ö-äthoxy-l^^^SjG-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt. F β 105-187⁰C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan)

NMR-Spektrum (DMS0-dg)6 :

1,10 (3 H, t, J = 7 Hz), 3,3-4,0 (2 H, m), 3,78 (3 H, s), 4,82 (IH, dxd, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J = 2 Hz), 8,93 (1 H, breit), 11,07 (1 H, breit)

Analvse: C_QH„ .FN₀O₁-

* O J.1 Z D

Berechnet: C 41,03 H 4,73 N 11,96 % Gefunden: 40,75 4,55 11,68 %

Beispiel 68

Eine Losung von 17,6 g (80 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hycroxy-1,2, 3 ,4 , 5 ,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,8 σ Methanol, Hethansulf onsäure und 1OO ml 1,2-Dirne thoxyä than wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 6 7 gereinigt, wobei man 15,6 g Äthyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.
F = 135-137°C (umkristallisiert aus Aceton-Chloreform-Hexan)

NMR-Spektrum (DHSO-d₆) :

1,18 (3 H₁ t, J = 7 Hz), 3,30 (3 H, s), 4,25 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,70 (1 H, dxd, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J = 2 Hz), 8,93 (1 H, breit), 11,02 (1 H, breit)

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n/18102 -χ- 27U392

Analyse; CgH₁₁FN₂O₅

Berechnet: C 41,03 H 4,73 N 11,„96 % Gefunden: 41,06 4,58 11,95 %

Beispiel 69

2,35 g Essigsäureanhydrid, 2,05 g Pyridin und 10 ml Aceton wurden zu 4,40 g (20 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyritnidin-5-carboxylat zugegeben. Die Mischung wurde über Nncht bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf 10 ml Isopropanol und 10 ml Pyridin zugesetzt wurden und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt wurde. Nach dem Abdestillieren der flüchtigen Anteile wurde der Rückstand wie in Beispiel 6 7 gereinigt, wobei man 3,7 g Äthyl-5-fluor-6-■ isopropoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.
F = 216-218°C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)<J:

1,07 (6 H, d, J = 6 Hz)", 1,16 (3 H, t, J = 7 Hz), 3,82 (1 H, q, J=6 Hz), 4,25 (2 H, g, J= 7Hz), 4,83 (IH, dxd, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J = 2 Hz), 8,83 (1 H, breit), 11,00 (1 H, breit)

Analyse: ^c-_io ⁱⁱ^^Fli2°5

Berechnet: C 45,80 H 5,77 N 10,68 % Gefunden: 45,79 5,74 10,72 %

Beispiel 7o

Eine Lösung von 6,18 g (30 mriol) Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 2,96 g Butylalkohol, einer katalytischen Menge von Methansulfonsäure und 40 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde v/ie in Beispiel 6 7 gereinigt, wobei man 4,86 g Methyl-5-fluor-6-butoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ^-dioxopyrimidin-S-carboxylat erhielt. F = 14O-141°C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan)

709851/0688

M/18102 -W-

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) ά : '

0,6-1,8 (7 H, m), 3,56 (2 H, m)„ 3,89 (3 H, s), 4,82 (1 H₁ dxd, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J = 2 Hz), 8,80 (1 H, breit), 10,97 (1 H, breit)

Analyse: ^c-io^H15^FN2⁰5

Berechnet: C 45,80 H 5,77 N 10,68 % Gefunden: 45,83 5,59 10,57 %

Beispiel 71

In 50 ml Aceton wurden 9,90 g Äthyl-5-fluor-G-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelöst, die Lösung wurde gerührt, und 5,2 rnl Essigsäureanhydrid und 9,0 ml Pyridin wurden zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht stehengelassen, worauf 10 ml Butanol zugesetzt wurden und anschließend unter AtnoSphärendruck zur Entfernung von Aceton aus der Reaktionsmischung destilliert wurde. !Tan erhielt ein blaßgelbes Produkt, das in Benzol gelöst wurde und einer Säulenchromatographie an Silxdiumdioxidgel (150 g, Lösungsmittel: Chloroform-Benzol = 6:1 Vol./Vol.) unterzogen wurde, wobei man einen weißen Feststoff aus den mit der gewünschten Verbindung angereicherten Fraktionen erhielt. Der Feststoff wurde aus Aceton-Chloroform-Hexan umkristallisiert., wobei man 4,88 g Äthyl-5-fluor-6-butoxy-l,2,3,4,5,6-hcxahydro-2,i-dioxopyrimidin-S-carboxylat in Form von farblosen Nadeln erhielt.
F = 141-142°C

NMR-Spektrum (DMSO-dg)A :

0,87 (3 H, m), 1,22 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,45 (4 H, m), 3,60 (2 H, m), 4,30 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,78 (IH, dxd, J_RF = 2 Hz), J = 5Hz, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J „„ = 2 Hz), 8,87 (1 H, breit), 1O,98 (1 H, breit)

7Q.9851 /068 8

M/18102 -

27U392

Analyse: ^C ₁₁ ^H ₁7^FN ₂ ^O5

Berechnet: C 47,82 H 6,20 N 10,14 % Gefunden: 47,52 6,22 10,11 %

Beispiel 72

Eine Lösung von 8,80 g (40 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxyl,2,3,4,'5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,44 g Icobutylalkohol, 0,3 g Methansulfonsäure und 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt.

Die Reaktionsmischung wurde anschließend wie in Beispiel 6 gereinigt, wobei man 6,44 g Äthyl-5-fluor-6-isobutoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt. F = 187-188°C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-dg)i:

0,78 (6 H, d, J = 7 Hz), 1,15 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,4-2,0 (1 H, rn), 3,30 (2 H, d, J = 7 Hz), 4,25 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,77 (IH, dxd, nach. Zugabe von Deuteriumoxid d, J = 2 Hz), 8,88 (1 H, breit), 11,00 (1 H, breit)

Analyse: ^cii^H ₁7^FN2°5

Berechnet: C 47,82 H 6,20 N 10,14 % Gefunden: 47,53 6,20 10,O4 %

Beispiel 73

Eine Lösung von 8,80 g (40 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,44 g sek.-Butylalkohol, 0,3 g Methansulfonsäure und 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend wie in Beispiel 6 7 gereinigt, wobei man 5,58 g Äthyl-S-fluor-G-sek.-butoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt. F = 192-194°C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan)

7G1851/0688

\ 27U392

NMR-Spektrum (DMSO-cL)«*:

0,5-1,6 (11 H, m), 3,35-3,90 (1 H, m), 4,25 (2 H, q, J = 7 Hz),

4.82 (IH, dxd, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J = 2 Hz),

8.83 (1 H, breit), 11,00 (1 H, breit)

Analyse: C₁₁H₁₇FN₃O₅

Berechnet: C 47,82 H 6,20 N 10,14 % Gefunden: 47,88 6,30 10,19 %

Beispiel 74

In eine Lösung von 4,40 g (20 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2^-dioxopyriraidin-S-carboxylat, 2,7O g Benzylalcohol und 30 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde trockenes Chlorwasserstoffgas eingebracht, bis etwa 3,4 g ChlorwasscrstofΓ absorbiert waren. Die-Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, und anschließend wurden die flüchtigen Anteile unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand i.'urac v.io in Beispiel 6 7 gereinigt, wobei man 3,20 g Äthyl-5-fluor-G-bcnsyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt. F = 132-133°C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)<J :

1,18 (3 H, t, J _s 7 Hz), 4,26 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,65 (2 H, breit, s), 4,97 (IH, dxd, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J = 2 Hz), 7,33 (5 H, breit, s), 9,05 (1 H, breit), 11,10 (1 H, breit)

Analyse: C₁₄H₁₅FN₂O₅

Berechnet: C 54,19 H 4,87 N 9,03 % Gefunden: 54,19 4,84 9,08 %

Beispiel 75

2,35 g Essigsäureanhydrid, 3 g Pyridin und 10 ml Aceton wurden zu 4,40 g (20 mMol) Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Flüchtige

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Ή5

Anteile wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit 2,82 g
Phenol, 20 ml Pyridin und 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde auf 90 C erwärmt, worauf die flüchtigen Anteile aus der Mischung unter verringertem Druck abdestilliert wurden und der Rückstand wie in Beispiel 67 gereinigt wurde, wobei man 2,0 g Äthyl-5-fluor-6-phenoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.
F = 164-167 C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan)

NMR-Spoktrum (DHSO-d₆)<$:

1,21 (3 H, t, J = 7 Hz), 4,28 (2 H, q, J = 7 Hz), 5,74 (1 H, dxd, noch Zugabe von Deuteriumoxid d, J = 2 Hz), 6,8-7,5 (5 H, m), 9,30 (1 H, breit), 11,33 (1 H, breit)

Analyse: ^c-j3^H-i3^FN2^O5

Berechnet: C 52,71 H 4,42 N 9,46 %

Gefunden: 52,14 4,30 9,87 %

Beispiel 76

Eine Lösung von 8,24 g (40 mMol) Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5 ,G-hexahydro-2 ,4-dio;;opyrimidin-5-carboxyln'i, 4 , Γ g Butylmercaptan, eine katalytische Menge von Methansulfonsüure und 25 ml 1,2-Ditnethoxyäthan wurde 3 Stunden unter Rückfluß
erwärmt. Die Realctionsmischung wurde wie in Beispiel 6 7 gereinigt, wobei man 8,3 g Methyl-5-fluor-6-butylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.
F = 123-125 C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)J :

0,CO (3 H, t, J = 7 Hz), 1,0-1,8 (4 H, m), 2,66 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,76 (3 H, s), 5,08 (1 H, dxd, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J = 7,5 Hz), 8,75 (1 H, breit), 11,13 (IH, breit)

Analyse: ^C _1O ^H ₁₅ ^FN₂O₄S

Berechnet: C 43,16 H 5,43 N 10,07 %
Gefunden: 43,21 5,24 10,02 %

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M/18102 - νψ - 27H392

Beispiel 77 ' '*

2,35 g Essigsäureanhydrid, 2 _t 05 g Pyridin und 10 ml Aceton wurden r.u 4,40 g (20 milol) Athyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gefügt.

Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen" und anschließend mit 3,3 g Thiophenol und 5 g Pyridin versetzt, worauf 1,5 Stunden bei 60°C umgesetzt wurde. Die flüchtigen Anteile wurden unter verringertem Druck abdectilliert, und der Rückstand wurde wie in Beispiel 6 7 gereinigt, wobei man 4,32 g Äthyl-5-fluor-6-phcnylthio-l,2,3,4,5,G-hcxahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt. F = 164-166,5°C (umkristallisiert aus Aceton-Chloroform-Hexan)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)<$ :

1,18 (3 H, t, J = 7 Hz), 4,28 (2 H, g, J = 7 Hz), 5,37 (1 H, t, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J„_F = 3 Hz), 7,40 (5 H, breit), 8,87 (1 H, breit), 11,13 (1 H, breit)

Analyse: C₁₃H₁₃FN₂O₄S

Berechnet: C 49,99 H 4,20 N 8,97 %
Gefunden: 49,55 3,98 9,09 %

Beispiel 78

In 400 ml Essigsäure wurden 2,05 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-cärbonitril suspendiert, und unter kräftigern Rühren wurde eine Mischung von gasförmigem Fluor und gasförmigen Stickstoff (15:85 Vol./Vol.) eingebracht. Waren etwa 1,5 Mol-Äquivalente Fluor, bezogen auf das Substrate, eingebracht, so wurde die Reaktionsmischung zur Trockne verdampft. 70 ml Äthanol wurden zu dem Rückstand gefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend erneut zur Trockne verdampft. Der resultierende Sirup wurde einer Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unterzogen (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 4:1 Vol./Vol.), v/obei man 1,54 g 5-Fluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-

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-jr. 27U392

carbonitril als weiße Kristalle erhielt. F = 195-196°C.

-Spektrum (DMSO-d,)ύ :

1,07 (3 H, t, J = 7 Hz), 3,64 (2 H, qxd, J = 7 Hz und J = 2 Hz), 5,42 (1 H, dxd, J = 4 Hz und J = 2 Hz), 9,38 (1 H, breit), 11,59 (i H, breit)

Analyse; C₇HgFNoO-

Berechnet: C 41,80 H 4,01 N 20,89 % Gefunden: 41,44 3,95 20,70 %

Beispiel 79

In 200 ml trockenem Dioxan wurden 10,0 g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-2,4-dioxo-l,2,3,4,5,o-hexahydropyrimidin-S-carboxylat gelöst. Hierzu wurden 11,8 g Octylalkohol, 0,3 g p-Toluolsulfonsäure und 3,0 g wasserfreies Magnesiumsulfat gefügt. Die Mischung wurde unter Rühren unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft. Zu dem Rückstand wurde Hexan gefügt, und'die resultierende Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen. Das FiI-trat wurde an einer Säule mit Siliciumdioxidgel chromatographiert (Lösungsmittel: Chloroform-Aceton = 95:5 Vol./Vol.), wobei man 8,4 g eines weißen kristallinen Pulvers erhielt. Das Pulver wurde zweimal aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei man 6,3 7 g Äthyl-5-fluor-6-octyloxy-2, 4-dioxol,2,3,4,5,6-hexahydropyrimidin-5-carboxylat als weißes Pulver erhielt.
F = 123-124°C

MMR-Spektrum (CDCl₃)O :

0,88-1,17 (3 H, m), 1,20-1,98 (15 H, m), 3,60-3,93 (2 H, m), 4,4 8 (2 H, q, J - 7Hz), 5,11 (IH, dxd, J . 5 Hz, J * 2 Hz, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J » 2 Hz), 7,82 (1 H, breit), 9,38 (1 H breit)

701851/068 8

M/181O2 -39- 27U392

Analyse: C₁₁-H₀₁-FN₀O₁:

Berechnet	j. j : C	54	,21	H	7	,58	N	a,53
Gefunden:		54	,32		7	,73		8,39
Beispiel	80

Eine Mischung von 72,8 g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 52,Og Octylalkohol, 700 ml Toluol und 7,0 g Methansulfonsäure wurde unter Rückfluß auf einem Ölbad von 140 C erwärmt, wobei das während der Reaktion gebildete Wasser als Azeotrop aus der Reaktionsmischung entfernt ivrurde. Nach 1 Stunde wurde die Wärmezufuhr unterbrochen, und das Reaktionsmedium konnte sich abkühlen, worauf gewisse Ausfällungen abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel (400 g, Lösungsmittel: Chloroform-Methanol = 100:1 Vol./Vol.) chromatographiert. Aus den mit der gewünschten Verbindung angereicherten Fraktionen erhielt man nach Verdampfen des Lösungsmittels 96,8 g rohes Äthyl-5-fluor-6-octyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat (eine Mischung der eis- und trans-Verbindung) als weißen Feststoff. Der Feststoff wurde zweimal aus Äthanol-Hexan umkristallisiert, wobei man 40,2 g Äthyl-5-fluor-tj-6-octyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-r_-5-carboxyl at als farblose Nadeln erhielt. Auf der Basis von dünnschichtchromatigraphischen und NMR-Daten wurde dieses Produkt als völlig identisch mit einer auf andere Weise hergestellten Probe identifiziert.
F = 126-127°C

HMR-Spektrum (CDCl₃) & :

0,90 (3 H, m), 1,28 (15 H, breit), 3,72 (2 H, m), 4,38 (2 H, q, J= 7Hz), 5,12 (IH, breit, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J_HF = 2 Hz), 8,22 (1 H, breit), 9,90 (1 H, breit)

Analyse: ^ci5^H25^FN2°5

Berechnet: C 54,20 H 7,58 N 8,43 % Gefunden: 54,40 7,79 8,32 %

7098Ö1/0608

Die Mutterlauge der Umkristallisation wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel (300 g, Lösungsmittel: Chloroform-Benzol = 4:1 Vol./Vol., anschließend 7:1 Vol./Vol. und schließlich Chloroform-Methanol = 20:1 Vol.Vol.) chromatographiert, wobei man Fraktionen der r-5-t^-6-Verbindung (10,7 g), eine Mischung (4,3 g) von £-5-t-6- und £-5-£-6-Verbindungen und 3,0 g der r_-5-c_-6-Verbindung erhielt. Das Produkt der letzten Fraktion wurde umkristallisiert, wobei man 0,5 g Äthyl-5-fluor-o-6-octyloxy-l, 2 ,3 ,4, 5,6-hexahydro-2 ^-dioxopyrimidin-rj-S-carboxylat als farblose Prismen erhielt. F = 148-149°C.

NMR-Spektrum (CDCl₃)(J:

0,90 (3 H, m), 1,28 (15 H, breit), 3,73 (2 H, m), 4,42 (2 H, q, J = 7 Hz), 5,13 (IH, breit, d, J = 11 Hz, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J_Hp = 11 Hz), 7,63 (1 H, breit), 9,75 (1 H, breit)

Analyse: ^ci5^H25^FN2°5

Berechnet: C 54,20 H ^7,58 N 8,43 %

Gefunden: 54,43 8,19 8,45 %

Beispiel 81

11,2 g Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,2 g Butanol, 2,7 g Methansulfonsäure, 100 ml Dioxan und 5,0 g Molekularsiebe (3A) wurden vermischt, und die Mischung wurde unter Rühren auf einem bei einer Temperatur zv/ischen 60 und 70 C gehaltenen Ölbad während 5,5 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, und anschließend wurden unlösliche Materialien abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der gelbe ölige Rückstand wurde in 400 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat zur Entfernung der Säure gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 10,1 g eines weißen Feststoffs erhielt. Aus dem NMR-Spektrum und dem

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M/18102 -84- 27U392

•34.

Verhalten im Dünnschichtchromatogramm an Siliciumdioxidgel wurde der weiße Feststoff als Äthyl-6-butoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dio*xopyrimidin-5-carboxylat identifiziert.

Beispiel 62

In 4O tnl Aceton wurden 4,4 g Äthyl-5-fluor-G-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gelost. Hierzu wurden 2,4 ml Essigsäureanhydrid und 2,0 ml Pyridin gefügt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur v/ährend 21,5 Stunden stehengelassen. Zu der so erhaltenen Lösung wurden 3,5 ml Allylamin gefügt, wodurch die Reaktion unter Wärmeentwicklung und Bildung einer braunfarbenen Lösung stattfand. Nach 1-stündigem Stehen bei Rauntemperatur wurde die Reaktionsmischung zur Trockne unter verringertem Druck konzentriert, wobei man einen braunen Feststoff erhielt, der in Chloroform suspendiert und unter Bildung eines weißen Feststoffs filtriert wurde. Der Feststoff wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei man 2,2 g Äthyl-6-allylamino-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln erhielt.

NIIR-Spektrum (DMSO-d₆)< :

1,23 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,63 (1 H, m), 3,30 (2 H₁ m), 4,27 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,47 (1 H, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J_HF » 8 Hz), 4,9-5,4 (2 H, m), 5,6-6,2 (1 H, m), 8,35 (1 H, breit), 10,88 (1 H, m)

Beispiel 83

In einem druckbeständigen röhrenförmigen Glasreaktor mit einem Fassungsvermögen von 100 ml v/urden 510 mg (3,0 mMol) Mcthyll,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat in 20 ml Wasser suspendiert, und die Suspension wurde in einem Trockenei s-Athanol-Bad eingefroren. Auf den gefrorenen Feststoff v/urden 20 tnl Fluortrichlormethan gegossen, wobei in dem gleichen Kühlbad gekühlt wurde, und das Trifluormethylhypofluorit (etwa

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27U392

"λ*

400 mg) löste sich darin. Nach dem sorgfältigen Verschließen der. Reaktors wurde das Kühlbad entfernt, so daß sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen konnte. Das AusgangsmaLerial reagierte sofort und löste sich in dem Wasser. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, wobei kein festes Material ungelöst blieb. Das überschüssige Trifluormethylhypofluorit wurde durch Leiten von Stickstoffgas durch die Lösung entfernt, und 400 mg wasserfreies Natriumacetat wurden zu der Lösung gefügt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen. Die Acetonlösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 700 mg Methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als gelben glasartigen Feststoff erhielt. Das Produkt wurde mit der objektiven Verbindung durch kernmagnetisches Resonanzspektrum identifiziert. Sein Dünnschichtchromatogramm an Siliciumdioxidgcl (Chloroform-Methanol =6:1 Vol./Vol.) ergab einen einzigen Fleck.

HMR-Spektrum (DHSO-dgJO :

3,80 (3 H, s), 4,90 (1 H, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J_HF = 4 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,53 (1 H, breit), 10,85 (1 H, breit)

Beispiel δ4

In einem druckfesten röhrenförmigen Glar.reaktor von 50 ml Fassungsvermögen wurden 510 mg (3,0 rnMol) Methyl-1, 2 , 3 ,^.-tetrahydro^ ^-dioxopyrinidin-S-carboxylat in 20 ml Wasser suspendiert, und die Suspension wurde in einem Trockeneis-Äthanol-Bad gefroren. Zu dem gefrorenen Feststoff wurden 2O ml Trifluorcssigsäure gefügt, worauf etv/a 290 mg Trif luormethylhypofluorit aufgelöst wurden. Der Reaktor wurde sorgfältig verschlossen, und die Suspension konnte sich spontan auf Raumtemperatur erwärmen. Mt steigender Temperatur verlief die Reaktion unter Bildung einer homogenen Lösung. Di ese Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Der Überschuß an Trifluormethylhypo-

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fluorit wurde durch Leiten von Stickstoffgns durch die Lösung entfernt, worauf 5Ί0 mg Natriurnbicarbonat zugesetzt wurden und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt; wurde, v.obei ein farbloser Sirup hinterblieb. Zu diesen Sirup wurden 30 ml Aceton gefügt, und die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert. Die Acetonlösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,15 g eines blaßgelben Sirups erhielt. Durch Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel und kernmagnetisches Resonanzspektrum erwies sich diese Verbindung als identisch mit dem Methyl—5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

Beispiel 85

In einem druckfesten röhrenförmigen Glasreaktor mit 1OO ml Fassungsvermögen wurden 1,10 g (8,0 mllol) 1, 2 , 3 ,4-Tetrahydro-2^-dioxopyrimidin-S-carbonitril in 35 ml Wasser suspendiert, und die Suspension wurde in einem Bad von Trockeneis-Äthanol gefroren. Auf diesen gefrorenen Feststoff wurden 35 ml Fluortrichlormethan unter Kühlen im gleichen Kühlbad gegossen, und etwa 1,2 g Trifluormethylhypofluorit wurden darin gelöst, flach sorgfältigem Verschließen des Reaktors wurde der Inhalt bei Raumtemperatur 40 Stunden gerührt, wobei, kein Ausgangsmaterial ungelöst verblieb. Überschüssiges Trifluormethylhypofluorit wurde durch Leiten von Stickstoffgas durch die Lösung entfernt, worauf 690 mg Natriumbicarbonat zugegeben wurden und das Lösungsmittel unter verringerten?. Druck entfernt wurde. Zu dem resultierenden braunfarbenen Sirup v/urde Aceton gefügt, und die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert. Die Acetonlösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,74 g eines braunfarbigen glasartigen Feststoffs erhielt. Das Dünnschichtchromatogramm dieses Feststoffs an Siliciumdioxidgel (Chloroform-Methanol = 6:1 Vol./Vol.) zeigte zwei deutliche Flecken,und das kernmagnetische Resonanzspektruni davon zeigte eine etwa 1:1-Mischung von 5-Fluor-6-hydroxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril und 3,5-Difluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril.

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INSPECTED

- it-

NMR-Spektrum (DMSO-d_G)a :

5,33 (1 H, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J,,_F = 3 Hz), 7,7-8,2 (1 H, breit), 9,00 (1 H, breit), 10,3-11,0 (1?2 H, breit, N -H zuzuordnen)

Beisoiel 86

In einen zylindrischen Reaktor aus Pyrex-Glas mit 40 mm Durchmesser und 300 mm Höhe, ausgerüstet mit einem Thermometer, einem Teflon-Gaseinlaßrchr und einem Gasauslaßrohr, das zu einer Falle führte, die Kaliumjodidlösung enthielt, wurden 3,25 g (25 mMol) Methyls 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat und 250 mlWasser eingebracht, und unter Kühlen mit kaltem Wasser wurde der Inhalt magnetisch gerührt. Es wur- · de ein Strom von Fluorgas, das vorher mit Stickstoff auf ein Fluor !Stickstof f-Verhäl tnis von 1:9 Vol./Vol. verdünnt worden war, mit einer Fließgeschwindigkeit von etwa 100 ml/Min, während einer Zeitdauer von etwa 1 l/2 Stunden eingebracht, bis das feste Ausgangsmaterial voll ständig gelöst war. Etwa 1,5 Mol-Äquivalente Fluorgas wurden verbraucht. Nach dem Einbringen von Stickstoffgas in das Reaktionssystem während einer gewissen Zeit, wurde die Reaktionsmischung unter verringertem Druck konzentriert und anschließend im Vakuum verdampft. Han erhielt so 4,32 g rohes Methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ^-dioxopyrimidin-S-carboxylat als weißen glasartigen Feststoff.

Beispiel 87

In einem druckfesten röhrenförmigen Glasreaktor mit einem Fassungsvermögen von 300 ml wurden 25 ml Methanol mit 50 ml Fluortrichlormethan vermischt, und die Mischung wurde in einem Trokkeneis-Xthanol-Bad gut gekühlt. In dieser Mischung wurden etwa 1,1 g Trifluormethylhypofluorit gelöst, und anschließend wurden 1,36 g (8,OmMoI) Methyl-1, 2 , 3 ,4-tetrahydro-2 ,4-dioxopyri(nidin-5-carboxylat suspendiert, worauf 8O ml Methanol zugesetzt wurden, die vorher in einem Trockeneis-Äthanol-Bad gekühlt worden waren. Nach sorgfältigem Verschließen des Reaktors konnte sich

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ORIGINAL INSPECTED

M/18102 - « - 27U392

die Reaktionsmischung unter Rühren spontan auf Raumtemperatur erwärmen. Mit der ansteigenden Temperatur löste sich das Ausgangsmaterial rasch unter Bildung einer homogenen Lösung. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Anschließend wurde Stickstoffgas in die Lösung eingeblasen, um überschüssiges Trilfuormethylhypofluorit zu entfernen, worauf die Reaktionsmischung-unter verringertem Druck verdampft wurde, wobei man einen weißen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel chromatographier (Lösungsmittel: Chloroform, enthaltend 1 bis 10 % Vol./Vol. Methanol), wobei man 1,52 g Methyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat und 0,31 g des nicht-umge:;etz ten Ausgangsmaterials isolierte. Das gewünschte Produkt wurde aus Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei man 1,26 g der reinen Verbindung als farblose Flocken erhielt. F - 165-166°C

NMR-Spektrum

3,38 (3 H, s), 3,85 ('3 H, s), 4,77 (1 H, dxd, J_Hp = 2 Hz, J = 5 Hz, nach Zugabe von Deuteriumoxid,d, J„_F = 2 Hz), 8,77 (1 H, breit), 1O,92 (IH, breit)

Analyse: CyHqFN-Oc

Berechnet: C 38,19 H 4,12 N 12,76 F 8,63 % Gefunden: 38,49 4,06 12,50 7,92 %

Beispiel 88

In 25 ml ln-Chlorwasserstoffsäure wurden 1,20 g (5,8 mMol) Methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Aktivkohle behandelt und unter verringertem Druck verdampft, wobei man einen braunfarbenen Feststoff erhielt. Dieses feste Produkt wurde mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 695 mg gelbe Prismen erhielt. Die Kri stalle wurden weiter durch Auflösen in einer Ilischung von 50 ml Wasser und 1 ml ln-Chlorwasserstoffsäure und Leiten

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Μ/18102 -Λβ - 27U392

der Lösung durch eine Säule von Aktivkohle gereinigt. Die Säule wurde gut mit Wasser gewaschen, und das adsorbierte organische Material wurde mit 350 ml Methanol-Wasser-Benzol = 25:6:3 eluiert. Das Eluat wurde unter verringertem Druck verdampft, wobei man 490 mg eines weißen Pulvers erhielt. Im Dünnschichtchromatogramm an Siliciumdioxidgel (Chlroform-Methanol = 6:1) erwies si.ch dieses Pulver als identisch mit einer authentischen Probe von 5-Fluoruracil. Basierend auf den folgenden physikalischen Konstanten wurde dieses Produkt weiter als 5-Fluoruracil identifiziert.

,pH 7,0 _nrn
K C.K) I nm
max

NMR-Spektrum (DMSO-dg) h :

7,72 (IH, dxd, J = 6 Hz, nach Zugabe von Deuteriumoxid_fd, J_HF = 6 Hz), 10,82 (IH, breit), 11,47 (1 H, breit)

Beispiel 89

In 1,5 η-Chlorwasserstoffsäure wurden 0,65 g (2,7 mMol) Methyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-S-carboxylat 2,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und unter verringertem Druck verdampft, wobei man farblose Prismen erhielt. Ec wurden 10 ml Methanol und eine geringe Menge Wasser zu den Kristallen gefügt, worauf die Mischung über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen wurde. Die resultierenden Kristalle v/urden durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 0,17 g farblose Prismen erhielt. Die Mutterlauge wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 200 mg eines blaßgelben Feststoffs erhielt. Basierend auf dem dünnschichtchromatographischen Verhalten und den folgenden physikalischen Konstanten, wurden sowohl die Kristalle als auch der blaßgelbe Feststoff als 5-Fluoruracil identifiziert.

UV-Spektrum: λ^"_3[ ^1>0 267 nm, λΡ"_χ ⁷»⁰ 267 nm

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^11/18102 -·»- 27U392

•S>.

NMR-Spektrum (DIlSO-d₆)6 :

7, 7O (1 H, dxd, J = 6 Hz und 6 Ha-, nach Zugabc von Deuteriumoxid,d, J_HF = 6,Hz), 10,68 (1 H, breit), 11,43 (1 H₁ breit)

Beispiel 90

In 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurden 1,66 g einer Mischung von S-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril und 3,5-Difluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitri1, erhalten in Beispiel 85, 6,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Renktionsmischung wurde durch Zusatz von wacserfreiem Kaliumcarbonat auf den pH-Wert 2 gebracht und mittels einer Säule von Aktivkohle entsalzt. Das adsorbierte organische Material wurde mit 500 ml einer Mischung von Methanol und Benzol (4:1) eluiert. Das Eluat wurde unter verringertem Druck verdampit, wobei nan 760 mg eines weißen Pulvers erhielt.

Dieses Produkt wurde als 5-Fluoruracil identifiziert, basierend auf der Übereinstimmung mit einer authentischen Probe im Dünnschi chtchromatogramm (Siliciumdioxidgel) sowie basierend auf den folgenden physikalischen Konstanten.

UV-Spektrum: λ£" ^7>0 26 7 nm

^-—^-———— max

llHR-Spektrum (DMSO-d_G) :

7,70 (1 H, dxd, J = 6 Hz und 6Hz, nach Zugabe von Deuteriumoxid d, J_HF = 6 Hz), 10,68 (1 H, breit), 11,47 (1 H, breit)

Beispiel 91

In einem druckfesten röhrenförmigen Glasreaktor wurden 4GO mg (3 mltol) !^,S^-Tctrahydro^^-dioxopyrimidin-S-carboxamid in 20 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde in einem Trockeneis-Äthanol-Bad gefroren, worauf man 20 ml Fluortrichlormethan zusetzte. Unter Kühlen in dem gleichen Bad wurden etv/a 990 mg Trifluormethylhypofluorit zugefügt. Nach sorgfältigem Verschließen des Reaktors wurde der Inhalt bei

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5f

Raumtemperatur 160 Stunden gerührt. Überschüssiges Trifluormethylhypofluorit wurde durch Leiten von Stickstoffgas durch die Lösung entfernt, v/orauf man 1^3 g wasserfreies Natriumacetat zufügte und das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampfte. Der resultierende rote Feststoff wurde mit einer Mischung von Methanol und Aceton (1:10 Vol./Vol.) gewaschen, und die unlöslichen Anteile (ein Teil des Ausgangsmaterials und etwasanorganisches Salz) wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, v/obei man 1,55 g eines roten Sirups erhielt, der sich durch das kernmagnetische Resonanzspektrum als 3,5-Difluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2 , 4-dioxopyrimidin-5-carboxamid erwies.

NMR-Spektrum

„_p

4,93 (1 H, m, nach Zugabe von Deuteriumoxid,d, J„_p = 2,5 Hz, -CF=CW-), 8,35 (1 H, breit, N^-H.)
Kein dem N -Proton zuzuordnender Peak.

Der vorstehende rote Sirup wurde in konzentrierter Chlorwasserstoff säure 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, und anschließend wurde der pH-Wert mit der notwendigen Menge von Kaliumcarbonat auf 1 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde durch Leiten durch eine Säule von Aktivkohle entsalzt. Das organische Material, das an der Kohle adsorbiert war, wurde mit einer Lösungsmittelmischung von 300 ml Methanol und 100 ml Benzol eluiert, und das Eluat wurde anschließend unter verringertem Druck verdampft, wobei man 230 mg eines weißen Pulvers erhielt.

Basierend auf seinem Dünnschichtchromatogramm an Siliciumdioxidgel und den folgenden physikalischen Konstanten v/urde das Pulver als 5-Fluoruracil identifiziert.

UV-Spektrum: λΡ"_χ ⁷'⁰ 26 7 nm

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)<$ :

7,70 (1 H, dxd, J = 5 -Hz und J_Hf> = 6 Hz), 10,68 (1 H, breit), 11,47 (1 H, breit)

7 0 9851/068Ö

-m- 27U392 * ·

F = 282-283 C (farblose Prismen, umkristallisiert aus Wasser)

Analyse; C₄H₃FN₂O₂

Derechnet: C 36,93 H 2,32 N 21,54 F 14,61 „ Gefunden: 36,90 2,24 21,46 14,37 %

Beispiel'92

In 100 ml Methanol wurden 3,40 g (20,0 mMol) Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendiert, und unter kräftigem Rühren bei Raumtemteratur wurde Chlorgas in die Suspension eingeblasen. Der Endpunkt der Reaktion wurde erreicht, wenn sich das feste Material völlig gelöst hatte. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck auf l/lO ihres ursprünglichen Volumens reduziert, worauf man 80 ml Äthylacetat zufügte. Die resultierende Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen und aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei man 3,55 g Methyl-5-chlor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2, Ί-dioxopyrimidin-5-carboxylat als farblose Nadeln erhielt. F . 164-166°C

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)6 :

3,37 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 4,73 (1 H, d, J = 5 Hz), 9,10 (1 H, breit), 10,95 (1 H, breit)

Analyse: C₇HgClN₂O₅ (Molekulargewicht: 236,62) Berechnet: C 35,53 H 3,83 N 11,84 Cl 14,99 % Gefunden: 35,41 3,88 11,76 15,22 %

Beispiel 93

In 240 ml Wasser wurden 14,06 g (83 mMol) Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendiert, und unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Chlorgas in die Suspension geblasen. Die Reaktion war vollständig, nachdem sich das feste Material aufgelöst hatte. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck auf l/lO ihres ursprünglichen Vo-

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lumens konzentriert, wobei man 14,82 g Methyl-5-chlor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat als gelben Feststoff erhielt.

F = 179-181°C (farblose Flocken, umkristallisiert aus Aceton hexan)

NUR-Spektrum (DMSO-d₆)6:

3,78 (3 H, s), 4,98 (1 H, d, J - 4 Hz)₁ 6,5 (1 H, breit), 8,57 (1 H, breit), 10,80 (1 H, breit)

Analyse; C_CH~C1N_O_C

Berechnet: C 32,3 7 H 3,17 N 12,59 Cl 15,93 % Gefunden: 32,34 2,94 12,56 16,14 %

Beispiel 94

In 60 ml Wasser wurden 2,55 g (15,0 mMol) Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendiert, und unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Chlorgas in die Suspension geblasen. Die Reaktion war vollständig, nachdem sich der Feststoff gelöst hatte. Es wurden 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde anschließend 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sie wurde unter verringertem Druck auf l/5 ihres ursprünglichen Volumens konzentriert, wobei man 1,39 g 5-Chloruracil in Form von blaßgelben Nadeln erhielt. F = über 300°C

UV-Spelt tr um: X^"¹'⁰ 2 74 nm,

NMR-Spektrum (DMSO-d,- ) b :

7,75 (1 H, d, J = 6 Kz), 11,17 (1 H, breit), 11,46 (1 K, breit)

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Analyse: C^HgClN₂O-

Berechnet: C 32,78 H 2,06 N-19,12 Cl 24,20 % Gefunden: 32,54 1,97 19,02 24,30 %

Beispiel 95

In 15 mj. konzentrierter Chlorwasserstoff säure wurden 345 mg Methyl-S-chlor-ö-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hcxahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis gekühlt, worauf man 92 mg 5-Chloruracil als farblose Prismen erhielt.

UV-Spektrum: λ^¹»⁰ 274 ran, λΡ"_χ ⁷'⁰ 275 nm

NMR-Spektrum (DMS0-dg)<5:

7,75 (1 H, d, J « 6Hz), 11,17 (1 H, m), 11,48 (1 H, breit)

Beispiel 96

3,40 g (20 mMol) Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dio;:opyrimidin-5-carboxylat wurden in einer Mischung von 12 ml Hexd.nethyldisilazan und 0,3 ml Trimethylsilylchlorid auf einem ölbad von 150-165 C 2 Stunden gekocht. Anschließend wurde überschuh c;iges Hexamethyldisilazan unter verringertem Druck abdestillicrt, wobei man 6,60 g Methyl-2,4-bLs-(trimethylsilyloxy)-pyrimidin-5-carboxylat als öligen Rückstand erhielt.

NMR-Spektrum (DHSO-dg)6 :

0,30 (18 H, s), 3,73 (3 H, s), 8,78 (1 H, s)

Das vorstehende Bis-silyl-Derivat wurde auf -70 C gekühlt, und eine vorher hergestellte Lösung von 2-Chlortetrahydrofuran in Dimethoxyäthan [hergestellt durch Vermischen von 2,8 g (40 mMol) 2,3-Dihydrofuran mit 20 ml Dimethoxyäthan, die 1,35 g (37 rnffol) trockenen HCl enthielten, und Stehenlassen der Mischung während 12 Stunden bei -20°c] wurde zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehenge-

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n/18102 -μ- 27U392

lassen. Die niedrigsiedende Fraktion wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Zu diesem Rückstand wurden 50 ml einer Mischung von Äther und Methanol*(10:1 Vol./Vol.) gefügt, und die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert, wobei man 3»93 g eines Pulvers erhielt. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, 10 ml Äther wurden zugesetzt, und anschließend wurden die unlöslichen Anteile abfiltriert, wobei man einen zweiten Anschuß von 0,85 g Pulver erhielt. Die Pulver wurden vereint und an einer kurzen Säule von Siliciumdioxidgel (Lösungsmittel: Chloroform-Aceton-Methanol = 50:45: 5 Vol./ Vol.) gereinigt, wobei man 4,63 g eines farblosen Pulvers erhielt. Basierend auf dem Dünnschichtchromatogramm (Rf), den IR- und NMR-Daten erwies sich dieses Produkt als identisch mit einer authentischen Probe von Methyl-l-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

Beispiel 97

Eine Mischung von 5,52 g (30 mMol) Äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 15 g 2,3-Dihydrofuran und 15 ml Pyridin wurde 6. Stunden auf 135°C erwärmt. Die Realctioncmischung wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei 20 ml Wasser zugesetzt wurden und das Pyri.o.i.r: azeotrop entfernt wurde. Der Rückstand wurde in 50 ml 50%-iaem Äthanol gelöst und 2 Stunden auf 75 C erwärmt. Die Reaktioncmischung wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde gut mit 40 ml Chloroform gerührt. Anschließend wurden 0,9 g unlösliches Äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gev/onnen. Die Mutterlauge v/urde zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde aus 15 ml Äthanol umkristallisiert, v/o bei man 3,1 g (Aucbcute: 40,6 %) Äthyl-l-(2-tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat vom F = 125°C erhielt.

Analyse: ^c^i^Hi4^N2°5

Berechnet: C 51,96 H 5,55 N 11,02 % Gefunden: 51,86 5,54 10,81 %

709851/0688

M/18102 -W- 27U392

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)(5:

11,45 (1 H, breit, NH)

ΛΙ-

8,15 (1 H, s, H-6), 5,85 (1 H, m, HC^ ),

^O

3,6-4,5 (4 H, m, -COOCH₂-, H₃C^ N- ), 1,5-2,4 (4 H, m, ζ } ),
1,28 (3 H, t, -CH₃)

Dünnschichtchromatogramm (Siliciumdioxidgel; Äthanol-Chloroform = 1:9): Rf ■ 0,5

Beispiel 98

In 14 ml Pyridin wurden 3,4 g (20,0 mMol) Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat und 4,9 g (70,0 mHol) 2,3-Dihydrofuran gelöst, und die Lösung wurde in einem geschlossenen Reaktions.gefäß 6 Stunden auf 140°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wuide anschließend unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde in 30 ml Chloroform gelöst und in eine Säule von 68 g Siliciumdioxidgel eingebracht. Es wurde mit 250 ml Chloroform eluicrt, und das Eluat wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei man 0,8 g (Ausbeute 12,9 %) Methyl-l,3-bis-(2-tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.

NIiR-Spektrum (CDCl.,) A :

8,25 (1 H, s, H-5), 6,60 (1 H, m, H-C^ ),

1 °

6,00 (1 H, m, H-C^ ),'-

Il

3,89 (3 H, s, CH₃O-C- )

7098EM70688

lVl8lO2 -

27U392

Analyse; C₁₄H₁₈N₃O₆

Derechnet: C 54,19 H 5,85 N 9 ,Ό4 %
Gefunden: 53,98 5,97 8,92 %

Die für das Eluieren der Bis-furanidyl-Verbindung verv;endete Säule wurde weiter mit 350 ml CHCl₃-EtOH (97:3) eluiert, und das Eluat wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde aus 20 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,04 g Methyl-l-(2-tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-tetrahydro-2^-dioxopyrimidin-S-carboxylat als farblose Nadeln erhielt Ausbeute 42,6 %; F = 191°C (Zers.)

NMR-Spektrum (DMSO-d₆)<5:

8,20 (1 H, s, H-5), 6,88 (1 H, m, H-Cf^ ), 3,75 (3 H, s, 0 ^O

Il

CH₃O-C-)

Analyse; C₁₀H₁₂N₃O₅ .

Berechnet: C 50,00 H 5,04 N 11,66 %
Gefunden: 50,05 5,35 11,58 %

Beispiel 99

In G ml 50%-igem Äthanol wurden 0,62 g (2,0 mMol) 1,3-BIr-(P-Le trahydrof uryl )-l, 2 ,3 ,4-tetrahydro-2 , 4-dioxopyrimidin-5-car»:>o: <ylat, erhalten in Beispiel 98, gelöst, und die Lösunr ;., ,.'g 1,5 Stunden auf 70 C erv/ärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde aus 3 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man '. ZA mg Methyl-1- (2-tetrahydro furyl) -1,2 , 3 ,4- te tr ahydro-2 ,4-dioxopyr i -ηί-din-5-carboxylat in Form von farblosen Nadeln erhielt (Ausbeute 82,0 %), F = 191°C (Zers.).

Dieses Produkt stimmte mit der Probe eines Produkts gemäß Beispiel 98 überein und ergab einen einzigen Fleck vom Rf 0,50 im Dünnschichtchromatogramm (Siliciumdioxidgel: CHCl₃-EtOH = 9:1).

7098517 0688 t ORIGINAL INSPECTED

^fl/18102 ■ -*- 27H392

• /ι Φ*.

Beispiel 100

In 200 ml Eisessig wurden 1,38 -g Methyl-l-(2-tctrahydrofuryl)-1,2,3 ,-i-teLrahydro-2 , 4-dioxopyrimidin-5-carbo>:ylat gelöst, und die Fluorierung wurde bei 18 bis 24°C unter Verwendung cir.es gasförmigen Mischung von Fluor (15 % Vol./Vol.) ur,c Stickstoff durchgeführt. Waren von dem gemischten Gas 2,2 Mol-Äquivalente Fluor eingebracht, so bestätigte sich die Abwesenheit von Ausgangsmaterial durch Ultraviolettabsorptions-Spektruin. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck abdestilliert, wobei man einen farblosen Sirup von Methyl-6-aceL-oxy-5-fluor-l-(2-tetrahydrofury1)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-cioxopyrimidin-5-carboxylat erhielt.

NMR-Spektrum (CDCl₃) S :

2,07 (4 H, m), 2,17 (3 H, s), 3,92 (3 H, s) und (2 H, m), 5,90 (1 H, m), 6,67 (1 H, d, J_HF = 2 Hz), 9,40 (1 H, breit)

Der vorstehende Sirup v/urde ohne weitere Reinigung in ?OO ml einer ln-wüßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur (etwa 22 bis 35 C) stehengelassen. Anschließend wurde die Mischung unter Kühlen mit Eis mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure neutralis:' ert, und die Ausbeute an 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil wurde spektrophotometrisch als 62 % bestimmt. Die Lösung wurde dur^h Zugabe von Essigsäure auf den pH-Wert 4 gebracht und an einer Säule von 20 g Aktivkohle adsorbiert. Die Säule wurde mit Wasser (pH C-7) gewaschen, und die adsorbierte Substanz wurde mit 1 1 Methanol eluiert. Die methanolische Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 0,74 g eines weißen Feststoffs erhielt. Der Feststoff v/urde an einer Säule von Siliciumdioxidgel (25 g, Lösungsmittel: Chloroform-Methanol = 20:1 Vol./Vol.) chromatographiert, und die mit der in Betracht gezogenen Verbindung angereicherten Fraktionen wurden unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 0,40 g 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil als weißen Feststoff erhielt.

7 0 9 8 5 1/0688

NMR-Spektrum (Dl-iSO-d,- ) 6 :

2,07 (4 H, m), 3,7-4,5 (2 H, m),*5,93 (1 H, tn), 7,80 (1 H, d, ^JHF ^{= 7 Hz)}» ¹¹I^{77 (1 H}» breit)

Beispiel 101

In 150 ml-Eisessig wurden 0,94 g Äthyl-1-(2-tetrahydrofuryl )-1,2,3,4-tetrahydro-2 ^-dioxopyrimidin-S-carboxylat gelöst, und die Fluorierung wurde bei 10-24 C mit einer gasförmigen Mischung von Fluor (15 % Vol./vol.) und Stickstoff durchgeführt.

Waren 2,0 Mol-Äquivalente der gasförmigen Mischung eingebracht, so zeigte das Ultraviolettabsorptions-Spektrum der Reaktionsmischung, daß die Umsetzung vollständig war. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der resultierende farblose Sirup wurde in 150 ml einer ln-wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur (etwa 22-35 C) stehengelassen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung unter Eiskühlung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Durch Messung des UV-Spektrums erwies sich das Produkt als 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl )-uraeil. Die Ausbeute, basierend auf dem molekularen Extinktionskoeffizienten, betrug 59 %.

UV-Spektrum; λ£"_χ ⁷'⁰ 2 70 πιμ ^λίη"χ^{13 27}° ^mH

Beispiel 102

Wie in Beispiel 100 wurden 2,40 g (10,0 mMol) Methyl-l-(2-tetrahydrofuryl )-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat mit 1,7 Mol-Äquivalenten Fluor in 200 ml Essigsäure fluoriert, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Zu dem resultierenden farblosen Sirup wurden 200 ml einer ln-wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gefügt, wodurch man während einer Stunde bei 22-35°C eine Hydrolyse bewirkte. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis gekühlt und mit 7 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure im v/esentlichen neutralisiert. Die Ausbeute an 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil, basierend

709851/0688

27U392

auf den Daten des UV-Spektrums, betrug 62 %. Die Reaktionsmischung wurde auf 1 1 verdünnt und durch Säulenchromatographie an 40 g Aktivkohle entsalzt. Es wurde mit 3 1 Methanol elu- iert, und das Methanol wurde unter verringertem Druck verdampft, wobei man 1,40 g eines v/eißen Feststoffs erhielt. Dieses feste Produkt wurde in 250 ml Wasser gelöst und an einer Säule von XAD-Harz gereinigt (210 ml als Suspension in Wasser). Das Hebenprodukt, 5-Fluoruracil, trat aus der Säule als Abstrom aus (1,2 mMol, basierend auf dem UV-Spektrum). Das adsorbierte gewünschte Produkt wurde mit einer Mischung von Äthanol (17 % Vol./Vol.) und Wasser eluiert. Die mit der gewünschten Verbindung angereicherten Fraktionen wurden unter verringertem Druck konzentriert, wobei man einen weißen Feststoff erhielt, der weiter aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei man 844 mg farblose Prismen erhielt. Durch Vergleich des Dünnschichtchro- matogramms (Siliciumdioxidgel, Rf) und des UV-Spektrums zeigte sich die Übereinstimmung dieses kristallinen Produkts mit einer authentischen Probe von 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil.

UV-Spektrum: λ^"⁷'⁰ 270 nm

ΠΙ C

Beispiel 103

Unter Verwendung von 1,6 Mol-Äquivalenten Fluor (Fp/N_o = 20 % Vol./Vol.) wurden 12,00 g (50,0 mMol) Methyl-1-(2-tetrahydrofuryl)-l,2,3,4-tetrahydro-2 ^-dioxopyrimidin-S-carboxylat in 500 ml Essigsäure wie in Beispiel 100 fluoriert. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei man einen blaßgelben Sirup erhielt. Dieser Sirup wurde in 350 ml einer ln-wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde bei 22-35 C stehengelassen. Die Recktionsnischung wurde mit Eis gekühlt und mit 12 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure im wesentlichen neutralisiert. Die Ausbeute an 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil, basierend auf den Daten des UV-Spektrums, betrug 56 %. Es wurden 0,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt, worauf die Reaktionsmischung unter verringertem Druck zur Trockne verdampft wurde, wobei man einen braunfarbenen Sirup erhielt. Der Sirup wurde

709851/0688

M/181O2 - _.

Μβί. 27U392

mit 30 g wasserfreiem Natriumsulfat vermischt, und das Reaktionsprodukt wurde 7 χ mit jeweils 300 ml heißem Chloroform extrahiert. Der verbleibende Feststoff wurde in Wasser gelöst, 8 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zugesetzt, und anschließend wurde durch Leiten durch eine Säule von 40 g Aktivkohle entsalzt. Das an der Kohle adsorbierte Produkt wurde mit einer Lösung von 10 ml konzentriertem wäßrigen Ammoniak in 1,5 Methanol eluiert. Das Eluat und der Chloroformextrakt wurden unter verringertem Druck getrennt konzentriert, wobei man 3,0 g eines weißen Feststoff: aus dem Chloroformextrakt und 4,11 g eines gelblich-lohfarbenen Feststoffs aus der methanolischen Lösung erhielt (insgesamt 7,1 g). Die erstgenannte Ausbeute wurde an Siliciumdioxidgel (20 g; Lösungsmittel: Chloroform-Methanol = 20:1 Vol./Vol.) chromatographiert, wobei man 2,77 g eines weißen Feststoffs erhielt. Jedes der vorstehenden Produkte wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man insgesamt 4,2 g 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil in Form von farblosen Prismen erhielt, F = 172-173°C.

UV-Spektrum: λ^{ρΗ ?}'° ' 2 71 nm

~—~~~~^—~———— max Analyse: C~HgFNpO.,

Derechnet: C 40,00 H 4,53 N 14,00 % Gefunden: 40,12 4,43 13,92 %

709*51/0688

Claims

M/18102 -^T- 27U392

Patentansprüche Verbindungen der Formel

O N R₁

worin

X=O oder NH;

Y = eine veresterte Carboxylgruppe, eine amidierLe Carboxylgruppe oder CN;

R- = Hydroxyl oder Mercapto, sowie deren Äther und Ester oder Amino, das gegebenenfalls substituiert ist; und

0 R_? bzw. R^ = H, eine niedrig-Alkylgruppe oder χ /~

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X = 0; Y = eine veresterte Carboxylgruppe; R = ausgewählt aus den HydroxyΙΟ ^L

üthern; R-, = H oder < ^und R~ = H.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X = 0; Y = verestertes Carboxyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen; R_-1 = ein Hydroxyläther mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; R- = H oder

\ /und R₀ = H.

^3

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X = 0; Y = verestertcs Carboxyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; R. = ein Hydrcxyläther mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und sowohl R₀ als auch R, bedeuten H.

709851/0688
ORIGINAL INSPECTED

M/18102 - αββ - 27H392

-

5. Hebhyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrirnidin-5-carboxylat.

6. Methyl-5-fluor-6-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

7. Äthyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

8. Isopropyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

9. n-Butyl-5-f luor-6-hydroxy-1,2,3,4,5 ,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

10. sek.-Butyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di- oxopyri mi di n- 5- ca rb oxy 1 a t

11. 2-Chloräthyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

12. Methyl-5-fluor-6-hydroxy-3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2, -l-dioxopyrimidin-S-carboxylat.

13. Hethyl-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6 hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

14. Methyl-b-acctoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyriniidin-5-carboxylat.

15. n-Octyl-5-fluor-6-acetoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrirr.idin-5-carboxylat.

16. Staaryl-5-fluor-6-Mthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

709851/0689 OWGINAL INSPECTED

.3.

17. ö-Fluor-e-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid.

18. 5-Pluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrircidin-5-(N-methyl)-carboxamid.

19. 5-Fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrinidin-5-(N,N-diäthyl)-carboxamid.

20. N-(S-Fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonyl)-morpholin.

21. S-Fluor-6-acetoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-tert.-butyl)-carboxamid.

22. ö-Fluor-S-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril.

3 5

23. N ' -Difluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimi-

din-5-carbonitril.

24. S-Fluor-e-acetoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril.

25. Methyl-5-fluor-6-cyclohexyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat·

26. Methyl-5-fluor-6-n-octyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

27. n-Butyl-5-fluor-6-n-butoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimid in-5-carboxy1at.

28. Äthyl-5-fluor-6-äthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

pyrimidin-5-carboxylat.

709851/0688

30. Äthyl-5-fluor-6-propargyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

31. Äthyl-5-fluor-6-tert.-butyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

32. Äthy.l-5-f luor-6-n-octadecyloxy-1,2,3,4,5 ,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

33. Äthyl-5-fluor-6-neopentyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

34. Isopropyl-5-fludr-6-isopropyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

35· sek.-Butyl-5-fluor-6-sek.-butyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

36. n-Octyl-5-fluor-6-n-octyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

37. Äthyl-5-fluor-6-äthylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxcpyrimidin-5-carboxylat.

38. Äthyl-5-fluor-6-tert.-butylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

39. Äthyl-5-fluor-6-cyclohexylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dloxopyrimi din-5-carboxylat.

40. Äthyl-5-fluor-6-n-decylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

41. Äthyl-5-fluor-6-n-octadecylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

42. Methyl-5-fluor-6-phenylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrirnidin-5-carboxylat·

709851/0688

«/ιβιο2 - ier- 27U392

43. n-Octyl-5-fluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dicxopyricnidin-5-car boxy lat.

44. n-Octyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

45. Kcthyl-5-fluor-6-piperidino-1,2,3,4,5,6-hcxahydro-2,4-dioxopyriniidin-5-carboxylat.

46. Methyl-6-bcnzoyloxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

47. 6-Acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid.

48. Methyl-6-benzyloxy-5 -fluor-l^S^S^-hexahydro-^^-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

49. 5-Pluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dicxopyrimidin-5-carboxamid.

50. Äthyl-6-benzylthio-5-fluor-1,2,3,4,5,o-hexahydro-2,4-dioxopy r i mi di n-5-c ar bo xy 1 a t.

51. Äthyl-6-allylthio-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

52. Äthyl-5-fluor-6-ß-naphthylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

53. Äthyl-5-fluor-6-piperidino-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

54. Äthyl-5-fluor-6-diäthylamino-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

55. Äthyl-6-n-butylamino-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

70.9851/06 8 8

56. Äthyl-G-benzylaroino-S-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

57. Äthyl-6-anilino-5-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

58. Äthyl,-5-fluor-6-(2,2,2-trifluor)-äthyi-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyriπlidin-5-carboxylat.

59. Methyl-5-fluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyr imidi n- 5<-carboxy la t.

60. Äthyl-5-fluor-6-njethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

61. Äthyl-5-fluor-6-isopropoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2_t4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

62. Methyl-5-fluor-6-butoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrirnidin-5-carboxylat.

63. Äthyl-5-fluor-6-butoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimldin-5-carboxylat.

64. Äthyl-5-fluor-6-isobutoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyriraidin-5-carboxylat.

65. Äthyl-5-fluor-6-sek.-butoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

66. Äthyl-5-fluor-6-benzyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

67. Äthyl-5-fluor-6-phenoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

68. Methyl-5-fluor-6-butylthio-l,2,3_t4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyriraidin-5-carboxvlah.

709851/0688

69. Äthyl-5-fluor-6-pheny1thio-1,2,3,4,5,6-hcxanydro-2,4-dio::opyrimidin-5-carboxylat.

70. 5-Fluor-6-äthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril.

71. Äthyl-5-fluor-6-octyloxy-2,4-dioxo-1,2,3,4,5,6-hexahydropyrimidin-5-carboxylat.

72. Äthyl-5-fluor-t_-6-octyloxy-l, 2,3,4,5 ,6-hoxahydro-2 ,4-uioxo-

pyrimidin-r_-5-carboxylat.

73. Äthyl-5-fluor-£-6-octyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-aioxopyrimidin-rj-S-carboxylat.

74. Äthyl-6-acetoxy-S-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.

75. Äthyl-6-allylamino-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-cärboxylat.

76. Methyl-6-acetoxy-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyriniidin-4-carboxylat.

77. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einen der Ansprüche 1 bis 76, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

¹^N

0 N
I

worin alle Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Anwesenheit von Wasser, einem Alkohol oder einer Carbonsäure fluoriert.

7D9S51/0688

m/18102 - ierg' -

? 7 1 Λ 3 9 2

78. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel

worin X=O oder NH;

Y » eine veresterte Carboxylgruppe, eine amidierte Carboxylgruppe oder CN;

R₁ .. = eine verätherte Hydroxylgruppe, eine verätherte Ilercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe; und

R_? bzw. R₃ = H, niedrig-Alkyl oder { jT

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung, der Formel

⁰ N ^El-tti Ro

worin R. ... Hydroxyl, Mercapto oder deren Äther oder Ester darstellt und die weiteren Symbole die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,

mit einer Verbindung der Formel R, .,H, worin R_1-11: wie vorstehend definiert ist, umsetzt.

79. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel

709851/0688

^11/18102 -"?- 27H392

⁰ I ^El-iv R₂

worin X=O oder NH; Y = eine veresterte Carboxylgruppe, eine amidierte Carboxylgruppe oder CH; R. .. = eine veresterte Hydroxylgruppe und R~ bzw. R₃ = H, niccirig-Alkyl

oder

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

^R2 V%; F

0 N OH
I

v/orin alle Symbole die vorstehend angegebenen BedcuLunger¹, aufweisen, mit einem Acylierungsmittel umsetzt, das sich von einer Säure der Formel

^Rl-iv^H
ableitet, worin R-,__iv wie vorstehend definiert ist.

80. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

HN ¹^^F

ON
I
H₂

ο worin X « 0 oder NH; und R₃ = H, niedrig-Alkyl oder \_}~ »

709851/0688

n/18102 -jar- 27H392

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

0 N R_n

gemäß Anspruch I₁ worin X, Y, R^ und R₂ wie in Anspruch 1 definiert sind, einer Hydrolyse unterzieht.

81. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 76, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.