DE2707934C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel zur chemotherapeutischen
Behandlung von Krebs bzw. bösartigen Geschwulstbildungen,
wobei die wirksame Substanz dieses Arzneimittels
ein Platinkomplex ist.
Eine Antitumorwirkung gewisser Platin-II- und Platin-IV-Komplexe
ist aus Chem. Biol. Interactions 11 (1975), 145-161
bekannt. In dieser Veröffentlichung ist die unterschiedliche
Wirkung von Platin-II- und Platin-IV-Komplexen bei der
Krebsbekämpfung diskutiert.
Nunmehr wurde unter der großen Zahl möglicher Platinkomplexe
eine Gruppe solcher Komplexe aufgefunden, welche sich als
Mittel zur Krebesbekämpfung überraschenderweise besonders
gut bewährt haben und in ihrer Wirkung den bisher bekannten
Mitteln überlegen sind.
Demgemäß ist Gegenstand der Erfindung ein Arzneimittel zur
chemotherapeutischen Behandlung von Krebs, enthaltend neben
pharmazeutischen Hilfsmitteln eine Platin-IV-Koordinationsverbindung
mit cis-Amin-Liganden der allgemeinen Formel:
in welcher am gleiche oder unterschiedliche aliphatische
Monoamine mit verzweigter Kette mit 3 bis 7 C-Atomen sind,
welche über ihre N-Atome an das Platin koordinativ gebunden
sind.
Besonders bevorzugt ist ein Arzneimittel, bei welchem in der
obigen allgemeinen Formel "am" Isopropylamin, Isobutylamin,
Isopentylamin oder 2-Aminohexan bedeuten.
In der Koordinationsverbindung der obigen Formel (1) bildet das
vierwertige Platin eine neutrale Komplexverbindung mit zwei
Hydroxylgruppen, zwei Chloratomen und zwei Monoaminen.
Nachstehend die Versuchsergebnisse, die bei Anwendung des
trans-Dihydroxokomplexes von Platin-IV, wobei die am-Gruppen
das gleiche verzweigtkettige Amin bedeuten, erhalten wurden:
Diese Ergebnisse wurden bei Anwendung des Standardtest-Protokolls
für die ADJ/PC 6 bzw. Walker-Tumore mit weißen Mäusen
"Bab-C" erhalten.
Es wurden drei Testreihen unter Anwendung des Standardtest-Protokolls
für die P 388 (Ascites = Bauchwassersucht) lymphozytische
Leukämie (leukaemia) unter Verwendung des Isopropylaminkomplexes
durchgeführt, deren Ergebnisse in der nachstehenden
Tabelle zusammengefaßt sind:
Der Isopropylaminkomplex wurde in fünf unterschiedlichen Dosierungen
im Bereich von 200 mg/kg bis zu 12,5 mg/kg Mäusen verabreicht,
welche zuvor mit der Krankheit geimpft waren. Jede
Gruppe von fünf Tieren ("T-Tiere") wurde gegen ein Kontrolltier
("C-Tier") bewertet, welches auch mit der Krankheit geimpft
worden war, aber nicht den Testkomplex verabreicht bekam.
Jeder vollständige Test bestand also aus fünf T-Tieren und
einem C-Tier. Ein solcher Test wurde dreimal wiederholt (i-iii),
wozu also ingesamt 18 Tiere erforderlich waren.
In der Tabelle gibt die erste Spalte die Dosis der den T-Tieren
verabreichten Verbindungen an. Die zweite Spalte gibt die
Körpergewichtsänderung der C-Tiere wieder; diese ist ein grobes
Anzeichen der Auswirkung der (unbehandelten) Krankheit bei
diesem Tier. Die dritte Spalte gibt die Gewichtsdifferenz zwischen
den T- und C-Tieren an, welche ein sehr grobes Anzeichen
des Toxizitätsgrades der Testverbindung ist. Beim ersten Test
mit der Verabreichung von 200 mg/kg der Verbindung wird somit
die maximale Gewichtsdifferenz zwischen T und C herbeigeführt,
was die Toxizität der Verbindung auf dieser Ebene wiedergibt.
Es ist ersichtlich im Test i, daß die auf dieser Basis bewertete
Toxizität mit Abnahme der Dosis geringer wird (mit Ausnahme
einer leichten Umkehrung bei Dosierungen zwischen 25 und
12,5 mg/kg), was allgemein zu erwarten war. In den Tests ii
und iii ist die scheinbare Anomalität bei 200 mg/kg, wo die
Gewichtsdifferenz nur -1,0 beträgt, darauf zurückzuführen, daß
das betreffende Tier starb, bevor es sehr hohen Gewichtsverlust
erleiden konnte. Wie aus Spalte 4 ersichtlich, überdauerten
diese Tiere nur 4,19 bzw. 3,0 Tage. Jedoch abgesehen von diesen
anomalen Ergebnissen ist der in Spalte 3 beobachtete Trend so,
wie man es erwarten konnte.
Die Zahlenwerte in den Spalten 4 und 5 beziehen sich auf die
Tage, die verstrichen sind, bevor die Tiere starben, wobei
Spalte 4 sich auf die T-Tiere und die Spalte 5 sich auf die
C-Tiere bezieht. Wo die Werte in Spalte 4 geringer sind als
die Werte in Spalte 5, starb das T-Tier vor dem C-Tier. In
diesen Fällen war die verabreichte Substanz offensichtlich
tödlicher als die Krankheit. Ein von der verabreichten Substanz
sich ableitender nutzbringender Effekt zeigt sich, wo
die Werte in Spalte 4 höher sind als in Spalte 5. In diesen
Fällen geben die Werte für die prozentuale Zunahme der Lebensdauer
T/C, wie sie in Spalte 6 angegeben sind, ein Maß für die
Wirksamkeit der verabreichten Substanz zur Bekämpfung der Krankheit.
Aus den Spalten 4 und 5 ist unmittelbar ersichtlich, daß
dort, wo kein Zahlenwert in Spalte 6 erscheint, das T-Tier vor
den entsprechenden C-Tieren starb.
Als Liganden am können auch folgende verzweigtkettige Amine
Anwendung finden:
2-Amino-5-methylhexan
2-Amino-4-methylhexan
2-Aminoheptan
tert. Butylamin.
2-Amino-5-methylhexan
2-Amino-4-methylhexan
2-Aminoheptan
tert. Butylamin.
Ein bevorzugtes Verfahren zum Herstellen von trans-Dihydroxo-cis-dichlor-diammin-Pt-IV-Komplexen
gemäß oben definierter
Struktur ist folgendes:
Die Komplexe werden durch das übliche Verfahren des Erhitzens einer Aufschlämmung des entsprechenden cis-Diammindichlorplatin-II-Komplexes mit Wasserstoffperoxydlösung (H₂O₂), wie weiter unten erläutert gewonnen.
Die Komplexe werden durch das übliche Verfahren des Erhitzens einer Aufschlämmung des entsprechenden cis-Diammindichlorplatin-II-Komplexes mit Wasserstoffperoxydlösung (H₂O₂), wie weiter unten erläutert gewonnen.
Umkristallisiertes cis- [Pt(i-C₃H₇NH₂)₂Cl₂], (26,8 g)
wurde in heißem Wasser (50 ml) aufgeschlämmt und wäßriges
Wasserstoffperoxyd (40 Vol.-%; 100 ml) unter Rühren hinzugegeben.
Die Aufschlämmung wurde sodann 0,5 Stunden gekocht,
bis sie gelbe Farbe aufwies; danach abgekühlt, filtriert und
der Rückstand mit Wasser und Äther gewaschen und an der Luft
getrocknet. Das Rohprodukt (20 g) wurde aus einer Mischung
von Wasser (285 ml) mit Wasserstoffperoxyd (15 ml) umkristallisiert
und vier Stunden lang bei 100° unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute 10,5 g; 35%
Ausbeute 10,5 g; 35%
Elementaranalyse
Errechnet, %: C 16,5, H 5,1, N 6,4, O 11,0, Cl 16,3;
Gefunden, %: C 16,6, H 4,8, N 6,4, O 11,7, Cl 16,1.
Errechnet, %: C 16,5, H 5,1, N 6,4, O 11,0, Cl 16,3;
Gefunden, %: C 16,6, H 4,8, N 6,4, O 11,7, Cl 16,1.
Infrarot-Spektrum:
Die gespreizte Hydroxyl-Absorption (ν o -H) erfolgt bei
3515 m cm-1.
Umkristallisiertes cis- [Pt(C₇H₁₅NH₂)₂Cl₂], (15 g) wurde
in warmem Wasser (30 ml) aufgeschlämmt und eine Wasserstoffperoxydlösung
(40 Vol.-%; 60 ml) unter Rühren hinzugegeben.
Die Aufschlämmung wurde 10 min lang gekocht, abgekühlt,
filtriert und das orange-farbene Produkt mit Wasser gewaschen
und unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute 7,4 g; 46%
Ausbeute 7,4 g; 46%
Elementaranalyse
Errechnet, %: C 31,7, H 6,8, N 5,3, O 6,0, Cl 13,4;
Gefunden, %: C 32,1, H 6,7, N 5,5, O 6,2, Cl 13,6.
Errechnet, %: C 31,7, H 6,8, N 5,3, O 6,0, Cl 13,4;
Gefunden, %: C 32,1, H 6,7, N 5,5, O 6,2, Cl 13,6.
Infrarot-Spektrum:
Die gespreizte Hydroxyl-Absorption (ν o -H) erfolgt bei
3540 m cm-1.
Nachfolgend ist eine Formulierung angegeben, wie sie für die
intravenöse Injektion in Frage kommen könnte (nachgereicht):
| Verbindung gemäß Formel (1)|1 mg | |
| Mannit | 10 mg |
| Natriumchlord | 9 mg |
| Chlorwasserstoffsäure (Salzsäure) | bis zu einem pharmazeutisch und pharmakologisch annehmbaren pH-Wert. |
Claims (2)
1. Arzneimittel zur Chemotherapie von Krebes, enthaltend neben pharmazeutischen Hilfsmitteln eine Platin-IV-Koordinationsverbindung
mit cis-Amin-Liganden der allgemeinen Formel:
in welcher "am" gleiche oder unterschiedliche aliphatische
Monoamine mit verzweigter Kette mit 3 bis 7 C-Atomen sind,
welche über ihre N-Atome an das Platin koordinativ gebunden
sind.
2. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend eine Platin-IV-Verbindung,
in der "am" Isopropyl-, Isobutyl- oder Isopentylamin bedeutet.
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