DE2532069A1 - Acylierte pyrazofurinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Acylierte pyrazofurinderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- MAAS -SEiLER
MuIMiG -LEMKE -SPOTT
MuIMiG -LEMKE -SPOTT
ε000 MÖNCHEN 40
SCHLEISSHEJMERSTR. 299
SCHLEISSHEJMERSTR. 299
Die Erfindung bezieht sich auf neue acylierte Pyrazofurinderivate,
die nützliche antivirale, antipsoriatische und
antifungale Mittel sowie Mittel gegen Tumor sind. Ferner ist die Erfindung auf ein neues Verfahren zur Herstellung von
N..-Acylaten von Pyrazofurin gerichtet.
Pyrazofurin ist ein C-Nucleosidantibioticum, nämlich 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosylpyrazol~5-carboxamid,
das man durch Züchten eines Stammes von Streptomyces candidus erhält.
Nach der Nomenklatur der United States Adopted Namas Council ist Pyrazofurin der generische Nama, der den früheren generischen
Namen Pyrazomycin ersetzt. Verfahren zur Herstellung, Gewinnung,
Reinigung und Charakterisierung von Pyrazofurin sind im einzelnen in US-PS 3 674 774 und 3 802 999 angegeben. Pyrzofurin
ist antiviral wirksam, und zwar beispielsweise gegenüber Rhinovirus, Masern, Herpes simplex und Vacciniaviren. Ferner
wirkt Pyrazofurin auch gegen Tumore und ist dabei, wie von
Sweeney at al. in Cancer Research 33, 2619-2623 (1973)
gezeigt werden konnte, gegenüber mehreren Karzinomen wirksam.
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_ 2
Antivirale Mittel und mögliche antituraorale Mittel im allgemeinen
wurden bereits mit großem Forschungsaufwand untersucht. Die Entwicklung antiviraler Mittel bereitete im allgemeinen
Schwierigkeiten, da es sich bei den Viren um intracellulare Parasiten handelt, deren eigene Existenz von den metabolischen
Prozessen der befallenen Zelle abhängt. Durch Mittel, die die Viren hemmen oder abtöten, werden infolgedessen darüberhinaus
auch die Wirtszellen, in denen die Viren beherbergt sind, geschädigt. In ähnlicher Weise wird durch die strenge systemische
Toxizität mancher potentiell nützlicher Mittel gegen Tumore deren Einsatz im allgemeinen beschränkt.
Bei Azauridin handelt es sich um ein solches Antitumormittel,
das mit Erfolg unter Bildung von Partiairemissionen bei akuten Leukämien bei Erwachsenen verwendet wurde. Die dabei erhaltenen
Ergebnisse sind im allgemeinen jedoch nur temporärer Art. Aufgrund der schlechten Absorption dieses Mittels im
Intestinum sind große intravenöse Dosen erforderlich, und wegen der raschen Ausscheidung dieses Wirkstoffes lassen sich
nur schwierig langer anhaltende entsprechende Blutspiegelwerte aufrechterhalten. Zur Erhöhung der wirksamen Blutspiegel an
freiem Azauridin wurden bereits oral wirksame Triacetylderivate
(R)
von Azauridin (Azaribin ) hergestellt. Der Einsatz solcher
Triacetylazauridine ist jedoch mit einer mittleren Anämie und mit neurologischen Störungen als üblichen Nebeneffekten behaftet.
Große Beachtung wird daher seit kurzem dem Pyrazofurin geschenkt, und zwar nicht nur wegen seiner antiviralen Wirkung
und seiner Wirkung gegen Tumor, sondern auch deshalb, weil es sich dabei um eines der wenigen C-Nucleoside handelt,
die antitumorale Wirkung zeigen. Über die völlige chemische Synthese von Pyrazofurin berichteten vor kurzem Farkas,
£09886/106·?
? B 3 ? O B 9
Flegelovä und Sorm in Tetrahedron Letters 2279-2280 (1972).
Von Panzica und Townsend wurden mehrere Nucleoside hergestellt, die zu Pyrazofurin stukturell ähnlich sind und ebenfalls
Antitumorwirkung zeigen. Hierzu wird auf Journal of Organic Chemistry 36, 159 4 - 1596 (1971) verwiesen.
Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung neuer C-Nucleoside, die über interessante pharmazeutische Wirkungen verfügen.
Insbesondere sollen dabei erfindungsgemäß bestimmte acylierte
Derivate von Pyrazofurin geschaffen werden. Da die normale
Acylierung von Pyrazofurin darüberhinaus zu sehr komplexen
Gemischen aus Partial- und Totalacylaten führt, sollen erfindungsgemäß
weiter neue Verfahren geschaffen werden, wodurch sich verschiedene Partialacylate von Pyrazofurin in
reiner Form herstallen lassen. Ferner sollen erfindungsgemäß neue Verbindungen hergestellt werden, die antiviral, antifungal
und antitumoral wirksam sind und darüberhinaus auch interessante antipsoriatische Mittel darstallen.
Gegenstand der Erfindung sind somit bestimmte neue acylierte Pyrazofurinderivate und ein neues Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung ist insbesondere auf die Herstellung bestimmter 0- und N-acylierter Pyrazofurinderivate gerichtet.
Vor allem betrifft sie bestimmte Mono-, Di-, Tri-, Tetra- und Pentaacylate von Pyrazofurin.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel
509§86/1f)B7
? B 3 7 Π R
worin die Substituenten
und R- gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff
oder C.-C g-Alkanoyl stehen/ und
R4 Wasserstoff, Cj-Cg-Alkanoyl, Palmitoyl, Benzoyl
oder Adamantoyl bedeutet,
mit den Maßgaben, daß wenigstens einer der Substituenten R1, R_, R-w R- oder R,- eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff,
daß der Substituent R? ferner nur dann für Alkanoyl steht, falls dar Substituent R- Alkanoyl ist, daß der Substituent
R, nur dann Alkanoyl bedeutet, wenn der Substituent R4 Alkanoyl ist und daß der Substituent R5 nur dann für
Alkanoyl steht, wenn die Substituenten R3 und R4 gleichzeitig
Alkanoyl bedeuten.
Beispiele von C.-Cg-Alkanoylgruppen sind sowohl geradkettige
als auch verzweigtkettige Carbonsäurereste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl,
Isobutyryl, n-Pentanoyl, 2-Methylbutyryl, Pivaloyl, n-Hexanoyl,
3-Methylpentanoyl und 2,3-Dimethylbutyryl. Bevorzugt werden
geradkettige AIkanoIygruppen, wie Acetyl oder Butyryl.
Beide Substituenten R-, können zusammen eine Schutzgruppe
für die 21- und 3'-Hydroxylgruppen des Ribofuranosylringstystems
sein. Unter Schutzgruppen werden dabei allgemein Glycolschutzgruppen verstanden, wie cyclische Acetale und
Ketale, cyclische Ester sowie Orthoester. Beispiele typischer Schutzgruppen sind Isopropylidenketal, Benzylidenacetale,
Cyclohexylidenketal, cyclische Carbonate und Thiocarbonate.
509886/1067
J S 3 ? Ci R 9
Zu dan erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, bei denen
der Substituent R1 für Cj-Cg-Alkanoyl steht und die Substituenten R_, R3, R4 sowie R5 jeweils Wasserstoff bedeuten, ge
hören die Verbindungen der Formel II
(ID,
OH OH
worin der Substituent R, für C1-C^-Alkanovl steht. Die Ver-
6 id
bindungen der Formel II werden durch ein neues Verfahren hergestellt,
das darin bestaht, daß man Pyrazofurin der Formel III
H !
Η0~·-
HOH C ja
HOH C ja
OH UH
(III)
mit einem Acylisrmittel, das über einen Rest R, verfügt unter
nichtbasischen Bedingungen in einem organischen Lösungsmittel acyliert. Durch v/eitere Acylierung des Mono-N -acylats unter
milden basischen Bedingungen übsr eine mittlere Zeitspanne
erhält: man ein Tetraacylat, insbesondere ein 2', 3', 5' -Tr i-O-ncy Lat-:.' -acy la t. Acyliert nan das Mono-N..-acy lat unter
milden basischen Bedingungen übsr eine mittlere Zeitspanne
erhält: man ein Tetraacylat, insbesondere ein 2', 3', 5' -Tr i-O-ncy Lat-:.' -acy la t. Acyliert nan das Mono-N..-acy lat unter
509886/10 6 7
? 1S 3 7 O B
milden basischen Bedingungen über längere Zeitspannen, dann erhält man ein Pentaacylat, nämlich ein 4,2', 31, 5'-Tetra-O-acylat-N-j-acylat.
Durch Solvolyse entweder des Tetraacylats oder des Pentaacylats gelangt man zu 2', 31, 5'-Tri-O-acylat.
Die Acylierung des Mono-N^-acylats unter stärkeren
Acylierbedingungen in Gegenwart einer stärkeren Base führt zu einem anderen Tetraacylat, nämlich einem Tetraacylat,
dessen 5-Carboxamidgruppe zusammen mit den drei Hydroxylgruppen des Ribofuranosylrests acyliert ist. Durch noch längere Umsetzungszeit
unter den stärker basischen Acylierbedingungen entsteht ein anderes pentaacyliertes Pyrazofurinderivat, nämlich
ein 2', 3', 5'-Tri-0-acylat-N..-acylat, dessen 5-Carboxamidgruppe
ebenfalls acyliert ist.
Die Verbindungen der Formel I werden nach dem üblichen Nomenklatursystem
in folgender Weise numeriert. Das Pyrazofurin wird durch die Formel I bezeichnet, falls alle Substituenten
R1/ Rp, R,/ R. und R,- für Wasserstoff stehen, und es wird
systematisch als 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosylpyrazol-5-carboxamid
bezeichnet. Wie aus dar obigen Formel III ersichtlich ist, handelt es sich bei Pyrazofurin um ein C-Nucleosid,
das 6 Zentren enthält, die mit Acyliermitteln reagieren können. Der Pyrazolring des Pyrazofurins enthält insbesondere
ein Stickstoffatom, das acyliert werden kann. Darüberhinaus ist am Pyrazolring in Stellung 4 ein Hydroxylsubstituent und
in Stallung 5 ein Carboxamidsubstituant vorhanden, und beide können wiederum acyliert werden. Der Ribofuranosylanteil des
Pyrazofurins kann an jeder seiner drei Hydroxylgruppen Acylate bilden. Selbstverständlich kann jeder reaktionsfähige
Stickstoff und jede Hydroxylgruppe des Pyrazofurins unter entsprechenden Bedingungen mit praktisch jedem Acyliermittel
acyliart werden. So kann man beispielsweise gewünschtenfalls
irgendeine Acy!gruppe an die Pyrazol-N -Position anhängen.
509888/ 1 Π 6 7
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man Pyrazofurin unter gesteuerten Bedingungen der Basizität,
der Reaktionstemperatur und der Reaktionsdauer selektiv acyliert. Je nach den Acylierungsbedingungen erhält man bestimmte
Pyrazofurinmonoacylate, -diacylate, -triacylate, -tetraacylate
und -pentaacylate, die sich in guten Ausbeuten isolieren
lassen.
Das normale Verfahren zur Herstellung acylierter Derivate polyfunktioneller Verbindungen, wie Pyrazofurin, besteht im
allgemeinen in einer erschöpfenden Acylierung in Gegenwart eines Säurebindemittels. So läßt sich Lincomycin in Gegenwart
eines Acyliermittals und einer Base nach dem in US-PS 3 318 beschriebenen Verfahren beispielsweise völlig acylieren. Wendet
man dieses allgemeine Verfahren auf Pyrazofurin an, dann erhält man ein komplexes Gemisch von Acylaten aus den Mono-Di-,
Tri-, Tetra-, Penta- und Hexaacylaten im Gemisch miteinander. Die Abtrennung und Reinigung der einzelnen Teilacylate
ist äußerst schwierig und unergiebig. Aufgrund der gleichzeitigen Produktion anderer Teilacylate sowie völlig
acyliertar Produkte sind darüberhinaus auch die Ausbeuten an irgendeinem bestimmten Teilacylat ziemlich niedrig. Basische
Lösungen von Pyrazofurin bilden ferner aus den verschiedenen tautomeren Formen von Pyrazofurin ein Gleichgewicht, wodurch
eine normale Acylierung weiter kompliziert wird.
Durch das erfindungsgemäße neue Verfahren wird Pyrazofurin
nun selektiv an der Pyrazol-N.-Stellung der Formel II monoacyliert,
wodurch die Struktur in eine tautomere Form eingefroren
wird. Sobald das Mono-N.-acylat nach dem erfindungsgemäßen
neuen Verfahren entstanden ist, lassen sich anschließend spezifische Acylierungen weit leichter durchführen.
So kann man aus dem Di-, Tri-, Tetra- und Pantaacylat vor allem bestimmte Mono-N„-acylate bequem herstellen.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Pyrazofurin zuerst
mit einem Acyliermittel in einem organischen Lösungsmittel in Abwesenheit einer Base behandelt, wodurch man das entsprechende
Mono-N^-acylat erhält. Hierzu kann man irgendein bekanntes Acyliermittel verwenden, und die Art des zu diesem
Verfahren ausgewählten besonderen Acyliermittels ist nicht kritisch. Typische normalerweise verwendete Acyliermittel
sind Säurehalogenide, vor allem Säurechloride und Säurebromide und vorzugsweise Säurechloride, Säureanhydride unter
Einschluß gemischter Säureanhydride und Ketene. Zur Bildung von Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Propionyl- oder Butyrylgruppen,
werden als Acylierraittel im allgemeinen die Säureanhydride bevorzugt. Möchte man größere Acylgruppen, wie
Benzoyl, Palmitoyl- oder Adamantoylgruppen haben, dann werden
im allgemeinen die entsprechenden Säurehalogenide bevorzugt. Beispiele routinemäßig verwendeter Säureanhydride sind Essigsäureanhydrid,
Ameisenessigsaureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid und Hexansäureanhydrid. Zu typischen
verwendbaren Säureanhydriden gehören Acetylchlorid, Butyrylbromid,
3-Methylpentanoylchlorid, Benzoylchlorid, Adamantoylchlorid
und Palmitoylchlorid. Zu Beispielen geeigneter
Ketene gehören Ketene, Äthylketen, Propylketen, Butylketen,
IsopropyIketeη und Isobutylketen.
Die erfindungsgemäße MOnO-N1-Acylierungsreaktion wird in einem
organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, durchgeführt. Ein Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, wird dabei insbesondere
bevorzugt, wenn man eine Acylierung der Hydroxylgruppen des Ribofuranosy!teils des Purazofurins vermeiden möchte, wie
dies beispielsweise für eine MOnO-N1-Acylierung gilt. Die
alkoholischen Lösungsmittel sind im allgemeinen gegenüber Acylierung stärker reaktionsfähig als die Hydroxylgruppen
des Ribofuranosylrestes, und sie reagieren infolgedessen mit
einem im Reaktionsgemisch vorhandenen Überschuß an Acyliermittel schneller als die Hydroxylgruppen des Ribofuranosy
Is. Zu anderen verwendbaren Lösungsmitteln, die
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_ Q
sich gewünschtenfalls als Colösungsmittel verwenden lassen, gehören Ketone, wie Aceton oder Äthylmethylketon, und Äther,
wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran. Die Temperatur der
-N1-Acylierungsreaktion wird im allgemeinen auf unter
etwa 40 0C gehalten. Die Temperatur sollte am besten zwischen
etwa 0 und 30 0C gehalten werden, und vorzugsweise arbeitet
man bei einer Temperatur von etwa 0 bis 2 5 C. Die Reaktionspartner, nämlich Pyrazofurin und das jeweilige Acylierungsmittel,
können in etwa äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt werden, ein Überschuß an Acylierungsmittel wird im allgemeinen jedoch
bevorzugt. Das Acyliermittel, vorzugsweise ein Säureanhydrid
oder ein Keton, wird im allgemeinen in etwa 2 bis 20 molarem Überschuß eingesetzt, gewünschtenfalls kann man jedoch auch
mehr Acyliermittel verwenden. Verwendet man als Acyliermittel jedoch ein Säurehalogenid, dann wird vorzugsweise
mit einer etwa äquimolaren Menge hiervon gearbeitet. Die -N1-Acylierungsreaktion ist nach etwa 30 bis etwa 90 Minuten
praktisch vollständig beendet, vor allem wenn sie bei den bevorzugten Temperaturen von etwa 0 bis 25 C vorgenommen
wird. Das dabei als Produkt erhaltene Pyrazofurinmono-N..-acylat
läßt sich ohne weiteres durch Entfernen des im Reaktionsgemisch vorhandenen Lösungsmittels sov/ie Überschusses an Acyliermittel isolieren,
was im allgemeinen durch Verdampfen erfolgt. Das Produkt kann gewünschtenfalls durch übliche Verfahren, wie Chromatographie,
Kristallisation oder Destillation, weiter gereinigt werden. Es ist jedoch zu beachten, daß die MOnO-N1-acy1-gruppe
mit protischen Lösungsmitteln, insbesondere Wasser, im allgemeinen leicht solvolysiert, so daß derartige Bedingungen
vermieden warden sollen.
Typische Beispiele von MOnO-N1-acylaten von Pyrazofurin
der Formel II sind:
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? B 3 2 0 6 9
^Hydroxy-S-B-D-ribofuranosyl-N.-acetylprazol-S-carboxamid,
4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N1-n-butyrylpyrazol~5-carboxamid,
4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N1-n-hexanoylpyrazol-5-carboxamid
und
4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N1-(2-methylbutyryl) pyrazol-5-carboxamid.
Die MOnO-N1-acylate von Pyrazofurin eignen sich als antivirale
Mittel, Mittel gegen Tumor sowie antipsoriatische Mittal. Die MOnO-N1-acylate sind darüberhinaus auch wertvolle
Zwischenprodukte zur Herstellung anderer acylierter Pyrazofurinderivate, wie im folgenden beschrieben wird.
Die Pyrazofurinmono-N..-acylate der Formel II können erfindungsgemäß
in Gegenwart einer schwachen Base auch weiter acyliert
werden, wodurch man entweder ein Tetraacylat oder Pentaacylat der Formel I erhält, und zwar je nach der Dauer der
Umsetzung. Die Verbindungen der Formel II lassen sich daher unter schwach basischen Bedingungen weiter acylieren, wodurch
man ein Tetra- oder Pentaacylat der Formel
OR OR
6 6
erhält, worin der Substituent
R6 für Cj-Cg-Alkanoyl steht, der Substitusnt
R7 für C.-C/.-Alkanoyl, Palmitoyl, Benzoyl oder Adamantoyl
steht, und der Substituent
5098B6/ 1ΠΠ7
? F 3 / O R
R2 Wasserstoff oder Cj-Cg-Alkanoyl bedeutet.
Falls in einem Pyrazofurinderivat mehr als eine Acylgruppe
vorhanden ist, dann lassen sich selbstverständlich auch gemischte Acylate bilden, d.h. Acylate, bei denen nicht
alle Acy!gruppen gleich sind.
Das Pyrazofurinmono-N.. -acylat wird in Gegenwart einer
schwachen Base weiter acyliert. Unter schwacher Base wird dabei eine Base verstanden, die über einen pK1,-Wert im
Bereich von etwa 7 bis etwa 10 verfügt. Typische normalerweise hierzu verwendete schwache Basen sind unter anderem
Amine, insbesondere Arylamine und cyclische Amine, wie Pyridin, Dimethylanilin, Piperazin und p-Toluidin. Eine
beim erfindungsgemäßen Verfahren besonders bevorzugt schwache Base ist Pyridin. Die Menge an verwendeter Base ist nicht
kritisch, man sollte jedoch im allgemeinen einen Überschuß hiervon verwenden. Die Menge an eingesetzter Base reicht
im allgemeinen zur Bildung eines Lösungsmittels oder Colösungsmittels aus. Wahlweise kann man die Acylierung gewünschtenfalls
in irgendeinem organischen Lösungsmittel vornahmen. Möchte man in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeiten, dann
kann man hierzu ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, einen Halogenkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid
oder Chloroform oder einen Äther, wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran, verwenden. Diese Lösungsmittel können
gewünschtenfalls als Colösungsmittel dienen, beispielsweise
in Verbindung mit dem Acyliermittel und der Base. Die Acylierung
wird am einfachsten durchgeführt, indem man einfach die schwache Base und das Acyliermittel als Reaktionsmediun
verwendet. Insbesondere kann man die Acylierung am besten durchführen, indem man das Acyliermittel und das Mono-N--acylat
in einem Überschuß einer schwachen Base, vorzugsweise Pyridin, umsetzt, wobei das Reaktionsgemisch solange gerührt
wird, bis man entweder eine Tetraacylierung oder eina Pentaacylierung
hat. Das Acyliermittel, das vorzugsweise ein Säureanhydrid der oben angegebenen Art ist, wird im Überschuß
b 0 9 8 (? 6/1067
7 R 3 2 Π 6 9
zum MOnO-N1-acylat eingesetzt. Der Überschuß an Acyliermittel
beträgt normalerweise etwa 10 bis 20 Mol, kann jedoch auch größer sein. Die Herstellung des Pyrazofurintetraacylderivats
ist praktisch nach etwa 1 bis etwa 3 Stunden beendet, wenn man die Umsetzung bei Temperaturen von etwa -10 bis 15 C
durchführt. Die Temperatur kann gewünschtenfalls auch erhöht
werden, beispielsweise auf etwa 2 5 0C. Die Reaktion läßt sich
jedoch am besten steuern, wenn man die Umsetzungstemperatur auf unter etwa 15 0C, vorzugsweise auf etwa 0 °C, hält. Das
dabei entstandene Tetraacylat ist ein Pyrazofurin-2', 31, 5'-tr
i-O-acy lat-N.. -Acy lat.
Die bevorzugten Tetraacylate sind diejenigen, bei denen alle
vier Acylgruppen die gleiche Alkanoylgruppe sind. Das Tetraacylat
wird im allgemeinen durch vollständige Entfernung von im Reaktionsgemisch vorhandener überschüssiger Base, überschüssigem
Acyliermittel oder Lösungsmittel isoliert. Ein Überschuß an Base oder Acylierraittel läßt sich am besten
vollständig entfernen, indem man das entstandene Produktgemisch wiederholt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
oder einem Lösungsmittelgemisch löst und dann das Lösungsmittel wieder abdestiliiert, wodurch ein Überschuß an Base
oder Acyliermittel wirksam entfernt wird. Als Lösungsmittel werden für diesen Zweck im allgemeinen aromatische Lösungsmittel,
wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, verwendet. Man kann hierzu gewünschtenfalls
auch Lösungsmittelgemische einsetzen, beispielsweise Gemische aus Methanol und Benzol oder aus Benzol und Toluol.
Nachdem man vom Tetraacylat den gesaraten Überschuß an Acyliermittel
und Base und eines jeden anderen Lösungsmittels vollständig entfernt hat, ist eine weitere Reinigung des Produkts
im allgemeinen nicht erforderlich. Das Produkt kann gewünschtanfalls
jedoch durch übliche Methoden, wie Gaschromatographie und Säulenchromatcgraphie, weiter gereinigt
werden.
Typische Beispiele für Pyrazofurin-21, 3', 5'-tri-O-acylat-N^-acylaten,
die sich nach dem oben beschriebenen Verfahren herstellen lassen, sind:
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- 13 h .1 / ι; h N
4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-0-acetyiribofuranosyl)-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid,
4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3', 5'-tri-O-n-butyryIribofuranosyl)-N..-n-butyrylparazol-5-carboxamid,
4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-n-hexanoyIribofuranosyl)-N..-n-hexanoylpyrazol-5-carboxamid,
4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-o-isobutyryIribofuranosyl)-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid,
4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-n-butyryIribofuranosyl)-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid
und
4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-0-isobutyryIribofuranosyl)-N1
-isobutyry lpyrazo.l-5-carboxamid.
Gemischte Tetraacylate/ bei denen die Substituenten R-, R-.
und R. in Formel I verschiedene Acylgruppen sind, werden durch
MOnO-N1-Acylierung eines geschützten Pyrazofurinderivats
hergestellt, wie eines 2',3'-Acetonids von Pyrazofurin. das
geschützte Mono-N.-acyiat wird dann in Stellung 51 zum ent- ·
sprechend geschützten Diacylat acyliert, das man anschließend
in das Pyrazofurinmono-5'-0-acylat umwandelt. Das 5'-Mono-0-acylat
wird dann N-acyliert und dann an den Stellungen 21
und 3' weiter acyliert, wodurch man das gewünschte Tetraacylat erhält. So wird beispielsweise Pyrazofurin durch
eins Reihe geeigneter Schutzgruppen in ein an den Stellungen 21 und 3' geschütztes Derivat überführt. Eine bevorzugte
Schutzgruppe ist die Isopropylidingruppe. Im allgemeinen
kann man Pyrazofurin einfach mit Aceton in Gegenwart einar Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, behandeln, wodurch man das
gewünschte Pyrazofurin-2',3'-acetonid erhält. Das geschützte
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7S32 OR
Pyrazofurin wird dann an Stellung N1 des Pyrazolrings unter
nichtbasischen Bedingungen sowie in einem protischen Lösungsmittel,
wie Methanol, mit einem Acyliermittel, wie einen Säureanhydrid, acyliert. Das auf diese Weise erhaltene
Pyrazof urinmono-N.j-acylat-21 ,3'-acetonid acyliert man anschließend
an Stellung 5* in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin, mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid
weiter, wodurch man ein geschütztes diacyliertes Pyrzofurinderivat erhält. Sowohl die N..-Acylgruppe als auch die
2',3'-Isopropylidin-Schutzgruppen lassen sich durch Solvolyse
in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Wasser, leicht entfernen. Die 2', 31-Isopropylidingruppe und die
N1-ACylgruppe werden im allgemeinen solvolysiert, wenn man
das Pyrazofurindiacylacetonid bei einer Temperatur von etwa 30 bis 80 0C über eine Zeitspanne von 2 bis 20 Stunden
in einem protischen Lösungsmittel rührt. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt, nämlich
ein 4-Hydroxy-3-ß-D-(5'-acylribofuranosyl) pyrazol-5-carboxamid.
Beispiele von Mono-5'-0-acylaten von Pyrazofurin sind:
4-Hydroxy-3-ß-D-(5'-O-acetylribofuranosyl)pyrazol-5-carboxamid,
4-Hydroxy-3-ß-D-(5'-O-benzoylribofuranosyl)pyrazol-5-carboxamid,
4-Hydroxy-3-ß-D-(5'-O-adamantoylribofuranosyl)pyrazol-5-carboxamid,
4-Hydroxy-3-ß-D- (5'-0-palmitoylribof uranosyl) pyrazol-5-carboxamid,
4-Hydroxy-3-ß-D-(5'-O-butyrylribofuranosyl)pyrazol-5-carboxamid
4-Hydroxy-3-ß-D-(5' -0-n-hexanoy lribof uranosyl) pyrazol-5-carboxamid
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Durch Acylierung des Pyrazofurinmono-5'-O-acylats unter
nichtbasichen Bedingungen und in einen protischen Lösungsmittel, wie Methanol, erhält man ein Pyrazofurindiacylderivat,
nämlich ein 4-Hydroxy-3-ß-D- (5 ' -O-acylribof uranosyl) -KL-acylpyrazol-5-carboxamid.
Durch weitere Acylierung des Diacylats, beispielsweise mit einem Säureanhydrid in Gegenwart
einer schwachen Base, wie Pyridin, gelangt man zum entsprechenden Tetraacylpyrazofurxnderxvat, nämlich einem 2",31,5'-Tri-O-acylat-N..-acylat.
Durch Auswahl verschiedener Acyliermittel für jede Verfahrensstufe läßt sich gewünschtenfalls ein gemischtes
Tetraacylat herstellen. Beispiele geeigneter gemischter Tetraacylate sind:
4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3'-di-O-acetyl-5'-O-n-butyryIribofuranosyl)-N1-propionylpyrazol-S-carboxamid,
4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3'-di-O-acetyl-5'-O-palmitoylribof
uranosyl) -N..-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid und
4-Hydroxy-3-ß-D-(2 *,3'-di-O-n-butyryl-5'-O-acetylribofuranosyl)-N..-pivaloylpyrazol-5-carboxamid.
Das MOnO-N1-acylderivat von Pyrazofurin der Formel II kann
unter Bildung eines Pentaacylats, nämlich eines 4,2',3',5'-Tetra-0-acylat-N.j-acylats
von Pyrazof urin, auch weiter acyliert werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen unter
Bedingungen durchgeführt, die zu den für die Herstellung des Tetraacylats eingesetzten Bedingungen ähnlich sind. Für die
Umsetzung des MOnO-N1-acylats mit dem entsprechenden Acyliermittel,
beispielsweise einem bevorzugten Anhydrid, verwandet man insbesondere eine schwache Base, wie Pyridin, wobei man
entweder in einem Lösungsmittel oder unter Verwendung der Base und des Acyliermittels als Lösungsmittel arbeitet. Die
Umsetzung wird normalerweise über eine längere Zeitspanne, nämlich etwa 5 bis 20 Stunden, vorgenommen, wobei man die
Temperatur im allgemeinen bei etwa 20 bis 30 0C h-l>lt.
B 0 9 8 H β / 1 Π Β 7
? B 3 2 Cj B
Gewünschtenfalls kann man auch mit längeren Umsetzungszelten
arbeiten. Das Acyliermittel wird im Überschuß zum Mono-N..-acylatpyrazofurin-Derivat
eingesetzt, und zwar im allgemeinen in einem etwa 10 bis 20 molaren Überschuß, man kann gewünschtenfalls
jedoch auch mehr Acyliermittel verwenden. In ähnlicher Weise wird auch die Base im Überschuß angewandt, und zwar
vorzugsweise in solchen Mengen, daß die Base zusammen mit dem Acyliermittel als Colösungsmittel dient. Das als Produkt
entstandene Pentaacylat wird durch völlige Entfernung eines Übschußes an Acyliermittel, Base oder Lösungsmittel
isoliert, und das Produkt muß normalerweise nicht weiter gereinigt werden. Gewünschtenfalls kann man das Pyrazofurinpentaacylat
jedoch auch mit wässrigen Lösungen einer Säure oder Base waschen, beispielsweise mit verdünnter Mineralsäure
oder verdünnten Bicarbonatbasen. Das Produkt kann gewünschtenfalls chromatographisch oder sonstwie weiter
gereinigt werden.
Wie oben angeführt, werden als Pentaacylate diejenigen bevorzugt,
bei denen alle Acylsubstituenten gleich sind. Typische Beispiele solcher bevorzugter Pentaacylate sind:
4-Acetoxy-3-ß-D-(2· ,3' ,5' -tri-O-acetylribofuranosyl) -N..-acetylpyrazol-5-carboxamid,
4-n-Butyryloxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-n-butyrylribofuranosyl)-N1-n-butyrylpyrazol-5-carboxaraid
und
4-Isohexanoyloxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-isohexanoylribofuranosyl)
-N..-isohexanoylpyrazol-5-carboxamid.
Gemischte Pentaacylate lassen sich durch Auswahl der entsprechenden
Ausgangsmaterialien herstellen. So kann man beispielsweise durch Acylieren von MOnO-N1-acylat zu einem
Pentaacylat der Formel I gelangen, bei dem die Substituenten R , R- und R. alle die gleiche Acylgruppe sind, diese Acylgruppen
sich jedoch vom Substituenten R1 unterscheiden.
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7 5 3 2 0 6
Durch weitere Acylierung eines gemischten Tetraacylats, bei
dem der Substituent R1 verschieden ist von den Substituenten
R3 und R4, erhält man ein gemischtes Pentaacylat, bei dem
der Substituent R^ verschieden ist von den Substituenten R~
und R4, die wiederum verschieden sind vom Substituenten R-.
Beispiele solcher gemischter Pentaacylate sind:
4-Acetoxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-n-butyrylribofuranosyl)-N1-acetylpyrazol-5-carboxamid,
4-Isopentanoyloxy-3-ß-D-(2',3'-di-O-acety1-5'-adamantoylribofuranosyl)-N1-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid
und
4-n-Hexanoyl-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-N1-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid.
Wie oben angeführt ist die N..-Acylgruppe und 4-Acylgruppe
eines Pyrazofurinpolyacylats im allgemeinen gegenüber protischen Lösungsmitteln etwas labil und kann durch Solvolyse
gespalten werden. Die in obiger Weise hergestellten Tetraacylate
oder Pentaacylate können daher durch einfache Solvolyse in einem geeigneten protischen Lösungsmittel in Tri-O-acylat
überführt werden. Man kann somit die Verbindungen der Formel IV mit einem protischen Lösungsmittel unter Bildung
eines Triacylats der Formel V
H NO»
2 I
R OH
7 2
509880/1067
worin die Substituenten Rfi und R7 die oben angegebenen Bedeutungen
haben, weiter umsetzen. Typische Lösungsmittel für eine derartige Solvolyse sind Wasser, Alkohole, wie
Methanol oder Äthanol, oder Gemische solcher protischer Lösungsmittel. Die Umsetzung wird im allgemeinen durchgeführt,
indem man das jeweilige Pyrazofurintetraacylat oder -pentaacylat in einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise
Methanol oder einem Gemisch aus Methanol und Wasser, bei erhöhter Temperatur mehrere Tage rührt. Die Temperatur des
Reaktionsgemisches sollte dabei normalerweise auf unter etwa 120 C gehalten werden, und vorzugsweise zwischen etwa
30 und 100 °C liegen. Die Umsetzung wird normalerweise bei Rückflußtemperatür des jeweiligen Lösungsmittels vorgenommen.
Die Solvolyse ist normalerweise nach etwa 1 bis 10 Tagen im wesentlichen beendet, was in gewissem Ausmaß von der
jeweils abzuspaltenden Acylgruppe abhängt. Man läßt die Umsetzung im allgemeinen etwa 4 bis 5 Tage laufen. Das dabei
erhaltene Produkt, nämlich ein Pyrazofurin-21,3',5'-tri-O-acylat,
wird durch völlige Entfernung irgendeines Reaktionslösungsmittels gewonnen. Eine weitere Reinigung ist im
allgemeinen nicht erforderlich. Das Produkt kann gewünschtenfalls
jedoch durch Fest-Flüssig-Chromatographie, Dünnschichtchromatographie
oder Kirstallisation weiter gereinigt werden. Aus den entsprechenden gemischten Tetra- oder Pentaacylaten
lassen sich zwar gemischte Tri-0-acylate herstellen, bevorzugt
werden jedoch diejenigen Tri-0-acylate, bei denen alle drei Acy!gruppen die gleiche C--C,-Alkanoylgruppe sind. Beispiele
bevorzugter Tri-0-acylate von Pyrazofurin sind:
4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-pyrazol-5-carboxamid,
4-Hydroxy-3-ß-D-{2',3*,5'-tri-O-n-butyrylribofuranosyl)-pyrazol-5-carboxamid
und
4-Hydroxy-3-ß-D-(2',31,5'-tri-O-isohexanoylribofuranosyl)-pyrazol-5-carboxamid.
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7532069
Ein PyTaZOfUrInInOnO-N1 -acylat der Formal II läßt sich darüber
hinaus auch unter stärkeren Acylierbedingungen in Gegenwart einer starken Base acylieren, wodurch nan Tetraacylate
und Pentaacylate erhält, bei denen die in Stellung
befindliche Carboxainidgruppe acyliert ist. Die Verbindungen der Formel II können daher unter stark basischen Bedingungen
zu Tetra- oder Pentaacylaten der Formel VI
O
Il
R^HN-C-j»
Il
R^HN-C-j»
c H0_!j
ROHC Π
7 2
y\
OR OR
6 S
worin die Substituenten R1, Rg und R_ die oben genannten
Bedeutungen haben, weiter acyliert werden. Unter starker Base wird dabei eine Base mit einem pK1,-Wert im Bereich
von etwa 3 bis 4 verstanden. Typische starke Basen für das erfindungsgemäße Verfahren sind bestimmte Amine, wie Triethylamin,
Isopropylamin, Methyldiäthylamin, Äthylamin,
Dimethylamin und Isoamylamin. Beim erfindungsgemäßen Verfahren
wird als starke Base vor allem Triäthylamin bevorzugt.
Die Menge an zur Umsetzung verwendeter Base ist nicht kritisch. Die Base sollte normalerweise jedoch in einem Überschuß
zum als Ausgangsmaterial verwendeten MOnO-N1-acylat eingesetzt
werden, und im allgemeinen in solchen Mengen, daß sie in Verbindung mit dem Acyliermittel als Lösungsmittel
oder Colösungsmittel dient. Gewünschtenfalls kann man auch ein zusätzliches Lösungsmittel oder Colösungsmittel verwenden,
Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise organische
Lösungsmittel, wie aromatische Lösungsmittel, Äther, Ester, Amide und Halogenkohlenwasserstoffe. Typische Lösungsmittel
sind unter anderem Benzol, Toluol, Dimethylacetamid, Diäthyläther,
Äthylacetat und Chloroform.
Das Pyrazofurinmono-N.-acylat und das Acyliermittel werden
im allgemeinen in einer geeigneten starken Base, wie Triäthylamin, miteinander umgesetzt. Das Acyliermittel wird
normalerweise in überschüssiger Menge zum Mono-N^-acylat verwendet,
gewöhnlich in einem Überschuß von etwa 10 bis 20 Mol. Gewünschtenfalls kann man auch mehr oder weniger Acyliermittal
verwenden. Im allgemeinen wird jsdoch ein Überschuß von wenigstens 4 Mol benötigt. Das Acyliermittel, insbesondere
ein Säureanhydrid, und die Base werden im allgemeinen in überschüssiger Menge verwendet, so daß sie auch als Lösungsmittel
für die Umsetzung dienen. Wählt man als Acyliermittel ein Säurehalogenid aus, dann wird die Überschußmenge an
Acyliermittel gewöhnlich minimal gehalten, wobei man beispielsweise bei einem Überschuß von etwa 4 Mol arbeitet. Durch
Variieren der Dauer der Umsetzung erhält man entweder ein Pyrazofurintetraacylat oder ein Pyrazofurinpentaacylat,
von denen jedes an der Pyrazol-5-carboxamidgruppe acyHert
wird. Wird die Acylierungsreaktion bei einer Temperatur von etwa 0 bis 15 0C vorgenommen, dann erhält man insbesondere
das Pyrazofurin-21,3*,5'-tri-O-acylat, bei dem die 5-Carboxamidgruppe
ebenfalls acyliert ist, und zwar nach einer Umsetzungszeit
von etwa 0,5 bis 2 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann erhöht werden, beispielsweise auf etwa 25 0C, die Umsetzung
wird am besten jedoch bei niedrigerer Temperatur von etwa 0 bis 15 C durchgeführt. Das dabei erhaltene Produkt
wird durch übliche Entfernung von überschüssigem Acyliermittel, Base oder sonstigen Lösungsmitteln isoliert.
Das Produkt kann im allgemeinen in einem protischen Lösungsmittel, wie wässrigem Methanol, gerührt werden, wodurch
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eine völlige Umwandlung von vorhandenem Pentaacylat zum entsprechenden Tetraacylat sichergestellt wird. Gewünschtenfalls
kann eine weitere Reinigung durch Standardvsrfahren
vorgenommen werden, wie Fest-Flüssig-Chromatographie oder Dünnschichtchromatographie. Bevorzugt sind diejenigen
Tetraacylate, bei denen alle vier Acylgruppen gleich sind
und C-C^-Alkanoylgruppen sind. Typische Beispiele bevor-
1 b
zugter Tetraacylate vom Pyrazofurin sind:
4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-pyrazol-5-N-acetylcarboxamid,
4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-n-butyrylribofuranosyl)-pyrazol-5-N-n-butyrylcarboxamid
und
4-Hydroxy-3-ß-D-(2'f3',5'-tri-O-isohexanoylribofuranosyl)-pyrazol-5-N-isohexanoylcarboxamid.
Gemischte Tetraacylate lassen sich gewünschtenfalls herstallen,
indem man nach Auswahl eines geeigneten Acyliermittels
ein Pyrazofurin-21,31 ,5'-tri-O-acylat-N..-acylat
in Gegenwart einer starken Base, wie Triäthylamin, weiter acyliert.
Ein MOnO-N1-acylat von Pyrazofurin kann man darüberhinaus
in Gegenwart einer starken Base sowie bei Temperaturen von etwa 20 bis 30 0C und bei längeren Umsetzungszeiten
weiter acylieren, wodurch man ein Pentaacylat, nämlich ein Pyrazofurin-21,3',5'-tri-O-acylat-N^acylat, erhält, bei
dem die Carboxamidgruppe ebenfalls acyliert ist. Hierzu behandelt man beispielsweise ein Pyrazofurinmono-N.-acylat
mit einem Acyliermittel, wie einem Säureanhydrid,
in Gegenwart einer starken Base, wie Triäthylamin, über eine Zeitspanne von etwa 20 bis 100 Stunden, wodurch man
das entsprechende Pentaacylat erhält. Das Acyliermittel
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? 5 3 2 O B Π
wird im allgemeinen in einem Überschuß von etwa 10 bis . 20 Mol gegenüber dem als Ausgangsmaterial verwendetem
MOnO-N1-acylat eingesetzt, und man arbeitet normalerweise
mit einer solchen Menge Base, daß diese gleichzeitig als Lösungsmittel dient, wie dies oben beschrieben wurde. Die
Umsetzung ist normalerweise nach etwa 36 Stunden beendet, wenn man bei einer Temperatur von etwa 2 5 ° C arbeitet.
Die Isolierung des Pentaacylats erfolgt durch völlige Entfernung des Lösungsmittels, und eine weitere Reinigung
ist im allgemeinen nicht erforderlich, sie kann gewünschtenfalls
jedoch nach Standardverfahren, wie Chromatographie, durchgeführt werden. Die bevorzugten Polyacylate der Formel
I sind, wie angegeben, diejenigen, bei denen alle vorhandenen Acylgruppen gleich sind. Typische bevorzugte
Pentaacylate der Formel I, bei denen die Substituenten R-,
R-, R. und R5 Acylgruppen sind, sind
4-Hydroxy-3-ß-D-(2 ·, 3', 5 '-tri-O-acetylribofuranosy1)-N1-acetylpyrazol-S-N-acetylcarboxamid,
4-Hydroxy-3-ß-D-(21,3*,5'-tri-O-n-butyrylribofuranosy1)-Ni-n-butyrylpyrazol-5-N-n-butyrylcarboxamid
und
4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-isohexanoylribofuranosy1)-N..-isohexanoylpyrazol-5-N-isohexanoylcarboxamid.
Gemischte Pentaacylate können gewünschtenfalls hergestellt werden, indem man ein gemischtes Tetraacylat in Gegenwart
einer starken Base, wie Triäthylamin, weiter acyliert.
Diese gemischten Pentaacylate sind jedoch, wie auch andere gemischte Acylate, gelegentlich schwieriger zu reinigen und
werden daher weniger bevorzugt.
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Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I sind wirksam gegen verschiedene Viren, Fungi und Tumore,
und sie können insbesondere zur Behandlung von Psoriasis verwendet werden. Die Verbindungen können zur leichteren
Verabreichung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger formuliert werden. Die Verbindungen können zur Behandlung
von Psoriasis insbesondere topisch angewandt werden, da sie topisch praktisch vollständig adsorbiert werden. Der
Wirkstoff kann in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, wie Adjuvantien, Verdünnungsmitteln
oder Excipienten, angewandt werden. Für eine topische Anwendung wird der Wirkstoff im allgemeinen mit
Verdünnungsmitteln vermischt und als Salbe oder Creme formuliere,
lypische Verdünnungsmittel, die für Salbenzubereitungen
verwendet werden, sind ölhaltige Salbenbasen, wie weißes Petrolatum, Polyäthylenglycole und Lanolin. Die Verbindung
der Formel I wird im allgemeinen in Mengen von etwa 0,01 bis 2 Gewichtsprozent formuliert. Die Verbindung der Formel I
wird für eine orale Verabreichung am besten zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet. Solche Tabletten oder Kapseln
bestehen aus einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff, die im allgemeinen mit einem Träger oder einem Verdünnungsmittel
vermischt ist. Beispiele von Verdünnungsmitteln oder Trägern, die für diese pharmazeutischen Zubereitungen verwendet
v/erden können, sind Lactose, Dextose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglycol, flüssiges Paraffin, Calciumphosphat,
mikrokristalline Cellulose, Gelatine und Äthyllactat.
Eine typische Tablette oder Kapsel enthält normalerweise etwa 300 bis 1000 mg Wirkstoff im Gemisch mit
einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel. Zur Behandlung von Psoriasis werden diese Dosen etwa 1 oder
zweimal pro Woche verabreicht. Für eine parenterale Verabreichung,
vorzugsweise eine intravenöse Verabreichung, kann man die Verbindungen dar Formel I mit einem geeigneten
Träger oder Verdünnungsmittal formulieren. Der Wirkstoff wird hierzu im allgemeinen In Mengen von etwa 300 bis 1000 mg
pro Patient ein oder zweimal wöchentlich zur Behandlung von
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? b 3 2 O G
Psoriasis verabreicht. Die tatsächlich zu verabreichende Menge an Wirkstoff der Formel I wird jedoch von den jeweils
relevanten Umständen eines besonderen Falles, wie dem zu behandelnden Krankheitszustand,der jeweils verwendeten
Verbindung und der Art der Verabreichung, bestimmt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird
anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die in diesen Beispielen verwendeten Ausdrücke haben folgende Bedeutung:
M/e = Verhältnis aus Masse zur Ladung des Feldes der Massenspektrometrie
NMR = magnetisches Kernresonanzspektrum, gemessen in Hertz (Hz).
Eine Lösung von 1,0g 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosylpyrazol-5-carboxaraid
in 20 ml wasserfreiem Methanol wird gerührt und auf 0 0C gekühlt. Die gekühlte Lösung wird tropfenweise
über eine Zeitspanne von etwa 10 Minuten mit 5 ml Essigsäure· anhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa
1 Stunde gerührt, wobei man die Temperatur auf etwa 25 0C ansteigen läßt. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck, und der dabei erhaltene ölige Rückstand wird in 25 ml 50-prozentigem Methanol-Toluol
gelöst. Das Lösungsmittel wird wiederum unter vermindertem Druck entfernt. Dieses Verfahren wird dreimal wiederholt,
damit jeder Überschuß an Acyliermittel sicher entfernt ist.
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? B 3 ? O R
Nachdem die letzten Reste an Lösungsmittel vollständig entfernt sind,
bleibt 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N-j-acetylpyrazol-5-carboxamid
in Form eines weißan Feststoffes zurück.
M/e Theorie: 301; gefunden: 301.
0 NMR (CDCl3): (140 Hz, -CCH3).
Verwendet man bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren Buttersäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid
dann erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid.
NMR (D2O): (60 Hz, t, 3H, -CH3)
(100 Hz, m, 2H,
(161 Hz, t, 2H, -N-CCH2-).
Verwendet man bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren anstelle
des Essigsäureanhydrids einen Überschuß an Keton, das man aus einem Ketengenerator erhält, dann entsteht 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid.
Dieses Produkt ist mit dam von Beispiel 1 identisch.
Eine Lösung von 1,0g 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N1~
acetylpyrazol-5-carboxamid in 10 ml trockenem Pyridin wird
auf 0 0C gekühlt und unter Rühren tropfenweise über eine
Zeitspanne von etwa 10 Minuten mit 8 ml Essigsäureanhydrid
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versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei O 0C gerührt,
worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und so einen öligen Rückstand erhält. Der Rückstand
wird in 50 ml einer 50-prozentigen Lösung von Methanol/ Benzol gelöst, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdampft. Dieses Verfahren wird dreimal wiederholt, damit das überschüssige Acyliermittel sicher völlig entfernt
ist. Der nach vollständiger Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst, worauf
man die Lösung dreimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit 25 ml
0,1 η Chlorwasserstoffsäure und 2 5 ml wässriger gesättigter
Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Durch Entfernen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-N.j-acetylpyrazol-5-carboxamid
in Form eines weißen amorphen Feststoffes.
M/e Theorie: 427; gefunden: 427.
0 NMR (CDCl3): (140 Hz, s, 3H, N1-OCCH3).
0 (125 Hz, m, 9H, 21, 3', 5'-OCCH3)
Verwendet man bei dem oben angegebenen Verfahren 4-Hydroxy-S-ß-D-ribofuranosyl-N-j-n-butyrylpyrazol-S-carboxamid
sowie Buttersäureanhydrid, dann erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-(21 ,3' ,5 '-tri-0-n-butyry
lribof uranosyl) -N..-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid.
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7B17G69
Eine gekühlte Lösung von 1/O g 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid
in 10 ml trockenem Pyridin wird tropfenweise über eine Zeitspanne von etwa 10 bis 15 Minuten
mit 8 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf etwa 25 0C kommen und rührt etwa
12 Stunden weiter. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und den dabei erhaltenen öligen
Rückstand löst man in 20 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser. Die wässrige Lösung wird dreimal mit je 25 ml
Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit 25 ml 0,1 η Chlorwasserstoffsäure und anschließend
zweimal mit 20 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Lösung
entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält so 4-Acetoxy-3-ß-D-(2',31,5'-tri-O-acetylribofuranosyl)
-N..-acetylpyra2;ol-5-carboxamid in Form eines
weißen Feststoffes.
M/e Theorie: 469; gefunden: 469.
NMR (CDCl3): (140 Hz, s, 3H,
0 (164 Hz, s, 3H, 4-0-CCH3)
(125 Hz, m, 9H, 21,3',5'-OCCH3)
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7532069
Eine Lösung von 0,5 g 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..-nbutyrylpyrazol-5-carboxamid
in 5 ml trockenem Pyridin wird gerührt und auf O C gekühlt, und dieses Rsaktionsgemisch versetzt
man über eine Zeitspanne von 5 Minuten tropfenweise mit 4 ml
Buttersäureanhydrid. Nach beendeter Zugabe des Buttersäureanhydrids
läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 25 0C kommen, worauf das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei 25 0C
gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und den dabei erhaltenen
Rückstand löst man in 20 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser und 25 ml Chloroform. Die organische Schicht wird abgetrennt und die
wässrige Schicht extrahiert man zweimal mit je 25 ml Chloroform weiter. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit
0,1 η Chlorwasserstoffsäure und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man 4n-Butyryloxy-3-ß-D-(2
* , 3', 5' - tri-O-n-bu ty ry Ir ibof uranosy 1) -N1 -n-butyry lpyrazol-5-carboxamid
in Form eines farblosen Öls erhält.
M/e Theorie: NMR (CDCl3) :
609; gefunden: 609.
(60 Hz, t, 15H, a) (104 Hz, m, 1OH, b) (141 Hz, t, 6H, c)
(159 Hz, t, 2H, c· oder c") (188 Hz, t, 2H, c1 oder c")
O=C-CH CH CH
• Z 2 3
0 kl c1 b a
Il
CH CH CH CO-* a z 2((
b c'
roh g
OR OR
R= -C-CH -CH -CH „esa
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? R Ί ? O 8
Eine Lösung von 329 mg 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N1-nbutyrylpyrazol-5-carboxamid
in 10 ml trockenem Pyridin wird gerührt und auf 0 0C gekühlt, und das Reaktionsgemisch wird
dann unter Rühren über eine Zeitspanne von 5 Minuten mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch über eine Zeitspanne von einer Stunde auf 25 C kommen,
worauf man es 4 Stunden bei 25 0C rührt. Der nach Entfernen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zurückbleibende Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst. Das Produkt wird
in Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen
und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bleibt 4-Acetoxy-3-ß-D-(2',3',5f-tri-O-acetylribofuranosyl)-N1-n-butyryIpyrazol-5-carboxamid
zurück.
Eine Lösung von 5,0 g 4-Acetoxy-3-ß-D-(2',3',5*-tri-O-acetylribofuranosyl)-N.-acetylpyrazol-S-carboxamid
in 100 ml Methanol wird 6 Tage zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann auf etwa
25 0C abgekühlt, und durch Entfernen des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-(2·,3',S'-tri-O-acetylribof
uranosyl) -pyrazol-5-carboxamid.
Il
M/e Theorie: 385; gefunden: 385.
NMR (CDCl3): (125 Hz, m, 9H, 2·,3',5'-OCCH3) .
Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wird 4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-0-n-Dutyrylribofuranosyl)-N.-n-butyry1-pyrazol-5-carboxamid
zu 4-Hydroxy-3-ß~D-(2',3',5"-tri-0-nbutyrylribofuranosyl)pyrazol-5-carboxamid
umgewandelt.
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M/e Theorie: 469; gefunden: 469 NMR (CDCl3): (140 Hz, t, 6H, a)
(98 Hz, m, 6H, b) (60 Hz, t, 9H, c) O
-C-CH2-CH2-CH3
-C-CH2-CH2-CH3
Beispiel 10
Eine Suspension von 518 mg 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosylpyrazol-5-carboxamid
in 15 ml Aceton wird unter Rühren in einem Guß mit 38 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 16 Stunden bei 25 0C gerührt. Zur Beendigung der Umsetzung werden dann 2 ml 2,2-Diäthoxypropan zügesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird weitere 24 Stunden bei 25 C gerührt. Das gerührte Reaktionsgemisch wird anschließend mit
1 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung versetzt, worauf man etwa 15 Minuten weiter rührt, das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abzieht und so ein Rohprodukt erhält. Dieses Rohprodukt wird durch präparative Dickschichtchromatographie
über silicagelbeschichtete Glasplatten und Eluieren mit Chloroform weiter gereinigt. Die Hauptkomponente dieses
Produkts ist das 2',31-Acetonid von 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosylpyrazol-5-carboxamid.
NMR (CDCl3): (87 Hz und 100 Hz, 6H C(CH3J2).
Das oben hergestellte 21,3'-Acetonid wird in 5 ml wasserfreiem
Methanol gelöst, worauf man die Lösung rührt und auf 0 0C kühlt. Die so erhaltene Lösung wird tropfenweise mit
5 ml Essigsäureanhydrid versetzt, worauf man die Temperatur auf 25 0C ansteigen läßt. Es wird 3 Stunden weiter gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne
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eingedampft, wodurch nan 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N.-acetylpyrazol-5-carboxamid-2',3'-acetonid
erhält.
Eine Lösung des oben hergestellten 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N1-acetylpyrazol-5-carboaiuid-2l
f3'-acatonids in 5 ml trockenem Pyridin wird gerührt und auf O 0C gekühlt, und dieses Reaktionsgemisch
versetzt man über eine Zeitspanne von 2 Minuten mit 1 ml Buttersäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch wird dann
6 Stunden bei O C gerührt. Durch Entfernen der Lösungsmittel unte vermindertem Druck erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-{5'-O-nbuyrylribofuranosyl)-N1-acetylpyrazol-5-carboxamid-2',3'-acetonid
als Rückstand, und dieser Rückstand wird in 20 ml 50-prozentigrr-"""^rigen
Methanol gelöst und 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt,
und das dabei erhaltene Produkt löst man in 25 ml 50-prozentigem Methanol-Toluol. Die Lösungsmittel werden wiederum
unter vermindertem Druck abgezogen, wodurch man 4-Hydroxy-3-ß-D-(5'-0-n-butyrylribofuranosyl)pyrazol-5-carboxamid
erhält.
Beispiel 11
Eine Lösung von 319 mg 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N.-acety1-pyrazol-5-carboxamid-2',3'-acetonid
wird in 5 ml Dimethylacetamid, das 325 mg Palmitoylchlorid enthält, gelöst. Da Reaktionsgemisch
wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält
man einen öligen Rückstand, und dieser Rückstand wird in 20 ml 50-prozentigem wässrigem Methanol gelöst, worauf man
die Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen, worauf man
das erhaltene Produkt in Chloroform extrahiert, den Chloroformextrakt mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung sowie
mit Wasser wäscht und schließlich trocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-
(5 ' -O-palmitoy lribof uranosyl) pyrazol-5-carboxainid.
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Beispiel 12
Eine Lösung von 1,0 g 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid
in 10 ml Essigsäureanhydrid wird gerührt und auf O 0C gekühlt, und das so erhaltene Reaktionsgemisch wird in einem Guß mit 3 ml Triäthylamin versetzt. Das
Reaktionsgemisch läßt man anschließend auf 25 0C kommen und
rührt 48 Stunden weiter. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene ölige Rückstand wird wieder
in 25 ml einer 50-prozentigen Lösung von Benzol-Dichlormethan gelöst. Das Lösungsmittel wird erneut unter vermindertem Druck
entfernt. Der dabei erhaltene Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst, worauf man die Chloroformschicht mit Wasser, 0,1 η
Chlorwasserstoffsäurelösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung wäscht und schließlich trocknet. Durch Entfernen des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen dicken Sirup, der anschließend in 2 ml Chloroform gelöst
wird. Die dabei erhaltene Lösung wird in eine mit 30 g Silicagel gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird zuerst mit einem
Liter Hexan eluiert, worauf man mit einem Liter 50-prozentigem Hexan-Benzol weiter eluiert, dann mit einem Liter 90-prozentigem
Benzol-Äthylacetat eluiert, mit einem Liter 75-prozentigem Benzol-Äthylacetat eluiert, mit einem Liter 50-prozentigem
Benzol-Äthylacetat eluiert und schließlich mit einem Liter Äthylacetat eluiert. Die mit 50 % Benzol-Äthylacetat eluierten
Fraktionen werden vereinigt, und nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 800 mg 4-Hydroxy-3-ß-D-(2"
,3' ,5'-tri-0-acetylribofuranosyl) -N^acetylpyrazol-5-N-acety
lcarboxartvid.
0 0
NMR (CDCl3): (157 Hz, s, 3H, -CNHCCH3)
(140 Hz, s, 3H, N1-CCH3)
(125 Hz, s, 9H, 2',3',5'-OCCH3)
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Die mit Äthylacetat eluierten Fraktionen werden vereinigt, und nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck gelangt man zu 395 mg 4-Hydroxy-3-ß-D-(21,3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)pyrazol-5-N-acetylcarboxamid.
OO NMR (CDCl3): (157 Hz, s, 3H, -CNHCCH3)
0 (125 Hz, s, 9H, 2",3',5'-OCCH3)
Verwendet man bei dem im ersten Absatz dieses Beispiels beschriebenen Verfahren äquivalente Mengen von 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..
-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid und Buttersäureanhydrid,
dann erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-nbutyrylribofuranosyl)-N1-n-butyrylpyrazol-5-N-n-butyrylcarboxamid.
Beispiel 13
Triäthylamin wird zu einer Lösung von 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..-acetylpyrazol-S-carboxamid
in Essigäsureanhydrid bei 0 0C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 10 0C
erwärmt und eine Stunde gerührt. Durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man einen
öligen Rückstand, der in einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Dichlormethan wieder aufgelöst wird, worauf man das
Lösungsmittel eindampft. Der erhaltene Rückstand wird in einer Lösung aus 20 Prozent Methanol in Wasser gelöst und
5 Stunden gerührt. Durch vollständige Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-0-acetylribofuranosyl)pyrazol-5-N-acetyΙο
ar boxamid .
0 0 NMR (CDCl3): (157 Hz, s, 3H, -CNHCCH3)
0 (125 Hz, s, 9H, 2', 3', 5'-OCCH3)
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Durch Ersatz des in dem oben beschriebenen Verfahren verwendeten
Essigsäureanhydrids durch eine äquivalente Menge Buttersäureanhydrid erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-(2',31,5'-tri-O-nbutyryIribofuranosy1)pyrazol-5-N-n-butyrylcarboxamid.
Eine Lösung von 1,0g 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosylpyrazol-5-carboxamid
in Aceton wird nach den im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosylpyrazol-5-carboxamid-2',3'-acetonid
erhält.
Eine Lösung des oben hergestellten 2',31-Acetonids in Pyridin
wird auf 0 0C gekühlt und in einem Guß mit 0,7 g Adamantoylchlorid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 0 0C gerührt, worauf man es auf 2 5 0C kommen läßt und 2 Stunden
rührt, anschließend mit Wasser versetzt und weitere 30 Minuten rührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgezogen, das dabei erhaltene Produkt in Wasser gelöst, die wässrige Lösung dreimal mit Äther extrahiert, mit kalter
1η Schwefelsäure, Wasser sowie 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-Hydroxy-3-ß-D-(5'
-0-adaman toy Ir ibof uranosy 1) pyrazol-5-carboxamid-2', 3' -acetonid
erhält.
Schmelzpunkt 169 bis 170 0C.
M/e Theorie: 461; gefunden: 461.
Die wie oben hergestellte 5'-0-Adamantoylverbindung wird in
6 ml Eisessig gelöst und mit 2 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Sodann werden die Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abgezogen, wodurch man 6,6 mg 4-Hydroxy-3-ß-D-(5'-adamantoylribofuranosyl)pyrazol-5-carboxamid
erhält.
M/e Theorie: 421; gefunden: 421.
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Claims (1)
- P a t e η t a nsprücheAcylierte Pyrazofurinderivate der Formel I?B320B9OR OR3 3(Dworin die Substituentengleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C6-AIkSnOyI stehen, undR Wasserstoff, C.-C,-Alkanoyl, Palmitoyl, Benzoyloder Adamantoyl bedeutet,mit den Maßgaben, daß wenigstens einer der Substituenten R , R_, R3, R. oder R5 eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, daß der Substituent R2 ferner nur dann für Alkanoyl steht, falls der Substituent R1 Alkanoyl ist, daß der Substituent R-j nur dann Alkanoyl bedeutet, wenn der Substituent R. Alkanoyl ist und daß der Substituent R5 nur dann für Alkanoyl steht, wenn die Substituenten R3 und R4 gleichzeitig Alkanoyl bedeuten.509886/106775320692. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R1 für C..-C '-Alkanoyl steht und die
Substituenten R3* R3 t R4 und R5 Wasserstoff bedeuten.3. 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid.4. 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N1-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid.5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R3 und R. für C.-Cg-Alkanoyl stehen und die Substituenten R- sowie R5 Wasserstoff bedeuten.6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R3 und R. gleich sind.7. 4-Hydroxy-3-ß-D-(2 ·, 3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-N --acetylpyrazol-5-carboxamid.8. 4-Hydroxy-3-ß-D-(2l,3',5'-tri-0-n-butyrylribofuranosyl)-N1-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid.9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R3 und R4 für C1-Cg-Alkanoyl stehen
und die Substituenten R1, R2 sowie R5 Wasserstoff bedeuten.509886/106710. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet/ daß die Substituenten R3 und R. gleich sind.11. 4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-pyrazol-5-carboxamid.12. 4-Hydroxy-3-ß-D-(2·,3",5'-tri-O-n-butyrylribofuranosyl) pyrazol-5-carboxamid.13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R1, R-, R3 und R4 für Cj-Cg-Alkanoyl
stehen und der Substituent R5 Wasserstoff bedeutet.14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R-, R3 und R. gleich sind.15. 4-Acetoxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid.16. 4-n-Butyryloxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-n-butyrylribofuranosyl) -N1-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid.17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Substituenten R3, R4 und R5 für Cj-Cg-Alkanoyl stehen und die Substituenten R1 sowie R, Wasserstoff bedeuten.18. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R3, R4 und R5 gleich sind.509886/1067753206919. 4-Hydroxy-3-ß-D-(2·,3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-pyrazol-5-N-acetylcarboxamid.20. , 4-Hydroxy-3-ß-D-(2* ,3' ,5'-tri-O-n-butyryIribofuranosyl) pyrazol-5-N-n-butyrylcarboxamid.21. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R1, R3, R4 und R5 für Cj-Cg-Alkanoyl stehen und der Substituent R2 Wasserstoff bedeutet.22. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R3, R4 und R5 für die gleiche Alkanoy!gruppen stehen.23. 4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5·-tri-O-acetylribofuranosyl)-N..-acetylpyrazol-5-N-acetylcarboxainid.24. 4-Hydroxy-3-ß-D-(2' ,3' ,5 '-tri-O-n-butyrylribof uranosyl) N1-n-butyrylpyrazol-5-N-n-butyrylcarboxamid.25. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R2/ R3 und R5 Wasserstoff bedeuten.509886/ 1067? Fi 3 2 O G26. Verfahren zur Herstellung acylierter Pyrazofurinderivateder Formel IIO HO-·-HOH ςOH OH(ID ,worin der Substituent R, für Cj-Cg-Alkanoyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrazofurin dar FormelO IlH NC-κHO-HOH COH OHmit einem Acyliermittel, das den Rest Rß enthält, untar nichtbasischen Bedingungen in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.509886/ 10677R3206927. Verfahren zur Herstellung eines Tetra- oder Pentaacylats der Formel IVOR OR6 6für Cj-Cg-Alkanoyl steht,_ für Cj-Cg-Alkanoylf Palmitoyl, Benzoyl oder Adamantoyl steht undR2 Wasserstoff oder C.-Cg-Alkanoyl bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine nach Anspruch 26 hergestellte Verbindung unter milden schwach basischen Bedingungen (pK'b=7 bis 1O) acyliert.509888/10679532069Verfahren zur Herstellung eines Triacylats der Formel V»A^HO-"R OH ι7 ZOR OR6 6(V)worin die Substituenten R6 und R_ die in Anspruch 27 genannte Bedeutung- haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine nach Anspruch 27 erhaltene Verbindung in einer weiteren Arbeitsstufe solvolysiert.29. Verfahren zur Herstellung eines Tetra- oder Pentaacylats der Formel VIO
Il
R ~HN~C~·'HO-·R I1R OH7 S3or Orβ 6(VI)worin der Substituent P^ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und die Substituenten Rg sowie R7 die in Anspruch 27 genannte Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine50988S/10677532069nach Anspruch 26 hergestellte Verbindung unter stark basischen Bedingungen (pK',=3 bis 4) acyliert.30. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel IR HNC-iOR OR3 3(Dworin die Substituenten R^, R3, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.31. Pharmazeutische Formen zur Verabreichung der Zubereitungen gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um Ampullen, Tabletten, Kapseln, Lösungen,* Cremes', Salben, Suspensionen oder sonstige zur oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung geeignete Formen handelt.509886/1067
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|---|---|---|---|
| US05/490,627 US3960836A (en) | 1974-07-22 | 1974-07-22 | Acylated derivatives of pyrazofurin and process for their preparation |
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|---|---|
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Cited By (1)
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