DE2625403A1

DE2625403A1 - Neue therapeutische mischung und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2625403A1
Application number: DE19762625403
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1976-06-05
Filing date: 1976-06-05
Publication date: 1977-12-08

Description

Neue therapeutische Mischung und Verfahren zu deren
Herstellung Die Erfindung betrifft eine neue therapeutische Mischung enthaltend Verbindungen der Formel I worin R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R1 für Methyl, Aethyl oder Isopropyl, R2 für Isopropyl, sek. Butyl, Isobutyl oder Benzyl und X für Wasserstoff oder Methoxy stehen, mit der Massgabe, dass R1 nicht für Methyl steht, falls X Wasserstoff, R Methyl und R2 Benzyl bedeuten, bzw. ihre Salze und Heparin bzw. seine Salze mit unerwartet günstigen pharmakodynamischen Eigenschaften.
Erfindungsgemäss gelangt man zu der Mischung von Verbindungen der Formel I bzw. ihren Salzen und Heparin bzw.
seinen Salzen, indem man entweder a) Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze mit Polyvinylpyrrolidon zu einem festen Stoff verarbeitet und diesen mit Heparin bzw. seinen Salzen vermischt, oder h) Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze zusammen mit Heparin bzw. seinen Salzen in einem organischen Ester suspendiert.
Falls R für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, so bedeutet dieses ethyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl und Isobutyl.
In der erfindungsgemässen therapeutischen Mischung soll das Verhältnis von Verbindungen der Formel I (in mg) zu Heparin (in I.E.) 1 zu 500 bis 70.000, vorzugsweise 1 zu 2000 bis 20.000 betragen, wobei beide Bestandteile in Form ihrer Salze vorliegen können. Von den Verbindungen der Formel I sind das 6-nor-6-Isopropyl-9,l0-dihydro-2'pmethyl-5' a-benzyl-ergopeptin und Dihydroergovalin bevorzugt.
Das unter a) angegebene erfindungsgemässe Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden: Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze, wobei man als Salze zweckmässigerweise Salze mit unbedenklichen Säuren, wie beispielsweise Methansulfonate, Maleinate, Tartrate usw. verwendet, weizen zusammen mit Polyvinylpyrrolidon in Form von Poly-N-vinylpyrrolidon-2 (unvernetzt) mit Molekulargewichten zwischen 10.000 und 100.000, insbesondere 11.500 bis 40.000, vorzugsweise 25,000, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Zusätzen, beispielsweise Tensiden, wie J?olyäthylenglykol-Fettsäureestern, insbesondere Polyäthylenglykolstearat, sowie stabilitätsförderndeii Zusätzen, wie beispielsweise Säuren, insbesondere Methansulfonsäuren, Maleinsäure, Weinsäure, zur Erzielung eines pH-Wertes von ca. 4-5 vermischt. In dem Gemisch soll der Anteil von Verbindungen der Formel I von 0,1 bis 5 %, vorzugsweise von 0,5 bis 1,0 9 (Gew.-t) betragen. Das Gemisch wird in einem geeigneten Lösungsmittel beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Aethanol, bei erhöhter Temperatur, insbesondere von 30 bis 800 C, vorzugsweise von 40 bis 700 C,gelöst.
Nach der vollständigen Auf lösung (klare Lösung) wird das Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 800 C, vorzugsweise von 40 bis 700 C, zunächst unter Normaldruck und anschliessend im Vakuum verdampft. Hierbei ist es möglich, dass bei der Herstellung der Lösung nur ein Teil des Polyvinylpyrrolidons bzw. der übrigen Zusätze verwendet wird und der Zusatz des restlichen Polyvinylpyrrolidons bzw. der übrigen Zusätze während des Eindampfens der Lösung erfolgt. Nach vollständigem Verdampfen der Lösung wird eine klare Flüssigkeit erhalten, die bei Raumtemperatur [15-25° C) erstarrt.
Der Rückstand wird in üblicher Weise zu einem einen Pulver zermahlen und dieses während ca. 12 Stunden im Vakuum bei ca. 300 C nachgetrocknet.
Das nachgetrocknete Produkt wird mit Natriumchlorid und/ oder Natriumphosphat zur Erreichung der Blutisotonie sowie der entsprechenden Menge Heparin bzw. seinen Salzen, wie beispielsweise Alkalimetallsalzen, insbesondere Natrium- oder Kaliumslzen, Erdalkalimetallsalzen, wie Kalziumsalzen versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in an sich bekannter Weise homogenisiert.
Das im Abschnitt b) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden: Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze werden zusammen mit Heparin bzw. seinen Salzen in einem organischen Ester, vorzugsweise Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Neutralöl, Oelsäure-äthylester, Olivenöl, Erdnussöl, Sesamöl und anderen gebräuchlichen pflanzlichen Celen bzw. deren Mischungen suspendiert.
Die Menge des verfiendeten organischen Esters soll bezogen auf das Gemisch von 0,1 bis 2 mg Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihrer Salzform und 1000 bis 7000 Int.
Einheiten Heparin gegebenenfalls in seiner Salzform von 0,3 bis 10 ml betragen. Vorzugsweise suspendiert man ein Gemisch von 0,5 mg Dihydroergovalinmethansulfonat und 5.000 Int. Einheiten Heparinnatrium in 1 ml Isopropylmyristat. Die Herstellung der Suspension erfolgt zweckmässigerweise bei Raumtemperatur (15-250 C) unter Rühren.
Die erfindungsgeraäss hergestellte neue therapeutische Mischung von Verbindungen der Formel I bzw. ihren Salzen und Heparin bzw. seinen Salzen zeichnet sich durch ausserordentlich günstige antithrombotische Eigenschaften aus.
Die günstige antithro^botische Wirkung der erfindungsgemässen Mischung von Verbindungen der Formel I bzw. ihren Salzen und Heparin bzw. seinen Salzen zeigt sich insbe- -sondere im I125-Fibrinogen-Test.
Das Prinzip dieses Tests beruht auf der externen Regi-125 strierung der Strahlung von J -Fibrinogen, das sich selektiv in thrombotischem Material der Beinvenen anreichert [K.H. Frey et al., Med. Klin. 70 (1975),Seiten 1553-1558, insbesondere Seite 1555].
Günstige antithrombotische Wirkungen erhält man bei täglicher Verabreichung von 0,2 bis 4 mg, vorzugsweise von 0,5 bis 2 mg Verbindungen der Formel I und von 2000 bis 14.000 I.E., vorzugsweise von 4000 bis 10.000 I.E. Heparin, wobei beide Komponenten in Salzform vorliegen können.
Insbesondere bevorzugt ist eine Mischung von 0,5 mg Dihydroergovalin-methansulfonat und 5000 I.E. Heparin-Natrium, die 2 mal täglich verabreicht werden soll.
Die Erfindung umfasst ebenfalls galenische Zubereitungen der erfindungsgemässen Mischung, welche sich zur parenteralen Verabreichung, wie z.B. Injektionslösungen oder zur Injektion bestirmte Suspensionen eignen. Diese galenischen Formen werden unter Verazendung bekannter Bestandteile auf an sich bekannte Weise hergestellt.
Beispiel 1: Trockenmischung zur Tniektion a) Zubereitung aus Dihydroergotaminmethansulfonat und Polyvinylpyrrolidon In einen Kolben von 4 l Rauminhalt werden 4,0 g Dihydroergovalinmethansulfonat, 476 g Polyvinylpyrrolidon (mittl. Mol. Gew. 25.000) und 1.600 ml Methanol gegeben.
Der Kolben wird an einen Rotaticnsverdampfer angeschlossen. Bei einer Badtemperatur von 600 C wird bei rotierendem Kolben der Inhalt auf ca. 600 C onzärmt. Dabei entsteht eine klare Lösung.
Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck (ca. 250 Torr) und einer Badtemperatur von 600 C soviel Methanol abdestilliert, bis der Rückstand eine sirupartige Konsistenz erreicht hat. Diese Masse wird in eine Abdampfschale gebracht und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach erfolgt die Trocknung (Vakuum Trockenschrank, 300 C, ca. 1 Torr, ca. 12 Stunden), das Vermahlen und Nachtrocknen.
b) Trockenmischung 480 g der nach Stufe a) hergestellten Zubereitung werden unter aseptischen Bedingungen mit einer 40.000.000 lE Einheiten entsprechenden Menge heparin-Natrium, 8 g di-Natriunhydrogenphospiiat 2 H2O und 72 g Natriumchlorid, besonders gereinigt, gemischt und in Durchstichfläschchen abgefüllt, wobei für jedes Durchstichfläschchen 105 mg des Gemisches verwendet werden.
Beispiel 2: Suspension In 1 1 sterilfiltriertem Isopropylmyristat werden unter aseptischen Bedingungen 0,5 g Dihydroergralinmethan sulfonat und eine 5.000.000 lE entsprechende Menge Heparin-Natrium mit einem Rührwerk gleichmässig dispergiert. Diese Suspension wird in Ampullen von 1 ml Rauminhalt abgefüllt.
Beispiel 3: Eine gute Trockenmischung zur Injektion und eine Suspension erhält man, falls man in den Beispielen 1 und 2 das Dihydroergovalinmethansulfonat durch äquivalente Anteile von -6-nor-6-Isopropyl-9,10-dihydro-2'ß-methyl-5'α-benzylergopeptin--methansulfonat ersetzt.

Claims

Patentansprüche 1. Therapeutische Mischung enthaltend Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R1 für Methyl. Aethyl oder Isopropyl, R2 für Isopropyl, sek. Butyl, Isobutyl oder Benzyl und X für Wasserstoff oder Methoxy stehen, mit der Massgabe, dass R1 nicht für Methyl steht, falls X Wasserstoff, R Methyl und R2 Benzyl bedeuten, bzw. deren Salze und Heparin bzw. seine Salze.
2. Verfahren zur Herstellung einer Mischung von Verbindungen der Formel I worin R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R1für Methyl, Aethyl oder Isopropyl, R2 für Isopropyl, sek. Butyl, Isobutyl oder Benzyl und X für Wasserstoff oder Methoxy stehen, mit der Massgabe, dass Ps1 nicht für Methyl steht, falls X Wasserstoff, R Methyl und R2 Benzyl bedeuten, bzw. ihren Salzen und Heparin bzw. seinen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze mit Polyvinylpyrrolidon zu einem festen Stoff verarbeitet und diesen mit Heparin bzw seinen Salzen vermischt, oder b) Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze zusammen mit Heparin bzw. seinen Salzen in einem organischen Ester suspendiert.
3. Arzneinittelformen zur parenteralen Verabreichung dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch von Verbindungen der Formel I bzw. ihren Salzen und Heparin bzw.

seinen Salzen verwendet.
4. Therapeutische Mischung nach Anspruch 1 bzw. Verfahren zu deren Herstellung nach Anspruch 2 bzw. Arzneimittelformen nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Forrel I Dihydroergovalin oder 6-nor-6-Isopropyl-9,10-dihydro-2'ß-methyl-5'a-benzylergopeptin verwendet.