DE2628558C2

DE2628558C2 -

Info

Publication number: DE2628558C2
Application number: DE2628558A
Authority: DE
Inventors: Edgar Eriksoo; Sten Sture Haelsingborg Se Kelfve
Original assignee: LEO HAELSOVAEGEN HAELSINGBORG SE AB
Current assignee: H Lundbeck AB
Priority date: 1975-07-03
Filing date: 1976-06-25
Publication date: 1989-11-16
Also published as: US4172074A; CH618686A5; JPS6014030B2; FR2316234B1; FR2316234A1; SE7607565L; IE43255L; GB1497306A; CA1079274A; JPS527982A; DE2628558A1; BE843691A; IE43255B1

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids des 4′-Chlor- 2-{[3-(10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl-propyl]- methylamino}-acetophenons, das nachfolgend als "Lofepraminhydrochlorid" bezeichnet wird. Die freie Base wird im folgenden "Lofepramin" genannt.

Das Lofepraminhydrochlorid stellt eine Verbindung dar, die sich - wie gefunden wurde - als klinisch wirksam gegen Störungen des Zentralnervensystems erwiesen hat, insbesondere zur Behandlung von psychischen Depressionen. Ein Verfahren zur Herstellung Lofepraminhydrochlorid ist in der GB-PS 11 77 525 beschrieben, in der zugleich die Bedingungen breit offenbart sind, unter denen die Umsetzung durchgeführt werden kann. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Arbeitsmethode, bei der 10,11-Dihydro-5-[3-(methylamino)-propyl] -5H-dibenz(b,f)azepin mit 2-Brom-4′-chloracetophenon in Benzol in Gegenwart einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat (Zweiphasensystem) umgesetzt wird, wird von E. Eriksoo und O. Rohte in Arzneimittelforschung 20, Seiten 1561 bis 1569 (1970) beschrieben. Auch diese bekannte Arbeitsmethode bietet jedoch Schwierigkeiten bestimmter Art, insbesondere dann, wenn sie auf großtechnischen Maßstab übertragen werden soll. So führen bereits geringfügige, unbeabsichtigte Variationen der Verfahrensbedingungen häufig zu verfärbten Produkten, die schwer zu reinigen sind (vgl. hierzu das weiter unten angeführte Vergleichsbeispiel).

Insbesondere besteht eine der Schwierigkeiten darin, daß nach dem bekannten Verfahren gemäß früher vorgeschlagenen Bedingungen das Zwischenprodukt Lofepramin aus dem Lösungsmittel, in dem es gebildet worden ist, nicht oder nicht in fester Form isoliert werden kann. Weiterhin ist es bei der Anwendung der bekannten Methode zur Herstellung von Aminhydrochloriden durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel zur Base äußerst schwierig, wenn nicht gar unmöglich, die richtige Chlorwasserstoffmenge zuzuführen, besonders dann, wenn der genaue Gehalt an der Base nicht bekannt ist. Die Menge des Chlorwasserstoffs ist aber kritisch, da das Lofepraminhydrochlorid durch einen Säureüberschuß schnell verfärbt wird.

Die Erfindung hat ein verbessertes Verfahren zum Ziel, bei dem die oben angeführten Schwierigkeiten nicht auftreten.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch

(I) Umsetzung von 10,11-Dihydro-5-[3-(methyl amino)-propyl]-5H-dibenz(b,f)azepin mit 2-Brom-4′-chloracetophenon, in einem Lösungsmittel, das aus der Gruppe Äthylacetat, Methyl-isobutylketon, Octanon-(2), Heptanon-(3), Diisobutylketon, tert.-Butylacetat, n-Butylacetat, n-Amylacetat, Äthyl-isobutyrat, Butanon, Cyclohexanon, Propylacetat und Isopropylacetat ausgewählt ist, in Gegenwart einer wäßrigen Phase, die einen pH-Wert von etwa 6 und 9 aufweist, wonach man die gebildete Ausfällung des Lofepramins in Stufe
(II) isoliert und in Stufe
(III) das isolierte Lofepramin in dessen Hydrochlorid überführt, die genannte Aufgabe gelöst wird.

Die pH-Wert-Einstellung der wäßrigen Phase geschieht mit einer inerten Puffersubstanz. Diese Beobachtung, daß nämlich die Verbindung Lofepramin als Reaktionsprodukt aus diesen beiden Ausgangsmaterialien spontan auskristallisiert werden kann, wenn man das spezifische Lösungsmittel verwendet, das nach der Lehre der Erfindung vorgeschrieben ist bildet die Grundlage für die vorteilhaften Ergebnisse, die in der ersten Stufe der vorliegenden Erfindung erhalten werden, und sie war in der Tat nicht voraussehbar. Die Nichtvoraussehbarkeit der Erfindung und ihrer überraschenden Ergebnisse ist um so bemerkenswerter, wenn man sie im Licht der früheren Erfahrungen betrachtet, die mit nahe verwandten Verbindungen des gleichen allgemeinen Typs und derselben allgemeinen Struktur gewonnen worden waren, welche Verbindungen dann, wenn man sie aus analogen Reaktionskomponenten und in denselben Lösungsmitteln, wie sie bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, herzustellen versuchte, nicht als Reaktionsprodukte kristallisiert werden konnten.

Zur Durchführung der Stufe (III), der Überführung des in der vorangehend beschriebenen Weise aus Stufe (II) erhaltenen Lofepramins in das Hydrochlorid, wird dieses dann gemäß Stufe (IIIa) in einem flüssigen Chlorkohlenwasserstoff, der nicht mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweist und in dem wenigstens ein Kohlenstoffatom sowohl Wasserstoff- als auch Chloratome trägt, insbesondere in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,1,-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan und Trichloräthylen, gelöst und gemäß Stufe (IIIb) mit einem Überschuß wäßriger Salzsäure, vorzugsweise mit wenig mehr als der äquivalenten Menge dieser Säure - für gewöhnlich unter Rühren -, vermischt, wodurch das Hydrochlorid in der organischen Phase oder an der Grenzfläche zwischen der organischen Phase und der wäßrigen Phase durch Umsetzung der stöchiometrischen Menge des Lofepramins und des Chlorwasserstoffs gebildet wird. Das Hydrochlorid bleibt in der organischen Phase, aus der es leicht gewonnen werden kann.

Der Überschuß der Salzsäure in der wäßrigen Phase beträgt vorzugsweise nicht mehr als etwa 50% über die stöchiometrische Menge hinaus, und zwar lediglich aus Gründen der Wirtschaftlichkeit. Das Hydrochlorid wird dann gemäß Stufe (IIIc) aus der Lösung in dem organischen Lösungsmittel vermittels Eindampfen bis zur Trockne, gegebenenfalls im Vakuum, isoliert, und der Rückstand kann dann in einem organischen Lösungsmittel, wie Butanon, gelöst und daraus leicht auskristallisiert werden.

Diese zweite Stufe der erfindungsgemäßen Arbeitsweise, umfaßt eine völlig unkonventionelle Lösung des Problems der Bildung des Salzsäure-Additionssalzes des bestimmten freien basischen tertiären Amin-Zwischenprodukts durch dessen Kontakt mit einer wäßrigen Phase, die eine gelöste, über die zur vollständigen Umsetzung mit dem Zwischenprodukt erforderliche Menge hinausgehende Menge Salzsäure enthält, wobei das Zwischenprodukt in einem bestimmten Typ einer organischen Phase gelöst ist. Sie beugt jenen Nachteilen vor, die bei den vorbekannten praktischen Methoden zur Herstellung des gleichen Endprodukts aus denselben beiden Reaktionskomponenten in Erscheinung treten, und sie ermöglicht die Gewinnung des gewünschten Salzsäure-Additionssalzes in einer bisher unerreichten Reinheit und ohne die unerwünschte Verfärbung, die das Produkt aufwies, das man nach den bisher verfügbaren Prozeduren erhielt, und zwar trotz des Umstandes, daß ein beträchtlicher Überschuß an Salzsäure verwendet werden kann, der wiederum ein genaues Abmessen der Mengen der Reaktionskomponenten unnötig macht.

Die Kombination dieser beiden Arbeitsstufen zu einem ein Ganzes bildenden Arbeitsprozeß ermöglicht es, daß diese Vorteile zusammen mit Ausbeuten und Umwandlungsgraden in bisher nicht erreichter Höhe mit Leichtigkeit erzielt werden.

Bei der zur Bildung des Lofepramins durchgeführten Hauptreaktion stellen Äthylacetat und Methyl-isobutylketon die bevorzugt in Frage kommenden Lösungsmittel dar.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10 bis 40°C, insbesondere bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, durchgeführt. Zu den geeigneten Puffersubstanzen gehören Alkalibicarbonate, -carbonate und -phosphate.

Das nach der erfindungsgemäßen, oben angegebenen Arbeitsweise erhaltene Lofepraminhydrochlorid weist eine beträchtlich verbesserte Reinheit und ein wesentlich verbessertes Aussehen auf, und das Verfahren eignet sich, wie gefunden wurde, gut für eine Herstellung in großtechnischem Maßstab. Das Produkt kann für den beabsichtigten Zweck ohne weitere Reinigung verwendet werden.

Die Erfindung soll nun durch die nachstehenden Beispiele, die keinerlei einschränkenden Charakter haben, näher erläutert werden.

Beispiel 1

50 kg 10,11-Dihydro-5-[3-(methylamino)-propyl]-5H-dibenz- (b,f)azepinhydrochlorid werden in 150 l Wasser gelöst, und es werden 50 l Äthylacetat zugegeben, und darauf folgt ein Zusatz von 16,8 l einer wäßrigen 10molaren Natriumhydroxidlösung. Die Temperatur wird auf 20 bis 24°C eingestellt. Dann werden 22,2 kg Natriumbicarbonat zugegeben, woran sich ein Zusatz von 42,4 kg 2-Brom-4′-chloracetophenon in vier gleichen Portionen alle 15 Minuten anschließt, wobei das Reaktionsgemisch intensiv gerührt wird. Das Rühren wird 2 Stunden lang fortgesetzt, und während dieser Zeit tritt ein weißer Niederschlag auf. Der aus Lofepramin bestehende Niederschlag wird dann abfiltriert und mit 50 l Wasser, mit 50 l Methanol und zum Schluß wieder mit 50 l Wasser ausgewaschen. Das so erhaltene Zwischenprodukt wird in 100 l Methylenchlorid gelöst und 1 Stunde mit einer Lösung von 13 l konzentrierter Salzsäure in 50 l Wasser verrührt. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der ölige Rückstand wird aus 175 l Butanon auskristallisiert, und es werden 66 kg Lofepraminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 152 bis 154°C erhalten, was einer Gesamtausbeute von etwa 88% entspricht.

Beispiel 2

Es wird die Arbeitsweise des Beispiels 1 wiederholt, wobei an Stelle des in Beispiel 1 verwendeten Äthylacetats Methylisobutylketon, Cyclohexanon, Butanon, Propylacetat und Isopropylacetat benutzt werden. Es werden analog Ergebnisse erhalten.

Beispiel 3

Es wird die Arbeitsweise des Beispiels 1 wiederholt, wobei an Stelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylenchlorids Chloroform, 1,1-Dichloräthan, Trichloräthylen und 1,2-Dichloräthan benutzt werden. Es werden analoge Ergebnisse erhalten.

Vergleichsbeispiel

10,11-Dihydro-5-[3-(methylamino)-propyl]-5H-dibenz(b,f)- azepinhydrochlorid (5,7 kg) werden in 15 l Wasser gelöst, wonach 0,753 kg NaOH und 2,02 kg NaHCO₃ der erhaltenen Lösung zugesetzt werden.

Es werden 35 l Benzol und danach 4,24 kg 2-Brom-4′-chloracetophenon in vier gleichen Portionen alle 15 Minuten zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch intensiv gerührt wird. Das Rühren wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang fortgesetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird mit 1 l 2-m-wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen, und es werden 6,2 l einer 3-m-Lösung von Chlorwasserstoff in Äthyläther zugegeben. Das entstandene Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 25 l Butanon gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Lofepraminhydrochlorid in Form grünstichig grauer Kristalle aus, und es wird abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 5,2 kg, der Schmelzpunkt liegt bei 150 bis 152°C. Durch Umkristallisation aus Butanon wird die Verfärbung nicht beseitigt. Technisch unbefriedigende Ergebnisse werden auch erhalten, wenn die Umsetzung in Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Methylacetat, Methanol und Äthanol durchgeführt wird.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids von 4′-Chlor-2-{[3-(10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl)- propyl]-methylamino}-acetophenon (Lofepramin-hydrochlorid) der Formel durch Umsetzung von 10,11-Dihydro-5-[3-(methylamino)- propyl]-5H-dibenz(b,f)azepin mit 2-Brom-4′-chloracetophenon unter Anwendung eines Zweiphasensystems, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Stufe

(I) in einem Lösungsmittel, das aus der Gruppe Äthylacetat, Methyl-isobutylketon, Butanon, Cyclohexanon, Propylacetat, Octanon-(2), Heptanon-(3), Diisobutylketon, tert.-Butylacetat, n-Butylacetat, n-Amylacetat, Äthylisobutyrat oder Isopropylacetat ausgewählt ist in Gegenwart einer wäßrigen Phase, die einen pH-Wert zwischen etwa 6 und 9 aufweist, durchführt, die gebildete Ausfällung des Lofepramins in Stufe
(II) isoliert und in Stufe
(III) das isolierte Lofepramin in dessen Hydrochlorid überführt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe

(IIIa) das aus der Stufe (II) isolierte Lofepramin in einem flüssigen Chlorkohlenwasserstoff, der nicht mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweist und in dem wenigstens ein Kohlenstoffatom sowohl Wasserstoff als auch Chloratome trägt, löst, in Stufe
(IIIb) die so erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Salzsäure in einer Menge, die der Menge des gelösten Lofepramins zumindest äquivalent ist, vermischt und in Stufe
(III) das entstandene Lofepraminhydrochlorid aus der organischen Phase gewinnt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das halogenierte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel aus der Stoffgruppe Methylenchlorid, Chloroform, 1,1-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan und Trichloräthylen ausgewählt ist.