DE2627190A1 - Neue fuenfring-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

Hamburg, den 15· Juni 1976 191376

Priorität: 25- Juni 1975

Pat.Anm.Nr. 75 19

Anmelder:

AGENCE KATIONALE DE VALORISATION
DE LA RECHERCHE

13» rue Madeleine Michelis
E-92 Neuilly S/Seine

Neue Fünfring-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung bezieht sich auf neue Fünfring-Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Wirkstoff in pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Bestimmte Alkaloide, die die Gerüstbasis von Eburan haben, wie beispielsweise das Vincamin und dessen Derivate, besitzen bemerkenswerte therapeutische Eigenschaften und sind speziell brauchbar zur Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen.

Gegenstand der Erfindung sind neue Fünfring-Verbindungen, die ein dem Eburan ähnliches Basisgerüst haben, und speziell ein Gerüst vom Typ des Oxa-E-homoeburans aufweisen, sowie deren Salze. Die Erfindung umfaßt weiterhin die Herstellung dieser neuen Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zu sammensetzungen .

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Die erfindungsgemäßen Fünfring-Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

(I)

R ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxymethylrest, und R, ein Wasserstoff atom bedeuten, und dabei R und R.. in transKonfiguration zueinander angeordnet sein oder auch gemeinsam eine Doppelbindung bilden können, und R₂ und R-, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoff- oder ein Ilalogenatom, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl- oder einen eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisenden Alkyloxylrest stehen oder zusammen einen Methylendioxyrest bilden.

Die Erfindung bezieht sich auch auf die optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) , in denen R ein Wasserstoff atom oder einen Ilydroxymethylrest bedeutet, R und^R., in trans-Stellung zueinander stehen und R« und R. die zuvor angegebene Bedeutung haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Immoniumsalz der allgemeinen Formel

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worin R/ R₂ und R₃ die zuvor angegebene Bedeutung haben und x" für ein Anion, beispielweise das Perchlorat-Ion (ClO₄"") steht, in saurem Medium reduziert wird.

Die Reduktion kann mittels eines Alkaliborhydrids, beispielsweise Natriumborhydrid, bei einem pH-Wert um etwa 6 in hydroalkoholischem Medium vorgenommen werden. Es ist nicht erforderlich, das Produkt der Pormal (II) zu isolieren, bevor die Reduktion durchgeführt wird, vielmehr ist es besonders vorteilhaft, das Immöniumsalz der Formel (II) in situ hergestellt, für die Reduktion zu benutzen.

Andere an sich bekannte und beim erfindungsgemäßen Verfahren besonders brauchbare Reduktionsmittel sind beispielsweise Wasserstoff in Anwesenheit eines Platinoxids oder mit Palladium beaufschlagterKohle.

Man kann das Immöniumsalz der Formel (II) in der Weise gewinnen, daß man Formaldehyd auf ein Enamin der allgemeinen Formel:

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worin R„ und R_ die zuvor angegebene Bedeutung haben, zur Einwirkung bringt und danach die Salzbildung vornimmt.

Im allgemeinen läßt sich die Kondensation von Formaldehyd mit dem Snamin der Formel (III) in hydroalkoholischem Medium, beispielsweise einem Gemisch aus Wasser und Alkohol, bei einer Temperatur zwischen 20 C und der Siedetemperatur des als Reaktionsmedium eingesetzten Flüssigkeitsgemisches durchführen, Salzbildung wird durch Zugabe iner Säure, wie beispielsweise der Perchlorsäure, zu dem Reaktionsmedium vorgenommen.

Bei der Kondensation des Formaldehyds mit dem Enamin der Formel (III) kann je nach den relativen Mengen an Formaldehyd und Enarain, der Temperatur und der Reaktionsdauer entweder ein Immoniumsalz der Formel (II), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein Immoniumsalz der Formel (II), worin R einen Hydroxymethylrest bedeutet, oder ein Gemisch dieser beiden Salze entstehen. Im letztgenannten Fall führt die anschliessende Reduktion zu einem Gemisch von Produkten der Formel (I), woraus die einzelnen Verbindungen mittels üblicher physikochemischer Methoden, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, isoliert werden können.

Man kann das Immoniumsals der Formel (II), worin R einen Hydroxymethylrest bedeutet auch durch Einwirkung von Formaldehyd auf ein Immoniumsalz der Formel (II), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, gewinnen.

Das Enamin der Formel (III) läßt sich aus einem Immoniumsalz der allgemeinen Formel:

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-ir^

worin R« und R- die zuvor angegebene Bedeutung haben und X für ein Anion, wie beispielsweise das Perchloration oder das Chloridion steht, durch Abspalten eines Protons in alkalischem Medium gewinnen.

Die Abspaltung eines Protons läßt sich durch Zugabe einer wässerigen Natronlaugelösung durchführen.

Das Immoniumsalz der Formel (IV) kann man in der Weise gewinnen, daß man auf ein Derivat eines Tryptamins der Formel:

worin R„ und R_ die zuvor angegebene Bedeutung haben, zunächst Phosphoroxychlorid und danach gegebenenfalls ein Alkaliperchlorat, wie beispielsweise Natriumperchlorat, zur Einwirkung bringt.

Die Cyclisation mittels Phosphoroxychlorid läßt sich in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Dichloräthan, bei einer Temperatur zwischen 2O°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums durchführen.

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Das Tryptamin der Formel (V) kann man nach einer der nachfolgend aufgeführten Methoden herstellen:

1) Durch Einwirkung von Brom-5-valeriansäureäthylester auf ein Tryptamin der allgemeinen Formel:

worin R~ und R^ die zuvor angegebene Bedeutung haben;

2) Durch Einwirkung von Diäthoxy-4,4-butyl-l-piperidon-2 auf ein Hydrazin der allgemeinen Formel:

worin R„ und R- die zuvor angegebene Bedeutung haben.

Im allgemeinen arbeitet man in Anwesenheit von Zinkchlorid bei einer Temperatur in der Nähe von 180 C oder in verdünnter Salzsäure bei einer Temperatur um etwa 80 C.

Das (Diäthoxy-4,4-butyl)-l-piperidon-2 kann man durch Einwirkung von Brom-5-valeriansäureäthylester auf das Diäthoxy-4 ,4-butylamin herstellen.

Das Enamin der Formel (III) kann außerdem nach dem Verfahren von E. Wenkert und B. Wickberg, J.Amer. Chem. Soc, 84, 4914 (1962) und J. Amer. Chem. Soc, 87, 1580 (1965) oder nach der Methode von R.N. Scl^fc-^ftd. T.J.. J^eipzig, J. Het. Chem., 43,

101 (1966) oder G.C. Moinisson, W. Cetenko, J. Shavel, in J. Org. Chem. 2771 (1964) hergestellt werden.

Erfindungsgemäß kann man Produkte der Formel (I), in denen R und R- zusammen eine Dopnelbindung bilden, durch Behandlung eines Immoniumsalzes der Formel (II), in der R für ein Wasserstoff atom steht, im alkalischen Medium herstellen.

Die Protonenabspaltung nimmt man allgemein mittels einer Mineralbase, wie beispielsweise Natronlauge, vor.

Die Produkte der Formel (I) lassen sich mit den dafür üblichen und bekannten Methoden in ihre optischen Isomeren aufspalten. Besonders vorteilhaft ist es, wenn man ein optisch aktives Salz eines Produktes der Formel (I) herstellt und dieses durch fraktionierte Kristallisation abtrennt. Die optisch aktive Base läßt sich mittels dem Fachmann bekannter Methoden aus dem Salz regenerieren. Bevorzugt wird die Aufspaltung mittels optisch aktiven Di-0,0¹-paratoluylweinsäuren vorgenommen.

Die neuen erfindungsgemäßen Produkte lassen sich gewünschtenfalls mittels physikalischer Methoden (Kristallisation, Chromathographie) oder auf chemischem Weg (Salzbildung, deren Kristallisation und Zersetzung in alkalischem Medium) reinigen.

Die Verbindungen kann man gewünschtenfalls mit Säuren in Säureadditionsverbindungen oder in quaternäre Ammoniumverbindungen oder in N-Oxyde umformen. Die Salzbildung läßt sich erreichen, wenn man die neuen Verbindungen auf Säuren oder reaktive Ester, wie beispielsweise ein Alkylhalogenid in einem geeig neten Lösungsmittel einwirken läßt. Als organische Lösungsmittel kann man beispielsweise Alkohole, Äther oder chlorierte

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Lösungsmittel benutzen. Das Salz fällt, gegebenenfalls nach Konzentrieren der Lösung, aus und kann durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt v/erden.

Die neuen erfindungsaemäßen Produkte und deren Salze haben sehr gute therapeutische Eigenschaften. Sie eignen sich insbesondere zur Therapie der cerebralen Insuffizienz und zur Behebung von Durchblutungsstörungen.

Es wurde gefunden, daß sie bei Tieren in Dosen zwischen 0,1 und 5 mg/kg intrvenös und in Dosen zwischen 5 und 50 mg/kg oral wirksam sind.
Im einzelnen:

Sie vermögen signifikant die Überlebenszeit von Mäusen zu verlängern, die sich in eingeschlossener Atmosphäre oder in fiktiver Höhe befinden.

Sie vermindern die Zeit bis zur Wiederaufnahme der Hirntätigkeit von Ratten, die einem durch Blutleere bedingten momentanen Sauerstoffmengel im Gehirn unterzogen worden waren , und

sie erhöhen die Blutzufuhr durch die Femoralarterien und Coronararterien beim gelähmten Hund.

Sie wirken darüber hinaus nur schwach toxisch. Oral gegeben beträgt die 50% letale Dosis (DL₅₀) bei Mäusen generall mehr als 200 mg/kg.

Die neuen Verbindungen können fü. ·> ehe Zwecke als Basen oder in Form der pharmazeutisch verträglichen Salze, d.h. in den verabreichten Dosen nicht toxisch wirkenden Salzen, verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung noch näher erläutert,

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Die Struktur der nachfolgend erwähnte Produkte, speziell die Struktur des trans-1,12b-Octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12bmethanoxymethano-1,12-indolo-(2, 3-a) -chinolizin, wurde durch Analyse mittels Röntgenstrahlen und die Struktur der anderen Produkte, bei denen sowohl R als auch R, ein Wasserstoffatom bedeutet, wurde durch Vergleich mit bekannten Spektren bestätigt.

Beispiel 1

In 50 cm Äthanol wurde 1 g IIexahydro-2 , 3 ,4 ,6 ,7 , 12-indolo-(2,3-a) -chinolizin gelöst, und dann wurden 5 cm einer 40¹ wässerigen Formollösung hinzu gegeben.

Das Reaktionsgemisch wurde uner Rühren 10 Minuten auf 70 C erhitzt. Es v/urden 2 cm Perchlorsäure zuqegeben und danach wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten in kleinen Teilmengen 2 g Natriumborhydrid hinzu gefügt.

Nach Zugabe von 200 cm an mit Natriumchlorid gesättigtem Wcissor wurde mit 200 cm" Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand gewonnen, der in Chloroform gelöst über eine Säule von 80 g Kieselerde filtriert wurde. Mit Chloroform wurden erste Fraktionen (etwa 1 Liter) eluiert, aus denen 1,1 g trans-l,12b-octahydro-l,2_/3,4,6,7,12, 12b-methanoxymethano-l,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin gewonnen wurden, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 150 C hatte und die folgenden Kennwerte aufwies :

Infrarot-Spektrum: (in Chloroformlösunq bpst-imniH Randen bei

2860 - 2800 und 2755 - ■„■ die trans-Chinolizind-Verkettung cnarakterisierten (Bohlmann-Banden). Massen-Spektrum: Massenpeaks bei m/e 268 (M⁺" 100%), 267,237,

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NMR-Spektrum (CDCl-):

411 aromatisch zwischen 7,6 und 6,9 ppm; 211 (Na-CH₂-O): 2 Dubletten zentriert bei 5,78 und 4,85 ppm

J_AB = 12 Hz;

211 (OCH₂-C-O : 2 Quadrubletten zentriert bei 3,92 und 3,3 ppm H (J_AB= 12 Hz, J_AX= 4 Hz, J_BX = 10 Kz).

Das entsprechende tartrat läßt sich in der Weise herstellen, daß 1,1 g der oben beschriebenen Base in 40 cm Methanol qe-

löst und dann 0,3 g in 3O cm Methanol gelöste Weinsäure zugegeben werden. Nach Konzentrieren des Methanols fällt das Salz aus; Nach Trocknen an der Luft wurden 1,1g des Tartratrs von trans-1,12b-0ctahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b-methanoxymcthano-1,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 222°C erhalten (Ausbeute: 79%).

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 0,1 g Hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin in 20 cm Äthanol wurdei

riqen Lösung von Formol zugegeben.

chinolizin in 20 cm Äthanol wurden 2 cm einer 40%igen wässe-

Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 15 Minuten lang auf (iO C erwärmt. Nach Xonzentrieren der hydroalkoholischen Lösung wurden 0,1 cm Perchlorsäure zugegeben. Die sich bildende Ausfällung wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wurden 85 mg des Perchlorats erhalten, das, anchdem es mit einem Tropfen konzentriertem Natron alkalisch gemacht worden war, 35 mg an Methanoxymethano-l,12-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin ergab, das folgende Kennwerte aufwies: Massen-Spektrum: Massenpeak bei ni/e 266 (M 100%) NMR-Spektrum (CDCl ):

4H aromatisch zwischen 7,6 und 6,9 ppm; 2 if (Na-CH₂-O): 1 Singulett bei 5,8 ppm; 2H (0-CH₂)': 1 Singulett verbreitet bei 4,45 ppm.

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- li -

Beispiel 3

a) Zu in 100 cm Alkohol gelöstem 1 g des Perchlornts von Hexahydro-I ,2,3,4,6,7,1211-indolo- (2 , 3-a) -chinolizinium wurden 0, 3g Natriumcarbonat und dann 25 cm einer 4O3iqen wässerigen Lösung von Formol zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde 30 Minuten lang auf 60 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 200 cm

Wasser zugesetzt, und dann wurde mit 200 cm Chloroform extrahiert.

Nach dem Trocknen der Chloroformlösung über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 100 cm Methanol aufgenommen, über eine Zeitspanne von 10 Minuten wurde 1 g Natriumborhydrid zugegeben. Mittels Dünnschichtchromatographie wurde der Reaktionsverlauf verfolgt. Nach üblicher Behandlung wurden 0,45 g IIydroxymethyl-1 -octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b-methanoxymethano-l,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin mit einem Schmelzpunkt v<
physikalischen Kennwerten gewonnen:

chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 148 C und den folgenden

Massen-Spektrum:' Massenpeaks bei m/e : 298 (M * 100%).

NMR-Spektrum (CDCl₃):

411 aromatisch zwischen 7,55 und 7 ppm; 2H (Na-CII₂O): 2 Dubletten zentriert bei 5,88 und 4,99 ppm

(J_AB- 12 Hz);
411 (-0-CII₂-C-CH₂-OH): starke Linie zentriert bei 3,6 ppm.

b) Zur Gewinnung des Chlorhydrats wurde die zuvor erwähnte Verbindung in einer geringen Menge Methanol gelöst, und es wurden einige Tropfen konzentrierten (12 n) Salzsäure zugefügt.

Das gewonnene Chlorhydrat hatte nach Umkristallisieren in Kthylacetat-Methanol (50/50) Gemisch einen Schmelzpunkt von 218-219°C.

c) Das ^^^^

oxymethano-1,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin konnte aus dem Hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin wie folgt gewonnen werden:

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3
Zu in 1 cm Äthanol gelöstem 1 g Hexahydro-2 ,, 3 , 4 , 6 ,7 ,12-

indolo-(2,3-a)-chinolizin wurden 40 cm einer 4O«iaen wässerigen Formollösung zugegeben. Es wurde 30 Minuten lang boi einer Temperatur von 60 C gerührt. Dann wurde mit 50 cm Methanol verdünnt und anschließend mit 6 g Natriumborhydrid reduziert. Danach wurden 200 cm einer gesättigten wässeri- csen Matriumchloridlösung zugefügt und anschließend zweimal mit 200 cra^J Chloroform extrahiert.

Nachdem in üblicher Weise aufgearbeitet worden war, konnten 0,3g Hydroxymethy1-1-octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b-methanoxyir,2thano-i,12-indolo-(2,3-a) -chinolizin gewonnen werden. Es handelte sich um das gleiche Produkt, wie es nach Beispiel 3 a) erhalten worden war.

Beispiel 4

Eine Lösung von 4,6 g Methoxy-lO-hexahydro-2,3 ,4 ,6 ,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin in 460 cm Äthanol wurde auf 60 C erwärmt. Dann wurden innerhalb 1 Minute unter Stickstoffatmosphäre 9 cm einer 30%igen wässerigen Formaldehydlösung zugesetzt. Man ließ das Gemisch genau 10 Minuten lang bei 65 C stehen, gab dann 2,39 cm 70%ige Perchlorsäure zu und kühlte in einem Eisbad auf 20 C ab. Alsdann wurden in kleinen Teilmengen 3,15 g Natriumborhydrid zugesetzt, und dann ließ man das Reaktionsgemisch 45 Minuten lang unter Rühren stehen.

Nach Verdünnen mit 180 cm einer gesättigten Natriumchlorid-

3 3

lösung und 800 cm Wasser wurde dreimal mit 250 cm Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wurde zweimal mit 100 cm Wasser gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 20 G zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit 200 cm siedendem Isopropyloxid aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde, nachdem ein brauner Rückstand abfiltriert worden war, bis zu einem Volumen von 150 cm konzentriert. Mach einstüaSiger Kühlung bei v4°C warden die Kristalle abfiltriert und unter vermindertem Druck (20 ma Hg) bei

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20 C getrocknet. Auf diese Weise wurden 3,5q trans-1,12b-Methoxy-10-octahydro~l ,2,3,4,6,7,12,12b-methanoxymethanol-1,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 136 C gewonnen.

Nach Umkristallisieren aus einem Aceton-Wasser-Gemisch ( Volumenverhältnis 1-2) lag dor Schmelzpunkt des Produktes

bei 140°C.	Berechnet ΐ	ϊ C	72	,46	H	7	,43	N	9	,39	O	10,	72
Analyse:	Gefunden		71	,6		7	,25		9	,15		11,	5

Das Methoxy-lO-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin konnte auch in folgender Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 5,44 g /~(Methoxy-6-indolyl-3)-2-äthyl7~ l-piperidon-2 in 300 cm Dichlor-1,2-äthan wurden unter Stickstof fatmosphäre und unter Rühren innerhalb 10 Minuten 5 ci.i Phosphoroxychlorid zugegeben. Es wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und dann ließ man die Temperatur auf 5O c absinken. Es wurden danach 150 cm destilliertes Wasser zugegeben und erneut 45 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen auf 50 C wurde das Reaktionsqemisch dekan-

3 tiert. Die organische Phase wurde zweimal mit 20 cm etwa 50 C warmem Wasser extrahiert. Der wässerigen Phase wurden 6 g Natriumperchlorat zugesetzt.

Nachdem das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei 4°C erkaltet war, wurde die Ausfällung abfiltriert und unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) bei 20°C getrocknet.

Es wurden auf diese Weise 6,5 g Perchlorat von Methoxy-10-hexahydro-1,2,3,4,6,7,12H-indolo-(2,3-a)-chinolizium in Form einer, hellgrünen kristallinen Feststoffs gewonnen.

Das Produkt wurde in 400 cm kochendem Methanol gelöst. Es

3
wurden 400 cm destilliertes Wasser zugegeben, und dann ließ

man auf 20°C abkühlen. Danach wurden unter Rühren 2 cm 10 η Natronlauge Tropfen für Tropfen zugegeben, bis der pH—

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Wort auf etwa IO angestiegen war. In einem Eisbad wurde das Gemisch abgekühlt. Nach einstündigem Abkühlen wurde das gewonnene Produkt abfiltriert und unter vermirrärtem Druck (0,5 mm Hg) bei 20 C getrocknet. Es wurden auf diese Weise 4,6 g Methoxy-10-hexahyaro-2_/3,4_/6,7,12-inclolo- (2,3-a) -chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 166°C gewonnen.

Das /~(Methoxy-6-indolyl-3) -2-äthyJ-7~l-piperidon-2 konnte wie folT/'thergestellt werden:

In Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß wurde eine Suspension von 9,5 g Methoxy-6-tryptamin und 5,32 g Natriumcarbonat in 124 cm Methoxyäthanol erwärmt. Dann wurde innerhalb 30 Stu.i- clan unter Rühren eine Lösung von 10,4 g Bromvaleriansäureäthylester in 82 cm Methoxyäthanol zugegeben. Nach Beendigung der Zugabo wurde noch 1 1/2 Stunden weiter gerührt und unter Rückfluß behandelt, und danach wurde dag Gemisch unter vermindertem Druck (O,5 mm Hg) auf ein Volumen von 50 cm konzentriert. Anschließend wurde mit 500 cm destilliertem "-nmr verdünnt

und dreimal mit 2OO cm Chlormethan ex· organische Phase wurde zweimal mit loo cm einer ü-baizsäurelö.sung und zweimal mit 100 cm einer gesättigten Natriurachloridiösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Behandlung mit Tierkohle und Filtrieren wurde unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 20 C zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wurden 11,2 g eines hellgelben Feststoffs gewonnen, der chromatographisch an einer Säule aus 15o g silikagel (pH neutral 0,05-0,2) mit einem Säulendurchmesser von 1,6 cm gereinigt. Ks wurde nacheinander mit 300 cm eines Gemisches aus Cyclohexan und Äthylacetat (VolumenverhSltnis 50-50) , 3OO cm eines Gemisches aus Cyclohexan und Äthylacetat (Vo-

3 3

lumenverhältnis 25-75), 600 cm Äthylacetat und 1200 cm' eines Gemisches aus Äthylacetat und Methanol (Volumenverhältnis 9 8-2) eluiert, und dabei wurden 100 cm Franktionen aufge-

Die Fraktionen 7-25 wurden vereinigt und unter ver-■ uem Druck (20 mm Hg) bei 20⁰C zur Trockene eingedampft.

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Auf diese Weise wurden 7,5 g /_ (Methoxy-G-indolyl-3) -2-MtIiV₁I/-l-niperidon-2 mit einem Schmelzpunkt von 14 6 C gewonnen.

Das Methoxy-6-tryptamin kann nach der von M.N. ßuvorov und Mitarb, in Zh. Obshch. Khira., 30, No. 9, 3118 (I960) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beisniel 5

Es wurden 18,5 g Fluor-lO-hexahydro-2,3,4,G,7,12-indolo-(2,3~a) -chinolizin in 2 Litern 60 C warmem Xthanol gelöst. Hs wurden auf einmal 49,2 cm 30%ige wässerige Formaldehydlösung zugesetzt. Man hielt das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang unter Rühren bei GO⁰C. Dann wurden 12,9 cm 651.ige Perchlorsäure zugegeben. Anschließend lieR man das Reaktionsgemisch auf 20 C abkühlen. Danach wurden 15,9 g Natriumborhydrid zugesetzt und unter Rühren 1 Stunde und 20 Minuten lang einwirken gelassen. Danach wurde das Reaktionscjemisch in 800 cm einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung ausgegossen. Es wurde 45 Minuten lang mit 800 cm' Methylenchlorid gerührt, und danach wurde die organische Phase abgetrennt. Die wässe-

rige Phase wurde dreimal mit 800 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 500 cm" destilliertem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat in Anwesenheit von 5 g Entfärbungskohle getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen zur Trockene unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wurden 21,2 g eines Rückstandes gewonnen, der mit 80 cm Methylenchlorid aufgenommen und über 70 g in einer Säule mit einem Durchmesser von 2,5 cm enthaltener Kieselsäure filtriert. Die Kieselsäure wurde mit 1,7 Litern Methylenchlorid ausgewaschen. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft. Es wurden 15,9 g eines kristallinen Rückstands gewonnen, der durch Umkristallisieren in 9 30 cm Is.opropyloxid gereinigt wurde. Auf diese Weise wurden 8,5 g trans-1,12b-Fluor-l-octahydro-l,2,4,6,7,12,12b-methanoxymethano-

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1,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin mit einem Schmelzpunkt von

158-159°C gewonnen.

Analyse Berechnet % C 71,31 II 6,69 F 6,63 N 9,78 Gefunden 71,40 6,65 6,75 §,60 .

Das Fluor-lO-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin kann in folgender Weise hergestellt werden:. Zu einer Suspension von 24 g /~(Fluor-6-indolyl-3)-2-äthyl7 -1-piperidon in 1 Liter Toluol wurden über eine Zeitspanne von 30 Minuten 24 cm Phosphoroxychlorid in 100 cm Toluol gelöst zugesetzt. Anschließend wurde 3 Stunden lang auf 80 C erhitzt. Danach ließ man abkühlen, und unter Rühren wurden

550 cm destilliertes Wasser zugesetzt. Erneut wurde 45 Minuten lang auf 80 C erhitzt. Dann ließ man auf 50 C abkühlen und trennte die wässerige Phase durch Dekantieren ab. Die organische Phase wurde zweimal mit 100 cm Wasser extrahiert. Unter Rühren wurden den vereinigten wässerigen Extrakten 24 g Natriumperchlorat, gelöst in 240 cm destilliertem Wasser, zugesetzt. Es schied sich ein Produkt ab. Nach 1 1/2 Stunden Kühlenlassen bei 4°C wurden die Kristalle abfiltriert. Auf diese Weise wurden 30,7 g des Perchlorats des Fluor-10-hexahydro-l,2,3,4,6,7,12H-indolo-(2,3-a)-chinolizinium mit einem Schmelzpunkt von 223°C gewonnen.

30,3 g des so erhaltenen Perchlorats wurden in 2,1 Liter kochendem Wasser gelöst. Es wurden 2 Liter destilliertes Wasser zugegeben, und dann ließ man auf eine Temperatur von etwa 20°C abkühlen. Anschließend wurden 100 cm n-Natronlauge zugesetzt. Es schied sich ein Produkt ab, das abfiltriert und mit 500 cm destilliertem Wasser gewaschen wurde. Auf diese Weise wurden 17,2 g Fluor-10-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2 ,3-a) -chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 134°C gewonnen.

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Das /~"(Fluor-6-indolyl-3) -2~äthyl7-i-piperidon konnte wie nachstehend beschrieben hergestellt werden:

3 Zu 22,7 g Fluor-6-tryptamin, gelöst in 6OO cm Methoxyäthanol, wurden 13,3 g wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt. Anschließend wurde unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Während 3 Tagen wurden 26,5 g Brom-5-valeriansnureäthy!ester in 50 cm Methoxyäthynol zugegeben. Dann wurde 5 Stunden lang weiter am Rückfluß behandelt. Nach beendigter Zugabe wurnc» unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 300 cm Wasser aufgenommen. Ils wurdo viermal mit 450 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt.^gunächst mit 100 cm η-Salzsäure und dann zweimal mit 100cm /gewaschen und in Anwesenheit von 0,2 g Entfärbungskohle über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen zur Trockene unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wurden 27,7 g eines kristallinen Rückstands gewonnen. Das Produkt wurde Chromatographisch an in einer einen Durchmesser von 3 cm aufweisenden Säule vorhandenen 125 g Kieselsäure und Eluieren mit 3,5 Litern Äthylacetat gereinigt. Nach dem Konzentrieren der Eluate wurden 24 g /~(Fluor-6-indolyl-3)-2-UtUyI/ -1-piperidon mit einem Schmelzpunkt von 146°C gewonnen.

Das Fluor-6-tryptamin kann nach den in der GB-PS 846 6 75 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Beispiel 6

Eine Suspension von 8,6 g Methyl-9-hexahydro-2,3,4,6,7,12-

indolo-(2,3-a)-chinolizin in 750 cm Äthanol wurde auf 60°C erhitzt. Man erhielt dabei eine Lösung, und dieser wurden in-

nerhalb 2 Minuten 20,6 cm einer 30%igen wässerigen Formaidehydlösung zugesetzt. Man hielt das Reaktionsaemisch 10 Minuten lang auf 60°C. Innerhalb einer Minute wurden 5,4 cm einer 70%igen Perchlorsäure zugegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch auf 20°C abgekühlt. Anschließend wurden in kleinen Teilmengen während einer Zeitspanne von 15 Minuten 7,1g Natriumborhydrid zugesetzt. Danach ließ man nochmals 30 rUnu-

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ton lang unter Rühren stehen und goß anschließend das Ge-

3
rni?;ch in 375 cm" einer gesättigten Natriumchlorid lösung aun.

Man ließ 15 Minuten lang unter TCühren stehen und extrahierte dann zweimal mit 400 cm Chloroform. Die organisehe Phase wurde getrocknet, über Entfärbungskohle filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wurden Q,8 g rohes Produkt erhalten, das an in einer Säule mit einem Durchmesser von 43 cm befindlichen 500 g basischem Aluminiumoxid chromatographiert wurde und mit Äthylenchlorid eluiert wurde. Dabei wurden Fraktionen von 120 cm aufgefangen. Die Fraktionen 2 bis 14 ergaben nach dem Konzentrieren 5 g des Produktes, das aus 50 cm Aceton umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurden 3,3 g trans-1,12b~Methy1-9-octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b-methanoxyiiiethano-1,12-indolo-(2 , 3-a) -chinolizin nit einem Schmelzpunkt von 183 C erhalten.

Analyse: Berechnet % C 76,56 H 7,85 N 9,0 2 Gefunden 76,5 7,6 9,7 ,

u- ^exahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin

kann wi.«._ loigt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 16 g /~(Methyl-5-indolyl-3)-2-Sthy17-1-piperidon-2 in 450 cm Toluol wurden 15 cm" Phosphoroxychlorid cregebe.n, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 85 C gerührt. Man ließ auf 20 C abkühlen, gab 200 cm Wasser zu und erhitzte erneut 40 Minuten unter Rühren auf 9O C. Danach wurde das Gemisch abgekühlt. Die organische Phase wurde dekantiert und mit 200 cm Wasser gewaschen. Die wässerigen Phasen wurden vereinigt und auf 40⁰C erwärmt. Es wurde dann innerhalb 3 Minuten eine Lösung von 15 g Natriumperchlorat in 100 cm Wasser zugesetzt. Es breitete sich ein öl aus. Nach dem Abkühlen wurde das Wasser dekantiert; zu dem Rückstand wurden 500 cm Wasser hinzugefügt, und es wurde unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen kristallisierte ein gelbes Produkt aus, das abfiltriert und getrocknet wurde. Auf diese Weise wurden 13,1g an Perchlorat von Methy1-9-hexahydro-l ,2,3,4,6,7,1211-indolo- (2 ,3-a) -chinolizinium in Form von gelben Kristallen gewonnen.

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Das so erhaltene Perchlorat wurde bei 50 C in einem Gemisch

3 3

aus 750 cm Wasser und 750 cm Methanol qelöst. Dann wurde der pH-Wert mit 4 η Natronlauge auf 20 eingestellt. Es bildete sich eine Emulsion/ die beim Abkühlen kristallisierte. Nachdem man 1 Stunde bei 5 C stehen gelassen hatte, wurde filtriert. Es konnten so 8,6 g Methyl-9-hexahydro-2,3_/4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 167 C erhalten werden.

Das £~(Methyl-5-indolyl-3)-2-äthyl7-l-piperidon--2 konnte wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 14 g Chlorhydrat, die unter Rückfluß erhitzt wurde, des Methyl-5-tryptamins und 7,2 g Natriumcarbo-

nat in 250 cm Methoxyäthynol wurde im Verlauf von 8 Stunden eine Lösung von 15 g Brom-5-valeriansäureäthylester in 45 cm' Methoxyäthanol zugegeben. Das Gemisch wurde noch 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wurde abgekühlt und die in der Suspension vorhandenen Mineralsalze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 250

3 3

cm Wasser und 500 cm Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Dekantieren wurde die wässerige Phase von neuem mit 250 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, und dreimal mit 500 cm verdünnter Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, über Entfärbungskohle filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es konnten so 16 g /~(Methyl-5-indolyl-3)-2-äthyl7-l-piperidon-2 in Form eines Öls gewonnen werden, das man ohne weitere Reinigung benutzen konnte.

Das Chlorhydrat von Methyl-5-tryptamin läßt sich nach der Vorschrift von M. Protiva und Mitarb., abgedruckt in Czech.Chem. Comm. 25, 784 (I960), herstellen.

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Beispiel 7

Zu ßinor auf 6O⁰C erwärmten Lösung von 8,4 q Mei.-hoxy-9-h>xuhydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin in 840 cm'⁵]\thanol wurden rasch 22,2 cm einer 30%igen wässerigen Formaldehyd lösung zugefügt. Die Temperatur wurde weitere 10 Minuten lang auf 60 C gehalten, dann wurden rasch 5,6 cm 70%ige Perchlorsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20 C abgekühlt. Es wurde heterogen. Über 4 Minuten wurden in kleinen Teilmengen 7,2 g Natriumborhydrid zugegeben, und dann ließ man 45 Minuten lang unter Rühren reagieren. Anschließend wurden 300 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung hinzugefügt und 10 Minuten lang gerührt. Daraufhin wurden 1000 cm Wasser und 1000 cm Methylenchlorid hinzugefügt, und es wurde nochmals 10 Minuten lang gerührt. Dann wurde dekantiert, und die

3 wässerige Phase wurde erneut mit 1000 cm Methylenchlorid ex-

3 trahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 500 cm

3
Wasser und 750 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung

gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über Entfärbungskohle filtriert. Nach dem Eindampfen zur Trockene unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wurden auf diese Weise 11 g des rohen Produktes erhalten. Dieses wurde über in einer Säule mit einem Durchmesser von 30 cm vorhandenen 200 g basischem Aluminiumoxid chromatographiert, mit Methylenchlorid eluiert und in Fraktionen von 60 cm gesammelt. Die Fraktionen 2 bis 24 wurden konzentriert und ergaben 7,7 g eines Produktes, das in 150 cm eines Gemisches aus iithylacetat und Isopropyloxid (im Volumenverhältnis 1-1) umkristallisiert wurde. Auf diese Weise xtfurden 5 g an trans-l_/12b-Methoxy-9-octahydro-l,2,3,4, 6,7,12 _r12b-methanoxymethano-l,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 130°C erhalten. Analyse: Berechnet % C 72,46 H 7,43 N 9,39 Gefunden 72,4 7,4 9,2 .

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In folgender Weise konnte das Methoxy-9-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin gewonnen werden: Innerhalb von 2 Minuten wurden zu einer Suspension von 17 g /~(Methoxy-9-indolyl-3)-2-äthyl^7-l-piperidon-2 in 500 cm" Toluol 17,2 cm Phosphoroxychlorld zugegeben, und dann wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Es wurde auf 50 C abgekühlt, dann wurden 400 cm Wasser zugegeben, und danach wurde das Gemisch erneut 30 Minuten lana bei 85 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 1000 cm Wasser zugegeben, es wurde dekantiert und die organische Phase wurde eliminiert. Die wässerige Phase wurde auf 50 Cerhitzt, und dann wurde eine Lösung von 17 g Natriumperchlorat in ISO cm Wasser zugesetzt. Es bildete sich ein Niederschlag, der nach Abkühlen auf 20 C

abfiltriert wurde. ____.._._—■-

So konnten 18 g an Perchlorat von IIexahydro-1, 2, 3 , 4 ,6 ,71211-indolo-(2,3-a)-chinolizlnium in Form von fahlgelben Kristallen erhalten v/erden. IG,5 g des so erhaltenen Perchlorats wurden bei 55 C in einem Gemisch aus 1300 cm Methanoi und 1500 cm Wasser gelöst. Es wurde auf 40 Cabgekühlt, und innerhalb 10

3
Minuten wurden 100 cm 4n-Natronlauge zugegeben. Nachdem 30 Minuten lang auf 10 C abgekühlt war, wurden die Kristalle, die sich gebildet hatten, abfiltriert. Es wurden so 8,5 g von Methoxy-9-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin in Form von gelben Kristallen gewonnen, deren Schmelzpunkt bei 130°C lag.

Das /_ (Methoxy-5-indolyl-3)-2-äthyl7~l-piperidon-2 konnte wie folgt hergestellt werden:

3 3 3

Eine aus 140 cm Wasser, 60 cm Essigsäure und 40 cm" n-Salzsäure bestehende Lösung wurde auf 80°C erwärmt. Dann wurden 5,52 g p-Methoxyphenylhydrazin und anschließend 9,7 g (Diäthoxy-4,4-butyl)-l-piperidon-2 hinzu gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 80⁰C gehalten. Dann wurde auf 5°C

3 3

abgekühlt, und anschließend wurden 200 cm Wasser und 150 cm

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■-lethylenchlorid zugesetzt. IJach dem Dekantieren wurde die wässerige Phase erneut mit 200 era Hethylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 100 cm Wasspr und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch Entfärbungskohle filtriert und dann utner vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (10 g) wurde an in einer Säule mit einem Durchmesser von 2,7 cm befindlichen 75 g Kieselael chromatographiert, mit Äthylacetat eluiert und in 120 cm großen Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 4 bis 12 wurden eingedampft. Man erhielt so 7,5 g von [_ ( Methoxy-5~ indolyl-3)-2-äthyl7-l~piperidon-2 mit einem Schmelzpunkt von 150°C.

Dar, (Diäthoxy-4,4-butyl) -l-piperidon-2 konnte auf folgende Weise hergestellt werden:

Eine Lösung aus 97 g Diäthoxy-4,4-butylamin in 1800 cm Methoxyäthanol wurde, unter Rückfluß erhitzt, und es wurde im Verlauf von 19 Stunden dazu eine Lösung von 130 g Brom-5-valeriansäureäthylester in 160 cm Methoxynthanol hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch noch eine weitere Stunde uner Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Mineralsalze abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck (20 mm· Hg) zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 1000 cm Methylenchlorid gelöst, 2 mal mit 500 cm Wasser und dann mit 500 cm einer 4%igen Zitronensäure gelöst. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, über Entfärbungskohle filtriert und zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wurden 122,5 g an rohem (Diäthoxy-4,4-butyl)-1-piperidon-2 gewonnen, das ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.

Beispiel 8

Zu einer 60⁰C heißen Lösung von 17,5 g Chlor-9-hexahydro-2,3, 4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin in 1700 cm Kthanol wurden rasch 45,4 cm einer 30%igen wässerigen Formaldehydlösung zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 60 C gehalten,

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danach wurden rasch 11,5 cm 70%iger Perchlorsäure zugesetzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 20 C wurden innerhalb von 3 Minuten in kleinen Teilmengen 14,7 g Natriumborhydrid unter Rühren zugegeben. Es wurde noch 30 Minuten lang weitergerührt, und dcinn wurden 350 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung und 500 cm Wasser hinzu gefügt. Es wurde weitere 20

Minuten lang gerührt, und dann wurde mit 800 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde¹ mit 1000cm" Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch Entfärbungskohle filtriert und zur Trockene eingedampft. Es wurden 20 g eines rohen Produktes erhalten, das in 150 cm Äthylacetat umkristallisiert wurde. So konnten 11 g von trans-1,12b-chlor-9-octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b-methanoxymethano-l,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 154°C gewonnen werden. Analyse Berechnet % C 67,43 H 6,33 Cl 11,71 N 9,25 Gefunden 67,6 6,3 11,8 9,0

Das Chlor-9-hexahydro-2,3,4,6,7,12-inodlo-(2,3-a)-chinolizin konnte wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 16,5 g /~(Chlor-5-indolyl-3)-2-äthyl/-

l-piperidon-2 in 375 cm Toluol wurden 16,5 cm Phosphoroxychlorid zugegeben, und dann wurde das Gemisch 3 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 30⁰C wurden 750 cm Wasser zugegeben, und dann wurde erneut eine Stunde lang auf 85°C erhitzt. Anschließend wurde abgekühlt und dekantiert, und die organische Phase wurde mit 100 cm Wasser extrahiert. Die wässerigen Phasen wurden vereinigt und auf 55 C erwärmt, es wurde alsdann eine Lösung von 16,5 g Natriumperchlorat in 180 cm Wasser zugesetzt. Es bildete sich eine Suspension, die auf 15°C abgekühlt und dann filtriert wurde. Auf diese Weise wurden 21 g Perchlorat von Chlor-9-hexahydro-l,2,3,4,6,7, 12H-indolo-(2,3-a)-chinolizinium in Form von oragnefarbenen Kristallen
schmolzen.

Kristallen erhalten, die bei etwa 300°C unter Zersetzung

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28 g des so erhaltenen Perchlorats wurden in einem unter Rückfluß gehaltenen Gemisch aus 850 cm Methanol und 500

3 3

cm Wasser gelöst. Alsdann wurden 35 cm" 4n Natronlauge hinzugesetzt, und es wurde langsam bis auf 5 C abgekühlt. Die Kristalle, die sich bildeten, wurden abfiltriert und aetrocknefc. Ks konnten so 17,5 g Chlor-9-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin in Form von gelben Kristallen mit einera Schmelzpunkt von 147 C erhalten v/erden.

In folgender Weise wurde das /~{Chlor-5-indolyl-3)-2-nthyl7-i-piperidon-2 hergestellt:

Es wurde langsam ansteigend ein Gemisch aus 31 g wasserfreiem Zinkchlorid, 31 g p-Chlorr>henylhydrazin und 52,5 g (Diäthoxy-4, 4-butyl)-l-piperidon~2 auf 115°C erhitzt. Das sich bildende Äthanol wurde abdestilliert. Es wurde auf 170⁰C weiter erhitzt, und durch eine exotherme Reaktion erhitzte sich das Geraisch weiter auf 240 C. Die Temperatur wurde dann anschließend 4 Stunden lang bei 180 C gehalten.

Nach Abkühlen des Gemisches wurden 150 cm einer 2n Essigsäurelöfiung zugesetzt und dann wurde erneut 5 Minuten lang ara Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 150 cm Methylen chloric! zugegeben. Nach dem Dekantieren wurde die wässerige Phase erneut mit 200 cm rnethylenchlorid extrahiert. Die organischen

3 3

Phasen wurden vereinigt, mit 200 cm Wasser und 300 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (56 g) wurde über 500 g Silikagel, das sich in einer einen Durchmesser von 5 cm aufweisenden Säule befand, chromatographiert, mit Äthylacetat eluiert und in 400 cm großen Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 8 bis 15 wurden zur Trockene einaedampft. Auf diese Weise wurden 32 g von /""(Chlor-5-indolyl-3) -2-äthy_l7-l-piperidon-2 mit einem Schmelzpunkt von 158°C gewonnen.

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Eoispiel 9

Zu einer Lösung eius 19 g Fluor-9-hexahydro-2 , 3 , 4 , G , 7 , 1^-inno] o-(2,3-a) -chinolizin in 1900 cm Λ" thanol, die auf GO C orw^rmi; worclnn war, wurden innerhalb 1 Minute 4O,!5 cm" einer 'i'Yhi.cj-mi wässerigen Forinaldehydlösunq zugesetzt, "an ließ das Roaknäon:';-gemisch unter Rühren 10 Minuten lang bei 60 C reagieren, danach wurden innerhalb 1 Minute 10,8 cm einer 7O%igen Perchlorsäureiösung zugesetzt. Es wurde nuf 20 C abgekühlt, und dr.nn vwi:dea w'ihrend 30 Minuten ohne Rühren in kleinen Teilmengen 14,Ci π Natriumborhydrid zugesetzt. Im Anschluß daran wurden 600 a<\' einer gesättigten Natriumchloridlösung zugegeben, und dann wurde zweimal mit 1000 cm Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit 1000 cm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Ug) zur Trockene eingedamnft. Der Rückstand (22,5 g) wurde zweimal aus Aceton umkristallisiert. Es wurden so 7,3 g an trans-1,12b-Fluor-9-octahydro-l,2,3,46,7,12,12b-methanoxyifiiithnno-1,12-indolo-(2 , 3-a) -chinolizin in Form von fahlgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von etwa 155°C gewonnen. Analyse Berechnet % C 71,31 ti 6,69 F 6,63 H 9,78 Gefunden 70,3 6,5 6,9 9,8

Das Fluor-9-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin konnte wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 30 g /~(Fluor-5-indolyl-3)-2-äthy!/-l-piperidon-2 in 1500 cm. Toluol wurden 28 cm Phosphoroxychlorid zugegeben', und es wurde unter Rühren während 3 Stunden auf 80 C erhitzt. Alsdann ließ man auf etwa 50 C abkühlen und gab 750 cm Wasser zu. Danach wurde erneut auf 85 C während 45 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen und Dekantieren wurde die organische Phase zweimal mit 100 cm Wasser extrahiert, die wässerigen Phasen wurden vereinigt und auf 50⁰C erwärmt. Alsdann wurde eine aus 30 g Jiatriumperchlorat in 200 cm Wasser bestehende warme Lösung zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag.

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Die Suspension wurde in einem Eisbad 30 Hinuten lang gerührt. Danach v/urde der Niederschlag abfiltriert. Es konnten so 40 g Perchlorat von Fluor-9-hexahydro-l,2 , 3,4 ,6 , 7,1211-indolo-(2,3-a)-chinolizinium in Form von organgefarbenen Kristallen werden.

Dieses Perchlorat wurde bei 20 C in einem Gemisch aus 2500 era "!ethanol und 25OO cm Wasser gelöst. Ohne zu rühren v/urde dieser Lösung solange 1On Natronlauge zugegeben, bis der pH-Wert auf 10 angestiegen war. Es bildete sich ein Niederschlag. Der iiisdorschlag v/urde abfiltriert und getrocknet, und so wurden 19 g an Fluor-9-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolisin in Form von organgefarbenen Kristallen gewonnen, deren Schmelzpunkt bei 1O8°C lag.

Das /~(Fluor-5-indolyl-3)-2äthyl7-l-piperidon-2 konnte in folgender Weise hergestellt werden:

Jin Gemisch aus 16,3 g wasserfreies Zinkchlorid, 14,5 g p-Fluorphenylhydrazin und 28 g (Diäthoxy-4,4-butyl)-l-piperidon-2 v/urde allmählich erwärmt. Bei 110 C wurde das Xthanol, das sich gebildet hatte, abdestilliert, dann v/urde weiter erhitzt. Bei etwa 150 C trat eine exotherme Reaktion ein, und die Temperatur des Reaktionsgemischs stieq auf 210°C. Die Temperatur v/urde weitere 4 Stunden auf 180°C gehalten. Danach wurde auf etwa 100°C abgekühlt und zweimal unter Rückfluß mit 100 cm eines Gemisches aus Äthanol und Wasser (Volumenverhältnis 1-1)

extrahiert. Zu den Extrakten wurden 10 cm Essigsaure hinzugefügt, und dann wurde dreimal mit 200 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit 200 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet, durch Entfärbungskohle filtriert und zur Trockene eingedampft (20 mm Hg). Es wurden 38 g eines braunen gummiartigen Produktes erhalten, das an 500 g Silicium-

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dioxidgel, das sich in einer Säule mit einem Durchmesser von 5 cm befand, chromatographiert, und beim Eluieren mit Äthylacetat wurden 500 cm große Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 20 bis 36 wurden vereinigt und zur Trockene einged;ur,pi7i,. Es wurden so 22 g /""(Fluor-5~indolyl-3) -2äthyjL7-l-piperidon-2 in Form von fahlgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 152°C erhalten.

Beispiel 10

Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 17,8 g Methylendioxy-9,lO-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin in 1700 cm Äthanol auf 65 C erwärmt. Dann wurden innerhalb

1 Minute 37,6 cm einer 30%igen wässerigen Lösung von Formaldehyd zugesetzt. Es bildete sich ein Niederschlag. Man hielt das Gemisch 10 Minuten lang bei 65 C und gab dann innerhalb einer Minute 9,9 cm 70%ige Perchlorsäure zu. Anschließend ließ man unter Rühren auf 25 C abkühlen. Dann wurden innerhalb 15 Minuten in kleinen Portionen 13,2 g Natriumborhydrid zugesetzt und anschließend noch 30 Minuten lang weiter gerührt. Danach wurden dem Gemisch 700 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, 1000 cm Chloroform und 400 cm Wasser zugegeben. Nach dem Dekantieren wurde die wässerige Phase erneut mit

600 cm Chloroform extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, zweimal mit 1500 cm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (16,8 g) wurde an in einer Säule mit einem Durchmesser von 5 cm befindlichen 400 g Siliciuradioxidgel chromatographiert und beim Eluieren mit einem Gemisch ausMethylenchlorid und Äthylacetat (Volumenverhältnis 85-15) in 600 cm großen Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 5 bis 15 wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand, 8,9 g, wurde langsam aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 3,5 g trans-l,12b-Methylendioxy-9,10-methanoxymethano-1,12-octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b-indolo-(2,3-a)-chinolizin in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 234°C erhalten.

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Analyse Berechnet % C 69,21 II 6,45 N 8,97 O 15,37 Gefunden 69,4 6,5 8,8 15,3

Das Methylendioxy-9,lO-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a) chinolizin konnte in folgender Weise hergestellt werden: In Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 10,25 g /~(Methylendioxy-5,6-indolyl-3)-2-äthyl_7-l-piperidon-2 in 475 cm Dichlor-l,2-äthan am Rückfluß erhitzt, und es wurde innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 10,5 cm Phosphoroxychlorid in 25 cm Dichlor-l,2-äthan zubegeben. Man ließ das Gemisch noch 3 Stunden unter Rückfluß reagieren. Danach wurde auf etwa 50 C abgekühlt, es wurden 2 50 cm Wasser zugegeben, und anschließend wurde erneut 4 5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen und Dekantieren wurde die organische Phase mit 50 cm Wasser extrahiert; die wässerigen Phasen wurden vereinigt und auf 50 C erwärmt. Alsdann wurde

eine Lösung von 10,25 g Natriumperchlorat in 50 cm' destilliertem Wasser zugesetzt. Es bildete sich ein Niederschlag. Han ließ 30 Minuten lang abkühlen, dann wurde der Niederschlag ahfiltriert und getrocknet. Es wurden 12,2g Methylendioxy-9,10-hexahydro-1,2,3,4,6,7,12H-indolo-{2,3-a)-chinolizinium-Perchlorat in Form von dunkelgrünen Kristallen erhalten.

Dieses Perchlorat wurde in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß in einem Gemisch aus 750 cm Methanol und 500 cm Wasser gelöst. Man ließ auf 45°C abkühlen und setzte dann 25 cm' 4n Natronlauge zu. Es bildete sich ein Niederschlag. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang in einem Eisbad abgekühlt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Es wurden auf, diese Weise 8,5 g Methylendioxy-9,lO-hexahydro-2,3,4,5,6, 7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin in Form eines grünen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt bei etwa 180 C gewonnen.

Das /~(Methylendioxy-5,6-indolyl-3)-2äthy37-l-piperidon-2 ließ sich wie folgt herstellen:

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Eine Lösung aus 22 g Methyler:dioxy-3 ,4-phenylhydrazi.n-Caloi;-hydrat in 880 cm" eines Gemisches aus Äthanol und War.:H'L
(Volumenverhäitnis 50-50) und 200 cm" 5n Salzsäure wunlo unter Rückfluß erwärmt. Dann v/urde innerhalb 5 Minuten ο ine
Lösung von 28,4 g (Diäthoxy-4,4-butyl)-l-piperidon-2 in
140 cm Äthanol zugegeben und erneut 5 "Ii au ton lang unccr
Rückfluß erhitzt. Danach ließ man abkühlen und neutralisierte die Lösung durch Zugabe von 100 cm' einer gesättigten Κα";ΐη,;ι-bicarbonatlösung. Es wurde nacheinander mit 5Π0, .35O und !550 Cm Methylonchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 200 crn Wasser gewaschen, über iiatriumijulfat getrocknet, über Entfärbungskohle filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand (34 g) wurde an in einer Säule miL einem Durchmesser von 5 cm befindlichen 500 g Siliciumdioxyd chromatographiert und beim Eluieren mit Äthylacetat wurden 500 cm" groß-? Fraktionen aufgefangen. Die Fraktioner. H bis 18 wurden vereinigt und eingedampft. Es wurden so 11,75 g /_ (Methylendioxy-5,6-indoiyl-3)-2-äthyl_7-l-piperidon-2 mit einem Schmelzpunkt von 180 C gewonnen.

Beispiel 11

Eine Lösung von 7,3 g Dimethoxy-9,lO-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a) -chinolizin in 730 cm Äthanol v/urde auf 65 C

3
erhitzt. Dazu wurden innerhalb 1 Minute 14,4 cm einer 30%igen wässerigen Formaldehydlösung zugegeben. Man hielt das
Gemisch alsdann 10 Minuten bei 65 C und gab danach auf einmal 3,8 cm 70£ige Perchlorsäure zu. Nach dem Abkühlen auf 20 C wurden in kleinen Portionen 4,9 g Natriumborhydrid zugegeben.

Danach ließ man das Gemisch 30 Minuten unter führen stehen.

Anschließend wurden 300 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung und 600 cm Methylenchlorid hinzugefügt. Nach dem De-

3
kantieren wurde die wässerige Phase mit 300 cm Methylen-

chlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt,

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zweimal mit5OO cm ν eer gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (8,3 g) wurde an 35Ο g basischem Aluminiumoxid in einer Säule mit einem Durchmesser von 3,8 cm chromatographiert, und beim Eluieren mit f-iethylenchlorid wurden 300 cm große Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 6 bis 14 wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (5 g) wurde aus 100 cm Xthylacetat umkristallisiert. Es wurden so 3,5 g trans-l,12b-dimethoxy-9,10-mcithanoxymethano-1,12-octahydro-l,2,3,4,G,7,12,12b-indolo(2,3-a)-chinolizin in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 170 C gewonnen.

Analyse Berechnet % C 69,49 II 7,37 N 8,53 0 14,Gl Gefunden 69,0 6,8 8,4 14,9

Das Dimethoxy-9,10-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin konnte wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 14 g / ( Dimethoxy-5,6-indolyl-3)-2-äthyl/-

~" 3 3

l-piperidon-2 und 11,7 cm Phosphoroxychlorid in 700 cm Dichlor-l,2-äthan wurde 3 Stunden lang uner Rückfluß erhitzt.¹

Nach Abkühlen auf 50 C wurden 350 cm Wasser zugegeben, und es wurde erneut 45 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen und Dekantieren wurde die organische Phase zweimal mit 50 cm Wasser extrahiert. Die wässerigen Phasen wurden

vereinigt und auf 50°C erwärmt. Alsdann wurde eine lauwarme

3 Lösung von 14 g Natriumperchlorat in 70 cm Wasser zugesetzt.

Es bildete sich ein Niederschlag. Die Suspension wurde 1 Stunde lang in einem Eisbad abgekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Es wurden 13,7 g Dimethoxy-9,10-hexahydro-1,2,3,4,6,7,12H-indolo-(2,3-a)-chinolizinium-Perchlorat in Form von grünen Kristallen gewonnen.

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Dieses Perchlorat (13/5 g) wurde unter Rückfluß in einem Gemisch aus Wasser und Methanol (VolumenverhSltnis 50-50) gelöst. Nach dem Abkühlen auf 50 C wurde durch tropfenweise Zugabe von 1On Natronlauge der pH-Wert auf 10 eingestellt. Es bildete sich eine Ausfällung. Die Suspension wurde 1 Stunde lang in einem Eisbad gehalten. Danach wurde die Ausfällung abfiltriert und getrocknet. Es wurden auf diese Weise 7,4 g Dimethoxy-9,lO-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 122 C erhalten.

Das /~"(Dimethoxy-5,6-indolyl-3)-2-äthyl7-l-piperidon-2 ließ sichwie folgt herstellen:

54 g Dimethoxy-3,4-phenylhydrazin-Chlorhydrat wurden in einem

3 3 3

Gemisch aus 750 cm Äthanol, 750 cm Wasser und 350 cm öliger Salzsäure gelöst. Es wurde unter Rückfluß erwärmt und dann in 5 Minuten eine Lösung aus 63 g (Diäthoxy-4,4-butyl)-l-piperidon-2 in 250 cm Äthanol zugegeben. Nach zweistündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde abgekühlt, das Äthanol wurde unter vermindertem Druck (20 mm Hg) abdestilliert, und es wurde nachein-

3 3

ander mit 500 cm , 300 und 200 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 500 cm Wasser und dann mit 500 cm einer gesättigten Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene eingedampft. Der Rückstand. (58 g) wurde an einem kg Kieselsäuregel, das in einer einen Durchmesser von 6 cm aufweisenden Säule enthalten war, chromatographiert, und beim Eluieren mit 1,5% Methanol enthaltendem Äthylacetat wurden Fraktionen von 500 cm aufgefangen. Die Fraktionen 31 bis 43 wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wurden 17 g /"(Dimeth- oxy-5,6-indolyl-3)-2-äthyl7-l-piperidon-2 in Form eines gelben Öls gewonnen, das langsam zu Kristallen erstarrte.

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Beispiel 12

570 cm Äthanol wurden auf 60 C erwärmt, und dann wurden 5,85 g Chlor-10-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin hinzu gegeben. Es bildete sich eine homogene Lösung.

3 Dieser Lösung wurden auf einmal 15,2 cm 30%ige wässerige Formaldehydlösung zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang bei 60 C reagieren und gab dann innerhalb 1 Minute 3,85 cm einer wässerigen Lösung von 70%iger Perchlorsäure zu. Nach Abkühlen auf 2O°C wurden unter Rühren in kleinen Teilmengen über 15 Minuten 4,9 g Natriumborhydrid zugesetzt, überschüssiges Borhydrid wurde durch Zugabe von 290 cm einer wässerigen 1,25 m Natriumchloridlösung zerstört. Daraufhin wurde 20 Minuten lang gerührt, und dann zweimal mit

3
500 cm Chlormethan extrahiert.

Die organischen Phasen wurden vereinigt, zweimal mit 200 cm" einer 5 m Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und schließlich unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Produkt (6,8 g) wurde

3 3

in einem Gemisch aus 20 cm Methanol und 40 cm Diisopropyl- ■ oxid bei 20 C digeriert. Nach dem Abfiltrieren wurden 4,ο g eines kristallinen fahlgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 207 C gewonnen. Nach dem Chromatographieren an einer Säule aus 30 g Kieselsäuregel, die einen Durchmesser von 2 cm hatte, wurden beim Eluieren mit einem Gemisch aus Dichlormethan-Methanol (Volumenverhältnis 97-3) 30 cm große Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 3 bis 8 wurden vereinigt und abgedampft. Der Rückstand von 2,93 g wurde in 600 cm Diisopropyloxid umkristallisiert. Es wurden auf diese Weise 1,9 g trans-l,12b-Chlor-10-methanoxymethano-l,12-octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12bindolo-(2,3-a)-chinolizin in Form von feinen weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 2O9°C gewonnen.

Analyse: Berechnet % G 67,43 H 6,33 Cl 11,71 N 9,25 0 5,28 Gefunden 66,4 6,4 11,7 9,5 5,5.

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Das Chlor-lO-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin konnte wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden:

15 g /~(Chlor-6-indolyl-3)-2-äthyl7-l-piperidon-2 wurden in 700 cm Toluol suspendiert und innerhalb 5 Minuten wurde eine

3 3

Lösung von 14 cm Phosphoroxychlorid in 50 cm Toluol hinzugogeben. Alsdann wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden l.v.ig e»uf 80 C erhitzt. Es wurden 325 cm destilliertes Wasr;er hinzu gecfeben, und anschließend wurde noch 1 Stunde weiter -sui⁷ 80 C erhitzt. Nach 16 Stunden bei 4 C wurden die Kristall« abfiltriert. Es konnten 14 g Chlor-10-hexahydro-i ,2,3 , 4 ,6 ,7,12ϊϊ-indolo-(2,3-a)-chinolizini'um-chlorid gewonnen werden.

Das so erhaltene Chlorid wurde in 1000 cm destilliertem Wasser von 35 C gelöst. Anschließend wurde auf 20 C abgekühlt, und es wurden 6O cm In Natronlauge tropfenweise zugesetzt. Der gebildete gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und dann getrocknet. Es wurden so 11,2g Chlor-lO-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinoliζin in Form eines gelben amorphen Pulvers erhalten, das ohne weitere Reinigung benutzt werden konnte.

Das /~(Chlor-6-indolyl-3)-2-äthyl7-l-piperidon-2 konnte wie folgt hergestellt werden:

In Stickstoffatmosphäre und unter Rückfluß wurden 22 g Chlor-6-tryptamin in 500 cm Methoxy-2-äthanol, in dem 12 g wasserfreies Natriumcarbonat suspendiert waren, erhitzt, über einen Zeitraum von 48 Stunden wurde, während gerührt und weiter ■ unter Rückfluß erhitzt wurde, eine Lösung von 23,65 g Brom-5-valeriansäureäthylester in 200 cm Methoxy-2-äthanol zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde noch weitere Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20°C wurden die Mineralsalze abfiltriert,

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und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck (15 mm Hg) zur Trockene eingedampft. Es wurde ein braunes öl erhalten, cl^rn 500 era Wasser zugesetzt wurden. Durch Zugabe von 4 η Γ

ι
de viermal mit 500 cm Dichlormethan extrahiert.

säure wurde auf einen pH-Wert auf 1 angesäuert, und dann

Die organischen Phasen wurden vereinigt, zweimal mit 500 cm" η-Salzsäure und viermal mit 500 cm destilliertem Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es wurden 31,5 g eines braunen Öls gewonnen, das über 150 g in einer Säule mit einem Durchmesser von 3,5 cm enthaltenem Kieselsäuregel chromatographiert und beim Eluieren mit einein Gemisch aus Äthylacetat-Cyclohexan (Volumenverhältnis 35-65) in 1000 cm großen Fraktionen aufgefangen wurden. Die Fraktionen 4 bis 19 wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand von 22,5 g v/urde aus Äthyl-acetat umkristallisiert. Es wurden auf diese Weise 20,5 g /~(Chlor-6-indolyl-3) -2-äthy_l/-l-.piperidon-2 in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 188 C gewonnen.

Das Chlor-6-tryptamin kann nach der Vorschrift Von F. Benington und Mitarb., abgedr. in J. Org. Chem. 25, 1542 (1960), hergestellt werden.

Beispiel 13

1800 cm Äthanol wurden auf 60°C erwärmt und dann wurden 18 g Methyl-lO-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin zugegeben. Man erhielt eine homogene Lösung, der 44,5 cm einer 30%igen wässerigen Formaldehydlösung zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 10 Minuten lang auf 60 C gehalten. Danach wurden auf einmal 11,2 cm an 70%iger Perchlorsäure zugesetzt, und es wurde sogleich in einem Wasserbad abgekühlt. Sobald die Temperatur des Gemisches 21 C erreicht hatte, wurden in kleinen Teilmengen innerhalb 15 Minuten 14 g Natrium-

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borhydrid zugegeben. Es wurde 30 Minuten lang gerührt, und dann wurden 800 cm einer 2,5 m Natriumchloridlösung zugesetzt und 45 Minuten lang weiter gerührt, bis die Gasbildung aufgehört hatte.

3 Anschließend wurde zweimal mit 400 era Dichlormethan extrahiert.

Die organischen Phasen wurden vereinigt, zweimal mit 200 cm Wasser gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle entfärbt, filtriert und schließlich zur Trockene eingedampft. Es wurden 19 g eines braunen Pulvers erhalten, das mit 350 cm Aceton unter Rückfluß aufgenommen wurde. Man ließ durch einstündiges Abkühlen auf 0°C auskristallisieren und erhielt 7,5 g gelbe Kristalle.

Nach dem Konzentrieren des Filtrats auf ein geringes Volumen wurden unter den gleichen Bedingungen eine zweite Ausfällung von 1,4 g gewonnen.
Die beiden Teilmengen wurden gemeinsam an einer Säule aus 117 g Kieselsäuregel, die einen Durchmesser von 3 cm hatte, chroma-

3 tographiert, und beim Eluieren mit Dichlormethan wurden 300 cm große Fraktionen aufgefangen.

Die Fraktionen 3 bis 11 wurden vereinigt und eingedampft. Der 6,4 g Rückstand wurde aus 240 cm Aceton unter Rückfluß umkristallisiert. Es wurden so 6 g an trans-l,12b-methyl-10-methanoxymethano-1,12-octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b-indolo-(2,3~a)-chinolizin in Form von feinen weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 178 C gewonnen.
Analyse: Berechnet % C 76,56 H 7,85 N 9,92 0 5,67 Gefunden 75,6 8,0 9,9 5,9 .

Das Methyl-lO-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin ließ sich wie folgt herstellen:

Es wurden 25 g /~*(Methyl-6-indolyl-3) -2-äthyl7-l-pir>eridon-2

3 ""

in 1200 cm Toluol suspendiert, und dazu wurde innerhalb 5 Mi-

3 3

nuten eine Lösung von 25,3 cm Phosphoroxychlorid in 50 cm Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden lang

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bei 5O°C erhitzt. Es wurden 600 cm destilliertes Wasser hinzugesetzt und anschließend wurde nochmals 1 Stunde auf 80°C erwärmt. Es wurde auf eine Temperatur von etwa 2O°C abgekühlt, und dann wurde eine Lösung von 21 g Natriumperchlorat-Mono-

hydrat in 270 cm Wasser hinzu gefügt. Nach 16 Stunden bei einer Temperatur um 4 C wurden die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 44,8 g eines feuchten Produkts gewonnen, in dem etwa 31 g Methyl-10-hexahydro-1,2,3,4,6,7,12H-indolo-(2,3-a)-chinolizinium-Perchlorac enthalten waren.

Das feuchte Perchlorat wurde unter Rückfluß in 2 Litern Methanol gelöst. Es wurden 2 Liter destilliertes Wasser zugegeben, und dann wurde weiter unter Rückfluß erhitzt.

Man ließ schließlich auf eine Temperatur um etwa 20 C abkühlen.. Dabei wurde eine hellgelbe Lösung erhalten, der unter starkem Rühren 120 cm 1 η Natronlauge zugesetzt wurden. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde das feste Produkt abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 13,8 g Methyl-lO-hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin in Form eiies klaren gelben Pulvers gewonnen, das ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.

Das ^~(Methyl-6Tindolyl-3)-2-Sthyj.7-l-piperidon-2 ließ sich wie folgt herstellen:

21 g Methyl-6-tryptamin wurden in Stickstoffatmosphäre untei Rückfluß in einer Suspension von 12,84 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 500 cm MethoxyMthanol erhitzt. Unter Rühren und weiterem Erhitzen am Rückfluß wurde innerhalb 20 Stunden eine Lösung von 25,3 g Brom-S-valeriansHureäthylester in 130 cm Methoxy-2-äthanol hinzu gegeben. Nachdem die Zuqabe beondot war,-, wurde noch 15 Stunden lang weiter gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde bei 20°C abfiltriert, und das FiI-trat wurde uner vermindertem Druck (15 mm Hq) konzentriert.

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Es wurde ein braunes öl erhalten, dein 400 cm Wasser zuqo<rohen wurden. Durch Zugabe, von 20 cm 4 η Salzsäure wurde ringesäuert, unddann wurde viermal mit 400 crn Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und nach-

3

einander zweimal mit 500 cm .η-Salzsäure und.viermal mit 500 c<u" destilliertem Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich bei vermindertem Druck konzentriert.

Iis wurden 28,8 g eines braunen tfls gewonnen. Ons '31 wurdo über 140 g Kieselsäure, die in einer Säule mit einem Durchmesser von 3,5 cm enthalten war, chromatogranhiert, und beim TUuLeren mit abnehmenden Mengen Äthylacetat in Cyclohexan wurden 500 cm große Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 14 bits 50, die mit einem Gemisch aus Äthylacetat-Cyclohexan (Volumenverhältnis 1-1) eluiert worden waren, wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedamnft. Es wurden auf diese Weise 24,7 g eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 140°C gewonnen, der in 400 cm Xthylacetat umkristallisiert wurde. Dabei vielen 23 g / (Methyl-6-indolyl-3) -2-äthyj_;7-l-piperidon-2 in Form von feinen, seidenweichen Nadeln' mit einem Schmelzbereich von 154.bis 160 C an.

Das Methyl-6-tryptamin läßt sich nach der Vorschrift von J.II. Caddum und Mitarb. , abgedr. in Quat.J.Exp. Physiol. 40, 49 (1955), herstellen.

Beispiel 14

Es wurden 1,5 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produktes in Basenform in 200 cm warmem Methanol gelöst. Dazu wurden 1,13 g von (D-Di-OvO'-paratoluylweinsäure, in 20 cm warmem Methanol gelöst, gegeben. Man ließ 14 Stunden bei einer Temperatur um etwa 20 C ruhen, filtrierte dann das Bodenprodukt ab und kristallisierte aus 400 cm eines Gemisches aus Dioxan-Methanol (Volumenverhältnis 75-25) um. Nachdem man das Produkt 14 Stunden lang bei einer Temperatur um etwa 20°C hatte stehen lassen,

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konnten 1,36 g des Salzes erhalten v/erden,, das nach alkalischer Einstellung und Extraktion 0,57 g der Base ergab, die chroiuncographisch über 15 g Kieselsäure in Chloroform gereinigt und mit einem Gemisch aus Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis 9 8-2) eluiert wurde.

Dabei wurden 0,47 g von (1)-trans-1,12b-octahydro-l,2,3,4,6,7,12, ^b-methanoxymethano-^^-indolo- (2 ,3-a) -chinolizin erhalten:

On _o

L*d D "* ^{127 (c = lr chloroform})

Beispiel 15

Es wurde wie in Beispiel 14 beschrieben gearbeitet, jedoch wurden 1,42 g der Base und 1,07 g an (d)-Di-O,0'-paratoluy!weinsäure eingesetzt und 0,355 g an (d) -trans-1,12b-0ctahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b-methanoxymethano-l,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin gewonnen:

HLj q°= + 124° (c = 1, Chloroform).

Die das erfindungsgemäße Produkt der Formel (I) und/o^·- - ■■- -. Salze in reinem Zustand oder zusammen mit einem Vers ι mittel oder einer Umhüllmasse enthaltenden pharmazeutischem Zusammensetzungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, rektal oder parenteral verabreicht werden.

Als feste Zusammensetzungen für orale Verabreichung kann man sie als Tabletten,verdichtet, in Pillenform, als Pulver oder Granulate verwenden.' In diesen Zusammensetzungen liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff in Mischung mit einem oder mehreren inerten Verdünnungs- bzw. Streckmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Stärke vor. Es können in diesen Zusammensetzungen auch noch andere Substanzen als.die Verdünnungs- bzw. Streckmittel vorhanden sein, beispielsweise Netzmittel, Süßungsmittel und Geschmacksstoffe.

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Erfinciungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen für parenterale Verabreichung können als sterile wässerige oder nicht-wässerige Lösungen/ Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungs- oder Trägermittel kann man beispielsweise Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, und speziell Olivenöl sowie injizierbare organische Ester, beispielsweise Oleinsäureäthylester, verwenden. Auch diese Zusammensetzungen können Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel oder Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann man auf viele verschiedene Weisen vornehmen, beispielsweise mit Hilfe eine:.; bakteriologischen Filters; oder man kann in die therapeutische Zusammensetzung Sterilisationsmittel einarbeiten; man kann durch Bestrahlung oder Erwärmung sterilisieren. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Wirkstoffe in feste sterile Zusammensetzungen einarbeiten, die manerst kurz vor der Benutzung in sterilem"Wasser oder in einer sonstigen sterilen injizierbaren Flüssigkeit löst.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen für rektale Verabreichung sind beispielsweise Suppositorien, in denen neben dem aktiven Wirkstoff Excepientien, wie beispielsweise Kakaobutter oder Wachsgrundlagen vorhanden sein können.

In der Humantherapie lassen sich die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sehr vorteilhaft für die Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen, durch InsuffJ zienz der cerebralen Zirkulation bedingtes Nachlassen des Leistungsvermögens und bei der Behandlungs von Erkrankungen der Arterien der Gliedmaßen und Zirkulationsstörungen in dun Gliedenden einsetzen.

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Die zu verwendenden Dosen richten sich nach dem gewünschten Effekt und der Behandlungsdauer. Sie betragen im allgemeinen zwischen 2 5 und 500 mg je Tag bei oraler Gabe an Erwachsene; bei intramuskulärer Verabreichung können sie zwischen 20 und 50 mg je Tag liegen, und bei intravenöser Gabe, bei langsamer Perfusion, können sie zwischen 10 und 30 mg je Tag liegen.

Ganz.allgemein werden in der Medizin die für die einzelnen Fälle am besten geeigneten zu verabreichenden Dosen unter Berücksichtigung des Alters, des Körpergewichts und vieler sonstiger dem Fachmann bekannter Faktoren jeweils bestimmt.

Beispiel 16

Nach üblichen Methoden wurden Tabletten, die je Dosis 25 rna des Wirkstoffs in folgender Zusammensetzung enthielten, hergestellt:

- trans-l,12b-octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b-methanoxymethano-l,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin 0,025 <\

- Stärke 0,000 q

- ausgefällte Kieselsäure 0,O3O g

- Magnesiumstearat 0,005 g

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Claims (7)

1. - 41 Patentansprüche

   1, Neue Fünfring-Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

   worm:

   H ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxymethylrest,

   (1)

   !',,ein Wasserstoff atom bedeuten,

   und dabei R und R. in trans

   it te llung zueinander angeordnet sein können oder R und R. qniuain· sam eine Doppelbindung bilden können, und R„ und R-, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, einen Halogenrest, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkyl- oder einen eine Alkylgruppe mit 1 bin 4 Kohlenstoffatomen aufweisenden Alkyloxyrest stehen, oder zusammen einen Methylendioxyrest bilden, sowie deren optisch aktive Formen, deren Additionssalze mit Säuren, deren quaternäre Ammoniumsalze oder deren N-Oxyde.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   es sich um das trans-1,12b-Octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b-methanoxymethanol-l,12-indolo-(2,3-a)-chinolizin, dessen Salze sowie dessen optisch aktive Formen handelt.
3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der R und R, in trans-Stellung zueinander angeordnet sind, dadurch gekennzeichnet, daß man in saurem Medium ein Immoniumsalz der allgemeinen Formel:

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   2i271

   worin R, R„ und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X für ein Anion steht, reduziert.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit einem Alkaliborhydrid bei einem pH-Wert um β vornimmt.
5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der R und R, gemeinsam eine Doppelbindung bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man an einer Verbindung der allgemeinen Formel:

   worin R^ und R- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X für ein Anion steht, in alkalischem Medium eine Protonenabspaltung vornimmt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II) durch Reaktion von Formaldehyd mit einem Enamin der allgemeinen Formel:

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   worin R₂ und R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Abscheiden des bei der Reaktion erhaltenen Produkts durch Behandlung mit einer Säure herstellt.
7. 7. Als Therapeutikum in der Humanmedizin verwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien enthält.

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