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DE2752682A1 - 4-dedimethylamino-4-arylsulfonamido- 5a,6-anhydrotetracycline, verfahren zu deren herstellung und verwendung - Google Patents

4-dedimethylamino-4-arylsulfonamido- 5a,6-anhydrotetracycline, verfahren zu deren herstellung und verwendung

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DE2752682A1
DE2752682A1 DE19772752682 DE2752682A DE2752682A1 DE 2752682 A1 DE2752682 A1 DE 2752682A1 DE 19772752682 DE19772752682 DE 19772752682 DE 2752682 A DE2752682 A DE 2752682A DE 2752682 A1 DE2752682 A1 DE 2752682A1
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DE
Germany
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water
anhydrotetracycline
dedimethylamino
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filtrate
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DE19772752682
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Marica Dipl Ing Cakara
Slobodan Dr Ing Djokic
Zrinka Dr Ing Tamburasev
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Pliva Farmaceutika dd
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Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

SCHIFF v.FONfH STHEHL SCHOBEL-HOPF EBBINGHAUS FINCK
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 4-D3dimethylainino-4-arylsulfonamido-5a,6-anhydrotetracycline (im weiteren Text 4-Arylsulfonamido-^a.ö-anhydrotetracycline) der allgemeinen Formel I
OH OH 0 0 *
1 1
worin R ein C1-C,-Alkyl, Halogen oder -NHCOR ist, wobei R einen C.-C-,-Alkyl bedeutet, ein Verfahren zu deren Herstellung durch Umsetzung von A-Dedimethylamino^-aminotetracyclin (4-Aminotetracyclin) mit Arylsulfochloriden und anschließende Dehydratation der entstandenen Produkte bzw. durch Umsetzung von ^-Dedimethylamino^-amino-Sajö-anhydrotetracyclin (4-Amino-5a,6-anhydrotetracyclin) mit Arylsulfochloriden sowie deren Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß 4-Dedimethylamino-4-amino-5a,6-anhydrocyclinderivate der allgemeinen Formel II
CH,
I ") 		NR.
ι		 (
ι 		\R2
\ ■*
*- - * -.
>
"ΟΗ
CONH2
2 (H)
OH OH 0 0
worin R1 Wasserstoff, Benzyl, Phenäthyl, Cyclohexyl oder C2-Cg-Alkyl und R2 Wasserstoff, Cg-Cg-Alkyl oder C2-C^- Hydroxyalkyl ist, durch Umsetzung der entsprechenden Alkyljodide mit 4-Amino-5a,6-anhydrotetracyclin in Anwesenheit von Propylenoxid hergestellt werden können (US-PS 3 622 627)
809822/0873
ν ?6 8
Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß 4-Arylsulfonamido-5a,6- -anhydrotetracycline durch Umsetzung von 4-Aminotetracyclin mit überschüssigem Arylsulfochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel (Aceton) in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie z.B. Natriumhydrogencarbonat, bei erhöhter Temperatur und durch anschließende Dahydratation der entstandenen Produkte durch Kochen unter Rückfluß in einer verdünnten Mineralsäurelösung hergestellt werden können. Weiter wurde gefunden, daß dieselben Verbindungen durch Umsetzung von entsprechenden 4-Amino-5a,6-anhydrotetracyclinen mit überschüssigem Arylsulfochlorid in einem geeigneten Lösungemittel (z.B. Aceton) in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie z.B. Natriumhydrogencarbonat, bei erhöhter Temperatur hergestellt werden können. In diesem Falle liegen die Ausbeuten jedoch etwas niedriger.
Die Prüfung der antibakteriellen Wirkung einiger erfindungs gemäßer Verbindungen gegen gram-positive und gram-negative Mikroorganismen im Vergleich mit der bekannten antimikrobiellen Wirkung von Tetracyclin und 4-Amino-5a,6-anhydrotetra cyclin ist in der Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Test-Mikroorganismus -SSC.in.Ecg.fUr.die.yerbindungaS
12 3 4 5 6 7
Streptococcus faecalus
ATCC 8043 0,5 20 50 5 100 5 50
Staphylococcus aureus
ATCC 6538-P 0,510 5 1 100 10 10
Staphylococcus epider-
midis ATCC 12228 100 0,5 5 0,5 100 0,510 Micrococcus flavus
ATCC 10240 0,5 0,1 0,5 0,5 50 0,5 5
Sarcina lutea
ATCC 9341 0,5 0,5 5 0,5 50 5 5
809822/0873 lieB.„cn
ORIGINAL INSPECTED
Ί -2682
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Test-Mikroorganismus ^IC_in_mcS_für_die_VerbindunSen
12 3 4 5 6 7
Bacillus cereus var.
mycoides ATCC 11778 0,5 20 50 100 100 100 20 Bacillus subtilis
ATCC 6633 0,5 1 20 0,5 100 20 5
1. Tetracyclinhydrochlorld
2. 4-p-Toluolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
3· 4-p-Fluorbenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
4. 4-p-Brombenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin 5 · 4-p-Ace-tylaminobenzolsulf onamido-5a,6-anhydrotetracyclin
6. 4-p-Äthylbenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
7. 4-Amino-5a,6-anhydrotetracyclin
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß alle geprüften Verbindungen eine bedeutende Wirkung beim Test mit Mikroorganismen aufweisen. Besonders zeichnen sich die Verbindungen Nr. 2, 3, 4 und 6 aus, die die stärkste Wirkung gegen Micrococcus flavus ATCC 10240, Sarcina lutea ATCC 9341 und Staph. epidermidis ATCC 12228 aufweisen, welche wesentlich stärker oder mit der Tetracyclinwirkung gleich ist.
Die Erfindung wird anahand folgender Beispiele erläutert:
Beispiel 1
Herstellung von 4-Dedimethylamino-4-p-toluolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
4-Dedimethylamino-4-aminotetracyclin (im weiteren Text 4-Aminotetracyclin)(1 mMol) wird in 15 ml Aceton suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren mit 1,2 mMol p-Toluolsulfochlorid versetzt, worauf eine Lösung von 2,4 mMol Natrium-
ORIGINAL INSPECTED
^ . 809822/0873
6 8 2
hydrogencarbonat in 5 ml Wasser tropfenweise zugegeben wird. Die Lösung wird eine Stunde unter Rückfluß milde gekocht, wobei eine klare, etwas dunklere Lösung entsteht. Die Lösung wird danach durch Eindampfen bei vermindertem Druck von Aceton befreit, der Rückstand wird mit 20 ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch durch Rühren homogenisiert. Der pH-Y/ert des Gemisches beträgt 8,2. Die Nebenprodukte werden durch Filtration entfernt, zum klaren Filtrat wird unter Rühren konzentrierte Salzsäure bis pH 1,8 zugetropft, wobei sich ein ergiebiger hellgelber Niederschlag ausscheidet, welcher nach 10 Minuten filtriert, erneut in 50 ml V/asser suspendiert, wieder filtriert, gewaschen und luftgetrocknet wird. Es werden 0,39 g (68,5 0A) 4-p-Toluolsulfonamidotetracyclin erhalten. Das Produkt v/ird mittels Elementaranalyse, Dünnschichtchromatographie, UV-, IR-, NMR- und Massenspektren identifiziert. Die so erhaltene Verbindung (1,76 mMol) wird in einem Gemisch aus 80 ml Methanol und 2 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der orangefarbene Rückstand wird in 50 ml Wasser suspendiert, 10 Minuten gerührt und filtriert. Der Niederschlag wird erneut in 50 ml Wasser suspendiert, 10 Minuten gerührt, filtriert, mit V/asser bis zur negativen Reaktion auf Chloride im Filtrat gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 1 g (100 %). Smp. 198° bis 2240C.
C37H24N2O9S.H2O: C 56,86 H 4,56 N 4,91 S 5,62 % Gefunden: C 57,06 H 4,62 N 4,83 S 5,93 %
MeOH-O,01 N HCl
max 01 N HCl 270 und 420 mp
I
MeOH-O, 269 und 420 mu
809822/0873
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 2
Herstellung von 4-Dedimethylamino-4-p-äthylbenzolsulfonarcido-5a,6-anhydrotetracyciin
4-Aminotetracyclin (2 ral-lol) und p-Athylbenzolsulfochlorid (2,1 mMol) werden in 15 ml Aceton suspendiert und dazu v;ird unter Rühren eine Lösung von Natriumhydrogencarbonat (4,2 mi-Ιοί) in 10 ml Wassfir zugatropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt, wobei eine fast klare Lösung entsteht. Die Lösung wird danach filtriert, das Filtrat wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck von Aceton befreit und der Rückstand wird mit AO ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird homogenisiert, filtriert, und der Niederschlag wird mit 10 ml Wasser gewaschen. Es werden 0,52g des lufttrockenen Produktes erhalten. Im Filtrat wird dann durch Zutropfen von konzentrierter Salzsäure der pH-Wert von 7,8 auf 1,8 eingestellt, der entstandene Niederschlag wird 10 Minuten gerührt, filtriert und wie im Beispiel 1 mit V/asser behandelt. Es werden weitere 0,45 g erhalten. Die Gesamtausbeute an A-Dsdimethylamino-A-p-äthylbenzolsulfonamidotetracyclin (0,97 g) beträgt 83 %» Aus der erhaltenen Verbindung wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 4-p-Äthylbenzolsulfonamido-Sajö-anhydrotetracyclin in einer Ausbeute von 100 % gewonnen. Smp. 163° bis 175°C (Zors.).
C28H26N2O9SJI2O: C 57,55 H 4,79 N 4,79 S 5,48 % Gefunden: C 57,52 H 4,86 N 4,88 S 5,94 %
Beispiel 3
Herstellung von 4-DediInethylamino-4-p-brolnbenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
4-Aminotetracyclin (2 mMol) und Brombenzolsulfochlorid werden in 20 ml Aceton suspendiert und unter Rühren wird eine Lösung von Natriumhydrogencarbonat (4,8 mMol) in 10 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt, dann filtriert, au3 dem Filtrat wird
809822/0873 ORIGINAL INSPECTED
durch Verdampfen Aceton entfernt und der Rückstand wird mit 45 ml V/asser homogenisiert. Die Suspension wird 10 Minuten gerührt, filtriert, im Filtrat wird der pH-Wert durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf 1,8 eingestellt, der entstandene helle Niederschlag wird nach kurzem Rühren filtriert und wie im Beispiel 1 mit V/asser behandelt. Es werden 0,95 g (74,8 Ja) 4-Eediinethylamino-4-p-brombenzolsulfonaniidot3tracyclin erhalten, das nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in 4~p-3rombenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin mit 100%-iger Ausbeute überführt wird. Smp 205° bis 2120C (Zers.).
C25H21 BrN3O9S.HpO: C 49. 15 H 3 .62 N 4 .41 S 5 ,04
Gefunden: C 49, 37 H 3 .56 N 4 .12 S 4 ,98
Beisüi el 4
Herstellung von 4-Dadimethylamino-4-p-fluorbenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotatracyclin
Durch Umsetzung von 2 mMol 4-Aminotetracyclin, 2,4 mMol p-Fluorbonzolsulfochlorid und 4,8 mMol Natriumhydrogencarbonat wird nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren in 70,5/jiger Ausbeute 4-p-Fluorbenzolsulfonainidotetracyclin erhalten. Aus dieser Verbindung wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in 88%-iger Ausbeute 4-p-Fluorbenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin hergestellt. Smp. 210° bis 214° C (Zers.).
C26H21FN2O9S.H2O: C 54,50 H 4,01 N 4,88 S 5,38 % Gefunden: C 54,40 H 3,79 N 5,50 S 5,18 %
Beispiel 5
Herstellung von 4-Dedimethylamino-4-p-acetylaminobenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
Nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren werden aus 2 mMol 4-Aminotetracyclin, Z,2 mMol Acetylaminobenzolsulfo-
809822/0873
ORIGINAL INSPECTED
Chlorid und 4,4 mMol Natriumhydrogencarbonat 0,90 g (73,4 %) 4-p-Acetylaminobenzolsulfonamidotetracyclin erhalten, welches nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in 84%-igcr Ausbeute zu 4-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin umgesetzt wird. Sinp« 190° bis 23O0C (Zers.).
C23H25N3O10S.H2O: C 54,8 H 4,40 N 6,85 S 5,22 % Gefunden: C 54,73 H 4,07 N 6,61 S 5,36 %
Beispiel 6
Herstellung von 4-Dedimethylamino-4-p-pΓopionylaminobenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
Nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren werden aus 1 mMol 4-Aminotetracyclin, 1,2 mMol p-Propionylaminobenzolsulfochlorid und 2,4 mMol Natriumhydrogencarbonat 4,06 g (71,3 %) 4-p-Propionylaminobenzolsulfonamidotetracyclin erhalten. Aus dieser Verbindung wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 4-p-Propionylaminobenzolsulfonamido-5a, 6-anhydrotetracyclin in 81,7 %-lger Ausbeute erhalten. Smp. 195° bis 2120C (Zers.).
C29H27N3O10S: C 55,5 H 4,62 N 6,7 S 5,1 % Gefunden: C 55,28 H 4,85 N 6,48 S 5,85 %
Beispiel 7
Herstellung von 4-Dedimethylamino-4-p-toluolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin aus 4-Dedimethylamino-4-amino-5a,6-anhydrotetracyclin
4-Amino-5a,6-anhydrotetracyclin (1 mMol) und p-Toluolsulfochlorid (1,2 mMol) werden in 20 ml Aceton suspendiert, die Suspension wird mit einer Lösung aus 3,6 mMol Natriumhydrogencarbonat in 7 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt, von nicht umgesetztem 4-Amino-5a,6-anhydrotetracyclin (0,23 g = 55 %) abfiltriert, das Filtrat wird durch Abdampfen von Aceton be-
809822/087 3 „,^
freit und der Rückstand mit 25 ml Wasser homogenisiert. Das Ungelöste wird abfiltriert, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,2 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und wie im Beispiel 1 mit Wasser behandelt. Es werden 0,05 g (8,9 %) ^p-Toluolsulfonamido-Sajöanhydrotetracyclin erhalten. Die Verbindung ist mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.
Beispiel 8
Herstellung von ^Dedimethylamino^-p-acetylaminobenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin aus A-Dedimethylamino-A-amino-5a,6-anhydrotetracyclin
Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren werden aus 0,5 mMol 4-Amino-5a,6-anhydrotetracyclin, 0,6 mMol p-Acetylaminobenzolsulfochlorid und 1,2 mMol Natriumhydrogencarbonat, 0,03 g (9,8 %) A-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-Sa,6-anhydrotetracyclin erhalten. Die Verbindung ist mit dem im Beispiel 5 erhaltenen Produkt identisch.
809822/0873

Claims (12)

  1. PATFNTANW\LTE
    SCHIFF ν. FÜNER SfHtHL SChÜBEL-HÜPF EBBINGHAUS FINCK
    MARIAHILFPLATZ 2*3, MÖNCHEN OO POSTADRESSE: POSTFACH 95 0160,0-8000 MÖNCHEN 95
    PLIVA Pharmazeutische und Chemische Fabrik
    KARL LUOWIO SCHIFK
    OIF«L. CHEM. Of*. ALEXANDER v. FÜNER
    UIF1I.. IMG. PETE« STREHL
    Orf>L. CHEM. DH. URSULA SCHÜFilEL-HÜPF OIPL- IMG. DIETER FHFiINOHAUS OM. INO. DIETER HNCK
    TELEFON (OSS) 48 'JO S* TGLEX S-23 5ft5 AURO TELEGRAMME AUHOMAMCF-ΛΤ MÜNCHEiJ
    DA-18264 25. November 1977
    4-DEDIMETHYLAMINO-^-ARYLSULFONAiMIDO-Sa, 6-ANHYDRO-TETRACYCLINE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND
    VERWENDUNG
    Patentansprüche
    ,1. ^-Dedimethylamino^-arylsulfonamido-Saje-anhydrotetracycline der allgemeinen Formel I
    CH
    -ζ NHSO, "OH -. J
    ,- -^     1 '
    ; ι     CONH^     OH
    (D
    OH OH
    worin R ein C1-C3-AIlCyI, Halogen oder -NHCOR1 ist, wobei R1 einen C-t-C^-Alkyl bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 'f-Dedimethylamino-^-arylsulfonamido-Sa.e-anhydrotetracyclinen der allgemeinen Formel I
    809822/0873
    ORIGINAL
    'Γ- :■) 2 6 8
    PU NHSO2 -> R
    OH
    OH C0NH2 OH OH 0 0
    worin R ein C1-C3-AIlCyI, Halogen oder -NHCOR1 ist, wobei R einen C.-C7-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ^-Dediiaethylamino^-aminotetracyclin mit überschüssigem Arylsulfochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines alkalischen Mittels bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur umsetzt und danach die entstandenen Produkts durch Kochen unter Rückfluß in einer verdünnten Mineralsäurelösung dehydratisiert, bzw. daß man 4-Dadi:ri3thylamino-4-amino-5a,6-anhydrotetracyclin mit überschüssigem Arylsulfochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines alkalischen Mittels bei Zimmertemperatur umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Suspension von 4-Dedimethylamino-4-aminotetracyclin in Aceton mit einer 1 bis 2,5-fachen Menge Arylsulfochlorid in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie z.E. Natriuinhydrogencarbonat in Wasser, versetzt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch nach Anspruch 3 eine Stunde unter Rückfluß gekocht wird, wonach es auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser versetzt und filtriert
    «09822/0873
    ' BAD ORIGINAL
    / 2682
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das klare Filtrat nach Anspruch 4 unter Rühren tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH-Wert 1,3 versetzt v/ird, der entstandene Niederschlag nach Rühren filtriert, gut mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt nach Anspruch 5 in Methanol gelöst und mit Salzsäure versetzt wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennze ichnet , daß die Lösung nach Anspruch 6 zwei Stunden unter Rückfluß gekocht und filtriert wird und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennze ichnet , daß das Produkt nach Anspruch 7 in Wasser suspendiert, gerührt, filtriert, bis zur negativen Reaktion auf Chlorid im Filtrat mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Suspension von 4-Dedimethylamino-4-amino-5a,6-anhydrotetracyclin in Aceton mit der gleichen oder 1,2-fachen Menge Arylsulfochlorid in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie z.B. Natriumhydrogencarbonat in Wasser, versetzt wird.
    U 0 1I r< Λ 2 I 0 8 7 3 ORIGINAL INSPECTED
    - 4 - 2Γ -2682
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Filtrat nach Anspruch 9 zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann filtriert wird, das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt, mit V/asser versetzt und erneut filtriert wird.
  11. 11. Vorfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß das Filtrat nach Anspruch 10 mit konzentrierter Salzsäure bis pH 1,6 versetzt und dann gerührt wird, der entstandene Niederschlag mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wird.
  12. 12. Verwendung von ^-
    anhydrotetracyclinen der allgemeinen Formel I
    CH3 NHSO2 R OH
    OH
    OH OH 0 0 (I)
    1 1
    worin R ein C1-C,-Alkyl, Halogen oder -NHCOR ist, wobei R einen C1-C,-Alkyl bedeutet, in Arzneimitteln.
    809822/0873
    BAD ORiGfNAL
DE2752682A 1976-11-26 1977-11-25 4-Dedimethylamino-4-arylsulfonamido- 5a,6-anhydrotetracycline, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung Expired DE2752682C2 (de)

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