DE2640599A1

DE2640599A1 - Verfahren zur herstellung von 1,4- benzodiazepinen

Info

Publication number: DE2640599A1
Application number: DE19762640599
Authority: DE
Inventors: Walter Schlesinger
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1976-09-09
Filing date: 1976-09-09
Publication date: 1978-03-16
Also published as: DE2640599C2

Description

Verfahren zur Herstellung von
Die Erfindung betrifft ein neues verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onen und 2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepinen durch Kondensation von 2- (2-Halogenacylamino) -benzophenon oder 2-(2-Halogenäthylamino)-benzophenon mit Hexamethylentetramin in Gegenwart eines Lösungsmittels in Form eines mit Wasser mischbaren Alkohols.
Die Verwendung von dexamethylentetramin bei der allgemeinen Herstellung von Alkylaminen und Arylaminen aus den entsprechenden Halogeniden ist allgemein bekannt (siene z.B. ilouben-deyl, Methoden der Organischen Cnelllie, 4.Aufl. , Band 11/1, Stickstoffverbindungen II, S. 105-107).
deitere Veröffentlichunyen (z.ß. J. det.Chem. 7 (1970) 1173-1174, J. Het.Chem. 9 (1972) 531-537 und niederländische Patentanmeldung 70-01765) beschreiben die Cyclisierung von 2-(2-Halogenacetamido)-benzophenonen oder 2 - (2 -Halogenäthylaiuno) -benzophenonen mit Hexamethylentetramin unter Bildung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onen bzw. 1,2-Dihydro-3H-1,4-benzodiazepinen.
Das Verfahren zur Herstellung der 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one und 1,2-Dihydro-3H-1,4-benzodiazepine kann in einer Stufe oder in zwei Stufen durchgeführt werden. Beim einstufigen Verfahren werden das Benzophenon und Hexamethylentetramin in einem alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in absoluten Äthanol oder in Äthanol, das nicht mehr als 15% Wasser enthalt, erhitzt. Beim zweistufigen Verfanren läßt man das Benzophenon und Hexamethylentetramin beispielsweise in Chloroform am Rückflußkühler und gegebenenfalls in Gegenwart von Kaliumjodid oder in Acetonitril bei Raumtemperatur reagieren, isoliert uas Iiierbei gebildete Zwischenprodukt, das ein Komplex von Benzophenon und Hexamethylentetramin ist, und cyclisiert dieses Zwischenprodukt in einem alkoholischen Losungsmittel, z.B.
Äthanol, das mit salzsäure gesättigt ist.
Die Erfindung ist auf eine Verbesserung des einstufigen Verfahrens gerichtet und betriffe die herstellung von 1, 4-Benzodiazepinen nach ne erfahren, uas dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-(2-halogenacylamino)- - oder 2-(2-Halogenäthylamino)-benzophenone mit Hexamethylentetramin in einem 5 bis 50 Vol.-% Wasser enthaltenden Gemisch eines mit Wasser mischbaren Alkohols mit Wasser in , Gegenwart eines Ammoniumsalzes einer äure, die einen pKa-Wert von 3,2 oder weniger hat, umsetzt.
Das neue Verfahren eignet sich insbesondere zur lierstellung von 1,4-Benzodiazepinen der Formel aus 2-(2-Halogenacylamino)-benzophenonen oder 2- (2-Halogenalkylamino) -benzophenonen der Forrnel In diesen Formeln stehen C für 0 oder H2, R1 für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest oder einen niederen Fluoralkylrest, R2 unu R³, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Halogenatome oder Trifluormethylreste, Nitrogruppen,, niedere Alkylreste, Hydroxylgruppen oder nieciere Alkoxyreste.
Unter "niederen Alkylresten", "niederen Fluoralkylresten" und "niederen Alkoxyresten" sind Alkylreste, Fluoralkylreste und Alkoxyreste von 1 bis 6, insbesondere von 1 bis 4, Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Als Gruppe X wiru besonders eine itrogrupe oder ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom oder Bromatom, bevorzugt.
Vorzugsweise steht diese Gruppe in 7-Stellung des erhaltenen Benzodiazepins. Die Gruppe Y ist vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Halogenatom, z.B. ein Chloratom oder Fluoratom. Wenn Y kein Wasserstoffatom ist, wird für diese Gruppe die o-Stelluny besonders bevorzugt.
Der Rest R1 ist besonders vorteilhaft ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder Fluoräthylrest, z.U. ein ß,ß-Trifluoräthylrest. L)as "Halogen" in der Formel II ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Brom.
Das neue verbesserte Verfahren hat im Vergleich zu dem bekannten Verfahren, bei dem ilexamethylentetramin ohne ein Ammoniumsalz verwendet wird, eine Reihe von Vorteilen, insbesondere erhöhte Ausbeuten, eine geringere enge von Nebenprodukten, leichtere Isolierung aes gewünschten Produkts und/oder eine verkürzte Reaktionszeit. enn beispielsweise das bekannte Verfahren zur lierstelluny von 7-Chlor-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-1,3-dihydro-2AI-1,4-benzodiazepin-2-on angewendet wird, wird eine niedrige Ausbeute (etwa 50%) erhalten, und das Produkt ist schwierig zu reinigen. beim neuen verbesserten Verfahren ist dagegen eine Ausbeute von mehr als 85% erzielbar, und wie durch Dünnschichtchromatographie nachyewiesen werden kann, enthält das nach dem neuen Verfahren erhaltene Produkt nur eine geringe Menge Nebenprodukte. Außerdem erfordert das neue Verfahren höchstens die Hälfte und häufig nur etwa ein Fünftel der Reaktionszeit des in der oben genannten Veröffentlichung beschriebenen Verfahrens.
Als Ammoniumsalze eignen sich für das neue Verfahren insbesondere Ammoniumbromid, -chlorid, -jodid, -sulfat, -nitrat, -citrat und -tartrat. Die besonders bevorzugten Salze aus dieser Gruppe sind Ammoniumbromid, Ammoniumjodid und Ainrnoniuiimitrat. Das Ammoniumsalz wird vorzu3sweise aei.l Reaktionsgemisch zugesetzt, kann jedoch gegebenenfalls auch in situ gebildet werden. Das Hexamethylentetramin und/oder das Salz werden bei dieser Reaktion vorzugsweise im überschuß verwendet, wobei das Molverhältnis von Benzophenon zu Hexamethylentetramin zu Salz vorzugsweise etwa 1:4:4 beträgt.
Als mit Wasser mischbare Alkohole eignen sich für das verbesserte Verfahren beispielsweise Methanol, Äthanol, n- und Isopropanol und t-Butanol. Bevorzugt werden die zuletzt genannten drei Alkohole. Vorzugsweise enthält der Alkohol 15 bis 35 Vol.-% Wasser. Die Reaktion kann zweckmäßig bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur, insbesondere bei der Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist besonders vorteilnaft für die Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Methylrest oder 2,2,2-Trifluoräthylrest ist, z.B. 7-Chlor-1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(ofluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 7-Cnlor-2,3-dihydro-1-imethyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin, 7-Chlor-2,3-dihydro-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl) -5-(o-fluorphenyl) -1H-1 , 4-benzodiazepin und 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl) -1-methyl-2,3-dihydro-1Xi-1,4-benzodiazepin aus einem 2-[2-Halogen-W- (2,2, 2-trifluoräthyl)acetamido]-5-chlorbenzophenon, einem 2-[2-Halogen-N-methylacetamido)-5-chlorbenzophenon, einem 2-[2-Halogen-N-(2,2,2-trifluoräthyl)-acetamido]-5-chlor-2'-fluorbenzophenon, einem 2-[2-Halogen-N-(2,2,2-trifluoräthyl)-äthylamino]-5-chlorbenzophenon, einem 2-(2-Halogen-N-methyl-äthylamino)-5-chlorbenzophenon, einem 2-tHalogen-N-(2,2,2-trifluoräthyl)äthylamino]-5-chlor-2'-fluorbenzophenon bzw. einem 2-(2-Halogen-N-methyl-äthylamino)-5-chlorbenzophenon. In diesen Benzophenonen ist das 2-Halogenatom am zweckmässigsten ein 2-Bromatom.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert: Beispiel 1 7-Chlor-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Man erhitzt 21,7 g (0,05 Mol ) 2-L2-Brom-N-(2,2,2-tri fluoräthyl)acetamido7-5-chlorbenzophenon 28 g (o,2o Mol) Hexamethyldiazepin und 19,6 g (0,20 Mol) Ammoniumbromid in 135 ml eines Isopropanol-Wasser-Gemisches (Volumenverhältnis 85:15) 2 Stunden am Rückflußkühler. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert mit benzol.
Man wäscht die Benzollösung mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockene ein. Nach Umkristallisation wird reines 7-Chlor-1,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-on erhalten. Das Produkt zeigt auf dem Dünnschichtchromatogramm einen einzelnen Flecken (Kieselgel-GF-Platten mit Äther-Hexan = 1:1. Es har einen Schmelzpunkt von 163,5 bis 1650C (korr.) und zeigt nach Vermischung mit einer analytisch reinen authentischen Probe keine Erniedrigung des Schmelzpunkts.
Praktisch das gleiche Ergebnis kann erhalten werden, wenn beispielsweise 85 %iges (V/V) wässriges n-Propanol, 95 %iges (V/V) oder 65 %iges (V/V) wässriges Isopropanol oder 80 %iges (V/V) wässriges t-Butanol anstelle von 85 %igem (V/V) Isopropylalkohol bei dem vorstehend beschriebenen Versuch verwendet wird.
ebenso können die gleichen Ergebnisse erhalten werden, wenn bei dem vorstehend beschriebenen Versuch beispielsweise 29,0 g Ammoniumjodid (0,20 Mol) oder 16,0 g (0,20 Mol) Ammoniumnitrat anstelle von Ammoniumbromid verwendet werden.
Beispiel 2 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Man erhitzt 1,8 g (0,005 Mol) 2-(2-Brom-N-methylacetamido)-5-chlorbenzophenon, 2,8 g (0,020 Mol) Hexamethylentetramin und 1,96 g (0,020 Mol) Ammoniumbromid zusammen in 14 ml 85%igem (V/V) wäßrigem Isopropylalkohol 2 Stunden as Rückflußkühler. Man gießt das Reaktionsgemisch in wasser unu extrahiert das Produkt mit Benzol. Man wäscht die benzollösung mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockene ein. Nach Umkristallisation wird die gewünschte Verbindung in reiner Form erhalten. Das Dünnschichtchromatogramm dieser Verbindung zeigt einen einzelnen Flecken. Nachdem das Proaukt unter vermindertem Druck bei 1100C getrocknet worden ist, zeigt es in Mischung mit einer authentiscnen Probe keine isrniedrigung des Schmelzpunkte (129,5 bis 130,5°C) Beispiel 3 7-Chlor- 1 3 3-dihydro-5 -phenyl-2H-1 , 4-benzodiazepin-2 -on Man erhitzt 1,76 g (0,005 Mol) 2-(2-Bromacetamido)-5-chlorbenzophenon, 2,80 g (0,02 Mol) Hexamethylentetramin und 1,96 g (0,020 Mol) Ammoniumbromid in 14 ml 85%igem (V/V) wäßrigem Isopropylalkohol 2 Stunden am Rückflußkühler. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert mit Benzol Man trocknet die benzollösung über wasserfreiem Watriurmsulfat, filtriert und dampft zur Trockene ein. Nach Umkristallisation erhält man die gewünschte Verbindung in reiner Form. Das Dünnschichtchromatogramm des Produkts zeigt einen einzelnen Flecken (Kieselgel-GF-Platten; Benzol-Äthylacetat-Essigsäure= 18:3:1); Schmelzpunkt 213 bis 215°C.
Praktisch das gleiche Ergebnis kann erhalten werden, wenn 14 ml 85%iges (V/V) wäßriges Äthanol anstelle von 85%igem Isopropanol bei dem vorstehend beschriebenen Versuch verwendet wird.
Beispiel 4 7-Chlor-1,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(2'-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Man erhitzt 1,13 g (0,)025 Mol) 2-[2-Brom-N-(2,2,2-trifluoräthyl)-acetamido]-5-chlor-2'-flurbenzophenon, 1,4 g (0,01 Mol) Hexamethylentetramin und ),98 y g (0,01 Mol) Ammoniumbromid geineinsan in 8 ml eines Isopropanol-Wasser-Gemisches (Voluinenverhältnis 85:15) 4,75 Stunden an Rückflußkühler. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die Dichormethanlösung über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. dach Umkristallisation hat die erhaltene gewünschte Verbindung einen Schmelzpunkt von 123 bis 1250C. Die Dünnschichtchromatographie ergibt, daß das Produkt rein ist.
Beispiel 5 7-Chlor-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-Man erhitzt 0,05 Mol 2-[N-(2,2,2-Trifluoräthyl)-2-bromäthylamino]-5-chlorbenzophenon, 0,20 Mol Hexamethylentetramin und 0,20 Mol Ammoniumbromid gemeinsam in 135 ml 85%igem (V/V) wäßrigem Isopropylalkohol 2 Stunden am Rückflußkühler. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert mit Benzol, wäscht die Benzollösung mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockene ein. Nach Umkristallisation wird die gewünschte Verbindung in reiner Form erhalten. Auf tiem Dünnschichtchromatogramm zeigt das Produkt einen einzelnen Flecken (Kieselgel-GP-Platten mit Äther-Hexan = 1:1).
Der Schmelzpunkt beträgt 163,5-165°C (korr.) und zeigt nach Vermischung mit einer analytisch reinen authentischen Probe keine Erniedrigung.
Beispiel 6 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin Man erhitzt 0,005 Mol 2-(2-Bromäthyl-metyhlamino)-5-chlorbenzophenon, 0,020 Mol Hexamethylentetramin und 0,020 £Mol Ammoniumbromid gemeinsam in 14 ml 85%igem (V/V) wäßrigem Isopropylalkohol 2 Stunden Rückflußkühler. Man gießt das Reaktion r und extrahiert das Proaukt mit Benzol. ItK Benzollösung mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockene ein. Nach Umkristallisation wird die gewünschte Verbindung in reiner Form erhalten. Das Dünnschichtchromatogramm des Produkts zeigt einen einzelnen Flecken. vQach dem Trocknen unter vermindertem Druck bei 1100C zeigt das Produkt nach Vermischung mit einer authentischen Probe keine Erniedrigung des Schmelzpunkts (l02-1030C).
beispiel 7 7-Chlor-2,3-dihyciro-1-(2,2,2-trifluorätllyl)-5-(2'-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin Man erhitzt 0,0025 Mol 2-/-(2,2,2-Trifluoräthyl)-2-bromäthylamino]-5-chlor-2'-fluorbenzophenon, 0,01 Mol Hexamethylentetramin und 0,01 Mol Ammoniumbromid gemeinsam in 8 ml eines Isopropanol-Wasser-Gemisches (Volumenverhältnis 85:15) 4,75 Stunden am Rückflußkühler. Man gießt das Realctionsgernisch in Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die Dichlormethanlösung über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Nach Umkristallisation erhält man die yewünschte Verbindung in reiner Form. Schmelzpunkt 81-830C. Die Dünnschichtcnromatographie ergibt, daß das Produkt rein ist.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten 1,4-Benzodiazepine sind allgemein bekannte Arzneimittel.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2-£Ialogenacylamino)-oder 2-(2-Halogenäthylamino)-benzophenone mit Hexaen methyltetramin in einem 5 bis 50 Vol.-% Wasser enthaltenden Gemisch eines mit Wasser mischbaren Alkohols mit Wasser in Gegenwart eines Ammoniumsalzes einer Säure, die einen pXa-Wert von 3,2 oder weniger hat, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ammoniumsalz als solches dem Reaktionsgemisch zusetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, aaß das Benzophenon die Formel und das erhaltene 1,4-Benzodiazepin die Fonnel hat, worin Q für 0 oder H2, R1 für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest oder einen niederen Fluoralkylrest, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Halogenatome oder Trifluormethylreste, Nitrogruppen, niedere Alkylreste, Hydroxylgruppen oder niedere Alkoxyreste stehen.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ammoniumsalz Ammoniumbromid, Ammoniumchlorid, Ammoniumjodid, Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumcitrat oder Ammoniumtartrat verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ammoniumsalz Ammoniumbromid verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder t-Butanol verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkohol-dasser-Gemisch verwendet, das 15 bis 35 Vol.-% wasser enthält.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer riIemperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgeniisches durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, durch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.
10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Benzophenon 2-[2-Halogen-N-(2,2,2-trifluoräthyl)-acetamdio]-5-chlorbenzopheneon verwendet unu als Produkt 7-Chlor-1-(2,2,2-trifluorätlyl)-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on erhält.
11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Benzophenon 2 - (2 -Lfalogenn -ae ethylacetamido)-5-chlorbenzophenon verwendet und als Produkt 7-Chlor-1,3-dihydro-1-nethyl-5-phenyl-211-1,4-benzodiazepin-2-on erhält.
12. Verfahren nach Anspruch 1 bys 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Benzophenon 2-[Halogen-N-(2,2,2-trifluoräthyl)acetamido]-5-chlor-2'-fluor-benzophenon verwendet und als Produkt -Chlor-1,3-dyhydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl) -5- (2 -fluorphenyl) -2tj-1 , 4-benzodiazepin-2-on erhält.
13. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Benzophenon 2-[N-(2,2,2-Trifluoräthyl)-2-haloyenäthylamino7-5-chlorbenzophenon verwendet und als Produkt 7-Chlor-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin erhält.
14. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Benzopnenon 2-(N-Methyl-2-halogenäthylamino)-5-chlorbenzophenon verwendet und als Produkt 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1tI-1,4-benzodiazepin erhält.
15. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Benzophenon 2-[N-(2,2,2-Trifluoräthyl)-2-halogenäthylamino]-5-chlor-2'-fluor-benzophenon verwendet und als Produkt 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(212,2-trifluoräthyl)-5-(2l-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin erhält.
16. Verfahren nach Anspruch 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, aaß das 2-Halogenatom ein 2-Bromatom ist.