DE2745280A1

DE2745280A1 - Tricyclische verbindungen

Info

Publication number: DE2745280A1
Application number: DE19772745280
Authority: DE
Inventors: Philippe Dr Dostert
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1976-10-12
Filing date: 1977-10-07
Publication date: 1978-04-13
Also published as: SG60983G; HU173607B; IT1143697B; AT362378B; FR2367749B1; AU2939177A; NO773473L; FR2367749A1; FI772675A; SE427557B; IL53074A0; IE45709B1; GB1583590A; YU220977A; IE45709L; CH625226A5; CH627169A5; PH13371A; JPS6229428B2; CH623574A5

Description

Patentanwälte _r

Dr. Franz Lederer · ?· Okt. X'77

.-jng. Reiber F. Meyer /

München 80 ^Ö

-G^hnStr. 22. Tel. (089) 472847 2 7 A 5 2 8 O

RAH 4081/73

F. Hof&nann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Tricycllsche Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen und zwar 3-Cyan-N-(Ν,Ν-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl der Formel

CH₂CH₂CH₂N^³ sowie Säureadditionssalze dieser Verbindung.

Es wurde gefunden, dass das erfindungsgemässe 3-Cyan-N-(N,N-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl und dessen Säureadditionssalze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke antidepressive Wirkung auszeichnen, welche sich tierexperimentell vor allem in einer ausserordentlich starken Hemmung der neuronalen Serotoninaufnähme äussert. Sie können somit beispiele-

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Mn/ 22.7.1977

weise zur Behandlung von Depressionen endogener oder exogener Genese eingesetzt werden. Von besonderem Vorteil ist, dass anticholinerge Nebenwirkungen, die sich beispielsweise in Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie und/oder Accomodationsstörungen äussern können, auf ein Minimum beschränkt sind.

Das 3-Cyan-N-(Ν,Ν-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl und dessen Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Il

in der M ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in

in der Z eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel

IV

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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_R )ν COOCH₂CH₂CH₂ Ν

in der R, und R-, Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest darstellen, umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel

Vl

COOCH₂CH₂CH₂N

/CH₃ ^SCH₃

erhitzt, oder dass man eine Verbindung der Formel

VII

CH₂CH₂CH₂N<

mit Kupfer-I-cyanid umsetzt, wonach man erwünschtenfalls eine erhaltene Base der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

Die 3-cyansubstituierten Ausgangsverbindungen der Formel II und IV können ausgehend von Iminodibenzyl hergestellt werden. Letzteres wird durch Erhitzen mit Acetylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, in 5-Acetyl-iminodibenzyl übergeführt. Das 5-Acetyl-iminodibenzyl wird mit Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion in 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyl

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umgewandelt. Dazu wird das 5-Acetyl-iminodibenzyl mit einem Oxalsäuremononiederalkylesterchlorid, vorzugsweise Oxalsäuremonomethylesterchlorid, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie z.B. Aluminiumtrichlorid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder Schwefelkohlenstoff, bevorzugt bei Zimmertemperatur, umgesetzt. Die 3-Oxalylgruppe des erhaltenen 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyls ist zum Teil verestert; zur vollständigen Hydrolyse dieses Esters zur a-Ketosäure wird das Reaktionsprodukt einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen. Vorzugsweise wird alkalisch hydrolysiert, beispielsweise bei Zimmertemperatur in wässriger Natronlauge und Methanol. Im erhaltenen 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyl wird nun die Acetylgruppe abhydrolysiert, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid in Wasser oder in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol; die Temperatur soll vorzugsweise erhöht sein, beispielsweise liegt sie bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Das erhaltene 3-Oxalyl-iminodibenzyl wird durch Behandeln mit einem Hydroxylaminsäureadditionssalz, z.B. mit dem Hydrochlorid, und Essigsäure in das entsprechende 3-Oximsäurederivat übergeführt. Vorzugsweise wird dabei unter schwach alkalischen, gepufferten Bedingungen gearbeitet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch angesäuert, wonach das 3-0ximsäurederivat mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, aus der wässrigen Phase extrahiert werden kann. Die organische Phase

wird anschliessend in Wasser eingetropft, wobei das 3-0ximsäurederivat in 3-Cyan-iminodibenzyl, übergeführt wird. Die Temperatur hierfür liegt vorzugsweise bei etwa 90-10O⁰C.

Da das 3-Cyan-iminodibenzyl nur schwach basisch ist, wird es vor der erfindungsgemässen Umsetzung mit der Ausgangsverbindung der Formel III, vorzugsweise in ein Alkalimetallderivat übergeführt. Diese üeberführung erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallamid oder Alkalimetallhydrid, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydrid oder -amid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in einem polaren, aprotischen

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Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid. Die Temperatur liegt vorzugsweise bei etwa 2O-1OO°C, insbesondere bei etwa 5O°C.

Das Symbol Z der Ausgangsverbindungen der Formel III stellt vorzugsweise Halogen oder nieder-alkyl- bzw. nieder-arylsubstituiertes Sulfonyloxy dar. Die in diesen substituierten Sulfonyloxyresten vorhandenen niederen Alkyl- bzw. niederen Aryl-Gruppen tragen bevorzugt 1 bis 4 bzw. 6 bis 10 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl bzw. Phenyl oder p-Tolyl dar; Y stellt in seiner Bedeutung als "Halogen" vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor, dar.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der Formel II und III kann in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in einem inerten, polaren aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, erfolgen. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur zwischen etwa 20° und 100⁰C. Die bevorzugte Temperatur ist etwa 50⁰C.

In den erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel V stellen niedere Alkylgruppen R, bzw. R- vorzugsweise Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen dar, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Isopropyl oder η-Butyl. Falls R, und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Rest bedeuten, stellt dieser Rest beispielsweise den Piperidin-, den Pyrrolidin- oder den Morpholinrest dar.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der Formel iv und V erfolgt vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen etwa 200° und 28O°C, insbesondere bei etwa 25O°C. Gegebenenfalls kann die Reaktion unter vermindertem Druck durchgeführt werden. Es ist bevorzugt, in Gegenwart eines basischen Katalysators zu arbeiten, wie beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes einer schwachen Säure, z.B. in Gegenwart des Natrium- oder Kaliumsalzes von Essigsäure, Ameisensäure, Kohlensäure oder Phthalsäure.

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Der erfindungsgemäss eingesetzte S-Cyan-imlnodibenzyl-S-carbonsäure-(Ν,Ν-dimethylaminopropylester) der Formel VI kann durch Einwirkung von Phosgen auf 3-Cyan-iminodibenzyl und anschliessende Umsetzung des erhaltenen S-Cyen-S-chlorcarbonyliminodibenzyls mit Dimethylaminopropanol hergestellt werden.

Die erfindungsgemässe Umsetzung des erhaltenen Esters der Formel VI erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 150° und etwa 2 5O°C, insbesondere unter vermindertem Druck. Man erhält in dieser Weise direkt das gewünschte 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl der Formel I.

Das erfindungsgemäss eingesetzte 3-Brom-N-(Ν,Ν-dimethylaminopropyl) -iminodibenzyl der Formel VII kann aus einem Alkalimetallsalz von 3-Brom-iminodibenzyl und einer Verbindung der allgemeinen Formel III hergestellt werden, und zwar in Analogie zur obigen Umsetzung der Verbindungen der Formel II und III.

Die erfindungsgemässe Umsetzung des Bromderivats der Formel VII mit Kupfer-I-cyanid wird vorzugsweise in einem aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen etwa 100°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Das gewünschte Endprodukt der Formel I fällt zusammen mit Ausgangsmaterial und geringeren Anteilen 3-Cyan- und 3-Brom-iminodibenzyl an. Das gewünschte Produkt kann .aus diesem Gemisch beispielsweise durch Extraktion in einem organischen Lösungsmittel mit einer wässrigen Säure und, nach Alkalisierung der wässrigen Phase, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Entfernung des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes, von den Nebenprodukten abgetrennt werden.

Das erfindungsgemässe 3-Cyan-N-(Ν,Ν-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl der Formel I bildet Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure

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oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere das Hydrochlorid. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aethanol, Aceton oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wässrigen Säure hergestellt.

Das 3-Cyan-N-(Ν,Ν-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl der Formel I ist eine kristalline, feste Substanz, die in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, oder auch in Aether oder Benzol relativ gut löslich und in Wasser relativ schwer löslich ist.

Die Säureadditionssalze entsprechend der Base der Formel I sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, und in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Aether und η-Hexan relativ schwer löslich.

Wie oben gesagt, zeichnen sich die erfindungsgemässen Endprodukte durch starke antidepressive Wirkung aus, welche beispielsweise am Modell der Hemmung der Serotoninaufnähme in den Neuronen des Hirns der Ratte sichtbar wird. Zum Nachweis dieser antidepressiven Wirkung wurde das erfindungsgemässe 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl (Produkt A) mit bekannten Analoga gemäss den nachstehenden Versuchsanordnungen geprüft:

Produkt A:

3-Cyan-N-(Ν,Ν-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydro-Chlorid (Produkt der Erfindung)

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Produkt B:

N-(N,N-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid (bekanntes Produkt)

Produkt C:

3-Chlor-N- (N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid (bekanntes Produkt).

1. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro

Die Aufnahme von Serotonin in Synaptosomen des Vorderhirns von Ratten wurde nach J. Pharmacol, exp. Ther. 181, 36, 1972 geprüft. Eine Hemmung von 50% (ED₅₀) konnte bei folgenden Konzentrationen gemessen werden:
15

ED₅₀, Mol/Liter

A	1	,5	χ	ΙΟ"⁹
B	7	,8	χ	ΙΟ"⁸
C	6	,4	χ	ΙΟ"⁹

Das erfindungsgemässe Produkt A ist in diesem Test somit 52 bzw. 4,2 mal stärker wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

2. Hemmung der Serotoninaufnahme ex vivo

Eine ähnliche Versuchsanordnung wie unter 1. wurde verwendet. Die Prüfsubstanzen wurden jedoch i.p. gespritzt; OQ nach 1 Stunde wurde die Serotoninaufnahme gemessen. Unbehandelte Ratten dienten als Kontrolle. Es konnten folgende ED_5Q-Werte ermittelt werden:

ED₅₀, mg/kg

A 0,9

B 19,0

C 2,2

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Das erfindungsgemässe Produkt A ist in diesem Test in 21 bzw. 2,4 mal kleineren Dosen wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

3. Hemmung der Serotoninwiederaufnahme in vivo

Die Wirkung auf die sogenannte "Membranpumpe" wurde nach der in Biochem. Pharmacol. ^O, 707, 1971, angegebenen Methode geprüft. Es konnten folgende ED₅ -Werte ermittelt werden:

^ED5O'	mg/kg
O	.7
12	,8
6	,5

A
B
C

Das erfindungsgemässe Produkt A ist in diesem Test in 18 bzw. 9 mal kleineren Dosen wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate .

Als weitere Bestätigung der antidepressiven Wirkung der erfindungsgemässen Endprodukte dienen die nachstehenden Ergebnisse für die Hemmung der Serotoninaufnahme in Blutplättchen an der Ratte.

4. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro

0,5 ml Blutplasma wurde mit verschiedenen Konzentrationen an Prüfsubstanz in 50 μΐ physiologischer Kochsalzlösung versetzt. Nach 5-minütiger Inkubation bei 37°C wird Serotonin

14

(C ; 0,1 μΜ) hinzugefügt und das Ganze noch 5 Minuten bei

ο 14

37 C inkubiert. Die Serotoninkonzentration wird an einem C Messgerät ermittelt. Es wird ebenfalls ein Kontrollversuch ohne Prüfsubstanz durchgeführt. Durch Variieren der Konzentration an Prüfsubstanz (drei verschiedene Konzentrationen) er-

mittelt man diejenige Konzentration, die zu 50% Hemmung der Serotoninaufnahme führt c₀

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A 56

B 7000

C 1200

Das erfindungsgemässe Produkt ist in diesem Test somit 130 bzw. 20 mal stärker wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate .

5. Hemmung der Serotoninaufnahme in vivo

Ratten erhielten zweimal täglich während 4 Tagen 5,0 mg Prüfsubstanz pro kg intraperitoneal injiziert. 12 Stunden nach der letzten Administrierung wurden die Tiere geopfert; Serotonin wurde spektrofluorimetrisch gemäss J. Pharmacol, exp. Ther. 1Γ7, Seiten 82 ff, 1956 und der Proteingehalt kolorimetrisch gemäss J. Biol. Chem. 193, Seite 265 ff. 1951 bestimmt.

	Zahl der Ratten	Serotonin in nMol/mg Protein	Hemmung in % der Kontrolle
Kontrollen	24	11,25 + 1,64
A	12	4,09 + 1,30	61
B	9	9,72 + 2,12	14
C	9	10,91 + 2,11	3

Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder

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Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten etwa 1-200 mg der Verbindung der Formel I bzw. eines ihrer Salze. Zweckmässige organische Dosierungsbereiche liegen bei etwa 1 mg/kg pro Tag bis etwa 10 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 1 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

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Beispiel 1

In einem 20 Liter-Vierhalskolben mit Rührer, Kühler, Thermometer, Tropftrichter und Inertbegasung werden 23Og (4,8 Mol) 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl, welches mit dreimal 1 Liter η-Hexan ausgewaschen wurde, und 4,5 1 über Molekularsieb getrocknetes Dimethylformamid vorgelegt. Zu dieser Suspension tropft man innert ca. 2 Stunden bei Raumtemperatur eine Lösung von 919 g (4,2 Mol) 3-Cyan-iminodibenzyl in 7 1 Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde bei 50° gerührt, dann abgekühlt und dazu bei 20-25° innert ca. 1 Stunde eine Lösung von 112Ο g Ν,Ν-Dimethylaminopropylchlorid in 2,5 1 Dimethylformamid zugetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch erneut auf 50 erwärmt und während 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Ueber Nacht wird noch zusätzlich bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach beendeter Reaktion wird das überschüssige Natriumhydrid durch langsames Zutropfen von 2,5 1 Wasser unter Durchblasen von Stickstoff zerstört. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 12 1 Eiswasser gegossen, einmal mit 20 1 und einmal mit 10 1 Essigester extrahiert. Man wäscht die Essigesterlösungen noch einmal mit 6 1 Wasser, vereinigt sie und extrahiert einmal mit 6 1 1-n Salzsäure und einmal mit 8 1 Wasser. Die sauren wässrigen Phasen werden mit konz. Natronlauge auf pH 9 gestellt (Eiskühlung). Man extrahiert einmal mit 20 1 und einmal mit 10 1 Essigester. Die organische Phase wird einmal mit 6 1 Wasser ausgewaschen. Die Essigesterlösung wird ohne zu Trocknen am Vakuum eingedampft. Den dabei erhaltenen Rückstand filtriert man mit Toluol durch 6 kg Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II; neutral). Die dünnschichtchromatographisch einheit- liehen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Es werden ca. 1230 g Base erhalten, welche in 10 1 Isopropanol gelöst und mit 500 ml 30%iger alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt werden. Die Lösung wird während 2 Stunden auf 40-50° erwärmt, wobei das Hydrochlorid auskristallisiert. Da-

nach wird langsam auf Raumtemperatur und anschliessend auf 0° abgekühlt. Das Kristallisat wird filtriert, mit 3 1 eiskaltem Isopropanol und zweimal mit je 2,5 1 absolutem Aether nachge-

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waschen. Das Produkt wird im Trockenschrank während 16 Stunden im Vakuum bei 40° über Kaliumhydroxid getrocknet. Man erhält 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropy1)-iminodibenzy1-hydrochlorid, welches zur weiteren Reinigung nochmals wie folgt umkristallisiert wird:

1095 g 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzy1-hydrochlorid werden in 2,6 1 absolutem Aethanol heiss gelöst und unter Rühren mit 2,6 1 absolutem Aether versetzt, wobei das Produkt auskristallisiert. Man lässt noch während 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 0° unter Rühren kristallisieren. Die Kristalle werden genutscht, mit 1,5 1 eines Aether/ Aethanol-Gemisches im Verhältnis 1:1 nachgewaschen und bei im Vakuum über Kaliumhydroxid 16 Stunden getrocknet. Man erhält 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200-202°.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Cyan-iminodibenzyl kann wie folgt hergestellt werden:

In einem 6-Liter-Vierhalskolben mit Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter werden 585 g (3 Mol) Iminodibenzyl in 2000 ml Toluol gelöst und auf 80° Innentemperatur erwärmt. Innert 3/4 Stunden werden bei 80° 370 ml (408,4 g; 5,2 Mol) Acetylchlorid zugetropft. Ueber Nacht bzw. während 16 Stunden wird bei 80° weitergerührt. Mit Hilfe eines Eisbades wird anschliessend auf Raumtemperatur gekühlt und das überschüssige Acetylchlorid durch Zutropfen von 200 ml Aethanol und lOOO ml Wasser vernichtet. Zusätzlich versetzt man mit 500 ml Aether.

Die wässrige Phase wird abgetrennt und einmal mit 15OO ml Aether nachextrahiert. Die organischen Phasen werden einzeln dreimal mit 1000 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 g Kohle behandelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in 1000 ml Aether unter Rühren gelöst und die Lösung über Nacht weitergerührt, wobei das Produkt auskristallisiert. Das Kristallisat wird filtriert und mit wenig eiskaltem Aether ge-

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waschen. Man erhält 539 g 5-Acetyliminodibenzyl vom Schmelzpunkt 95-96°.

Die Mutterlauge dampft man im Vakuum ein und versetzt sie nachher mit 200 ml Aether. Unter leichtem Rühren giesst man bis zur beginnenden Trübung ca. 70 ml Petroläther tiefs. zu und rührt 4 Stunden weiter. Nach Nutschen und Waschen des Kristallisates mit wenig kaltem Aether wird eine weitere Portion 5-Acetyliminodibenzyl, Smp. 94-96°, erhalten.

In einem 20 Liter-Rundkolben mit Rührer, Kühler, Thermometer, Tropftrichter mit Gaseinleitungsrohr und Abzugsvorrichtung für Salzsäuregas werden unter Inertgas 1800 g (13,5 Mol) Aluminiumchlorid in 3600 ml über Molekularsieb getrocknetem Methylenchlorid vorgelegt. Zu diesem Gemisch tropft man innert ca. 1/2 Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 712 g (3 Mol) 5-Acetyliminodibenzyl in 18OO ml über Molekularsieb getrocknetem Methylenchlorid und lässt anschliessend noch ca. 10 Minuten nachrühren. Danach wird innert 1/2 Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 830 ml (9 Mol) Oxalsäuremonomethylesterchlorid und 12OO ml Methylenchlorid zugetropft. Die Innentemperatur steigt dabei langsam auf 33°. Man lässt über Nacht bzw. während 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Nach beendeter Reaktion tropft man unter guter Eiskühlung vorsichtig 3000 ml 3-n Salzsäure derart zu, dass die Temperatur 20° nicht übersteigt.

Da der Kolbeninhalt dabei zu einem unrührbaren dicken Brei wird, muss mit 5000 ml Essigester verdünnter werden. Darauf wird noch vorsichtig unter intensivem Rühren mit 2000 ml dest. Wasser versetzt. Der Kolbeninhalt wird in ein 30 1 Ausrührgefäss transferiert und nach Versetzen mit weiteren 5000 ml Essigester ausgerührt. Die wässrige Phase wird einmal mit 4000 ml Essigester nachextrahiert. Die organischen Phasen werden fünfmal mit je 4000 ml verdünnter Kochsalzlösung (2000 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und 2000 ml Wasser) gewaschen. Anschliessend wird ohne zu trocknen im Vakuum eingeengt. Durch Einziehen von 1500 ml Toluol wird das Wasser azeotrop abdestilliert. Nach vollständigem Eindampfen erhält man ein Harz, das auf dem Dampfbad in 3800 ml Methanol gelöst und in einem 20 1 Rührkolben vor-

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-yr -

gelegt wird. Die mit einem Eisbad gekühlte methanolische Lösung versetzt man unter weiterer Kühlung mit 4550 ml 1-n wässriger Natronlauge, so dass die Temperatur 15° nicht übersteigt. Nach beendeter Verseifung wird der Kolbeninhalt auf 8OOO ml Eiswasser gegossen und mit ca. 850 ml konz. Salzsäure (unter Rühren) kongosauer gestellt. Man extrahiert einmal mit 12 1 und einmal mit 4 1 Essigester. Die organischen Phasen werden einzeln mit sechsmal 4 1 Wasser ausgewaschen. Die vereinigten Essigesterphasen werden ohne zu trocknen im Vakuum auf ein Volumen von ca. 1-2 1 eingeengt, wobei durch Einziehen von Toluol noch restliches Wasser azeotrop abdestilliert wird. Der nach dem Einengen erhaltene Kristallbrei wird unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt, 2-3 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt und danach genutscht. Der Nutschkuchen wird portionenweise mit total 1 Liter eisgekühltem Essigester ausgewaschen und bei 40 im Vakuum getrocknet. Man erhält dünnschichtchromatographisch einheitliches S-Acetyl-S-oxalyl-iminodibenzyl vom Schmelzpunkt ca. 205°.

In einem 20 Liter-Vierhalskolben mit Rührer, Kühler, Thermometer und Inertgaseinleitungsrohr werden 658 g (11,7 Mol) Kaliumhydroxid in 5 1 Wasser gelöst, wobei die Temperatur auf ca. 45° steigt. In diese Lösung trägt man unter Inertbegasung 1000 g (3,2 Mol) 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyl ein und lässt während etwa 24 Stunden bis zur beendeten Verseifung bei einer Oelbadtemperatur von 135° rühren. Der Kolbeninhalt wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Vermeidung einer Schaumbildung mit 100 ml Essigester versetzt. Anschliessend tropft man innert 1 1/2 Stunden eine Lösung bestehend aus 2 1 Wasser, 540 ml Eisessig und 448 g (6,5 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid bei 15-20° zu. Nach beendeter Zugabe wird 5-5 1/2 Stunden nachgerührt und danach der Kolbeninhalt in 12 1 Essigester eingerührt. Mit konz. Salzsäure wird auf pH 1-2 angesäuert, die wässrige Phase abgetrennt und einmal mit 5 1 Essigester nachextrahiert.

Die organischen Phasen werden einzeln fünfmal mit je 5 1, total 25 1 Wasser ausgewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird in 3 1

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Tetrahydrofuran gelöst und in einem 20 1 Rührkolben unter gutem Rühren und gleichzeitigem Abdestillieren des Tetrahydrofurans innerhalb von ca. 1 1/2-2 Stunden in 12 1 siedendes Wasser eingetropft, wobei die Innentemperatur zwischen 85-95 liegen sollte. Nun tropft man innert 1/4 Stunde eine Lösung von 28,6 g (0,4 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 2OO ml Wasser zu und lässt 5 Stunden bei 90-95° rühren. Im Laufe der Zeit entsteht ein harziger kaugummiartiger Niederschlag und die Wasserphase wird klar. Wenn dieser Zustand erreicht ist, wird das Reaktionsgemisch wie folgt aufgearbeitet:

Die überstehende wässrige klare Lösung wird abdekantiert und verworfen. Der Rückstand wird in 12 1 Methylenchlorid gelöst und zweimal mit je 5 1 Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen werden einmal mit 2 1 Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden auf ein Volumen von etwa 5 1 eingeengt, wobei das Nitril auskristallisiert. Zur vollständigen Kristallisation lässt man über Nacht im Eisschrank stehen und filtriert danach das Kristallisat ab.

Die erhaltene Mutterlauge wird durch eine Säule mit 4,5 kg Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II; neutral) mit Methylenchlorid filtriert und die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit dem oben erhaltenen Kristallisat vereinigt und die Substanz in etwa 1 Liter eines Gemisches aus Aether und Methylenchlorid im Verhältnis 3:1 suspendiert. Die Suspension wird filtriert und das Kristallisat noch mit wenig des oben angegebenen Aether/Methylenchlorid-Gemisches nachgewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 4O° erhält man dünnschicht-

chromatographisch einheitliches 3-Cyan-iminodibenzyl vom Schmelzpunkt 164-165°.

Beispiel 2

1,10 g (O,OO5 Mol) 3-Cyan-iminodibenzyl und 0,25 g

(0,0025 Mol) Kaliumacetat werden auf 210° erhitzt. Bei dieser Temperatur tropft man innert 15 Minuten 1,74 g (0,010 Mol)

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Dimethylaminopropyldimethylcarbamat zu. Anschliessend erhitzt man während 3 Stunden auf 2 50 . Dann kühlt man auf Raumtemperatur ab. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser versetzt und dann zweimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden nochmals mit 20 ml Wasser gewaschen, und dann werden die basischen Anteile durch Extraktion mit je 10 ml 5% Methansulfonsäure vom Neutralteil abgetrennt. Die wässrige Phase wird nun mit 28%iger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach

dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird bei 2OO°/O,O5 mmHg destilliert. Das erhaltene hellgelbe Destillat kristallisiert spontan. Man erhält 3-Cyan-N-(N,
Schmelzpunkt 55-57^c

erhält 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl vom

,o

Beispiel 3

1,30 g (0,0036 Mol) 3-Brom-N-(Ν,Ν-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl und 0,41 g (0,0046 Mol) Kupfer-I-cyanid werden mit 5 ml Dimethylformamid 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, gibt 20 ml Chloroform zu und filtriert. Dann wird die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand verbleibt ein braunes OeI mit der folgenden Zusammensetzung (gemäss Gaschromatogramm):

72% 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl, 4% 3-Brom-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl, 16% 3-Cyaniminodibenzyl und 1% 3-Brom-iminodibenzyl.

Die Reinigung des Rohproduktes kann wie folgt erfolgen:

Das braune OeI wird in 20 ml Chloroform gelöst und dreimal mit 10 ml 5%iger Methansulfonsäure extrahiert. Die sauren Teile wäscht man mit 20 ml Essigester und stellt mit konzentrierter wässriger Natronlauge alkalisch. Die erhaltene Emulsion wird zweimal mit je 20 ml Chloroform ausgeschüttelt. Man wäscht dann die Chloroformphase mit 50 ml Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destil-

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liert. Man erhält 3-Cyan-N-(Ν,Ν-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl als ein gelbes OeI vom Siedepunkt 240° (0,12 mm), das über Nacht kristallisiert; Smp. 53-55°.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Brom-N-(N,N-dimethylaminopropyD-iminodibenzyl kann wie folgt hergestellt werden:

1,50 g Natriumhydrid-Dispersion (50%ig in Mineralöl) werden mit 10 ml η-Hexan gewaschen und in 5 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Dieser Suspension tropft man bei Raumtemperatur und innert 10 Minuten eine Lösung von 2,2 g 3-Bromiminidobenzyl in 5 ml Dimethylformamid zu. Man rührt die erhaltene Lösung 1/4 Stunde bei 70°, kühlt sie dann auf Raumtemperatür ab und versetzt sie tropfenweise mit einer Lösung von 3,67 g Ν,Ν-Dimethylaminopropylchlorid in 4 ml Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 60 gerührt und anschliessend mit 40 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Emulsion extrahiert man zweimal mit 20 ml Essigester; die Essigester-Extrakte werden vereinigt, achtmal mit 50 ml Wasser gewaschen und dreimal mit 20 ml 10%iger Methansulfonsäure extrahiert. Man wäscht die sauren Teile zweimal mit 20 ml Essigester und stellt sie mit konzentrierter Natronlauge wieder alkalisch. Das basische Produkt wird zweimal mit 30 ml Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der braune, ölige Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält 3-Brom-N-(Ν,Ν-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl, das bei 23O°(O,O8 mmHg) siedet.

Beispiel 4

1,90 g S-Cyan-iminodibenzyl-S-carbonsäure-(N,N-dimethylaminopropylester) werden unter vermindertem Druck 3 Stunden auf 170° und 1 Stunde auf 210° erhitzt. Das erhaltene braune OeI wird in 30 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit 20 ml 1-n Methansulfonsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit 30 ml Essigester gewaschen und anschliessend mit konzentrierter

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Natronlauge alkalisch gestellt. Das erhaltene basische Produkt wird zweimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropy1)-iminodibenzyl vom Schmelzpunkt 53-55 .

Der als Ausgangsverbindung verwendete 3-Cyan-iminodibenzyl-5-carbonsäure-(N,N-dimethylaminopropylester) kann wie folgt hergestellt werden:

2,70 g 3-Cyan-iminodibenzyl werden in 20 ml o-Xylol gelöst. Während 7 Stunden wird ein leichter, mit Schwefelsäure getrockneter Phosgen-Strom in die auf 1OO° erwärmte Lösung eingeleitet. Anschliessend rührt man die Lösung 3 Stunden bei gleicher Temperatur und dampft dann das Lösungsmittel ein. Man erhält S-Cyan-S-chlorcarbonyl-iminodibenzyl, das bei 129-130 schmilzt.

2,89 g S-Cyan-S-chlorcarbonyl-iminodibenzyl werden mit 1,13 g 3-Dimethylaminopropanol in 20 ml Benzol gelöst, und 18 Stunden unter Argon-Begasung unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit 5 ml 2-n wässriger Natronlauge alkalisch gestellt und viermal mit je 70 ml Wasser gewaschen. Die Benzol-Phase wird zweimal mit je 50 ml 1-n wässriger Methansulfonsäure extrahiert und die wässrigen Phasen mit 20 ml Essigester gewaschen. Die wässrigen Phasen werden vereinigt, mit konzentrierter wässriger Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält S-Cyan-iminodibenzyl-S-carbonsäure-(N,N-dimethylaminopropylester) als ein braunes OeI.

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Beispiel 5

Herstellung von Tabletten:

5 Wirkstoff

Lactose

Maisstärke

Hydrolysierte Maisstärke

Calciumstearat 10

Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die hydrolysierte Maisstärke werden gemischt und mit Wasser zu einer zähen Paste granuliert. Diese Paste wird durch ein Sieb pas-

siert und anschliessend bei 45 über Nacht getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb passiert und anschliessend mit dem Calciumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von einem Gewicht von 410 mg und mit einem

Durchmesser von etwa 10 mm gepresst.
20

Beispiel 6

Herstellung von Tabletten:

Wirkstoff

Lactose Maisstärke

Gelatinierte Maisstärke 2Q Calciumstearat

25,0	g
114,0	g
50,0	g
8,0	g
3,0	g,
2OO,O	g

Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die

gelatinierte Maisstärke werden innig miteinander vermischt.

Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und anschliessend mit Wasser zu einer dicken Paete angemacht. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert. Das feuchte

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Granulat wird bei 45° getrocknet. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gründlich vermischt. Das Granulat wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von etwa 8 mm gepresst.

Beispiel 7

Herstellung von Kapseln:

Wirkstoff 25,0 g

Lactose 160,0 g

Maisstärke 30,0 g

Talk 5,0 g

220,0 g

Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden innig miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert. Die Mischung wird nun mit dem Talk gründlich vermischt 2_ und in harte Gelatinekapseln gefüllt.

Beispiel 8

Herstellung einer parenteralen Zubereitungsform;

Jede 1 ml Ampulle enthält:

Wirkstoff 10,20 mg

(2% Ueberschuss)

Methansulfonsäure für Injektionszwecke 2,22 mg

Glucose für Injektionszwecke 40,0 mg

Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 1 ml

In einem Glasgefäss werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 8000 ml Wasser für Injektionszwecke nacheinander aufgelöst:

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1 22,2 g Methansulfonsäure für Injektionszwecke, 102 g

Wirkstoff und 400 g Glucose. Anschliessend wird Wasser für Injektionszwecke bis zu einem totalen Volumen von 10¹OOO ml zugesetzt. Die Lösung wird entweder steril filtriert, in farb-

5 lose Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und versiegelt oder in farblose Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast, versiegelt und anschliessend 30 Minuten mit strömendem Dampf sterilisiert oder bei 120° autoklaviert.

10 Das obige Prozedere kann ebenfalls unter Verwendung der entsprechenden Menge Chlorwasserstoffsäure anstelle von Methansulfonsäure durchgeführt werden.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung einer tricyclischen Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂CH₂CH₂N^³

und von Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Il

in der M ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

ZCH₂CH₂CH₂N<^OH3 υ M3

III

in der Z eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel

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ORIGINAL INSPECTED

IV

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

10

;N—COOCH₂CH₂CH₂NC,~ ^ \/

15

in der R, und R_ Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest darstellen, umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel

25 30 35

Vl

COOCH₂CH₂CH₂ N<^{C H}3

CH₃

erhitzt, oder dass man eine Verbindung der Formel

VII

CH₂CH₂CH₂Ν<

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- TXf-

mit Kupfer-I-cyanid umsetzt, wonach man erwünschtenfalls eine erhaltene Base der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine erhaltene Base der Formel I in das Hydrochlorid überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Natrium-3-cyaniminodibenzyl mit Ν,Ν-Dimethylaminopropylchlorid umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich

von etwa 20-100°C umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit Wirkung auf das Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, dass man eine tricyclische Verbindung der Formel

CH₂CH₂CH₂N

/CH₃ ^SCH₃

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

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6. Präparat mit Wirkung auf das Nervensystem, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer tricyclxschen Verbindung der Formel

CH₂CH₂CH₂ <9 "3 0H3

oder an einem Säureadditionssalz dieser Verbindung.

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7. 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropy1)-iminodibenzyl der Formel

CH₂CH₂CH₂N^³

und Säureadditionssalze dieser Verbindung.

8· 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropy1)-iminodibenzylhydrochlorid.

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