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DE2632677A1 - Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung - Google Patents

Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung

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DE2632677A1
DE2632677A1 DE19762632677 DE2632677A DE2632677A1 DE 2632677 A1 DE2632677 A1 DE 2632677A1 DE 19762632677 DE19762632677 DE 19762632677 DE 2632677 A DE2632677 A DE 2632677A DE 2632677 A1 DE2632677 A1 DE 2632677A1
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DE
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berlin
bank
account
berliner
schering
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DE19762632677
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Helmut Dr Dahl
Mario Dr Kennecke
Alfred Dr Weber
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Publication date
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Androstan-17-on-Derivaten der allgemeinen Formel I
R 0(CHR ) 0
£ JL IT
(D,
die Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,
η die Ziffern 1 oder 2 und
R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und worin
Rp eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Alkylgruppe, oder falls η die Ziffer 2 bedeutet, auch ein Wasserstoffatom darstellt,
welches dadurch gekennzeichnet ist,.
dass man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel II
709884/Q240 /2...
Vorstand: Dr.Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311
Karl Otto Mlttelstenscheld · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleltzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7005 00. Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkopp9n Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5G08, Bankleitzahi 100700
Sitz der GesBl!sch3il: Berlin und Bernkamen Berliner Handals-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
Handslsregister: AG Charlotlenburg S3 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0QG1 Konto-Nr. 14-382, Bankleitzahl 100 20200
(II),
, η, R1 und RQ die obengenannte Bedeutung besitzen
worin
und
R den 8 bis 10 Kohlenstoffatotne enthaltenden Kohlenwasserstoffrest eines Sterins darstellt, mit einer zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur fermentiert.
Unter einer Alkylgruppe R1 oder R_ soll beispielsweise eine 1 bis k Kohlenstoffatome enthaltende -vorzugsweise geradket"tige-Alkylgruppe verstanden werden. Geeignete Alkylgruppen R" oder R0 sind beispielsweise die Propylgruppe, die Butylgruppe, die Isopropylgruppe, die see.-Butylgruppe und insbesondere die Methylgruppe und die Äthylgruppe. Unter einer durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Alkylgruppe soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, welche 3 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt. Solche Gruppen sind beispielsweise 2-Alkoxyäthylengruppen wie die 2-Methoxy-äthylengruppe oder die 2-Äthoxy-äthylengruppe.
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmls Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bargkamen Handelsregister: AG Charlcttenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061
709884/0240
Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach SS0311 Postscheck-Konto: Berlln-WestH 75-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbenk AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Banklaltzahl 10040000 Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700 Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank—, Berlin, Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
U DE IV MMO
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
2r -
Unter einem 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserst of fr est R„ soll ein Rest verstanden werden, wie er in den Seitenketten von natürlich vorkommenden Zoo- oder Phytosterinen, wie zum Beispiel Cholesterin, Stigmasterin, Campesterin, Brassicasterin oder den Sitosterinen vorliegt.
Geeignete Sterin-Derivate der allgemeinen Formel II sind beispielsweise solche Verbindungen, die durch die allgemeine Formel Ha oder Hb
R OCHR
R20CH2CH2
(Ha),
(Hb)1
worin R, und R die obengenannte Bedeutung besitzen, die Bindungen Einfachbindungen oder Doppelbindungen darstellen,
709884/0240
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse
Karl Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmi3
Vorsitzender das Au'sichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gasellschaft: Berlin und Bergkamsn Handelsregister: AQ Charlo!tanburg93HHB2a3 u. AG Kamen HRBOOBl
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 630311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, BanWeltzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, Xonto-Nr. 10S70C500, B.mkleitzdhl 1C0-10000
Berliner Disconto-BankAG, Bariin, Konto-Nr. 241/iOC8. Banklaitzahl 100 700 Berliner Handals-Gesallschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
Konto-Nr. 14-i62, Bankleitzahl 100 20200
RJ DE JV Si52Q
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
R. ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet t
charakterisiert werden können.
Besonders geeignete Sterin-Derivate der allgemeinen Formeln Ha
Z1.
und Hb sind die Δ -Steroide und die 5<x-Sterin-Derivate dieser Formeln.
Es ist bekannt, dass zahlreiche Mikroorganismen (so zum Beispiel solche der Gattungen Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Bacillus, Nocardia, Streptorayces und insbesondere Mycobacterium) die natürliche Fähigkeit besitzen, Zoo- und Phytosterine zu Kohlendioxyd und Wasser abzubauen und dass bei diesem Abbau intermediär 4-Androsten-3,17-dion und 1,4-Androstadien-1,17-dion gebildet werden.
Da zahlreiche Zoo- und Phytosterine (wie zum Beispiel das Cholesterin, das Stigmasterin, das Campesterin, das Brassicasterin oder die Sitosterine) in der Natur weit verbreitet und somit leicht zugängliche Rohstoffe für die Synthese pharmakologisch wirksamer Steroide sind, wurden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, den Abbau der Sterine so zu lenken, dass bei der Fermentation ein weiterer Abbau des gebildeten 4-Androsten-3,17-dions und des 1,%-Androstadien-3,17-dions verhindert wird.
709884/0240 /5...
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 B9rlin 55 · Postfach 650311
Karl Otto Mittelstenscheld · Dr. Gerhard Raspä · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: BerJln-West 11 75-101. Bankleitzahl 100 10010
Stellv.: Dr.Karbert Asmis Berliner CommerztnnkAG. Berlin. Konto-Nr. 103700600. Bankleitzahl 100«000
Vorsitzender das Aufcichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5003. BankIeitZ3hl 100 700
Sitz der Gesellscrn't: Berlin und Bargkamen Berliner HandslG-Gesnllschaft — Frankfurtär Bank -. Berlin
H indelsregis'or: AG Crtarloüonburg 93 HRB 233 u. AG Kamen HH3 0061 Kon!o-Nr. 14-3τ2, Bankleitzahl 10020200
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
So war es beispielsweise möglich, den weiteren Abbau von 1,4-Androstadien-3 ,17-dion und 4-Androsten-3 117-dion dadurch zu verhindern, dass man den Fermentationsansätzen Inhibitoren zusetzt. (Siehe deutsche Offenlegungsschriften 1 5^3 269 und 1 593 327, sowie die US-Patentschrift 1 208 078). Durch die Verwendung von Inhibitoren wif.d aber eine technische Durchführung dieser Umsetzungen sehr aufwendig; dies nicht zuletzt deshalb, weil die verwendeten Inhibitoren nach erfolgter Umsetzung aus den Fermentationskulturen entfernt werden müssen, um zu vermeiden, dass diese Stoffe in die Abwässer gelangen. Darüberhinaus haben diese bekannten Umsetzungen den Nachteil, dass bei ihnen stets 1,4-Androstadien-3>17-dion oder Gemische von 1,4-Androstadien-3,17-dion und 4-Androsten-3»17-dion gebildet werden. Das gebildete l,4-Androstadien-3,17-dion ist aber als Ausgangssubstanz für die Synthese zahlreicher pharmakologisch wirksamer Steroide wenig geeignet.
Andererseits konnte der weitere Abbau von 1,4-Androstadien.-3,17-dion und von 4-Androsten-3,17-dion auch dadurch verhindert werden, dass man zur fermentativen Umwandlung der Sterine mutierte Mikroorganismen der Gattung Mycobacterium verwendete. (Siehe US-Patentschrift 3 684 657). Die bisher gezüchteten Mutanten haben aber den Nachteil, dass sie nur eine sehr begrenzte Fähigkeit besitzen, aus Sterinen 1,4-Androstadien-3,17-dion oder 4-Androsten-3,17-dion zu bilden.
7QS884/Q240 /6...
Vorstand: Dr.Christian Bruhn · Hans-JOrgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG - D*1 Berlin 65 · Postfach 650311 Karl Otto Mlttelstenscheld · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleltzahl 10010010 Stelly.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr.10870060rj, Bankleitzahl 100 40000 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100700 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin Handelsreglstar: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362. Bankleilzahl 100 202 00
SCHERIfSBAG
Gewerblicher Rechtsschutz
Der vorliegenden Erfindung lagr die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Seitenkettenabbau von Sterinen zu erstellen» dem die Nachteile der bekannten Verfahren nicht anhaften.
Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung eines Verfahrens gelöst, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel II mit einer zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur fermentiert.
Für den Fachmann ist es sehr überraschend, dass bei-dieser fermentativen Umwandlung in hohen Ausbeuten die Androstan-17-on Derivate der allgemeinen Formel .1 gebildet werden. Dies deshalb, weil bekannt ist, dass der Seitenkettenabbau von Sterinen durch ein sehr komplexes Fermentsystem bewirkt wird und man nicht erwarten konnte, dass alle am Seitenkettenabbau natürlicher Steroide mitwirkenden Enzyme die Fähigkeit besitzen, auch den Seitenkettenabbau der in der Natur nicht vorkommenden Sterin-Derivate der allgemeinen Formel II zu bewirken. Darüberhinaus konnte man. nicht vorhersehen, dass die den Abbau des 1,4-Androstadien-3,17-dions und des it-Androsten-3,17-ditms bewirkenden Enzymsysterae nicht befähigt sind, die Androstan-17-on-Derivate der allgemeinen Formel I abzubauen.
Abgesehen von der Vervrendung anderer Aus gangs verb indungen und von der Tatsache, dass die Umsetzung in Abwesenheit von Inhibitoren durchgeführt werden kann, wird das erfindungsgemässe Ver-
708884/02*0
Vorstand: Dr. Christian Bnihn - Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ - D-1 Berlin H - Postfach KMII KvI Otto Mlttelslanscheld - Dr.Gerhard Raspe - Dr. Horst WiUeI Poslschedc-Konto: Berlin-«** 1175-101. BankMtzaM IMIOOW Stelhr.: Dr. Herbert Asmls Berliner CammeizbenkAG, Bertin, Konto-Nr-10*7a>eOO, BankMtuM «04000» Vorsitzender des Aubichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 2*1/500·, BankWtxaM 100 TM SO Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesallschalt — Frankfurt« Bank —, Barite. Handelsregister: AGCiiarlottenburg93HRB283 u.AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362, BanWeißaW 100 2B2 M
ti Din τα»
SCHERIiMGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
~ Q ' 26326??
fahren unter den gleichen Fermentationsbedingungen durchgeführt, welche man auch bei den bekannten mikrobiologischen Seitenkette-nabbau-Se akt ionen von St er inen anwendet.
Erfindungsgemäss wird die Fermentation untjer Verwendung der Mxkroorganismenkulturen durchgeführt, welche man üblicherweise zum Seitenkettenabbau von Sterinen verxiendet. Geeignete Kulturen sind beispielsweise zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigte Bakterienkulturen der Gattungen Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium4 Protaminobacter, Streptomyces oder insbesondere der Gattung Mycobacteriura. Als geeignete Mikroorganismen seien beispielsweise genannte Microbact er ium lactum lAM-lö^tO, Protaminobacter alboflavus IAM-IO 1K), Bacillus roseus IAM-1257, Bacillus sphäricus ATTC-7Q55* Nocardia gardneri IAM-IO5, Nocardia minima IAM-37^ "Nocardia corallina IFQ-3338, Streptomyces rubescens IAM-7^ oder insbesondere die Mikroorganismen Mycobacterium avium IFO-3082, Mycobacterium phlei IFG-3158, Mycobacterium phlei {Institut für Gesundheitswesen^ Budapest Nr. ~29) , Mycobacterium phlei ATCC-35*i, Mycobacterium smegmatis TFD-JQßk, Mycobacterium smegtnatis ATCC-2O, Mycobacterium smegmatis (Institut für Gesundheitswesen, Budapest Nr. 27), Mycobacterium sraegmatis ATCC-I9979, Mycobacterium fortuitum CBS-^9566, Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 und Mycobacterium spec. NRRL-B-3683.
Unter den für diese Mikroorganismen üblicherweise verwendeten Kulturbedingungen werden in einem geeigneten Niihrmedium unter
708884/024Q
Vorstand: Or. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann - Dr. Heinz Ha.inss Postanschrift: SCHERING AQ · -D-1 Bariin 65 - Postfach 65 03 IT
Karl Otto Mittelstenscheid - Dr. Gerhard Rasp* - Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr.108700600. Bankleitzahl 10040000
Vorsitzender dss Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5003. Bankleitzahl 10070003
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Mandels-Gesellschaft - Frankfurter Bank—, Berlin
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitiahl 100 202 00
SOiERiI^GAG
Gewerblicher Rechtsschutz
Belüften, Submerskulturen angezüchtet. Dann setzt man den Kulturen das Substrat (in «inem geeigneten Losungsmittel gelöst oder vorzugsweise in emulgierter Form) zu und fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist.
Geeignete Substratlösungsmi-fctel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxydj . Bie Emulgierung des Substrats kann beispielsweise "bewirkt werden, in dem man dieses in mikronisierter Form oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel {wie Methanol, Äthanol, Aceton, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd) gelöst unter starker Turbulenz in {vorzugsweise entkalktem) Wasser, welches die üblichen Emulgationshilfen enthält, eindüst. Geeignete Emulgationsnilfen sind nichtionogene Emulgatoren, wie zum Beispiel Äthylenoxydaddukte oder Fettsäureester von Polyglykolen. Als geeignete Emulgatoren seien die handelsübliehen Netzmittel Tegin , Tagatx , Tween y und Span* - beispielsmässig genannt.
Häufig ermöglicht die Emulgierung der Substrate einen erhöhten Substratdurchsatz und somit eine Steigerung der Substratkonzentration. Es ist aber selbstverständlich auch möglich, bei dem erfindungsgemässen Verfahren andere Methoden zur Steigerung des Substratdurchsatzes, wie sie dem Fermentationsfachmann wohl bekannt s ind, anzuwenden.
709834/0240
Vorstand: Dr.Christian Bnihn -Hans-Jürgen Hamann · Dr.HeinzHannse Postanschrift: SCHERING AG -D-I Berlin 65 · Postfach 650311
Karl Otto Mitteistenscheid ■ Dr. Gerhard Haspe ■ Br. Horst Witzel Postscheck-Konto: Bsrlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Siellv.: Dr. Herbsrt Asmis Berliner Comrnerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender das Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/SC08, Bankleitzahl 100 700
Site der Gesellschaft: Berlin und Bergkarnen Berliner Handsls-Gesellschaft — Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: A3 Charloitenburg93HRB283 u.AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
SCHERiNGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
Die optimale Substratlconzentration, Substratzugabezeit und Fermentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten Substrates und der Art des verwendeten Mikroorganismus abhängig. Diese Grossen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwandlungen allgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Androstan-17-on-Derivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Steroide.
So kann man beispielsweise die aus den Sterinderivaten der allgemeinen Formel Ha hergestellten Androstan-17-on-Derivate der allgemeinen Formel Ia
(Ia)
R0OCHR10
worin , R1 und R„ die obengenannte Bedeutung besitzen, in
Gegenwart von H Ionen oder Levis-Säuren zum 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on oder zum 3ß-Hydroxy-5a-androstan-17-on spalten.
70Ö884/02A0
Vorstand: Or. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 ■ Pestfach 65 0311 Karl Otto Mittelstenscbeld · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, BanWaltzahl 10010010 SIeIIv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 CO. Bankleitzahl 100 400 Vorsitzender des Aufslchlsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 10070000 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank -, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-3G2, Bankleitzahl 100 20200
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Diese Spal tun«; wird untsr don Bedingungen durchgeführt, welche man kom-entionellerweiso zur Hydrolyse oder Alkoholyse von Acetalen anwendet. So kann man beispielsweise die Verbindungen spalten, indem man sie in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol oder in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel wie Glykolmanomethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimothylsul foxyd , Hexatnethylphosphorsäuretriatnid , Aceton mit einer MinoralsKure, wje Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, PcrcUorsäure, einer Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure einer stark aciden Carbonsäure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäuro, saure Ionenaustauscher, oder mit einer Levis Säure wie Hortririuorid, Zinkchlorid oder ZinkbromLd umsetzt.
Auf diesem W^ge lässt sich beispielsweise in einfacher Weise 3^- Hydroxy-5-an(lrosten-17-on*herstellen, dessen Ester bekanntlich pharmakologi sch wirksame Substanzen sind. (Chetn. Abstr. 65,1966, 1226'lf) und Deutsche Offenlegungsschrift 1 (Λ3 O'iö.
Anderei-seits ist es ab or auch möglich, die Androstan-17-on-I)«rivate dar allgemeinen Formel Ia in der 17-Position zu reduzieren oder mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel IV
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V' r,"j[id;Pr C-iirisi.-ri Pr-ido Him -'"r-r-i Mvr ]^r. t- thmiHiiTiä PooiiPG hrift: SCHPRIMG AG · D-1 F=MjnCS- Ρπςϋ-j-h 6r(ni1
MrI «,10 rw v u.,nü,t, t . t!r ,;..,;..-„„ (, -. ,., . D;. „...... v.·,.,,, r,.-i.,;-.K-i .„:,-. Mh« 1, ;,.,Ό,. E-«Hs!-\v:"· 1-010310
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worin R- einen bis zu 2 Kohlenstoffatomo enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt und Me ein Alkalimetallatom oder ein Magnesiumhalogenidrest bedeutet^ zu alkylieren. Die so dargestellten Verb indungen der allgemeinen Formel III
(III),
worin ..... , R und R0 die obengenannte Bedeutung besitzen und Rr das gleiche wie R1. bedeutet oder ein Wasserstof fatotn darstellt, können in Gegenwart von H Ionen oder Levis-Säuren zu den entsprechenden 3ß-Hydroxy-Verbindungen hydrolysiert werden. Deren Weiterverarbeitung zu pnarmakologisch wirksamen Steroiden ist bekannt.
So kann man beispielsweise die so erhaltenen 3^-^y^roxy-5-androsten-17-on-Derivate mittels Oppenauer-Reaktion (beispielsweise durch Erhitzen der Hydrolyseprodukte in Benzol-Aceton mit Aluminiumisopropylat) in die entsprechenden 17^--Hydrnxy~1--lceto--"i -steroide, wie zum Beispiel das Testosteron, das 17a-Methyltestosteron, das 17cc-;\thyltes tosteron oder das 17a-<^thinyl tes tostoron die bekanntlich ebenfalls eine ausgeprägte Hormonale t Lv i t Ht bcaitzon, um wände l.n.
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BAD ORIGINAL
Vorstand: Dr. Christian Bruhn - Hans-Jür-ien Hamann · Dr. ttoinz Hannsa Postanschrift: SCHERING AG ■ D 1 Berlin 65- PosiU-h 6)03 II
Karl Otto Mitt«lsten~,chaid · Dr. Gerhard Ftaspä ■ Dr. Horst VV.tzel Postsohutk-Konto: Berlin-West 11 75-101. B.inkleiU-ihl 100 OQ 10
Stellv.: Dr-Harbürl Asmi3 Berliner Conim irzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 103 /iJGöCO. Bwikl^iUahl 1G0 100
Vorsitzender das Aufsichtir.it3: Dr. Eduard v. SchwarUkoppun Berliner üiöconto Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/WOJ. Q jiiklniUahl 100 /i.0
El!z d»r Giääell-schaft: Berlin und Bjrgk.viien Berliner Hand-jlö-Geiellsch Jt - Frjnkfuit3r Sink - Berlin
Handelsregister: AG Chariof.enburj 43 HHB 233 u. AG K.-.rnsn HR3 0051 Konto-Nr. 14-j:i2, Bjnklailzahl 100 2J2U0
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Darüber hinaus sind das ^cc-Athinyl-^ß-hydroxy-'l-androsten^-on und das 17ß-Hydroxy-17a-vinyl-/l:-androsten-3-on bekanntlich wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung vonpharmakologisch wirksamen 17a-Hydroxy-progesteron und dessen Ester (HeIv. Chim.Acta 2k, 19'il, 9'i5 und Deutsche Offenlegungsschrift 2 l'iO 29l) .
Die Reduktion der 17-Ketogruppe der 5-Andros ten-17-on-Dp.r ixrate der allgemeinen Formel I erfolgt mittels der dem Fachmann wohlbekannten Arbeitsmethoden (siehe zum Beispiel John Fried: Organic Reactions in Steroid Chemistry-van Kostrand Reinhold Comp. New York etc. 1972, Volume 1, Seite 6l ff). So kann man diese Verbindungen beispielsweise mit Natriumborhydrid oder Lithiumalutniniumhydrid umsetzen und erhält die entsprechenden 17ß-Hydroxy-5-androsten-Derivate.
Ebenso bekannt sind die Methoden, die 17-Ketogruppe zu alkylieren (siehe zum Beispiel John Fried: Organic Reactions in Steroid Chemistry - van Nostrand Reinhold Comp., New York etc. 1972, Volume 2, Seite 53 ff). So kann man die 5-Androsten-17-on~Derivate der allgemeinen Formel I beispielsweise mit Alkylrnagncsiumhalogeniden oder Alkal itne tallacetyliden umsetzen, und erhält die entsprechenden 1 7i°>-Hydrocy-17c:-alkyl( odor ät'ii ny l) -5-andros t en-D or L-vate .
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V-jistind- Dr. Chri\.!nn Briii-i · Hins- lü.-j-jfi H.u.w.n Or. H-srnz H.innae Pu.,!an3cliriit: SCHERiNO Aß ■ D-1 Derli.-i 63 · Pojifadi 650311
Κ.-.Π Otto Miti-jlitdiiiclwi-i ■ Dr. Gjrhi.d Hupä Dr. Hör .1 W.tz-·! Po .[5Cho.J<-K0nto: Bariin West It 75-101. EJ inkläitz.hi 100 1C0 10
SMIi.: Dr. Herbert A.r.n, Bi-rlin-ir Commaribink AG. Berlüi, Koato-Nr. 1Μ7Λβ·:ο. Bankl';itfihl 1C0-!'0
Vjroitioiidjr dos Ai.ijiufit .r.ts Dr. Edüini v. Sd::; jrl/kcpp-jn Berliner Disconio-Qaiik AG. Berlin, KontJ-Nr 241/5UC3. BjnklaiUatil KO /W XI
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HjajHisrjgiäter: Au Charluüer.burj :)) H'ld.H3 u. A'i Ki.; .-n HRi]COSI Konlo-Nr. 14 Jj2, Bunklsitzdhl 1002u2ca
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Din aus don Stoivi n-l)erivaten' der allgemeinen Formel Ub dargestellten Andi*ostan-17-on-Uerivnte der allgemeinen Formel Io
(Ib),
worin und "R0' die obengenannte Bedeutung besitzen, lassen
sich beispielsweise durch Umsetzen mit Acylanhydriden oder Acyl Chloriden in Gegenwart von Hortrifluorid in die entsprechenden 3ß-Acyloxy-androstan-Derivate überführen.
Ferner ist es möglich, die 5-^nHrosten-17-on-Dnrivnte zu den entsprechenden fjcc-Androstan-l^-on-Der.Lvaten zu hydrieren, wobei je nach Reaktionsbedingungen die 17-Oxogrupph erhalten ble Ujt oder zur entsprechenden 17ß-Hydro?cygrTxppe -reduziert Kird.
Die 5ct-Androstan-17-on-Derivate der allgemeinen Forme] J können beispielsweise nach Reduktion der 17—K-e to gruppe zur 17ß-IIydroxy~ gruppe, Veresterung dorselben, Spaltung der Aoetalbi julung und Oxydation der 3-Hyrtroxygruppc" in die entsprechenden 17ft-Acyloxy-5or-andro31an-3-ono überführt licriicn, welche bekanntlich nn;ibol wirksame Substanzen niivl (Endoor i nn] ojci.e G_(>, ~l')(■>(.), IJ).
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V?r5i--id: Ct. Chi' inn Γ5ΐ·'η · 1Ι-«ΐ5-ϋΓι.-^»η llwa'n Or. H-.iv H-niiso Γη:!. ν -hiiii: nCH.P'iJQ Λ:ΐ ■ D-I HtIiMC. · Γ O3lf itn ti0311
K-i-l 0!·-.·>(.·Μ·-■'■·· r -S...I.I '_,.. (ä-rha-d R-.ρ/. Dr. H rJVV.W [·,. .-.-.,.,k-Kort. .: [-..'T-W-IMI Γ:,-1(Ί. H ■··-i,.it/a.ii ν;}K) \η
Vor':;!--in!^r ;i ,fa':'·!'.''; Dr. Cdj irrt V. Prh-.var'.-i..r -,τι f-;..ri t ti· -- -.- '· V -.-■ ,'',. i:.-r| n. K ■, .--Nf J1ILM"?. ;;--V-.'-ii;.-tl>l lOlfVHiü
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aA- -
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren sind bekannt, oder können mittels bekannter Methoden hergestellt werden (J.Pharm. Sec. 5_4, 5l4 (1965) ; Can. J.Chem. Jjt9_, 24l8 (l97l), Synthesis 1975, 276, und 1976, 244, Tetrahedron Letters 1976, 809, Can.J.Chera. jjO, 2788 (1972) und Bull.Soc.Chim.France i960, 297).
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
A) Ausführungsbeispiele betreffend den mikrobiologischen Seitenkettenabbau
Beispiel 1
a) ein 750 ml Erlenmeyerkolbsn wird mit 200 ml einer sterilen Nährlösung, enthaltend I/o Hefeextrakt, 0,45% Dinatriumhydrogenphosphat, O,34?6 Kaliumdihydrogenphosphat und 0,2%
(R)
Tagat 02 -eingestellt auf pH 6,7- beschickt, mit einer Abschwemmung einer Trockenkultur von Micobacterium spec. NRRL-B-3805 beimpft und 3 Tage lang mit I90 Umdrehungen pro Minute bei 30 C geschüttelt.
b) Ein 50 1 Fermenter mit 40 1 einer sterilen Nährlöstxng, enthaltend 1,23% Hefeextrakt (65%ig), 0,68% Kaliumdihydrogenphosphat und 0,2% Tagat 02 -eingestellt auf pH 6,0- wird mit 200 ml der Micobacterium spec. Anzuchtskultur beimpft und die Vorkultur bei 30 C unter Belüftung (2m pro Stunde) 48 Stunden lang ineubiert.
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Vorstand" Dr. Hsrbert Asmis · Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65- Postfach 65 0311 Dr. Heini Hannse . Karl Otto M.ttelstenscheid - Dr. Horst Wit-Tcl Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzah! 10010010
Vorsitzender drs AufsicMsra's: Dr Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 10B7C06 00. Bankleltiahl 100 4M00
S'iz der Gosells^iatt: Esrlin und B ;.-gkamen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5DO3. Bankleitzahl 100 700
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 233 u. AG Kamen HRB 0051 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Konto-Nr. 14-SS2. Dankleitzahl 100 20200
«3 ti IV 35705
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c) 400 g Cholesterin werden in 6 1 Formaldehyddimethylacetal gelöst, unter Rühren bei Raumtemperatur mit 400 g Kieselgur und portionsweise mit 200 g Phosphorpentoxid versetzt und 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Es wird vom Unlöslichen abfiltriert, mit Formaldehyddirne thyl ac et al gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Nach Zugabe von Natriumhydrogencarbonatlösung wird das feste Rohprodukt abfiltriert, mit liasser gewaschen und man erhält nach Trocknung 440 g 3ß-Methoxymethoxy-5-cholesten. Die aus Aceton umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 79 - 80 C.
400 g des so dargestellten 3ß-Methoxymethoxy-5-cholestens werden mit 12O g Tegin ,1Ol vollentsalztem Wasser und 40 ml ln-Natronlauge bei 95°C mit einem Dispax -Reaktor DR-3-6-6 (Firma Jahnke und Kunkel, Bundesrepublik Deutschland)30 Minuten lang emulgiert. Man sterilisiert die Emulsion 20 Minuten bei 120°C. .
d) Ein 50 1 Fermenter wird mit 40 1 steriler Nährlösung, enthaltend 2,0% Cornsteep liquor, 0,3% Diammoniurnhydrogenphosphat und 0,25% Tagat O2 -eingestellt auf pH 6,5-beschickt, mit 2 1 Mycobacterium spec. Vorkultur beimpft und unter Belüften (0,5 tir pro Stunde) und Rühren (25O Umdrehungen pro Minute) 24 Stunden lang bei 30 C incubiert.
Dann setzt man der Kultur die gemäss Abschnitt c) hergestellte 3ß-Methoxymethoxy-5-cholesten-Emulsion zu und
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Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG, Berlin, K.onto-Nr. 103 7003 CO, Bankleitzahl 100 Ί00
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner DUconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Banklaitzahl 100 700
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Konto-Nr. 14-362, BanWeitzahl 100 20200
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fermentiert weitere 120 Stunden lang.
Nach erfolgter Fermentation wird die Kultur 3 mal mit je 5 1 Äthylenchlorid extrahiert, der Äthylenchloridextrakt filtriert und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand (156 g) wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhält 86 g 3ß-Methoxymethoxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 129/l31-132°C.
Beispiel 2
a) Ein 2 1 Erlenmeyerkolben mit 500 ml sterilem Nährmedium wird unter den Bedingungen des Beispieles la) mit Mycobacteriurn spec. NRRL-B-3805 angezüchtet.
b) 10 g Sitosterin werden, wie im Beispeil Ic) beschrieben, umgesetzt und man erhält 11 g 2k-Äthyl-3ß~methoxyincthoxy-5-cholesten. Die aus Aceton umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 70 - 7I0C.
10 g des so dargestellten 2'i-Äthyl-3ß-methoxymethoxy-5-
(R) cholestens werden mit k g Tegin und 3OO ml Wasser bei 95°c mit einem Ultra-Turrax (Firma Jahnke und Kunkel, Bundesrepublik Deutschland) IO Minuten emulgiert. Man sterilisiert die Emulsion 20 Minuten lang bei 120 C.
c) 20 Erlenmeyerkolben mit jeweils 85 ml sterilem Nährmedium, enthaltend 2,0?6 Cornsteep liquor, 0,3"/° Diammoniumhydrogenphosphat und 0,25% TagatiR'O2 -eingestellt auf pH 6,5-
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wordon mit jeweils 5 nil der Mycobηeterium spec. Anzuchtskultur beimpft und 21I Stunden lang bei 30°C mit 220 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
Dann setzt man jeder Kultur l4 ml der 24-Äthyl-3ß-methoxymethoxy-5-cholesten-Su3pension (dies entspricht 0,5 g 24-Äthyl-3ß-methoxymethoxy-5-cholesten) zu und fermentiert weitere 120 Stunden lang bei 30 C auf einem Schüttler.
Nach der wie im Beispiel Id) beschriebenen Aufarbeitung erhält man 2,1 g 3ß-Methoxymethoxy-5-androsten-l?-on vom Schmelzpunkt 130 - 132°C.
Beispiel 3
a) 10,5 S Stigmasterin werden, wie im Beispiel Ic) beschrieben, umgesetzt und man erhält 10,75 g 2*l~Äthyl-3ß-methoxymethoxy-5»22-cholestadien. Die aus Aceton umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 103 - 104 C.
b) Unter den in Beispiel 2b) beschriebenen Bedingungen werden 10 g 24-Äthyl-3ß-methoxymethoxy-5,22-cholestadien emulgiert.
c) Unter den in Beispeil 2a) und c) beschriebenen Bedingungen werden 85 ml einer Mycobacterium spec. NHRL-B-3805-Kultür hergestellt und mit l4 ml der 24-Äthyl-3ß-methoxymethoxy-5,22-cholestadien-Suspension (dies entspricht 0,5 g 2k-Äthyl-3ß-methoxymethoxy-5122-cholestadien) versetzt.
Nach weiteren 120 Stunden Incubation bei 30 c auf einem Schüttler erfolgt die Aufarbeitung wie in Beispiel Id) beschricb^(j988 A/0240
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R3 El IV J570S
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Mau erhält 2,3 g 3ß-Methoxymethoxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt I3O-I32 C.
Beispiel k
a) 20 g Cholesterin worden in 300 ml Formaldehyddiäthylacetal gelöst, unter Rühren bei Raumtemperatur mit 30 g Kieselgur und portionsweise mit 15 g Phosphorpentoxid versetzt und k Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird vom Unlöslichen abfiltriert, mit Formaldehyddiäthylacetal gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert bei OC. Nach Zugabe von Natriumhydrogencarbonatlösung wird das Rohprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und man erhält nach Trocknung 22,5 g 3ß-Äthoxymethoxy-5-cholesten. Die aus Essigester utnkristallisierte Verbindung schmilzt bei 6k - 66 C.
b) Unter den in Beispiel 2b) beschriebenen Bedingungen werden .10 g 3ß-*l'thoxymethoxy-5-cholesten emulgiert.
c) Unter den in Beispiel 2a) und c) beschriebenen Bedingungen werden 85 ml einer Mycobacterium spec. NRRL-B-38O5-Kultur hergestellt und mit l4 ml der 3ß-Äthoxymethoxy-5-cholesten-Suspension (dies entspricht 0,5 g 3ß-Ä"thoxymethoxy-5-cholesten) versetzt.
Nach weiteren 120 Stunden Incubation bei 30 C auf einem Schüttler erfolgt die Aufarbeitung wie in Beispeil Id) beschrieben.
Man erhält 1,5 g 3ß-Ä"fchoxymethoxy-5-a:ndrosten-17-on vom Schmelzpunkt 121 - 12 3°C.
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Beispiel 5
a) 38,67 g Cholesterin werden in 250 ml Methylenchlorid und 164,2 g Formaldehyd-bis-glykolmonornethylätheracetal (herstellbar z.B. nach der Deutschen Offenlegungsschrift 2 Ί05 633) gelöst, unter Rühren bei Raumtemperatur 60 g Kieselgur und 30 g Phosphorpentoxid zugesetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird vom Unlöslichen ab filtriert, mit rlethylenchlorid gewaschen und mit methanolischer Kaliumhydroxidlösung neutralisiert. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wird mit Methanol aufgenommen, filtriert und die Substanz durch langsames Verdunsten kristallisiert. Man erhält 25 g 3ß-(2, 5-Üioxahe^yloxy)-5-cholesten vom Schmelzpunkt 41 - 42°C.
b) Unter den in Beispiel 2b) 'beschriebenen Bedingungen werden 10 g 3ß-(2,5,-Dioxahexyloxy)-5-cholesten emulgiert.
c) Unter den in Beispiel La) und c) beschriebenen Bedingungen werden 25 ml einer Mycobacterium spec. NRRL-B- 3805-Kultur hergestellt und mit l4 ml der 3ß-(2,5-Dioxahexyloxy)-5-cholesten-SuspensioTi (dies entspricht 0,5 g 3ß-(2,5-Dioxahexyloxy)-5-cholesten) versetzt.
Nach weiteren 120 Stunden Incubation bei 30 C auf einem Schüttler erfolgt die Aufarbeitung wie in Beispiel Id) beschrieben.
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Man erhält 1,75 g 3ß-(2,5-Dioxahexyloxy)-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 65 - 67 C.
Beispiel 6
a) 12 g Cholesterin werden in 100 ml Acetaldehyddimethylacetal suspendiert, unter Rühren bei Raumtemperatur mit 25 £ Kieselgur und portionsweise mit 12 g Phosphorpentoxid versetzt und ho Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird vom Unlöslichen abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und die Lösung mit methanolischer Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wird das Rohprodukt unter Zugabe von Aktivkohle aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 10,2 g 3ß-(l-Methoxyäthoxy)-5-cholesten vom Schmelzpunkt 9^ 95°C.
b) Unter den in Beispiel 2b) beschriebenen Bedingungen werden 10 g 3ß-(l-Methoxyäthoxy)-5-cholesten emulgiert.
c) Unter den in Beispiel 2a) und c) beschriebenen Bedingungen werden 85 ml einer Mycobacterium spec. NRRL-B-3805-Kultur hergestellt und mit Ik ml der 3ß-d-^etnoxyäthoxy)-5-cholesten-Suspension (dies entspricht 0,5 S 3ß-(l-Methoxyäthoxy) -5-cholesten) versetzt. Nach weiteren 120 Stunden Incubation bei 30 C auf einem Schüttler erfolgt die Aufarbeitung wie in Beispiel Id) beschrieben
Man erhält 1,89 g 3ß-(l-Methoxyäthoxy)-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 111 - IIS C.
70988A/0240 /21...
Vorstand: Or. H3rbe,-i Asm:3 · Dr. Christian Bruhn · Hms-Jür<?en Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-I Berlin 65 · Postfach 55 0311 Dr. Halnz Hannw ■ Ka,! Otto MiUelslenscheid - Dr. Horsl Witül Postscheck-Konto: ΒβΠίπ-We» 1175-101. BankleitzahTnoiCo'o
Vorsitzender dos AufsichUrats: Dr tdinrd v.SchwvUfcoppsn Berliner CommerzbanüAG. Berlin, Konio-Nr. 100 7COiCQ Bankleit'ahl 1fQ4CQC0
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamsn Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr.241/5C03 BankMitzahl 100 700
Handelsregister: AG Charloitenbura 93 HHB 283 u. AG Kaman HRB 0061 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Bärlin
Konio-Nr. 14-362, Bjnklsitzah! 100 20200
H El IV 3i?0ä
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz Beispiel 7
a) 19,33 g Cholesterin werden in 200 ml Methylenchlorid mit 23,6 ml Vinyläthyläther und 86 mg p-Tol\iolsulfonsäure
(wasserfrei) versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Neutralisieren mit Natriunihydrogencarbonatlösung wird mit Natriumchloridlösung extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das ölige Rohprodukt wird mit Hexan-Essigsäureäthylester-Gemischen an Kieselgel chromatographiert. man erhält l8,4l· g 3ß-(l-Athoxyäthoxy)-5-cholesten als
farblose, wachsartige Verbindung.
b) Unter den in Beispiel 2b) beschriebenen Bedingungen werden 10 g 3ß-(l-Athoxyäthoxy)-5-cholesten emulgiert.
c) Unter den in Beispiel 2a) und c) beschriebenen Bedingungen werden 85 ml einer Mycobacterium spec. NRRL-B-3805-Kultur hergestellt und mit l'l ml der 3ß- (l-Äthoxyäthoxy) S-jcholesteni'Suspension (dies entspricht 0,5 g 3ß-(l-Athoxyäthoxy)-5-cholesten) versetzt. Anschliessend wird weitere 120 Stunden auf einem Schüttler ineubiert (bei 30 C).
Die vereinigten Kulturen werden mit Athylenchlorid extrahiert. Die Extrakte im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 70 ml Methanol, 12 ml Wasser und 6 ml HCl cone, versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf 12 C wird mit 100 ml Wasser das Reaktionsprodukt gefällt und abfiltriert. Nach Umkristallisation in Aceton
709884/0240
Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 10B 7005 00. Bankleitzahl 100 ',00
Sitz der Gesellschaft ■ Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5003. Bankleitzahl 100 700
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 5erhne,.r, Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin.
Konto-Nr. 14-352, Bankleitzahl 100 202 00
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
erhält man 0,62 g 5~Androsten-3ß-ol-17-on vom Schmelzpunkt 13ü/l48 - 0
Beispiel 8
a) 38,7 S Cholesterin werden in 500 ml Methylenchlorirl gelöst, bei 0°C mit 25 ml Äthylenoxid versetzt und 0,5 ml Bortrifluorid-Atherat zugegeben. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt (50 g) wird an Kieselgel mit Hexan-Essigester-Gemischen chromatographiert. Man erhält 10 & 3n~(2-Hydroxyäthoxy)-5-cholesten vom Schmelzpunkt 9I - 95°C.
b) Unter den in Beispiel 2b) beschriebenen Bedingungen werden 10 g 3ß-(2-Hydroxyäthoxy)-5-cholesten emulgiert.
c) Unter den in Beispiel 2a) und c) beschriebenen Bedingungen werden 85 ml einer Mycobacterium spec. NRRL-3805-Kultur hergestellt und mit I^ ml der 3ß-(2-Hydroxyäthoxy) ■ 5-cholesten-Suspension (dies entspricht 0,5 g 3ß-(2-Hydroxyäthoxy)-5-cholesten) versetzt. Nach weiteren 120 Stunden Incubation bei 30 C auf einem Schüttler erfolgt die Aufarbeitung wie in Beispiel Id) beschrieben. Man erhält 2,1 g 3ß-(2-Hydroxyäthoxy)-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 173/175 - 177°C.
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709884/0240
Vorstand: Dr. Herbert Asmis - Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgsn Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Bariin 65 · Postfach 650311 Dr. Heinz Harmse · Karl Otto Mittelüenscheid - Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleltrahl 10010010
Vorsitzender das Aufsichisrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG- Berlin. Kanlo-Nr. 108 7005 00 Bankleitzahl 100 400
Sitz der Geseilschaft: Berhn und Bernkam jn Bsrliner pisconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/äOOB. Bankleltzahl 100 700
Handelsregister: AG CharloUenburg 93 ΗΠΒ 233 u. AG Kamen HRB 0061 5erline.r. Handels-Gesellschaft - Frankfurier Bank -. Berlin.
Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 1C0 202 00
R3 El IV 3f'U5
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 9
a) 20 g 5a-Cholestan-3ß-ol werden -wie im Beispiel Ic) beschrieben, mit Formaldehyddimethylacetal umgesetzt und man erhalt 21,5 g- 3ß-Methoxymethoxy-5a-cholestan. Die aus Aceton umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 65 - 63°C.
b) Unter den in Beispiel 2b) beschriebenen Bedingungen werden 10 g 3ß-Methoxymethoxy-5°i-cholestan emulgiert.
c) Unter den in Beispiel 2a) und c) beschriebenen Bedingungen werden 85 ml einer Mycobacterium spec. NRRL-3805-Kul tur hergestellt und mit lk ml der 3ß-ivIethoxymethoxy-5occholestan-Suspension (dies entspricht 0,5 S 3ß-^ethoxymethoxy-5cc-cholestan) versetzt. Nach weiteren 120 Stunden Incubation bei 30 C auf dem Schüttler erfolgt die Aufarbeitung wie in Beispiel Id) beschrieben.
Man erhält 2,05 g 3ß-Methoxymethoxy-5a-androstan-17-on vom Schmelzpunkt 97 - 9Ö°C.
B. Ausführungsbeispiele betreffend die chemische Weiterverarbeis der Androstan-17-on-Derivate
Baispiel 10
g des in den Beispielen 1-3 enthaltenen 3ß-Methoxymetlioxy-5-'indrosten-17-ons werden mit 125 ml Methanol, 25 ml Wasser und 12,5 ml konzentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Wasser gefüllt und abf.Lltri.ert.
70B884/0240 /2k~-
Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Brulin · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 - Postfach 55 0311 Dr. Heinz Hannse - Kari Otto Mittelslenscheid ■ Dr. Horst Witzel Po3tr.check-Ko.ito: BBrlin-W2st 1175-101. Bankleitzahl ICO 13J10
Vorsitzender das Aufsichterats: Dr. Eduard v. ScliwarUkoppen Beiliner Cornmurzbdnk AG. Berlin, Konlo-Nr. lOS/ccaiX). B.inMeiUahl 1(X)ICOQO
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Berjkamen Bailinu.- C)is--'mt)-Eiar.k AG, Berlin, Konto-Nr.241/5003. Ö3n<leitzahi 100/C3CO
Handdtsreaister: AG Charlottenburg 03 HFlB 233 u. AG Kamen ΗΠΒΟ061 Borhnor Hantlais-Gesellscha!; - Frankfurter Bank -, Bärlin,
Konio-Nr. 11-352. S.mklsiuiiil IJ020200
RJ El IV 3-/Cä
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Gewerblicher Rechtsschutz
Man erhält 21,6 g 5-Androsten-3ß-ol-17-on vom Schmelzpunkt l'to - l49°C (aus Methanol).
Beispiel 11
0,5 g des im Beispiel k erhaltenen 3ß~Äthoxym efchoxy-5-androsten-17-ons werden unter den in Beispiel 10 genannten Bedingungen umgesetzt. Man erhält Ο,Ά g 5-Androsten-3ß-ol-17-on vom Schmelzpunkt 148 - l49°C (aus Methanol).
Beispiel 12
0,38 g des im Beispiel 5 erhaltenen 3ß-(2,5-Dioxahexyloxy)-5-androsten-17-ons werden analog Beispiel 10 umgesetzt und aufbereitet. Nach Kristallisation axis Methanol erhält man 0,2 g 5~Androsten-3ß-ol-17-on vom Schmelzpunkt l48 - 1^9 C.
Beispiel 13
1 g des im Beispiel 6 erhaltenen 3ß-(l-Methoxy-äthoxy) _5_ androsten-17-ons werden unter den in Beispiel 10 genannten Bedingungen, jedoch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, umgesetzt. Man erhält 0,8 g 5-Androsten-3ß-ol-17-on vom Schmelzpunkt 148 - l49°C (aus Methanol).
Beispiel l'l
1 g des im Beispiel 8 erhaltenen 3ß-(2-Hydroxyäthoxy)-5-androsten-17-ons werden in 5 ml Methylenchlorid mit 5 ml Acetanhydrid und 0,05 ml Bortrifluoridätherat versetzt. Nach
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Vorstand: Dr. Herbert As^nii - Dr. Chrislbn Brühn Hans-Jürijen Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-! Berlin 65 - Postfach 65 0311 Or. Heinz Hannse ■ Karl Otto MitteUtenscheid ■ Dr. Har,t V/.U-I Poststheck-Konio: Boilin-West 1175-101, BmkleiUahl 100 10010
Vorsitzender d;3 Aufsichtjrdts: Dr. Ej-iard v.SchwaruVoppen Berliner Cumm;'r/ijank AG. Berlin. Konto-Mr. 103 7003 00 Bankleüzahl ICI
Sitz ti.ir Geselhchaft: B»riin und aorqkarmn Bt-rliner Disconto-Eir.nk AG. Berlin. Kon!o-Nr. 241/5008. Bankleitzahl'iCO /C
Handalsreqister: AG Chjrloltenburj 'M HFiil 283 u. AG Kamen HR3 0051 Berliner Handsls-Gesallschaft - Frankfurter Bank -. Berlin.
Kontu-Nr. 14-362. Bankleitzahl 1002020U
PJ El IV 3.·/OS
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Gewerblicher Rechtsschutz
dem Zusatz von Methylenchlorid wird die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile im Vakuum erhält man einen Rückstand, der durch Kristallisation aus Methanol gereinigt wird. Man erhält 0,9 g 3ß-Acetoxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt I67 - 170°C.
Beispiel 15
11 g Kalium-tert.-butylat in 100 ml Tetrahydrofuran werden durch Einleiten von Acetylen in das Acetylid verwandelt. In diese Suspension wird bei 10 C eine Lösung von 20 g 3ß-Methoxymethoxy-5-androsten-17-on in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben und eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und durch Wasser ersetzt. Das Rohprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 21,53 g 17a-Äthinyl-3ß-methoxy-methoxy-5-aiKlrosten-17ß-ol vom Schmelzpunkt 184 - l86°C (aus Methanol).
Beispiel l6
3,59 g 17a-Äthinyl-3ß-methoxymetho2cy~5-androsten-17ß-=01 werden mit 100 ml Aceton, 4 ml Wasser und 3,4 ml konzentrierter Salzsäure 150 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit Wasser gefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,1 g 17a-Athinyl-5-androsten-3ß,17ß-diol vom Schmelzpunkt 24l - 243 c (aus Aceton).
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Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Brunn ■ Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-t-Berlin 65 · Postfach 65 0311 Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-1Ot1 Bankleitzahl 10010010
Vorsitzender des Aufsichisrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 «0
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/500B. Bankleitzahl 1OT 700
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB 0061 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
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Gewerblicher Rechtsschutz
Zl
Beispiel· 1?
Aus 1,5 g Magnesiuraspänen, 3715 ml Toluol und 9 ml Äther wird mit Mefhylbromid-G->s auf übliche Weise Methylmagnesiumbromid bereitet. In diese Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff eine Lösung von 5 t 63 g 3ß-Methoxymethoxy-5-androsten-17-on in kO ml Toluol innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Es wird dann 200 Minuten bei 50 - 55 C unter Stickstoff gerührt, abgekühlt, vorsichtig mit verdünnter Schwefelsäure zuersetzt, die Lösungsmittel abdestilliert und die Kristalle isoliert. Ausbeute 5 1 85 g 3ß-Methoxynsethoxy-17a-rmethyl-5-androsten-17ß-ol vom Schmelzpunkt 13^ - 135 c (aus Methanol) .
Beispiel 18
3,49 g 3ß-Methoxymethoxy-17oc-nlethyl-5-androsten-17ß-ol werden in 100 ml Aceton gelöst, mit 6 ml konzentrierter Salzsäure und 6 ml Fasser versetzt und eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit Wasser gefällt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,0 g 17a-Methyl-5-androsten-3ß,17ß-diol vom Schmelzpunkt 200 - 2O4°C (aus Methanol).
Beispiel 19
20 g 3ß-Methoxymethoxy-5-androsten-17-on werden in 100 ml Äthanol und I50 ml-Benzol gelöst, mit 2,63 g Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Wasser versetzt, die Lösungsmittel im Vakuum- ab-
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Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgan Hamann Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
Vorsitzander des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG, Bariin. Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitiahl 100 40000
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr.241/5008. BankltiUahl 10070000
Handelsregistar: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Berliner Handels-Geseilschait - Frankfurter Bank -. Berlin.
Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 20200
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Gewerblicher Rechtsschutz
destilliert und das Rohprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 20,1 g 3ß-Methoxymethoxy-5-androsten-17ß-ol vom Schmelzpunkt l'i9 - 150°C (aus Methanol) .
Beispiel 20
5 g 3ß-Mathoxymethoxy-5-androsten-17ß-ol werden in kO ml Pyridin mit 2 ml Benzoylchlorid versetzt und über Nacht stehengelassen. Dann wird in Eiswasser gefällt, die Kristcille abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,55 g 17ß-Benzoyloxy-3ß-raethoxyrnethoxy-5-androsten vom Schmelzpunkt I65 I66 C (aus Methanol-Methylenchlorid).
Beispiel 21
0)395 g 17ß-Benzoyloxy-3ß-methoxymethoxy-5-androsten werden mit k ml Tetrahydrofuran, 1 ml destilliertem Wasser und 0,1 ml konzentrierter Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und die Kristalle abgesaugt. Man erhält 0,355 g 17ß-Benzoyloxy-5-androsten-3ß-ol vom Schmelzpunkt 210 - 213°C (aus Methanol).
Beispiel 22
5 g 3ß-Methoxymethoxy-5oc-androstnn-17-on werden, wie im Beispiel 19 beschrieben, mit Natriumborhydrid reduziert. Man erhält 5 g 3ß-Methoxymethoxy-5a-androstan-17ß-ol vorn Schmelzpunkt 110 - 112°C (aus Methanol).
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Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Brunn ■ Hans-Jürgen Hrmann Postanschrift: SCHERlr4G AG - D-1 Berlin 65 ■ Postlach 63 03 11 Dr. Heinz Hannse - Karl Otto Mittelstenssheid ■ Dr. Horst Witiel Postscheck-Konto: Bürlin-Wost 1175-101. Bnnkleitzahl 100 1C010
Vorsitzender des Aufsichtsra's: Dr. Edu ird v. Schwartzkoppen Berliner Comnvir/bank AG, Berlin, Konto-Nr. ΚΜΐΟΟϋΟΟ, BankleiU-jhl HXJ-TO
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG. Benin. Konto-Nr. 211/5003. Qankleitiahl 100 /00
Handelsregister: AG Charlottonburg 93 HH3233 u. AG Kamen HRB 0061 KontoT'J H ^ afnktoU I iöoΓ^όϊοο ~" ''''"'
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Vt
Beispiel 23
2 g 3ß-Methoxyinethoxy-5^-androstan-17ß-ol werden, wie im Beispiel 20 beschrieben, mit Benzotrichlorid verestert. Man erhält 2,5 g 17ß-Bonzoyloxy-3ß-methoxyraethoxy-5oc-androstan vom Schmelzpunkt llö - 120°C (aus Methanol).
Beispiel 2h
1 g 17ß-Benzoyloxy-3ß-methoxymsthoxy-5ci-androstan werden mit 10 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Wasser und 1 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 ml Wasser zugefügt, das Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,f>9 g 17ß-Benzoyloxy-5a-androstan-3ß-ol vom Schmelzpunkt 192 - 195 C.
Beispiel 25
2 g 17ß-Benzoyloxy-3ß-tne"fchoxymethoxy-5-androsten werden in 12 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Methanol (7^3) mit 0,8 g Palladium-Katalysator (5'« auf Calciumcarbonat) bei 50 C und 20 atm hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Das beim Abkühlen ausgefallene Produkt wird mit Methylenchlorid in Lösung gebracht, vom Katalysator abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt. Man erhält 2. g 17R-Benzoyloxy-3ß-metho7-cymethoxy-5aandrostan vom Schmelzpunkt 11 ο - 120 C.
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Vorstund: Dr. Herbert Asmi3 · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jurgen Hamann Postanschrift: SCHERIMG AG - D-I Berlin 65 ■ Postfach 53 03 I! Dr. Hein* Hannss - Karl Otto M.ttel^nscMeid ■ Dr. Heust W.tzel Postsdieck-Kontu: Üerlin-Wost 1173-101 Bankleit/ihl 1C3 10010
Vor:;iUc.-ider d.?s Auisichlsrato: Dr. Eduard v.Saw,.irli<WM Bsrliiiar Com'nurzbTik AG, Berlin. Konlo-Nr. 1Ο3 7'·Λω. iJ.inktittiihl 1C3 '.00CO
Sitz der Gjsellsch:j[t: Berlin und B^rqkaiijii EJürliner Diäconta-B..nl< AG. Berlin. Konto-Mr. 241/icc?. B.!okleit-ahl ISO zc-iCJ
M.iiiJ-3lsri>c<ist2r: ACi Chariaite-iburj 3J HHU 23 J 'J. AG Kim?n HHBG051 Berlinsr HanJals-Of.jl.schV: - Frankfurter B ink-, B;,-;:n.
Konio-fir. 14-2.-,2. Bjr.klu.tzanl ICO202CO
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
ar
Beispiel 26
1,1 g 3ß-Methoxymethoxy-5-androsten-17-on werden wie im Beispiel 25 beschrieben hydriert. Das erhaltene Rohprodukt ist nicht ganz einheitlich und enthält neben 3ß-Methoxymethoxy-5a-androstan-17~on, von dem 0,65 g durch Kristallisation aus Methanol erhalten werden können, nach Anteile von 3ß-Methoxy~ methoxy-5a-androstan-17ß-ol. Durch Weiterhydrierung oder durch Reduktion mit Natriumborhydrid wird dieses Produkt zvitn Hauptprodukt
/3.0
708884/0240
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Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittetstenscheld · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahi 10010010
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Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Ser!iner gisconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr.241/5COB. Bankleitzahl 100700
Handelsregister: AG Charlouenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0051 Serl ne,r, H??dfLs'J?es,e. '?ΓΊν ^F^"Hurter Bank ~·Berlin·
Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200

Claims (1)

  1. SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    Pat entansprüche
    1. !Verfahren zur Herstellung von Androstan-17-on-Derivaten der
    allgemeinen Formel I
    RaO(CHRl)nO
    (D,
    worin
    die Bindung .... eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,
    η die Ziffern 1 oder 2 und
    R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten
    und worin
    R eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene
    (dt
    Alkylgruppe, oder falls η die Ziffer 2 bedeutet, auch ein
    Wasserstoffatom darstellt,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass man ein St«rin-Derivat der allgemeinen Formel II
    709884/0240 /31-.
    Vorstand: Dr. Harbsrl Asmis · Dr.Christian Brunn · Hans JOrgan Hamann Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Miltelstenscheid · Dr. Horst W:t:el
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Handelsregister: AG Charlottenburg S3 HRB 233 u. AG Kamen HR3 0051 Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postiach 65 03 11 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitjahi 1C010010 Berliner Commerzbank AG. Berlin, KoMo-Nr. 103700500. Bankleitzahl 1CO-IQOQO Berliner Disconto-BankAG, Berlin. KoMo-Nr. 241/5003. Bankleitzahl 100 7OQ Berliner Handels-Gesellschalt — Frankfurter Bank —, Berlin,
    Konto-Nr. 14-332, Bankleitzahl 100 7.0200
    B3 Et IV 3i/O5
    SL
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    R 0(CHR )
    d In
    (II),
    •worin . , η, R und R_ die obengenannte Bedeutung be-
    sitzen und
    R den 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoff rest eines Sterine darstellt, mit einer zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur fermentiert .
    2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel Ha
    R OCHR .0
    t-i JL
    CH,
    (Ha),
    worin . . . . , R und R die obengenannte Bedeutung besitzen und R. ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe darstellt,
    mit einer zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur fermentiert.
    709884/0240
    /32..
    Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr.Christian Brunn ■ Hans-Jürgen Hamann
    Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenschoid · Dr. Horst Witzel
    Vorsitzender das Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkc-ppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Handelsregister: AG Charloltenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB OOöl
    Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Bsrlin-West 1175-101, Bankleitrahl 10010010
    Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108/COSCO. Sankleitzahl 100 400
    Bertiner Disconto-Bank AG, Berlin, Konio-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700
    Berliner Hsndals-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin
    Konto-tlr. 14-362, BanWeitzahl 100 20200
    ί3 El IV 3i/05
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel Hb
    R2OCH2CH2O
    (Hb) ,
    ■worin . . . . und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und
    R. ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Athylgruppe darstellt,
    mit einer zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur fermentiert.
    k. Verfahren gemäss Anspruch 1 bis 35 dadurch gekennzeichnet, dass man zur Fermentation eine zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigte Mikroorganismenkultur der Gattungen Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacteriurn, Protaminobacter, Bacillus Nocardia, Streptomyces oder insbesondere der Gattung Mycobacterium verwendet.
    5. Verfahren zur Herstellung von Androstan-17-on-Dfirivaten der allgemeinen Formel V,
    709884/0240
    Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Brunn ■ Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
    Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittetstenscheid · Dr. Horst VVitzel Vorsitzender dos Aulsichisrats: Dr. Eduard v. Sthv/artzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Borqkamen Handelst71 -t-»r: ACi Charl.y,! ?nbur'j OT !IR3 23j u. AG K min ϋΓ!Ώ0?01
    Postächeck-Konto: Berlin-Wosl 1175-101, Bankleilzahl 10010010 Berliner Commsr.'bank AG. Berlin, Konto-Nr. 1O3 7CO5GO. Binklailiahl 100^00 00
    Berliner Droconto-fiank AG, Berlin, Konto-Nr. 2I1/EGC3. Bankieitzanl 100 700 00
    Burünor H.-"ndil'!-G^-;ill5chalt - Frankfurter Bank — Berlin Kci"!.··-Nr. \t-Z-i. Il ·>'"' .-ili.-hl iCO->.»(iü
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    worin die Bindung .... die in Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzt,
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein gemäss Anspruch 2 hergestellts Androstan-17-on-Derivat der allgemeinen Formel Ia
    R OCHR
    Ca J-
    (Ia),
    •worin . , . . , R, und R0 die obengenannte Bedeutung besitzen in gegenwart von H*-Ionen oder Levis-Säuren spaltet.
    6. Verfahren zur Herstellung von Androstan-Derivaten der allgemeinen Formel III
    R2OCJR1-O
    (III)
    709884/0240 /34...
    Vorstand: Dr. Herbert Asmiä ■ Dr.Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann Dr. Heinz Hannse - Karl OiIo Mittetstenscheid · Dr. Horst Wilzel
    Vorsitzender des Aufaichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
    Sitz der Gesellschalt: Berlin und Bergkamen Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleltzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleltzahl 100 400 00
    Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleltzahl 10070000
    Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank —. Berlin,
    Konto-Nr. 14-362, Banklaitzah! 100 20200 '
    «3 El W 36735
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    wor m
    und R0 die in Anspruch 2 genannte Bedeutung
    besitzen und R/- ein Wasserstoffatora oder einen bis zu zwei Kohlenstoffatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gemäss Anspruch 2 hergestelltes Androstan-17-on-Derivat der allgemeinen Formel Ia
    R0OO-CHR10-
    (Ia),
    reduziert oder mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel IV
    Me R1.
    (IV),
    worin R_ einen maximal 2-, Kohlenstoff atome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt und Me ein Alkalimetallatom oder ein Magnesium-Halogenidrest bedeutet, alkyliert.
    7. Verfahren zur Herstellung von Androstan-Derivaten der allgemeinen Formel VI
    709884/0240
    Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann Dr. Heinz Hannse - Karl Otto Mittelstenschsid · Dr. Horst Witzel Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppsn Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB0051
    /35-.-
    Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 100 10010 Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 1037003 00. BanklsitZJhl 100-100
    Berliner Disconto-aank AG. Berlin. Konlo-Nr. 241/5003, Bankleitzahl 100 70000 Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
    .Konto-Kr. 14-352, Bankleitzahl 100 20200
    Ϊ3 El JV 3S705
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    ■worin n, Rn und R0 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und
    X eine Carboxylgruppe oder eine Hydroxymethylengruppe bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein gemäss Anspruch 1 hergestelltes 5-Androsten-17-on-Derivat der allgemeinen Formel Ic
    (Ic),
    worin n, R1 und R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung be-
    sitzen,
    hydriert.
    709884/0240
    Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann
    Dr. Hainz H3nnse - Karl OUo Mittelsienscheid - Dr. Horst Witrel Vorsitzender des Aufsichtsrais: Dr. Eduard v.Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AG CharlottenburgS3HRB283 u.AG Kamsn HR8 006I Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 - Postfach 650J11 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 103 700600. Bankleitzahl 100 400
    Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konlo-Nr. 241/5003. Bankleitzahl 100 700
    Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank — Berlin Konlo-Nr. 14-362, ßanklaiUahl 10020200
    R3 Et IV 3.-/05
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