Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

DE2750090A1 - Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen - Google Patents

Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen

Info

Publication number
DE2750090A1
DE2750090A1 DE19772750090 DE2750090A DE2750090A1 DE 2750090 A1 DE2750090 A1 DE 2750090A1 DE 19772750090 DE19772750090 DE 19772750090 DE 2750090 A DE2750090 A DE 2750090A DE 2750090 A1 DE2750090 A1 DE 2750090A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
nasal
administration
formula
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19772750090
Other languages
English (en)
Inventor
Moise Dr Azria
Thomas Dr Cavanak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE2750090A1 publication Critical patent/DE2750090A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01D—MEASURING NOT SPECIALLY ADAPTED FOR A SPECIFIC VARIABLE; ARRANGEMENTS FOR MEASURING TWO OR MORE VARIABLES NOT COVERED IN A SINGLE OTHER SUBCLASS; TARIFF METERING APPARATUS; MEASURING OR TESTING NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G01D2207/00—Indexing scheme relating to details of indicating measuring values
    • G01D2207/10—Displays which are primarily used in aircraft or display aircraft-specific information

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

275ÜÜ30
Die vorliegende Erfindung betrifft eine nasal oder pulntonal zu verabreichende pharmazeutische Komposition, die als Wirkstoff Verbindungen der Formel I,
NH
R. OhV~ I J «ν^Λο Ι
worin R. für Wasserstoff oder Halogen und R3 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, und entweder
809822/0624
100-4700
a) R^ für Isopropyl, sek. Butyl oder Isobutyl, R für Methyl, Aethyl oder Isopropyl, und entweder R1. für Wasserstoff und R für Wasserstoff oder Methoxy stehen, oder R5 und R zusammen eine weitere Bindung bilden, oder
b) R für Benzyl, R für Methyl, R für Wasserstoff, und R für Wasserstoff oder Methoxy stehen,
zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln, die für eine nasale oder pulir.onale Verabreichung geeignet sind, enthält.
Falls in der Formel I R für eine Alkylgruppe steht, so bedeutet dies insbesondere die Methyl- oder Isopropylgruppe, Falls R für Halogen steht, so bedeutet dies Flucr, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Brom.
Bevorzugte Vertreter der Verbindungen der Formel I sind Dihydroergocristin, σ- oder p-Dihydroergocryptin, Dihydroergocornin, die vorzugsweise in einem Gemisch, das als Dihydroergotoxin bekannt ist, verwendet werden, ferner Bromocryptin, Dihydroergotamin und Dihydroergonin. Die Verbindüngen der Formel I können als Basen oder als Salze, beispielsweise als Methansulfonate, Maleinate oder Tartrate, verwendet werden.
Die Herstellung der Kompositionen erfolgt auf an sich bekannte Weise. Die exakte Zusammensetzung der Kompositionen
809822/0624
100-4700
hängt u.a. vom verwendeten Wirkstoff sowie den jeweiligen Träger- und Verdünnungsstoffen ab und ist ebenfalls abhängig davon, ob sie nasal oder pulmonal verabreicht werden sollen. Die nasalen Kompositionen bestehen insbesondere aus einer wässerigen Lösung von Verbindungen der Formel I, die zweckmässigerweise zusätzlich noch ein viskositätserhöhendes Mittel, wie Methylcellulose enthält. Solche flüssigen Kompositionen können mit Hilfe eines Sprühgerätes oder eines Behälters, der für die Tropfenbildung ausgestattet ist, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I können sich ebenfalls in fester Form befinden mit einer Teilchengrösse bis zu 10 μ im Durchmesser, vorzugsweise 0,5 bis 5 μ. Der Träger bzw. das Verdünnungsmittel ist hierbei vorzugsweise Lactose, die 87,5 bis 97,5 % des gesamten Gewichtes bildet. Entsprechende Kompositionen werden zweckmässigerweise in eine Kapsel (hartgefüllte Kapsel) abgefüllt und daraus zweckmässigerweise mit Hilfe eines Insufflators, beispielsweise über die Nasenschleimhäute dem Körper zugeführt.
Die Kompositionen können ebenfalls aus Verbindungen der Formel I und einem pharmazeutisch annehmbaren Treibgas, z.B.einem halogenierten Kohlenwasserstoff, die sich zusammen in einem geschlossenen Behälter unter Druck befinden, bestehen. Der Behälter kann so eingerichtet sein, dass er jeweils bestimmte Dosen, beispielsweise 0,1 bis . 5 mg des Wirkstoffes freigibt. Die Komposition kann ebenfalls ein Aerosol sein, das für eine nasale Verabreichung
809822/0624
100-4700
geeignet ist, oder ein Aerosol, das für eine pulmonale Verabreichung geeignet ist, wobei die Viskosität der Komposition zweckmassigerweise von 5 bis 40 Centipoise beträgt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls einen Applikator für die nasale oder pulmonale Verabreichung von Verbindungen der Formel I.
Der Applikator kann ein übliches Gerät für die Verabreichung von Wirkstoffen in die Nase oder in die Lunge sein. Ueblicherweise ist solch ein Applikator geeignet, die Wirkstoffe auf trockenem oder flüssigem Wege dem Körper zuzuführen, und zv/ar entweder
1) in Form von Aerosol oder
2) in Form eines Nasalsprays oder von Nasentropfen oder 3) in Pulverform zur Inhalation.
Der Applikator soll zur Verabreichung einer Einheitsdosis des Wirkstoffes geeignet sein, wobei jedoch die nasale Verabreichung bevorzugt ist.
Die verschiedenen erfindungsgemäss geeigneten Applikatoren und Kompositionen werden nachfolgend besprochen:
809822/0624
- Jt- 100-4700
1) Die Anwendung in Form von Aerosol kann jede Anwendung umfassen, worin ein Aerosolapparat, sog. Nebulizer, verwendet wird. Hierbei wird beispielsweise die Vernebelung durch Ultraschall-Aerosolgeräte oder das Versprühen mit Hilfe von Treibgasdruckflaschen bevorzugt. Bei diesen Anwendungen befinden sich die Wirkstoffe zweckmässigerweise in Form von Lösungen oder Suspensionen.
Falls ein Ultraschall-Aerosolgerät verwendet wird, liegt der Wirkstoff zweckmässigerweise in Lösung vor. Diese
Lösungen erhält man, indem man den Wirkstoff in einem
Gemisch von Aethanol und Wasser löst und der erhaltenen Lösung zweckmässigerweise noch isotonisierende Zusätze, wie Natriumchlorid, und Puffersubstanzen, wie Acetatpuffer, zusetzt. Der Anteil des Wirkstoffes beträgt hierbei zweckmässigerweise vOn 0,1 mg bis 5 mg/ml. Das als Lösungsmittel verwendete Wasser/Aethanolgemiscn enthält zweckmässigerweise Wasser und Aethanol in einem (Volumen) Verhältnis von 98:2 bis 80:20, vorzugsweise 90:10. Die übrigen Zusätze, die zur Erzielung der Isotonie und Pufferung verwendet werden, sollen in Mengen von zusammen 1 Gew.-% bezogen auf die Gesamtlösung vorhanden sein. Ferner ist der Zusatz von Stabilisatoren, wie Natriumpyrosulfit, Ascorbinsäure usw., sowie Geschmackszusätzen, wie z.B. Menthol, ebenfalls in Anteilen von höchstens 1 Gew.-% bezogen auf die Gesamtlösung möglich.
Falls der Wirkstoff in Treibgasdruckflaschen versprüht werden soll, ist es möglich, hierfür die für die Anwendung in Ultraschall-Aerosolgeräten beschriebenen Lösungen zu verwenden. Diese werden dabei mit Trribcr.T.cn, bei-
809822/0624
100-4700
Bpielsweise fluorierten und/oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, v/j.e z.B. Trichlorfluormethan (Frigen-11), DichlordiIluormethan (Frigen-12), Trichlortrifluoräthan (Frigen-113) oder Dichlortetrafluoräthan (Frigen-114) kombiniert.
Anstelle von Lösungen können für die Anwendung in Treibgasdruckflaschen jedoch auch Suspensionen des mikronisierten Wirkstoffes in dem Treibgas verwendet werden. Hierbei ist es zweckmässig, noch zusätzlich ein Tensid, beispielsweise Tween 80, Polyäthylenglykolester von Fettsäuren, insbesondere Sorbitanmonooleat usw., zuzusetzen. Der Anteil des Wirkstoffes soll 1 bis 10 Gew.-% und der Anteil des Tensides 0,1 bis 1 Gew.-% jeweils bezogen auf die Gesamtmenge der Suspension (Treibgas inbegriffen) beil· tragen.
Diese Aerosole werden zweckmässigerweise zur Inhalation für pulmonale Applikation, aber auch zur nasalen Verabreichung verwendet.
2) Die Herstellung eines Nasalsprays oder von Nasentropfen kann zweckmässigerweise so erfolgen, dass man den Wirkstoff in Wasser löst und der erhaltenen Lösung Puffersubstanzen, z.B. Acetatpuffer, isotonisierende Zusätze, z.B. Natriumchlorid, Konservierungsmittel, z.B. Nipakombin, Lösungsvermittler, z.B. Polyäthylenglykol 400, Viskositätserhöhende Mittel, z.B. Methylcellulose usw. zusetzt. Die Lösungen werden anschliessend mittels eines
809822/0624
100-4700
Pumpenzerstäubers, einer Sprüheinrichtung oder einer Pipette in die Nase appliziert. Hierbei soll der Gewichtsanteil des Wirkstoffes 1 bis 10 Gew.-% und der übrigen Zusätze ungefähr 0,1 bis 1 Gew.-% jeweils bezogen auf die Gesamtmenge der Lösung betragen. Anstelle einer Lösung kann man ebenfalls Emulsionen der Wirkstoffe in ein- und/oder mehrwertigen Alkoholen, wie beispielsweise Triäthylenglykol/Aethanol, Polyäthylenglykol 300-400/ Aethanol, Propylenglykol/Aethanol, aber auch in einem Gemisch von Wasser und ein- und/oder mehrwertigen Alkoholen, wie z.B. Wasser/Aethanol, Wasser/Polyäthylenglykol 300-400 usw., verwenden. Die bevorzugten Anteile der Einzelkomponenten im Lösungsmittelgemisch sind im Beispiel 3 beschrieben. Hierbei soll der Wirkstoff in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge anwesend sein. Ueberdies sollen bei der Herstellung von Emulsionen noch OeIe, wie Sesamöl, Paraffinöl usw., zur Ausbildung der organischen Phase sowie Tenside (Emulgiermittel), wie z.B. Sorbitanmonooleat, zusammen bis zu 1 Gew.-% anwesend sein.
Die Verabreichung der Emulsion erfolgt zweckmässigerweise mit Hilfe von Pumpenzerstäubern, mit Hilfe von mit Düsen ausgestatteten Plastikflaschen oder nach Zusatz von Treibgas in Druckpackungen, wobei der Wirkstoff in Lösung nach Zugabe des Treibgases mit diesem eine Emulsion bildet.
809822/0624
40
100-4700
3) Zur Verabreichung mit Hilfe eines geeigneten Applikators für die nasale, resp. pulironale Pulverzerstäubung befindet sich der Wirkstoff in mikronisierter Form mit einem Partikeldurchmesser von weniger als 10 Mikron , insbesondere 2 bis 10 Mikron, zusammen im Gemisch mit mikronisierter und nicht mikronisierter Laktose. Hierbei soll das Verhältnis des Wirkstoffes zur Lactose 0,25 bis 12,5 % zu 99,75 bis 87,5 % betragen. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt (Füllgewicht 20-40 mg pro Kapsel) und auf geeignete Weise, beispielsweise mit Hilfe eines geeigneten Applikators oder mit Hilfe einer vibrierenden Kapsel durch selbst erzeugten turbulenten Luftstrom zerstäubt und so dem Patienten zugeführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine Methode zur Behandlung von Menschen und Tieren mit Verbindungen der Formel I durch lokale Verabreichung dieser Verbindungen auf die nasalen oder pulmonalen Schleimhäute des Körpers.
Es wurde gefunden, dass die nasal oder pulmonal zu verabreichenden Kompositionen bei lokaler Verabreichung auf die Schleimhäute der Nase oder der Lungen bei Phencyclidinanästhesierten Rhesusaffen zu einer starken Erhöhung der Blutkonzentrationen der Verbindungen der Formel I führen, wobei die Zeit zur Erreichung dieser hohen Blutkonzentrationen sehr kurz ist. Diese günstige V/irkung erhält man beispielsweise bei Verabreichung von Kompositionen,
809822/0624
Vf
AA
100-4700
die 1-10 mg der Verbindungen der Formel I enthalten. Die Blutkonzentration der Verbindungen kann mit Hilfe des sog. Radio-Immuno-Essay-Tests [siehe beispielsweise J. Rosenthaler, H. Munzer: Experientia 32., 234 (1976)] festgestellt werden.
Der obige Test' zeigt, dass eine geeignete Dosis von Verbindungen der Formel I von 0,1 bis 10 mg beträgt, die 1-5 mal täglich verabreicht werden kann.
In den nachfolgenden Beispielen beziehen sich alle Prozentangaben, falls nicht anders angegeben, auf Gewichtsprozente. Nipakombin bedeutet ein 67:33 Gemisch von p-Hydroxybenzoylmethylester und p-Hydroxybenzoylpropylester. Tween 80 ist Polyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat. Frigen 11/12/114 ist ein 25:50:25 (Volumensverhältnis) Gemisch von Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluor- äthan.
809822/0624
yi
4%
100-4700
Beispiel 1; Aerosollösung vom Dihydroergotarnin
Grundkomposition
25 mg Dihydroergotamin Methansulfonat, 520 mg Aethanol 94 %, 120 mg destilliertes Wasser, 335 mg Frigen 11/12/114 (Summe 1000 mg).
Herstellungsverfahren
Dihydroergotamin ms wird unter ständigem Rühren im Aethanol/ Wassergep.isch gelöst. Diese Lösung wird in Aerosolfläschchen dosiert. Das Dosierventil wird gecrimpt und die notwendige Treibgasmenge durch das Ventil zugefügt. Diese Konposition ist für die nasale sowie pulmonale Applikation geeignet.
Beispiel 2: Dihydroergotamin-Aeresöl-Suspension
Grundkomposition
200 mg Dihydroergotamin Methansulfonat rr.ikronisiert (Teilchendurchmesser (10 μ), 20 mg Sorbitanmonooleat (Tensid) ad 1 ml, Frigen 113, und Frigen 11/12/114.
Anstelle von Sorbitanmonooleat können andere Tenside (Emulgatoren) (z.B. andere Spanemulgatoren, Tweene sowie auch Lecithine usv/. ) verwendet werden.
Herstellungsverfahren
In einem Achat- oder Porzellanmörser wird die eingewogene Wirkstofftrenge mit dem Tensid nach Zugabe von Frigen 113 verrieben und nach weiterer. Verdünnen mit Frigen 113 homogenisiert (z.B. mit Polytron) (Die Suspension soll gekühlt werden). Anschliessend wird die Suspension unter ständigem
809822/0624
2750U90
" 100-4300
Rühren und Kühlen in Aerosolfläschchen abgefüllt, das Ventil aufgesetzt, gecrimpt und die nötige Treibgasmenge zugeführt.
Beispiel 3; Dihydroergotarain-Aerosol-Emulsion (2 Phasen)
Grundkomp_osition
50 mg Dihydroergotamin Methansulfonat, 5 mg Sorbitanmonooleat, 100 mg Aethanol absolut, ad 1 ml Triäthylenglykol und q.s. Frigen 11/12/114.
Anstelle von Triäthylenglykol können auch andere Glykole, z.B. Polyäthylenglykol, (Molgewicht 300-400), Propvlenglykol usw., verwendet werden.
Es besteht auch die Möglichkeit, eine Emulsion ohne Triäthylenglykol, jedoch mit ca. 200-300 mg Wasser herzustellen.
Herstellungsverfahren
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
809822/0624
100-4700
Beispiel 4; Nasale Flüssigapplikation von Dihydroergot-
amin mit Hilfe eines geeigneten Appl 4C ikators
Grundkomgosition Ah 1.85 42
Dihydroergotamin
Methansulfonat		 1.85 % 1.85 % 0.08 % 1.85
Nipakombin 0.08 % 0.08 % 0.168 % -
Natriumacetat-
trihydrat		 0.168 % 0.168 % 0.42 % 0.16
Eisessig 0.42 % 0.42 % 0.5 % 0.42
Ke thy Ice Hu lose - 0.5 % 10 % 1.0
Polyäthylenglykol 400 - - - % 10
Tween 80 - - - 0.1
Chlorohexidin-
diacetat		 - - 0.01
Aethanol (94 %) 15 % 15 % 15 % 15 % dest. Wasser ad 100 % ad 100 % ad 100 % ad 100 %
Herstellungsverfahren
Im vorgelegten dest. Wasser/Aethanolgemisch wird Nipakombin gelöst und Eisessig sowie Natriumacetat zugegeben. In dieser Lösung wird Dihydroergotamin ms gelöst und anschliessend mit dest. Wasser bis zur Marke (100 ml-Gefäss) ergänzt. Falls Polyäthylenglykol in der Komposition aufgeführt ist, wird dies vor Dihydroergotamin ms zugegeben. Kenn Methocel-Dow 10 CP in der Komposition aufgeführt ist, wird dieses in einer 30 %-igen wässerigen Lösung zugefügt. Die erhaltene w.ir,ijcricje Korporation niuns noch durch Zuqnbo von NnCl,
809822/0624
2750Ü90
100-4700
Mannit, Sorbit usw., isotonisiert werden. Danach wird die Lösung in den Applikatoi eingefüllt.
Beispiel 5; Trockenapplikation von Dihydroergotamin mit Hilfe eines geeigneten Applikators. Nasale resp. pulmonale Pulverzerstäubung
Eine Mischung von mikronisiertem Dihydroergotamin Methansulfonat mit Lactose wird in eine Gelatinekapsel abgefüllt. Für die pulmonale Pulverzerstäubung wird die Kapsel in einem geeigneten Applikator eingebracht. Im Applikator wird diese Mischung mit Hilfe eines geeigneten Mechanismus zerstäubt und durch tiefes Einatmen inhaliert.
Für die Nasalapplikation wird diese Mischung mit Hilfe eines Gummiballons oder eines anderen geeigneten Zerstäubers in die Nase eingeblasen.
Beispiel 6; Bromocryptin-Aerosol-Suspension
Grundkomposition Gew. per Dosis
Bromocryptin-methansulfonat 1,324 mg
Sojabohnenlecithin 0,2 η
Aethanol abs. 3,0 H
Frigen 113 13,5 η
Frigen 11/12/114 47,50 If
809822/0624
46
100-4700
Herstellungsverfahren:
Eine Komposition enthaltend 90 dieser Dosen wird unter Verwendung des im Beispiel.2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Beispiel 7: Flüssiger Nasalspray für die Verabreichung
von Bromocryptin 7A (mg) 7B auf - (mg) 7C (mg)
Grundkomposition 8.63 8 50 .63 2. 87
Bromocryptin Methan
sulf onat		 0.50 0 10 .5 -
Ascorbinsäure auf pH 2.9 120 pH 2.9 1. 55
Eisessig - auf 1. 02
Natriumacetat 50 45
Mannitol - -
Methylcellulose 120 -
Aethanol (94 %) auf 1.00 ml 1.00 ml auf 1.0
dest. Wasser
Herstellungsverfahren:
Ein 14 ecm fassendes Gefäss, das mit einem Sprayventil versehen ist, wird mit einer der obigen Kompositionen in CO Atmosphäre gefüllt.
809822/0624
100-4700
In den obigen Beispielen 1 bis 5 können Dihydroergotamin und in den Beispielen 6 und 7 Bromocryptin durch Dihydroergonin oder Dihydroergotoxin in geeigneten Mengen ersetzt werden.
3700/ST/SE SANDOZ-PATENT-GMBH
809822/0624

Claims (3)

Sandoz-Patent-GmbH Case 100-4700 Lorräch Neue Verabreichungsformen für organische Verbindungen Patentansprüche
1. Eine nasal oder pulmonal zu verabreichende pharmazeutische Komposition, die als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel I,
*4 Oi
NH
HN
worin R. für Wasserstoff oder Halogen und R_ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und entweder
a) R^ Isopropyl, sek.-Butyl oder Isobutyl, R. Methyl, Aethyl oder Isopropyl, und entweder R^ Wasserstoff und R6 Wasserstoff oder Methoxy bedeuten, oder R- und
R. zusammen eine weitere Bindung bilden, oder ο
b) R Benzyl, R4 Methyl, R5 Wasserstoff und Rß Wasserstoff oder Methoxy bedeuten,
zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln, die für eine nasale oder pulmonale Verabreichung geeignet sind, enthält.
809822/0624
2750U90
- 2 - 100-4700
2. Ein Applikator für nasale oder pulmonale Verabreichung einer pharmazeutischen Komposition gemäss Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung einer zur nasalen oder pulmonalen Verabreichung geeigneten Komposition von Ergotpeptidalkaloiden mit hoher Resorptionsrate dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1 mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln vermischt.
809822/0624
DE19772750090 1976-11-19 1977-11-09 Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen Ceased DE2750090A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1457576 1976-11-19
CH698977 1977-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2750090A1 true DE2750090A1 (de) 1978-06-01

Family

ID=25700540

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772750090 Ceased DE2750090A1 (de) 1976-11-19 1977-11-09 Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
DE19782802113 Withdrawn DE2802113A1 (de) 1976-11-19 1978-01-19 Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782802113 Withdrawn DE2802113A1 (de) 1976-11-19 1978-01-19 Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen

Country Status (27)

Country Link
US (2) US4462983A (de)
JP (1) JPS5366440A (de)
AT (1) AT368881B (de)
AU (1) AU520754B2 (de)
CA (1) CA1103585A (de)
CS (2) CS228523B2 (de)
CY (1) CY1266A (de)
DE (2) DE2750090A1 (de)
DK (1) DK153440C (de)
ES (1) ES464275A1 (de)
FI (1) FI773376A7 (de)
FR (1) FR2371454A1 (de)
GB (1) GB1592563A (de)
GR (1) GR65229B (de)
HK (1) HK85984A (de)
HU (1) HU185924B (de)
IE (1) IE46167B1 (de)
IL (1) IL53419A (de)
KE (1) KE3453A (de)
MY (1) MY8400055A (de)
NL (1) NL187892C (de)
NO (1) NO773839L (de)
NZ (1) NZ185711A (de)
PH (1) PH23643A (de)
PT (1) PT67292B (de)
SE (1) SE451944B (de)
SG (1) SG61784G (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3302949A1 (de) * 1982-02-01 1983-08-11 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Nasal verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2750090A1 (de) * 1976-11-19 1978-06-01 Sandoz Ag Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
US4284648A (en) * 1979-08-03 1981-08-18 The University Of Kentucky Research Foundation Nasal administration of propranolol
CH649300A5 (de) * 1981-08-07 1985-05-15 Sandoz Ag Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung.
GB8301659D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Leo Ab Smoking substitutes
GB8413795D0 (en) * 1984-05-30 1984-07-04 Sandoz Ltd Organic compounds
GB8426922D0 (en) * 1984-10-24 1984-11-28 Sandoz Ltd Galenic formulation
GB8501015D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Riker Laboratories Inc Drug
FR2628638B1 (fr) * 1985-03-06 1992-12-18 Sandoz Lab Dispositif de pulverisation par voie nasale d'une dose unitaire de medicament en solution
JPS61263918A (ja) * 1985-05-16 1986-11-21 Banyu Pharmaceut Co Ltd 経皮吸収用製剤
EP0223831B1 (de) * 1985-05-22 1992-07-15 Liposome Technology, Inc. Verfahren und system zum einatmen von liposomen
CA1291036C (en) * 1986-04-23 1991-10-22 Edwin I. Stoltz Nasal administration of drugs
US4782047A (en) * 1986-05-22 1988-11-01 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Aqueous steroid formulations for nasal administration
US4897256A (en) * 1986-11-25 1990-01-30 Abbott Laboratories LHRH analog formulations
DE3710216A1 (de) * 1987-03-27 1988-10-06 Rentschler Arzneimittel Verwendung von dihydroergotamin und seinen salzen zur lokalen behandlung trophischer stoerungen
EP0338670B1 (de) * 1988-03-22 1994-05-11 FISONS plc Pharmazeutische Mischungen
US4929640A (en) * 1988-04-04 1990-05-29 George D. McAdory Medicaments intended for combined use in the improvement of lymphocyte function
GB2237510B (en) * 1989-11-04 1993-09-15 Danbiosyst Uk Small particle drug compositions for nasal administration
IT1247472B (it) * 1991-05-31 1994-12-17 Fidia Spa Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi.
WO1993025198A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 Teijin Limited Ultrafine powder for inhalation and production thereof
WO1993025193A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 Teijin Limited Pharmaceutical preparation for intra-airway administration
ATE241984T1 (de) * 1993-03-26 2003-06-15 Franciscus Wilhelmus He Merkus Pharmazeutische zusammensetzungen zur intranasalen verabreichung von apomorphin
US6794357B1 (en) 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
IL116460A (en) 1994-12-22 2003-10-31 Astra Ab Aerosol drug formulations for inhalation and method for their preparation
US6524557B1 (en) * 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
EE9700136A (et) * 1994-12-22 1997-12-15 Astra Aktiebolag Paratüroidhormooni PTH sisaldav ravimpreparaat inhaleerimiseks
SE9404468D0 (sv) * 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations
US5955098A (en) * 1996-04-12 1999-09-21 Flemington Pharmaceutical Corp. Buccal non polar spray or capsule
US7771746B2 (en) * 1999-12-03 2010-08-10 Polichem Sa Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof
AU3728001A (en) * 2000-01-20 2001-07-31 Basilea Pharmaceutica Ag Nasally administrable cyclic peptide compositions
US20030008005A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-09 R.T. Alamo Ventures, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
GB2405334B (en) * 2002-04-17 2006-02-15 Nektar Therapeutics Uk Ltd Particulate materials
PT2425820E (pt) 2007-02-11 2015-08-04 Map Pharmaceuticals Inc Método de administração terapêutica de dhe para permitir o rápido alívio das enxaquecas ao mesmo tempo que minimiza o perfil de efeitos secundários
US20120000941A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Medicine dispenser
NZ741171A (en) 2015-09-10 2022-01-28 Impel Neuropharma Inc In-line nasal delivery device
CA3068175A1 (en) * 2017-07-02 2019-01-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nasal dosage forms of dihydroergotamine
EP3735244B1 (de) 2018-01-05 2022-11-23 Impel Pharmaceuticals Inc. Intranasale verabreichung von dihydroergotamin durch eine olfaktorische präzisionsvorrichtung
GB2581431A (en) * 2018-12-11 2020-08-19 Satsuma Pharmaceuticals Inc Compositions, devices, and methods for treating or preventing headaches
CA3122396A1 (en) 2018-12-11 2020-06-18 Satsuma Pharmaceuticals, Inc. Compositions, devices, and methods for treating or preventing headaches

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2351609A1 (de) * 1972-10-18 1974-04-25 Sandoz Ag Neue pharmazeutische zubereitungen

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1063512A (en) * 1962-11-30 1967-03-30 Benger Lab Ltd Aerosols
GB1175430A (en) * 1966-04-07 1969-12-23 Sandoz Ltd Pharmaceutical Compositions containing Ergot Alkaloids
CH507249A (de) * 1968-05-31 1971-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin
CH534683A (de) * 1970-05-26 1973-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide
CA990287A (en) * 1972-09-26 1976-06-01 Sandoz Patents Limited 13-bromo-lysergic acid compounds
US4076715A (en) * 1972-09-26 1978-02-28 Sandoz Ltd. 13-Bromo lysergic acid compounds
US3896228A (en) * 1973-03-15 1975-07-22 Sandoz Ltd Method for treating nephrises
US3883655A (en) * 1973-10-11 1975-05-13 Sandoz Ltd Ergocornine or 2-bromo-{60 -ergocyptine in the treatment of parkinsonism
DE2750090A1 (de) * 1976-11-19 1978-06-01 Sandoz Ag Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
EP0119493A1 (de) * 1983-03-16 1984-09-26 American Cyanamid Company Verwendung von Copolymeren der 2-Acrylamido-2-Methylpropan-Sulfonsäure zur Verbesserung des Zurückhaltevermögens und der Entwässerung in der Papierherstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2351609A1 (de) * 1972-10-18 1974-04-25 Sandoz Ag Neue pharmazeutische zubereitungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FR-BSM 6823 M *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3302949A1 (de) * 1982-02-01 1983-08-11 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Nasal verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6313965B2 (de) 1988-03-29
US4462983A (en) 1984-07-31
CS228523B2 (en) 1984-05-14
NL7712552A (nl) 1978-05-23
ATA825477A (de) 1982-04-15
PT67292B (fr) 1979-11-12
NZ185711A (en) 1980-04-28
DK153440C (da) 1989-01-02
NL187892B (nl) 1991-09-16
GR65229B (en) 1980-07-30
FI773376A7 (fi) 1978-05-20
IL53419A0 (en) 1978-01-31
JPS5366440A (en) 1978-06-13
HK85984A (en) 1984-11-16
MY8400055A (en) 1984-12-31
CA1103585A (en) 1981-06-23
GB1592563A (en) 1981-07-08
NL187892C (nl) 1992-02-17
IL53419A (en) 1982-04-30
DK499477A (da) 1978-05-20
AU520754B2 (en) 1982-02-25
AT368881B (de) 1982-11-25
CY1266A (en) 1984-11-23
PH23643A (en) 1989-09-27
SG61784G (en) 1985-03-15
US4758423A (en) 1988-07-19
SE7712693L (sv) 1978-05-20
ES464275A1 (es) 1978-12-16
HU185924B (en) 1985-03-28
IE46167B1 (en) 1983-03-09
IE46167L (en) 1978-05-19
NO773839L (no) 1978-05-22
PT67292A (fr) 1977-12-01
SE451944B (sv) 1987-11-09
AU3078377A (en) 1979-05-24
DK153440B (da) 1988-07-18
CS228502B2 (en) 1984-04-16
FR2371454B1 (de) 1980-08-22
KE3453A (en) 1984-10-05
FR2371454A1 (fr) 1978-06-16
DE2802113A1 (de) 1979-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2750090A1 (de) Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
DE60034476T2 (de) Topische nasenbehandlung mit desloratadin und mometason furoat
DE60019167T2 (de) Pharmazeutische aerosol formulierung enthaltend salmeterol und fluticason
DE69433181T2 (de) 5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als alpha-2-adrenoceptor agonisten
DE69003804T2 (de) Fentanyl enthaltende aerosolzubereitungen.
DE68923697T2 (de) Nasale verabreichung von benzodiazepinhypnotika.
DE69633449T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur diagnose von lungenkrankheiten
DE3544692C2 (de)
EP0316633B1 (de) Azelastin enthaltende Arzneimittel zur Anwendung in der Nase und/oder am Auge
DE3335086C2 (de)
EP2266620A2 (de) Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
DD210276A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkylnorscopinether
DE69425334T2 (de) 6-(2-imidazolinylamino) chinoxalin-verbindungen als alpha-2-adrenorezeptoragonisten
WO2000023065A2 (de) Lagerfähiges wirkstoffkonzentrat mit formoterol
EP1908468A1 (de) Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
DE10337186A1 (de) Wässrige Wirkstoff-Lösung
DE4203306A1 (de) Asthma oder pulmonal-aerosolzubereitungen mit lecithin
EP2819669B1 (de) Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
DE3407514A1 (de) Verwendung von polyoxygenierten labdanderivaten zur behandlung von konstriktionen der atemwege
CH636011A5 (en) Administration forms for organic compounds
DE69004151T2 (de) FR115224 enthaltende Zusammensetzung für eine parenterale Verabreichung.
DE10152521A1 (de) Inhalative Lösungsformulierung mit einem Tiotropiumsalz
DE3302949C2 (de)
DE602004009049T2 (de) Orales spray gegen erkältungssymptome und deren dauer
EP1383486A2 (de) Zusammensetzungen enthaltend cgmp pde-inhibitoren und lokalanästhetika zur nasalen applikation

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection