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DE2527291A1 - Acylderivate - Google Patents

Acylderivate

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Publication number
DE2527291A1
DE2527291A1 DE19752527291 DE2527291A DE2527291A1 DE 2527291 A1 DE2527291 A1 DE 2527291A1 DE 19752527291 DE19752527291 DE 19752527291 DE 2527291 A DE2527291 A DE 2527291A DE 2527291 A1 DE2527291 A1 DE 2527291A1
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DE
Germany
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dioxo
tetrahydro
methyl
formula
radical
Prior art date
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Application number
DE19752527291
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English (en)
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DE2527291C2 (de
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Marc Dr Montavon
Roland Dr Reiner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2527291A1 publication Critical patent/DE2527291A1/de
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Publication of DE2527291C2 publication Critical patent/DE2527291C2/de
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Description

ι 9 Juni 1975
PATENTANWALT ' J< Ott, FRANZ LEDERER
RAN 4410/95
F. Hoflfmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Acy!derivate
Die Erfindung betrifft neue Acylderivate der allgemeinen Formel
x—s—γ j
worin X einen Desacetoxy-cephalosporinylrest und Y einen 6-gliedrigen, nicht aromatischen und nicht zu einem aromatischen Rest enolisierbaren, gegebenenfalls substituierten, heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoffatomen darstellt, wobei mindestens eines dieser Stickstoffatome substituiert ist und mindestens eines dieser Stickstoffatome mit einer benachbarten Carbonylgruppe eine Amidgruppe bildet, sowie Salze und hydratisierte Formen dieser Salze.
IM/7.4.75 509882/0977
Beispiele von Salzen der Verbindungen der Formel I sind Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und Kaliumsalz; das Ammoniumsalz; Erdalkalimetallsalze, wie das Calciumsalz; Salze mit organischen Basen, wie Aminen, z.B. N-Aethy 1-piperidin, Procain, Dlbenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthyl-äthylendiamin, Alkylaminen oder Dialkylaminen, sowie Salze mit Aminosäuren, wie z.B. Arginin oder Lysin.
Die eine freie basische Gruppe, z.B. eine Aminogruppe, enthaltenden Verbindungen der Formel I bilden Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren. Beispiele solcher Salze sind Hydrohalogenide, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide sowie andere Mineralsäuresalze, wie Sulfate, Nitrate, Phosphate und dgl., Alkyl- und Mono-arylsulfonate, wie Aethansulfonate, Toluolsulfonate, Benzolsulfonate und dgl. und auch andere organische Säuresalze, wie Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und dgl.
Die Salze der Verbindungen der Formel I können hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann im Zuge des Herstellungsverfahrens erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigenschaften eines zunächst wasserfreien Salzes einer Verbindung der Formel I auftreten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen,
in welchen der Rest X die allgemeine Formel
R, H
I1 !
R —CH-CO—NH
COOH worin R1 Wasserstoff oder Methoxy, R2
Cyan oder Pyridylthio oder einen ali-509882/0977
~ 3 —
phatischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaromatiBchen Rest, R- Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Azido, Carboxy oder SuIfο bedeutet, wobei ein von Cyan verschiedener Rest R2 durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert sein kann, und falls Rp ein Pyridylthiorest ist, Wasserstoff ist,
3
hat.
: Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Halogen" Chlor, Fluor oder Brom, wobei Chlor bevorzugt ist. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet 'der Ausdruck "aliphatischer Rest" geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen,. Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen, wobei die Alkylreste mit 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere η-Butyl und Isobutyl, bevorzugt sind. Der Ausdruck "alicyclischer Rest" bezieht sich auf gesättigte oder ungesättigte, nicht aromatische cyclische Reste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl und dergleichen, wobei die Reste mi~t 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclohexyl und Cyclohexadienyl, bevorzugt sind. Der Ausdruck "aromatischer Rest" bezieht sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf Phenyl-, Phenyl-C-, ,-alkyl- und Phenoxy-C, ,-alkylreste, worin der Phenyl- und/oder der Alkylrest durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert sein können, wobei Phenyl und p-Hydroxyphenyl bevorzugt sind. Der Ausdruck "hetero-aromatischer Rest" bezieht sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf 5-
509882/0977
oder 6-gliedrige aromatische Reste mit 1-4 Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom, wie beispielsweise Sydnonyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl und dergleichen, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl und dergleichen, wobei die 5-gliedrige Ringe, insbesondere Thienyl, Puryl, Tetrazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl und Sydnonyl, bevorzugt sind.
Als besonders bevorzugte Verbindungen können diejenigen genannt werden, in welchen R« 2-Thienyl, 2-Furyl, 1-Tetrazolyl, 1-Triazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Sydnonyl, Phenyl, Cyclohexyl, 4-Pyridylthio oder Cyan ist, wobei, falls R2 1-Tetrazolyl, 1-rTriazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Sydnonyl oder 4-Pyridylthio ist, R- Wasserstoff ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ferner diejenigen, in welchen der Rest Y einen nicht aromatischen, N-substituierten und gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituierten Pyridonylrest oder einen nicht aromatischen, an mindestens einem der Stickstoffatome und gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituierten Pyrimidonyl-, Pyrazonyl-, Pyridazonyl- oder Triazonylrest darstellt.
Als Beispiele von solchen Verbindungen können diejenigen genannt werden, in welchen Y
einen 2-0xopyridin-4-ylrest;
einen 2-0xopyrimidin-4-ylrest, z.B. den 1-Amino, 1-Aethyl- oder l-Butoxy-l,2-dihydro-2-oxopyrimidin-4-ylrest oder den 1-Butoxy-1,2-dihydro-5-methyl-2-oxopyrimidin-4-ylrestι
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einen 4-0xopyrimidin-2-ylrest, z.B. den l-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-oxopyrimidin-2-ylrest oder den 1,4-Dimethyl-1,6-dihydro-6-oxopyrimidin-2-ylrest;
einen 2,6-Dioxopyrimidin-4-ylrest; einen 2-0xopyrazin-3-ylrest;
einen 2,3,5-Trioxopyrazinyl-6-ylrest; einen 3-Oxopyridazin-6-ylrest;
einen 3-0xopyridazin-4-ylrest;
einen 5,6-Dioxo-as-triazin-3-ylrest, z.B. den 4-Aethyl·-, 4-Methyl-, 4-Allyl-, 4-Butyl-, 4-(2-Methoxyäthy!)-, 1,4-Dimethyl- oder 1,4-Diäthyl-l,4,5,6-tetrahydro-5 f 6-dioxo-as-triazin-3-ylrest oder den l,2,5,6-Tetrahydro-l-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylrest;
einen 2-0xotriazin-4-ylrest; oder einen 2,4-Dioxotriazin-6-ylrest
darstellt.
Als Substituent eines Ringstickstoffatomes kommen
niederes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-niederes Alkylamino, Pormyl, niederes Alkanoyl oder Alkanoylamino, Carbamoyl, Mono- oder Di-niederes Alkylaminocarbonyl,
in Frage, und als Substituent eines Ringkohlenstoffatomes kommen
niederes Alkyl oder Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-niederes Alkylaminocarbonyl, Cyan oder Halogen,
in Frage, wobei eine an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene niedere Alkylgruppe wiederum durch Hydroxy, niederes
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Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-niederes Alkylamino, Formyl, niederes Alkanoyl oder Alkanoylamino, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-niederes Alkylaminocarbonyl, Cyan, Halogen oder Epoxy substituiert sein kann.
Die vorstehend genannten niederen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxyreste enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome und die niederen Alkanoylreste bis zu 7 Kohlenstoff atome. Beispiele solcher Alkylreste sind Methyl, Aethyl und dgl. Beispiele solcher Alkenylreete sind Vinyl, Allyl und dgl. Beispiele solcher Alkinylreste sind Aethinyl, Propinyl und dgl. Beispiele solcher Alkoxyreste sind Methoxy, Aethoxy und dgl. Beispiele solcher Alkanoylreste sind Acetyl, Propionyl und dgl. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclohexyl und dgl.
Als besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I können die folgenden genannt werden:
(7R)-3-/<(l, 4,516-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-y 1) -thio> methyl/-7- (Z- (2-thieny 1) -ace t amido> 3-eephem-4-carbonsäure,
(7R ).-3-/ <( l ,4,5,6-Te trahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) -thio> methyl/-7- <2- (2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure,
(7R) -3-/< (1,4,5,6-Tet rahydro-4-allyl-5,6-dioxo-ast riazin-3-yl) -thid> methy 1/-7- <2- (2-thienyl) -acet amido> -3-cephem-4-carbonsäure,
(7R )-3-/<( 1,4,5,6-Te trahydro-4-buty 1-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)-thio >methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamid^-3-cephem-4-carbonsäure,
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(7R)-3-/<(l,4,5,6-Tetrahydro-4-(2-methoxyäthyl)-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio7methyl/-7-^2-(2-thienyl)-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
,4,5,6-Tetrahydro-l,4-dimethyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)-thio)methyl/-7- <2-(2-thienyl)-acetamido>-3-eephem-4-carbonaäure,
(7R)-3-/<(1,4,5,6-Tetrahydro-l,4-diathyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl )-thio>methyl/-7-<2- (2-thienyl) -ace tamidc^-3-c ephem-4-carbonsäure,
(7R)-3-/<(l,2,5,6-Tetrahydro-l-athyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thid>methyl/-7- <2-(2-thienyl)-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
(7S) -7-Methoxy-3-/ <( 1,4,5,6-t et rahydro-.4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio>methyl/-7-<2-(thienyl)-acetamido)-3-cephem-4-carbonsaure,
(7R)-3-/<( 1-lethyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio') methyl/-7- (2- (2-thienyl) -ace t amido>-3-cephem-4-carbonsäure,
(7R)-3-/ <( 1-But oxy-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidiny1)-thio> methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure,
(7R)-3-/ <( 1-But oxy-1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio >methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure,
(7R)-3-/<(l,4-Dimethyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)-thio >methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure,
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-r-
(7)-3-/ζ(1-Amino-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio> -methyl/-7-^2-(2-thienyl)-acetamido)-!J-cephem^-carbonsäure,
(7R)-3-/{(1-Aethyl-l,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-2-pyrimidinyl)-thio7methyl/-7-{2-(2-thienyl)-acetamide^ -3-cephem-4-carbonsäure,
(7R)-7-(2-Cyanacetamido)-3-/<(1,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) -thio^methyl/^-cephem-^-carbon säure,
(7R )-3->/<( 1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)-thio) methyl/-7-<(R)-mandelamido>-3-cephem-4-carbonsäure,
(7R)-7-<(fi)-2-Amino-2-phenylacetamido>-3-/<(l,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio> methyl/-3-c ephem-4-carbonsäure,
(7R)-3-/<(1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thlo> m«thyl/-7-<2-(5-oxo-l,2,3-oxadiazolidin-3-y1)-acetamido) -3-cephem-4-oarbonBäure,
(7R)-3-/<(l-Aethyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio>methyl/-7- <2-(5-oxo-l,2,3-oxadiazolidin-3-yl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure,
(7R)-3-/<(1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio >methyl/-7-<2-(l-H-tetrazol-l-yl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure,
(7R)-3-/<(1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio >methyl/-7-<(R)-2-hydroxyhexanamido>-3-cephem-4-carbonsäure,
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(7Κ)-3-/<(1-Amino-l,2~dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio> -methyl/-7- (2-(3—sydnonyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure,
(7R)-3-/<(1,4,5,6-Te trahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)-thio>methyl/-7- <(R)-2-hydroxy-4-methylvaleramido>3-cephem-4-carbonsäure,
(7R)-3-/^(1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthy1-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)-thio>methyl/-7- <(R)-2-hydroxy-2-(cyclohexylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure,
(7R)-3-/<(1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl) -thio>methyl/-7- <2- (2-furyl )-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure,
(7R) -3-/<" (1-Amino-l, 2-dihydr o-2-ozo-4-pyrimidinyl) -thio > -methyl/-7-<2-(l-tetrazolyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure,
und deren Salze.
Die Verbindungen der Formel I können als optisch reine Isomere und als Isomerengemische vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ii
worin X1 einen dem Rest X entsprechenden Desacetoxy-cephalosporinylrest, dessen Carboxylrest in Stellung 4 in geschützter Form vorliegt, und W1 eine Abgangsgruppe darstellt,
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, SO.
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H —S—Y
worin Y die obige Bedeutung hat, umsetzt und die Schutzgruppe abspaltet, oder
III
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
1"-S-Y IV
worin Y die obige Bedeutung hat und X11 einen dem Rest X entsprechenden Deeacetoxy-cephalosporanylrest, dessen Carboxylrest in Stellung 4 in geschlitzter Form vorliegt, darstellt mit einer Säure der Formel
Z-OIl V
worin Z einen Acylrest, der als Substituent des Aminorestes in 7-Stellung eines Cephalosporins in Betracht kommt, darstellt
oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat hiervon umsetzt, die Schutzgruppe abspaltet und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
Der Schutz des Carboxylrestes in dem Rest X1 oder X1 ' einer Verbindung der Formel II oder IV kann z.B. durch Ueberführung in einen leicht abspaltbaren Ester, beispielsweise den Benzylester oder einen Silylester, z.B. den Trimethylsilylester, oder durch Salzbildung mit einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, erfolgen.
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Als Abgangsgruppen W1 einer Verbindung der Formel II kommen beispielsweise Halogene, z.B. Chlor, Brom oder Jod, Acyloxyreste, z.B. niedere Alkanoyloxyreste, wie Acetoxy, niederes Alkyl- oder Arylsulfonyloxyreste, wie Mesyloxy oder Tosyloxy oder der Azidorest in Präge.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III kann in an sich bekannter Weise, z.B. bei einer Temperatur zwischen etwa 40 und 8O0C, zweckmäßig bei etwa 600C, in einem polaren lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie z.B. einem niederen Alkanol, wie Aethanol, Propanol und dgl., Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, vorzugsweise in Wasser oder einer Pufferlösung mit einem pH von etwa .6 bis 7, vorzugsweise 6,5, während einer Zeitspanne von etwa "5 bis 8, vorzugsweise 6 Stunden durchgeführt werden.
Als reaktionsfähige funktioneile Derivate von Säuren der Formel V kommen z.B. Halide, d.h., Chloride, Bromide und Fluoride; Azide; Anhydride, besonders gemischte Anhydride mit stärkeren Säuren} reaktionsfähige Ester, z.B. N-Hydroxysuccinimidesterj und Amide, z.B. Imidazolide, in Betracht.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Säure der Formel V oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. So kann man z.B. eine freie Säure der Formel V mit einem der erwähnten Ester der Formel IV mittels eines Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten lösungsmittel, wie Essigester, Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder Dimethylformamid kondensieren und anschliessend die Estergruppe abspalten. Anstelle von Carbodiimiden lassen sich als Kondensationmittel auch Oxazoliumsalze, z.B. N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat verwenden.
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In einer anderen Ausführungsform setzt man ein Salz einer Säure der Formel IY, z.B. ein Trialkylammoniumsalz, mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Säure der Formel V wie oben erwähnt in einem inerten, z.B. einem der oben genannten lösungsmitteljum.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V oder einem reaktionfähigen funktionellen Derivat davon kann zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa +50C und -400C, beispielsweise bei etwa O0C, erfolgen.
Nach erfolgter Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder IV mit einer Verbindung der Formel III bzw. V wird die Schutzgruppe abgespalten. Falls die Schutzgruppe eine Benzylgruppe darstellt (Benzylester), kann diese durch katalytische Hydrierung abgespalten werden, z.B. mittels eines Edelmetallkatalysators, z.B. Palladium-Kohle. Wenn die Schutzgruppe eine Silylgruppe darstellt (SiIy lest er), kann diese Gruppe besonders leicht durch Behandlung des Umsetzungsproduktes mit Wasser abgespalten werden. Wenn schliesslich die Carboxylgruppe einer Säure der Formel IV durch Salzbildung (z.B. mit Triäthylamin) geschützt ist, so kann die Abspaltung dieser salzbildenden Schutzgruppe durch Behandlung mit Säure bei verhältnismässig tiefer Temperatur, z.B. bei etwa O0C bis etwa 100C erfolgen. Als Säure kann hierbei z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Citronensäure verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt und können in an sich bekannter Weise ausgehend von den entsprechenden Cephalosporinen, d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formel
■CO—CH 3
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worin X die obige Bedeutung hat, hergestellt werden.
Als Beispiele von Verbindungen der Formel II können die Alkalimetallsalze, 2.B. das Natriumsalz, von Cephalothin, 7-a-Methoxy-cephalothin, Cephacetril, (7R)-Mandelamido-
cephalosporansäure und 7-(3~Sydnonacetamido)-cephalosporansäure und das Zwitterion Cephaloglycin genannt werden.
Die Verbindungen der Formel III sind zum Teil neu, zum Teil bekannt. Die neuen Verbindungen der Formel III können in zur Herstellung der bekannten Verbindungen analoger Weise hergestellt werden.
So kann ein 1-substituiertes 2-0xo-4-mercaptopyridin aus dem entsprechend substituierten 4-Chlor-2-oxopyridin [Chem. Ber. 99, 255 (1966)] durch nucleophilen Austausch, z.B. mit einem Alkalihydrogensulfid, hergestellt werden.
In gleicher Weise kann ein 1,3-disubstituiertes 2,6- Dioxo-l^jjfö-tetrahydro-^morcaptopyrimidin ausgehend von dem entsprechenden 4-Chlor-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin hergestellt werden.
Die 5,6-Dioxo-3-mercapto-as-triazine können aus den entsprechend substituierten Thiosemicarbaziden in Analogie zur Synthese des l,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6~dioxo-3-mercapto-as-triazins, vgl. Dissertation von K.H. Ongania (Innsbruck 1972), hergestellt werden.
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Ein Thiol der Formel III, welches eine Doppelbindung Ewischen dem durch den Mercaptorest substituierten Kohlenstoff atom und einem benachbarten Stickstoffatom enthält, kann in Form des tautomeren Thioketone vorliegen.
Eine Verbindung der Formel IV kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin X" und W1 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III hergestellt werden. Die Umsetzung kann unter den gleichen Bedingungen wie diejenige einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel V und die reaktionsfähigen funktionellen Derivate hiervon sind bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formol V , welche einen asymmetrischen Kohlenstoffatom aufweisen, fallen normalerweise in Form von racemiscben Gemischen an. Die Auftrennung solcher Raeemate in die optisch aktiven Isomeren kann mittels bekannter Verfahren durchgeführt werden. So können beispielsweise aus dem racemischen Gemisch Diastereoinere gebildet werden mit einem optisch aktiven Spaltungsmittel, wie beispielsweise einer optisch aktiven Ba3e, wie z.B. a,a-(l-Naphthyl)äthylamin oder a-iiethylbenzylamin, welcho.*3 mit der Carboxylgruppe reagieren kann. Die gebildeten Diastereomere werden durch selektive Kristallisation getrennt und anschliessend in die entsprechenden optischen Isomeren übergeführt.
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Eine Verbindung der Formel I in D-Fonn kann dadurch hergestellt werden, dass man entweder eine Verbindung der Formel I, welche in Form eines Isomerengemisches vorliegt, in an eich bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes, wie z.B. des Calciumsalzes, auftrennt und die gewünschte D-Form isoliert oder dass man eine Verbindung der Formel III oder IV mit einer in D-Form vorliegenden Verbindung der Formel II bzw. V oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen Verbindung der Formel V umsetzt, wobei die letztere Methode bevorzugt ist.
Die Verbindungen der Formel I, ihre Salze und die Hydrate dieser Salze sind antibiotisch, insbesondere bakterizid wirksam. Sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen, insbesondere gegen Penicillinase-positive Staphylokokken sowie verschiedene Cephalosporinese-positive gramnegative Bakterien, wie z.B. Escherichia coil-, Proteus-, Klebsiella-, Aerobacter- und Serratia-Arten.
Die Verbindungen der Formel I sowie die pharmazeutisch verwertbaren Salze und iiydratisierten Formen davon können zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten sowie als Desinfektionsmittel verwendet werden. Für den Erwachsenen kommt eine Tagesdosis von ca. 1 g bis ca. 4 g in Betracht. Die parenterale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen ist besonders bevorzugt.
Die antimikrobielle Wirksamkeit von zwei der erfindungagemässen Verbindungen, nämlich
des Natriumsalzes der (7R)-3-/((l»4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio > methyl/-7-<2-(5-oxo-1,2,3-oxadiaz olidin-3-yl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung A in der nachstehenden Tabelle) und
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-vs· -
des Natriumsalzes der (7R)-3-/X(l,4,5,6-Tetrahydro-4~
äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio)methyl/-7-<2-(1-H-tetrazol-l-yl)-acetamido >-3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung B in der nachstehenden Tabelle)
wird aus den folgenden CD^-Werte (mg/kg subkutan an der Maus) ersichtlich:
Verbindung Penicillin-
empfindliche
Staphylokokken		 Penicillin-resistente
Staphylokokken		 Escherichia
coli
A 0,25 5,5 0,38
B 0,60 3,2 0,90
Die akute Toxizität (LDcn) dieser Substanzen bei intravenöser Verabreichung an der Maus beträgt 2000-4000 mg/kg für die Substanz A und 1000-2000 mg/kg für die Substanz B.
Pharmazeutische Präparate, vorzugsweise Trockenampullen, können die Verbindungen der Formel I, ihre Salze oder hydratisierte Formen dieser Salze, eventuell in Mischung mit einem
anderen therapeutisch wertvollen Stoff enthalten.
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Beispiel 1
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/^(l,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio > methyl/-7- ^2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure
4,4 g Cephalothin-Natriumsalz Z~[a^°] = +130° (c = 1 in Wasser)__7 werden in 100 ml Wasser mit 2,25 g 1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin und 1,05 g Natriumhydrogencarbonat 6 Stunden bei 600C und pH ca. 6,5 unter Stickstoff-Begasung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf 100C gekühlt und mit 2N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die dabei ausgefallene Substanz wird abgenutscht und mit 25 ml Eiswasser gewaschen. Dann wird diese in Aceton gelöst und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 7,5 ml einer 2N Lösung des Natriumsalzes der 2-Aethyl-capronsäure in Essigester versetzt. Beim Verdünnen mit Essigester kristallisiert die gewünschte Substanz aus. Diese wird abgenutscht, nacheinander mit Essigester, Aether und Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 4,5 g (80$). Smp. >170°C (Zers.). [a]*° = + 13,1° (c = 0,800 in Wasser).
Das im obigen Verfahren verwendete 1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin kann wie folgt hergestellt werden:
120 g 4-Aethylthiosemicarbazid werden in Gegenwart von 23 g Natrium in 1 Liter Methanol 4 Stunden mit 116 g Oxalsäuredimethylester beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt. Das Triazin wird in Form des Natriumsalzes aus dem Reaktionsgemisch isoliert und danach durch Ansäuern einer wässerigen Lösung erhalten, Smp. 189-1900C.
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- ir-
Beispiel 2
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/"C(l»4,5,6-Tetrahydro^4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl )-thio>methyl/-7-■(2-(2-thienyl)-acetamido> ^-cephem^-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 4,18 g Cephalothin-Natriumsalz und 1,91 g l,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-3-mercapto-aö-triazin hergestellt, Ausbeute 2,8 g (54,IJi). Smp. 200-2050C (Zers.). [a]D° = -2,7° (c = 0,592 in Wasser).
Das im obigen Verfahren verwendete Triazin wird analog Beispiel 1 aus 176 g 4-Methylthiosemicarbazid und 198 g Oxalsäuredimethylester hergestellt. Smp. 218-2200C (Zers.).
Beispiel 3
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<'(l,4,5,6-Tetrahydro-4-allyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio>methyl/-7- ^2-(2-thienyl)-aoetamido>-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 6,27 g Cephalothia-Natriumsalz und 3,33 g l,4,5,6-Tetrahydro-4-allyl-5,6-dioxo-*3"-mercaptcH-aB-triazin hergestellt. Ausbeute 3,0 g (36,8^). Sap. >180°C (Zers.). [a]D° = + 19,7° (o = 0,376 in Wasser).
Das im obigen Verfahren verwendete Triazin wird analog Beispiel 1 ausgehend von 26,2 g 4-Allylthiosemicarbazid und 23,6 g Oxalsäuredimethylester hergestellt. Smp. 138-1400C.
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• /II.
Beispiel 4
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/{(l»4,5,6-Tetrahydro-4-butyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio >methyl/-7- (2- (2-thienyl )-acetaraido>-3-cephem-4-car'bonsäure
Diese Verbindung wird analog Beiepiel 1 aus 6,27 g Cephalothin-Natriumsalz und 3,62 g 1,4,5,6-Tetrahydro-4-buty1-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin hergestellt. Ausbeute 3,0 g (35,770. Smp. >16O°C (Zers.). [et]*0 = + 17,6° (c = 0,640 in Wasser).
Das im obigen Verfahren verwendete Triazin wird analog Beispiel 1 aus 14,7 g 4-Butylthiosemicarbazid und 11,8 g Oxalsäuredimethylester hergestellt. Smp. 180-1810C.
Beispiel 5
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<Xl,4,5,6-Tetrahydro-4-(2-methoxyäthyl)-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio > · methyl/-7-(2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 6,27 g Cephalothin-Natriumsalz und 3,65 g l,4,5,6-Tetrahydro-4-(2-methoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin hergestellt. Ausbeute 2,0 g (23,85*). [α]^° = + 10° (c = 0,280 in Wasser).
Das im obigen Verfahren verwendete Triazin wird analog Beispiel 1 aus 14,9 g 4-(2-Methoxyäthyl)-thiosemicarbazid und 11,8 g Oxalsäuredimethyleater hergestellt. Smp. 158-1600C.
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Beispiel 6
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/^(l,4,5,6-Tetrahydro-1,4-dimethy1-5,6-dioxo-as-triazin-3-yli-thio^methyl/-7-(2-(2-thienyl)-aoetamido >-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 6,27 g Cephalothin-Natriumsalz und 2,6 g 1,4,5,6-Tetrahydro-1,4-dimethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin hergestellt. Ausbeute 4,6 g (58,00). [α]*0 = - 9,55° (c = 0,461 in Wasser).
Das im obigen Verfahren verwendete Triazin wird analog Beispiel 1 aus 11,9 g 1,4-Dimethylthiosemicarbazid und 11,8 g Oxalsäuredimethylester hergestellt. Smp. 231-2330C (Zers.).
Beispiel 7
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<(l,4,5,6-Tetrahydro-l,4-diäthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio^methyl/-7- <2-(2-thienyl)-acetamido>-3-oephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 6,27 g Cephalothin-Natriumsalz und 2,01 g 1,4,5,6-Tetrahydro-1,4-diäthyl-5,6-dioxo-3-mereapto-as-triazin hergestellt. Ausbeute 5,5 g (65,70). Smp. >175°C (Zers.). [a]^° = + 10,2° (c = 0,547 in Wasser).
Das im obigen Verfahren verwendete Triazin wird analog Beispiel 1 aus 14,7 g 1,4-Diäthylsemicarbazid und 11,8 g Oxalsäuredimethylester hergestellt. Smp. 177-1790C.
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Beispiel 8
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/^(l,2,5,6-Tetrahydro-l-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio>methyl/-7-(2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 10,45 g Cephalothin-Natriumsalz und 4,8 g 1,2,5,6-Tetrahydro-l-äthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin hergestellt. Ausbeute 7,0 g (52,695). Smp. 210-2150C (Zers.). [a]^0 = + 8,85° (c = 0,181 in Wasser).
Das im obigen Verfahren verwendete Triazin kann wie folgt hergestellt werden:
46,5 g 1-Aethylthiosemicarbazid werden in 700 ml Aceton bei 400G mit 48 g Oxalsäuremonomethylesterchlorid umgesetzt. 34,3 g des erhaltenen Produktes werden mit 9,2 g Natriummethylat in 300 ml Methanol versetzt. Das Triazin wird in Form des Natrium-Salzes aus dem Reaktionsgemisch isoliert und danach durch Ansäuern einer wässerigen Lösung erhalten, Smp. 213-2140C (Zers.).
Beispiel 9
Herstellung des Natriumsalzes der (7S)-7-Methoxy-3-/((1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio >methyl/-7-<2-(thienyl)-acetamidd>-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 5,16 g 7-a-i4ethoxy-cephalothin-Natriumsalz /~"[a]^ = + 194,5° (c =- 0,308 in Wasser)_J und 1,82 g lf4,5t6-Tetrahydro-4-nrathyl-5f6-dloxo-3-mercapto-as-triazin hergestellt. Ausbeute 1,0 g (15,9#). Ca]S0 = + 54,6° (c = 0,308 in Wasser).
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Beispiel 10
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/(( 1-Aethy 1-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl )-thio> methyl/-7- <2- (2-thienyl )-acetamido^J-cephem^-carbonsaure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 4,18 g Cephalothin-Natriumsalz und 1,8 g l-Aethyl-l,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin hergestellt. Ausbeute 3,2 g (65,3$). Smp. >190°0 (Zers.). [a]*° = - 58° (c = 0,570 in Wasser).
Beispiel 11
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-A(l-Butoxy-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl )-t hio> methyl/-7- < 2- (2-thienyl) acetamido)-3-oephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 4,18 g Cephalothin-Natriumsalz und 2,2 g l-Butoxy-l,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin hergestellt. Ausbeute 3,8 g (70$). [α]*0 = - 83,6° (c = 0,850 in Wasser).
Dau im obigen Verfahren verwendete Pyrimidin wird aus 2 g 1-Butaxyuracil und 4 g Phosphorpentasulfid hergestellt 3mp. 99-10O0C.
Beispiel 12
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/^(l-Butoxy-1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl )-thio>methyl/-7-<2- (2-thienyl)-aoetamido>-3-oephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 6,0 g Oephalothia-Katriumsalz und 3,36 g l-Butoxy-l,2-dihydro-4-
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_ se _
mercapto-5-mothyl-2-oxo-pyrimidin hergestellt. Ausbeute 0,8 g (9,T/o). 3mp.>170°G (Zers.).
Das im obigon Verfahren verwendete Pyrimidin kann analog Beispiel 11 durch Umsetzung von 2b g l-Butoxy-5-methyl-uracil mit 50 g Phosphorpentasulfid hergestellt werden. Das 1-Butoxy-5-methyl-uracil wird durch Umsetzung von 110 g Butoxyharnstoff mit 184 g β,β-Diäthoxy-a-methylpropionsäureester hergestellt.
Beispiel 13
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/^(1»4-Dimethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)-thio >methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido)-3-cephem-4-oarbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 4,18 g Cephalothin-Natriumsalz und 1,8 g l,4-Dimethyl-l,6-dihydro-2-mercapto-6-oxo-pyrimidin hergestellt. Ausbeute 1,35 g (26,y/o). 3mp. 200-21O0G (Zers.). [α]^° = + 9,5° (c = 0,348 in Wasser).
Beispiel 14
Herstellung des Natriumsalzes (7R)-3-/<(l-Aethyl-l,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-2-pyrimidinyl)-thio >methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 6,27 g Gephalothin-Uatriumsalz und 2,98 g l-Aethyl-l,4-dihydro-2-mercapto-(-methyl-4-oxopyrimidin hergestellt. Ausbeute 3,2 g (40,4#). i5mp. >170°G (Zers.). Lctl^° = - 14,4° (c =■- 0,333 in Methanol).
Das im obigen Verfahren verwendete Pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
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18 g N-Aethylthloharnstoff werden in 50 ml Essigsäure gelöst, am Rückfluss gekocht und tropfenweise mit 17,2 g Diketen versetzt. Danach wird 20 Minuten am Rückfluss gekocht und anschliessend auf 50 ml eingedampft. Unter Kühlen und Rühren wird mit 50 ml Wasser versetzt. Die gelblichen Kristalle fallen aus. Sie werden abgenutscht und aus Tetrahydrofuran umkristallisiert. Smp. 1900C.
Beispiel 15
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-(2-Cyanacetamido)-3-/ ^(1,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triaz in-3-y1)-thio) methyl/-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 9,5 g Cephacetril-Natriumsalz und 5,46 g l,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin hergestellt. Ausbeute 3,3 g (26,8?ß). [ct]^0 = + 7,85° (c = 0,1785 in Wasser).
Beispiel 16
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/^(1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio) methyl/-7- <( R)-mandelamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 8,0 g des Natriumsalzes der (7R)-Mandelamido-cephalosporansäure und 3,72 g Ι^^,ό-ΤβΐΓβΙινάΓο^-ΒΐΙι^Ι^,δ-αΙοχο^-ΐηβΓΟΒρΐο-Βθ-triazin hergestellt. Ausbeute 1,7 g (16,8?S). [cc]J = -19,6° (c = 0,500 in Wasser).
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Beispiel 17
Herstellung von (7R)-7-((R)-2-Amino-2-phenylacetamido>-3-/ <(l,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio>methyl/-3~cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 8,1 g Cephaloglycin und 3,78 g !^^,o-Tetrahydro^-äthyl-S^-dioxo-3~mercapto-as-triazin hergestellt und als Zwitterion isoliert. Ausbeute 4,19 g (4O,5#). Smp. >180°C (Zers.). [a]£ = - 86,3° (c = 0,276 in Dimethylformamid).
Beispiel 18
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-A( 1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3~yl)-thio > methyl/~7-<2-(5-oxo-1,2,3-oxadiaz olidin-3-yl)-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 7,7 g des Natriumsalses der 7-(3-Sydnonacetamido)-caphalosporansäure und 3,46 g l,4,5,6-Tetrahydro~4-äthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-astriazin hergestellt. Ausbeute 3,3 g (31$). Smp. 7 2100C (Zers.). [a]^° = + 17,9° (c = 0,380 in Wasser).
Beispiel 19
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<(l-Aethyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio >-methyl/-7-<2-(5-oxo-l,2,3-oxadiazolidin-3-yl)-acetamido >-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 11,6 g des Natriumsalzes der 7-(3-Sydnonacetamido)-cephalosporansäure und 4,7 g l-Aethyl-l,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin hergestellt. Ausbeute 3,6 g (23,25$). [a]p = - 43,7° (c = 0,600 in Wasser).
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Beispiel 20
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-A(l,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl )-thio>-methyl/-7- <2-(l-H-tetrazol-l-yl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure
1,28 g Tetrazol-1-essigsäure werden in einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird bei -200C nacheinander mit 1,18 ml N-Methyl-morpholin und 1,4 ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und anschliessend 20 Minuten zwischen -100C und -200C gerührt. Danach wird eine eiskalte Lösung des ausgehend von 3,85 g 7-Amino-3-desacetoxy-3~[(1,4,5,6~tetrahydro-4~äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansäure und 1,4 ml Triäthylamin erhaltenen Salzes in 50 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird darauf 30 Minuten bei O0C und 1 Stunde bei 200C gerührt. Anschliessend wird ea am Vakuum eingeengt, die wässerige Phase mit 5 ml 2N Salzsäure angesäuert, wobei die gewünschte Substanz als rohe Säure ausfällt. Diese wird abgenutscht, mit viel Essigester gewaschen, dann in Dimethylformaid gelöst. Diese Lösung wird mit einer 2N Lösung des Natriumsalzes der 2-Aethylcapronsäure in Essigester versetzt und anschliessend mit Aethanol und Aether verdünnt, wobei das gewünschte, rohe Natriumsalz (3,3 g) ausfällt. Zur Reinigung wird die so erhaltene Substanz in 20 ml Wasser gelöst und mit 60 ml Aethanol versetzt, wobei ein dunkles Harz ausfällt, welches verworfen wird. Das Piltrat wird am Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Aethanol und Aether behandelt, was 2,3 g (44,5$) Reinsubstanz als hell-beiges Pulver vom Smp. 2100C (Zers.) und [a]p° = + 23° (c = 0,824 in Wasser) liefert.
Die im obigen Verfahren verwendete 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansäure wird wie folgt hergestellt:
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- 2,72 g 7-Amino-cephalosporansäure werden zusammen mit 1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin in 100 ml Wasser suspendiert. Diese Suspension wird mit 1,85 g Natriumhydrogencarbonat versetzt, wobei eine Lösung mit pH 6,4 entsteht. Diese wird 3 Stunden unter Stickstoff-Begasung bei 60 C gerührt. Dann wird sie auf 20 C gekühlt und unter Zusatz von 1 g Aktivkohle noch 1 Stunde unter Stickstoff gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit 2N Salzsäure auf pH 3,8 gestellt, auf O0C gekühlt und 1 Stunde gerührt, wobei die Substanz auskristallisiert. Diese wird abgenutscht, nacheinander mit wenig Eiswasser, Aceton, Aether und Petroläther gewaschen und im Hochvakuum bei 5O0C getrocknet. Ausbeute 2,3 g (60Ji) beiges Pulver vom Smp. 230-235°C (Zers.).
Die im obigen Verfahren verwendete 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxy-as-triazin-3-yl)-thio] cephalosporansäure kann auch nach einem anderen Verfahren, und zwar folgendermassen, hergestellt werden:
5,1 g 7-Amino-3-azido-3-desacetoxy-cephalosporansäure werden mit 5,16 g !^^,ö-Tetrahydro^-äthyl-^ö-dioxo^-meroap as-triazin und 4,2 g Natriumhydrogencarbonat in 200 ml eines Puffers von pH 7,,0 6 Std. bei 6O0C unter Stickst off-Begasung gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 25°C gekühlt und mit 2N Salzsäure auf pH 3,5 gestellt. Die gewünschte Substanz kristallisiert dabei aus und wird abgenutscht (2,2 g). Beim Einengen der Mutterlauge werden weitere 1,7 g erhalten. Totalausbeute 3,9 g (50#).
Beispiel 21
Herstellung des Katriumsalzes der (7R)~;5-A(lr4,5»6-Teti'ahydro~4-äthyl-5,6-dioxo-aa~triazin-3-yl )-thio> methyl/-7~ <(R)-2-hydroxyhexanamldo>-3-copb.om-4-carbonsäure
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-fff-
4,4 g 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(l,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl~5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)~th±o]-cophalospo:ransäure werden bei O0C in einem Gemisch von 44 ml Wasser und 44 ml Aceton durch Zusatz von ?f5 E Kai juinbi.oarbonat unter RiJhren gelöst. Dann tropft man bei O0C unter Rühren eine Lösung von 3 s (R)-2-Dichloracetoxy-n~capronsäurechlorid (Kp.Q ^ - 75-760C) in 30 ml Aceton und rührt danach 2 Stunden bei O0C und 1 Stunde bei 200G. Aus der filtrierten Lösung wird unter verhindertem Druck bei 300C das Aceton abdestilliert. Die wässerige Lösung wird durch Zusatz von Kaliumcarbonat während 45 Hinuten bei einem pH von 9,5 gerührt, danach zweimal mit Essigester extrahiert und bei O0C mit 3N Schwefelsäure auf ein pH von 1,5 2,0 gestellt. Man extrahiert mit Essigester unter Zusatz von Dimethylformamid.··· BxO. ftßnlgesterlösung wird mehrmals mit lO/'ager ITatriumchloridlöoung gewaschen, mit KagnesiumKu3.fat
getrocknet und unter vermindertem Druck bei 250C eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropanol gelöst und mit 12 ml einer 2N Lösung des Natriumsalzes der 2-Aethyl-capronsäure in Isopropanol versetzt. Das rohe Natriumsalz wird abgesaugt, aus Wasser-Isopropanol ausgefällt und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält ein beiges Pulver, Smp. ab 1830C Zers., Ca]^5 = + 8,2° (c = 1,00 in Hg0). Ausbeute = 56#.
Beispiel 22
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<(l,4,5,6-Tetrahydro-4~äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio) methyl/-7- <(R)-2-hydroxy-4-methylvaleramido>-3-cephem-4-carbonsäure
Dieee Verbindung wird analog Beispiel 21 aus 3,5 g 7-Amino-3~desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxoas-.triazin-3-yl)-tMo]-cephalosporansäure und 2,4 g (R)-2-
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Dichloracetoxy-isocapronsäurechlorid (Kp. Q 2 = 63-64 C) hergeD 5
34 ) stellt. Ausbeute 51$, Smp. ab 1800C Zers., [a]D 5 = +6,0° (c = 1,00 in
Beispiel 25
Herstellung des Natriunsalzea der (7R)-3-/<(l,4,5 6-Tetrahydro-4~äthyl-5,6-dioxo-O8-triazin-3-yl)-thio >)nethyl/-7.. <(R)-2-hydroxy-2-(nyclohexyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird analog Beispiel 21 aus 3,9 g 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxoas-triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansäure und 2,9 g (R)-2-Dichloracetoxy-2-(cyclohezyl)-acetylchlorid (Kp ,. = 105-1070C) hergestellt. Ausbeute 37#. Saip. ab 1900C Zers./[a]25 = + 2,8° (c = 0,50 in H0O).
Beispiel 24
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/^(lf4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-th±o>methyl/-7- <2- (2-fury 1) -acetamido) -3-ceph.em-4-ca:rb ons äure
3,85 g 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-oephalosporansäure werden bei O0C in einem Gemisch von 40 ml Wasser und 40 ml Aceton durch Zusatz von 2,4 g Kaliumbicarbonat unter Rühren gelöst. Dazu tropft man bei -50C eine lösung von 1,45 g 2-(2-Puryl)-acetylchlorid in 15 ml Aceton, rührt 3 Stunden bei -50C und 1,5 Stunden bei 200C. Die Roaktionslösung wird zweimal mit Essigester extrahiert und die wässerige Phase bei O0C mit 3N Schwefelsäure auf ein pH von 2 angesäuert. Man extrahiert mit
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Essigester unter Zusatz von Dimethylformamid, wäscht dreimal mit lO^iger Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft die Lösung unter vermindertem Druck bei 250C ein. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit 8 ml einer 211 Lösung des Natriumsalzes der 2~Aethyl-capronsäure in Isopropanol versetzt und das rohe Natriumsalz mit Diäthylather ausgefällt, abgesaugt, mit Diäthylather gewaschen und danach aus Wasser unter Zusatz von Aceton umkristallisiert. Man erhält ein beiges Pulver, Smp. ab 1800C Zers., Ca]^5 = + 18,4° (c = 1,0 in H2O), Ausbeute -■■ 43%.
Beispiel 25
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<(l-Amino-lf2-dihydro~2-O3:o-4-pyrimidinyl) -thio>-mei;hyl/-7-42- (2-thienyl) -a cet~ amido^-3-cephem-4-carbonsäu2>o.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 8,36 S Cophalothin-Natriumsalz und 3,0 g l-Amino-l,2-dihydro-4-mercapto~ 2-oxo-pyrJjaidin hergestellt. Ausbeute 4,1 S (40,2^). Snip. > 1850C (Zers.). [a]jf = -78,5° (c = 0,439 in Wasser).
Das im obigen Versuch verwendete Pyrimidin wird aus 8,6 g 1-Benzylidenamino-uracil [Smp. 220-2230G; Lit.: Monatshefte für Chemie JJjS, 1735 (1965)] und 12 g Phosphorpentasulfid in Pyridin, gefolgt von der Hydrolyse mit Salzsäure, hergestellt.
Beispiel 26
Herstellung des latriumsalzes der (7R)-3-/<(l»2,5,6-Tetrahydro-2-matfayl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) -thio> -me thyl/-7- <2-(2-thlenyl)-acetamido-3-cephem-4-oarbonsäure.
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Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 8,36 g Cephalothin-Natriunisalz und 3,34 g l,2,5,6-Tetrahydro-5,6-dioxo~3-mercapto~2-methyl-as-triazin hergestellt. Ausbeute
Of)
5,8 g (56#). Smp. 1850C (Zers.). [a]^ = -49,3 (c = 0,450 in Wasser).
Das im obigen Verfahren verwendete Triazin wird analog Beipiel 1 aus 31,5 g 2-Methylthiosemicarbazid und 35, 4 g Oxalsäurediniethylester hergestellt. Smp. 2600G.
Beispiel 27
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)~3-/<(l,2-Dnhydrol-methyl-2~oxo-4-pyrimidinyl) -thio>-methy]./-7-<2- (2-thienyl) -acetamido^--3-cephem-4-carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 8,36 g Cephalothin-Katriumsalz und 2,98 g l,2~Dihydro--4-xaercapto-l-metliyl~ 2-oxo-p3^r:ünidin hergestellt. Ausbeute 6,3 g (62,4^). Smp. 18O0C (Zers.). [a]£° = -67,7° (c = 0,604 in Wasser).
Beispiel 28
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<(l,2-Dihydrol-methoxy-.2-oxo-4-pyrimidinyl) thio> -methyl/-7-^2- (2-thienyl) acetamido^-3-cephem-4-carbonsäure,
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 8,36 g Cephälothin-Natriumsalz und 3,32 g l,2-Dihydro-4-mercapto-lmethoxy-2-oxo-pyrimidin hergestellt. Ausbeute 6,3 g (61,2%). Smp. 175-180°C (Zers.). [a]|° = -90,6° (c = 0,338 in Wasser).
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Das im oMgen Verfahren verwendete Pyrimidin wird analog Beispiel 11 aus 6 g l~Methoxyuracil und 18 g Phosphorpentasiilfid hergestellt. Smp. 1770C.
Beispiel 29
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<C(l-Aethoxy~ l,2-dihydro-2-oxo~4-pyrimidinyl)~thio>-methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido^-3-cephem-4-carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 6,27 g Cephalothin-Natriumsalz und 2,75 g l~Aethoxy-l,2~dihydro~4-mercapto-2-oxo-pyriiuidiix herguslulll. Auöbouüe 3,5 g (44?ö) · Smp.>180°C (Zers.). [a]^° = -74,2° (c = 0,525 in Waoacr).
Das im obigen Verfahren verwendete Pyrimidin wird analog Beispiel 11 aus 6,4 g 1-Λcthoxyurac.il und 18 g Phosphorpentasulfid hergestellt. Smp. 119-1200C.
Beispiel 30
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<(l,6-Dihydrol-methyl--6~oxo-3-pyrida2inyl)-thio>-nc:thyl/-7- <2-(2~thienyl)-acetamido>-3~cephem-4~carbonsäure.
Dieee Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 1,25 g Cephalothin-liatriumsalz und 0,470 g l,6-Dihydro-3-mercapto-lmethyl-6-oxo-pyridazin hergestellt. Ausbeute 1,0 g (66,7$). >215° (Zers.). [a]^° = -49,7° (c = 0,332 in Wasser).
Daa im obigen Verfahren verwendete Pyridazin wird aus 2,88 g 3-Chlor-l,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-pyridazin [Smp. 91-920C, Mt.: Monatshefte für Chemie 9_9_, 33 (1968)] und 5,88 g Natriumhydrogensulfid in Aethanol bei 13O0C und 5-7 atü herge
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stellt. Smp. 1150C.
Beispiel 31
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<(l-Amino-l,2-dihydro-2-oxo~4-pyrimidinyl) thic^methyl/-7- (2- (3-sydnonyl) acetamido^^-cephem-^-oarbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 20 aus 9,5 g Sydnon-3-essigsäure und 21,4 g 7-Amino-3-desacetoxy-3-[l-amino-l,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin-4-yl-thio]-cephalosporansäure hergestellt, Ausbeute 9,7 g (32%). Smp. ab 20O0C Zers., [a]^° = -61,3° (c = 0,5 in Wasser).
Beispiel 32
Herstellung von-(7R)-7- ((R)-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido^-3-/^(4-äthyl-l,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) th.io\methyl/-3-cephem-4-carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 24,5 g D-p-Hydroxy-N-t-butyl-oxycarbonyl-cephaloglyoin mit 8,66 g 1,4,5,6-Tetahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin und anschliessende Entfernung der t-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe mit Ameisensäure hergestellt. Ausbeute 5,7 g (23%). Smp. ab 2000C Zers., [a]^° = -79,8° (c = 0,3 in Dimethylformamid).
Beispiel 33
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<(4-äthyl-l,4, 5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio]>methyl/-7-^2-(4-pyridyl-thio)acetamidq>-3-ceph,em-4-carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 6,0 g Cepha-509882/0977
pirin und 2,56 g 1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin hergestellt. Ausbeute 1,9 g (26fo). Smp. ab 2050C Zers., [a]^0 = +36,2 (c = 0,5 in Wasser).
Beispiel 34
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<Aethyl-l,4,5, 6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio^methyl/-7- (2-pyrazol-l-y!-acetamido)-3~cephem-4-carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 6 g (Pyrazol l-yl-methyl)-cephalosporin-Natriumealz und 3,12 g 1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl~5,6-dioxo-3-merGapto-as-triazin hergestellt. Ausbeute 4,0 g (51%). Smp. ab 1900C (Zers.).
Beispiel 35
Herstellung des Nat riumsalz es der (7R) -3-/<'(lf 2,3,6-Te t rahy dro-2,6-dioxo-l-me thyl-s-t riazin-4-yl) -thi o> methyl/-7- <f 2- (2-thienyl)-acetamide» -3-cephem-4-carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 8,36 g Cephalothin-Katriumaalz und 3,34 g l,2,3,6~Tetrahydro-2,6-dioxo-4-mercapto-l-methyl-s-triazin hergestellt. Ausbeute 5,5 g (53$). Smp. ab 2000C Zers., [α]^° = -43° (c = 0,1 in Wasser)
Das im obigen Verfahren verwendete 1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-fflercapto-l-methyl-s-triazin kann wie folgt hergestellt werden.
Eine Lösung von 14,8 g Natrium in 1000 ml Methanol wird mit 39,9g 5-Methyl-2-thio—biuret und 72 g Diäthylcarbonat versetzt und 24 St d. am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum auf ein Volumen von 200 ml eingeengt. Die dabei auskristalli-
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sierte Substanz wird abgenutscht, darauf in 200 ml Wasser gelöst und mit 2N Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Verbindung wird abgenutscht und aus 350 ml Aethanol umkristallisiert. Ausbeute 11,2 g (23$) farblose Substanz mit Smp. 2750C
Das im obigen Verfahren verwendete 5-Methyl-2-thio-biuret kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 76 g Thioharnstoff in 1000 ml Dimethylformamid wird mit 65,4 ml Methylisocyanat versetzt und darauf 72 Std. bei 5O-55°C gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 79,4 g (60%) farblose Substanz vom Smp. 209-21O0C.
Beispiel 56
Herstellung des Natriumsalzea der (7R)-3-/<l-Aethyl-5-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio^ methyl/-7-< 2-(2-thienyl)-acetamido > 3-cephem-4--carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 6,27 g Cepholothin-Natriumsalz und 3»04 g l-Aethyl-5-chlor-l,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin hergestellt, Ausbeute 3,5 g (42$) Smp. ab 185°C Zers., [<x]£° = -95,2° (c = 0,394 in Wasser).
Das im obigen Verfahren verwendete l-Aethyl-5-chlor-l,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
1,74 g l-Aethyl-5-ehlor-uracil werden zunächst mit 4,44 g Phosphorpentasulfid und 0,1 ml Wasser vermischt, dann mit 30 ml Pyridin versetzt und 3/4 Std. am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei 400C eingedampft, der Rückstand in 30 ml Wasser suspendiert und mit 30 ml 2N Salzsäure versetzt.
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Die kristallire Substanz wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g (68$) gelbe Substanz vom Smp. 217-2200C.
Das im obigen Verfahren verwendete l-Aethyl-5-chlor-uracil kann wie folgt hergestellt werden:
In eine Lösung von 9,9 g 1-Aethyl-uracil in 150 ml Eisessig wird solange (ca. /2 Std) Chlor eingeleitet, bis Jod-Kalium-Stärke-Papier positiv reagiert und 1-Aethyl-uracil dünnschichtchromatographisch nicht mehr nachweisbar ist. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei 400C eingedampft und der kristalline Rückstand aus 300 ml Aethanol umkristallisiert. Ausbeute 10,0 g (81$) farblose, feine Nadeln mit Smp. 244-2470C
Das im obigen Verfahren verwendete 1-Aethyl-uracil kann wie fo3gt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 15,0 g Natrium in 700 ml Aethanol werden 44 g N-Aethylitarnstoff und 105 g ß,ß-Diäthoxypropionsäureäthylester hinzugefügt. Danach wird die gelbe Reaktionslösung 3 Std. bei 25°C und anschliessend 15 Std. unter Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum eingedampft, der obige Rückstand in 300 ml Wasser gelöst, auf O0C abgekühlt und mit 100 ml konz. Salzsäure angesäuert, wobei ein kristallines Zwischenprodukt ausfällt(43g). Letzteres wird abgenutscht, mit 100 ml Eiswasser gewaschen und anschliessend in 250 ml Wasser auf 80-1000C erhitzt, bis die Umwandlung in das gewünschte wasserlösliche 1-Aethyl-uracil vollzogen ist. Die Lösung wird im Vakuum bei 400C eingedampft und der verbleibende Rückstand aus Aethanol-Aether umkristalliesiert. Ausbeute 14,0 g (20$) farblose Substanz mit Smp. 1500C.
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Beispiel 57
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<(l»2,5f6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-5-yl)thiocinethyl/-7- < 2-(lH-tetrazol-l-yl)~acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 20 aus 2,95 g Tetrazol-1-essigsäure und 8,55 g 7-Amino-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansäure hergestellt. Ausbeute 4,65 g (40%). Smp. 220-230°0 (Zers.) [a]p° = 53,6° (c = 0,321 in Wasser).
Beispiel 58
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-(R)-mandelamido-3-/<( 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio^ methyl/-3-cephem-4-carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 21 aus 9,25 g D-O-Dichloracetyl-mandelsäure-chlorid und 11,1 g 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-5-yl)-thioj-cephalosporansäure hergestellt. Ausbeute 4,3 g (27$) Smp. 200-2100C (Zers.), [a]jj° = 66,8° (c = 0,296 in Wasser).
Beispiel 59
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-^-(3-Sydnonyl)-acetamido^ -3-/<(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thioNmethyl/-3-oephem-4-carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 20 aus 5,76 g Sydnon- -5-essigsäure und 14,95g 7-Amino-3-desacetoxy-3~[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-eephalosporan-
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säure hergestellt. Ausbeute 7,0 g (33%). Smp. ab 2000C Zers., [α]20 = -25,5° (c = 0,227%).
Beispiel 40
Herstellung des Fatriumsalzes der (7R)-3-/^<l-(äiMe±hyla.-mino )-l, 2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl^thiq7methyl/--7-<2-(2-thienyl )acetamido>-3-cepheni-4-car'bonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 5,34 g Cephalothin-NatriumBalz und 1,42 g 1,2-Dihydro-l-dimethylamino-4-mercapto-2-oxo~pyrimdin hergestellt. Ausbeute 2,4 g (575^)-Smp. ab 165°C Zersr [a]S° = -65,2° (c = 0,557 in Wasser).
Beispiel 41
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<(3-Chlor-l,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-4-pyridazinyl) thio). methyl/-7-< (2-thienyl)-acetamido >-3-cephem-4-carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 8,36 g Cephalothin-Natriumsalz und 3,7 g 3-Chlor-l,6-dihydro-4-mercapto-l-
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methyl-6-oxo-pyridazin hergestellt. Ausbeute 4,7 g (44$). Smp. 225-23O0C (Zers.), [a]^° = +5,35° (c = 0,522 in Wasser).
Das im obigen Verfahren verwendete 3-Chlor-l,6-dihydro-4-mercapto-l-methyl-6-oxo-pyridazin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 17,9 g 3,4-Dichlor-l,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-pyridazin in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 14,8 g Natriumhydrogensulfid-monohydrat in 200 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 /2 Std. bei 250C unter Stickstoff-Begasung gerührt. Danach wird von wenig Ungelöstem abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser suspendiert, mit IN Salzsäure sauer gestellt und 3 mal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der so resultierende Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Ausbeute^ g gelbliche Nadeln mit Smp. 1630C.
Das im obigen Verfahren verwendete 3,4-Dichlor-l,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-pyridazin kann wie folt hergestellt werden:
67,75 g 3,4-Dichlor-6-hydroxy-pyridazin werden in 205 ml 2N Natronlauge gelöst und tropfenweise mit 36 ml Dimethylsulfat versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch /2 Std. bei 700C erwärmt , anschliessend abgekühlt und 2 mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 54g (73$). Smp. 970C.
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Beispiel 42
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<(l,2-Dihydrol,6-dimethyl-2-oxo-4-pyridyl)thio >methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido) -3-cephem-4-carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 7,55 g Cephalothin-Natriumsalz und 2,95 g l,2~Dihydro-l,6-dimethyl-4-mercapto-2-oxo-pyridin hergestellt. Ausbeute 3,0 g (31$). Smp. 178-1850C (Zers.), [a]^° = +46,2° (c = 0,353 in Wasser).
Beispiel 43
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<(4-Aethyll,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio>methyl/-7-(2-phenylacetamido)-3-oephem-4-carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 8,24 g Cephaloram-Natriumsalz und 3,63 g l,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin hergestellt. Ausbeute 2,2 g (217&). Smp. 190-2000C (Zers.), [a]^° = +19,8 (c = 0,339 in Wasser).
Beispiel 44
Herstellung des Dinatriumsalzes der (7R)-7-<(RS)-2-SuIfo-2-phenylacetamido >-3-[<(1,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio >-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
9,07 g (7R)-7-<(RS)-2-Brom-2-phenylacetamido>-3-[< (1,4,5, 6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio>-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure Natriumsalz werden in 100 ml Wasser gelöst und mit 2,8 g Natriumsulfit versetzt. Die Reaktionslösung wird 4X/2 Std. bei 250C gerührt und danach mit 2N Salzsäure auf
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pH 2 angesäuert. Die dabei ausgefallene Substanz wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird anschliessend 2x mit je 100 ml Aethylaeetat extrahiert. Die Aethylacetat-Extrakte werden ebenfalls verworfen. Die wässrige Phase, welche die gewünschte Substanz enthält, wird dann im Vakuum bei 400C auf ein Volumen von ca. 30 ml eingeengt und an einer Säule von 400 g Amberlite XAD-2 (Korngrösse: 300-ΙΟΟΟμ) chromatographiert. Ausbeute 1,0 g (10,6$). Smp. ab 2300C Zers., [a]^° = -5,0° (c = 0,1 in Wasser).
Das im obigen Verfahren verwendete (7R)-7-<(RS)-2-Brom-2-phenylacetamido> -3-[K(1» 4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5 * 6-dioxoas-triazin-3-yl)-thio >-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure Natriumsalz wird analog Beispiel 21 aus 23,1 g 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansäure und 14,0 g DL-a-Bromphenylessigsäurechlorid hergestellt. Ausbeute 10 g (28$). Smp. ab 1900C Zers.
Beispiel 45
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-[X (l-Aethyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyrazinyl)-thio > -methyl]-7-(2-(2-thienyl)-acetamido >-3-cephem-4-carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 6,27 g Cephalothin-Natriumsalz und 2,50g l-Aethyl-l,2-dihydro-3-mercapto-2-oxo-pyrazin hergestellt. Ausbeute 5,0g (65$). Smp. ab 1750C Zers., [a]D° = +12,2° (c = 0,5 in Wasser).
Das im obigen Verfahren verwendete 1-Aethyl-l,2-dihydro-3-mercapto-2-oxo-pyrazin kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 22,2 g Natriumhydrogensulfidmonohydrat in 1000 ml Methanol werden 23,7g l-Aethyl-3-chlorl,2-dihydro-2-oxo-pyrazin hinzugegeben und 3 Std. bei 250C ge-
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rührt. Danach wird vom ausgefallenen Natriumchlorid abfiltriert und das gelbe Filtrat im Vakuum bei 400C eingedampft. Der Bindampfrückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Ausbeute 8,0g (34$) gelbe Rohsubstanz, Zur Reinigung werden 5,0g in 50 ml 0,5N Salzsäure suspendiert, dann wird unter Zusatz von 10 ml 2N Salzsäure stark angesäuert, das Gemisch 10 Min. bei 250C gerührt und anschliessend über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die sich dabei gebildeten orange-gelben Kristalle (3,65g) werden abgenutscht, mit wenig Eiswasser gewaschen und im Vakuum bei 500C getrocknet. Smp. 204-206° (Zers.).
Beispiel 46
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/<(l,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio>methyl/-7- <2-(2-thienyl)-acetamido^-3-cephem-4-carbonsäure (Variante des Verfahrens von Beispiel l).
4,0 g (7R)-3-(azidomethyl)-7-<2-(-thienyl)-acetamido>-3-
20 cephem-4-carbonsäure Natriumsalz -TSmp. ab 1700C Zersj C0Ot)
= +134,4 (c =0,5 in Wasser)} werden in 100 ml Paffer vom pH 7,0 mit 2,07 g !^^,o
triazin und 1,01 g Natriumhydrogencarbonat 24 Std. bei 50-550C unter Stickstoff-Begasung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird darauf auf 250C gekühlt und mit 2N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die dabei ausgefallene, rohe Säure wird abgenutscht, zwecks Reinigung mit Wasser gewaschen und danach in 100 ml Essigester während 10 Min. verrührt. Die so gereinigte Säure wird abgenutscht (l,3g)> in 25 ml Methanol suspendiert und mit 2,5 ml einer 2N Lösung von 2-Aethylcapronsäure-Natriumsalz in AethyI-acetat versetzt, wobei eine Lösung entsteht. Beim Verdünnen mit 100 ml Aethylacetat fällt das gewünschte Natriumsalz aus» Ausbeute 1,25 g (24$). Die so erhaltene Substanz ist in allen Eigenschaften mit der nach Beispiel 1 hergestellten Substanz identisch.
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Beispiel 47
Herstellung dee Natriumsalzes der (7R)-3-/<(l-Amino-l,2 dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio>Hmethyl/-7-<2-(-tetrazolyl)-acetamido)-3-"Cephem-4-carbonsäure.
Diese Verbindung wird analog Beispiel 20 aus 6,4 g Tetrazol-1-essigsäure und 17,75 g 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(L-amino-1,2-dihydro-2-oxopyrimidin-4-y^-thio]-cephalosphoransäure hergestellt. Ausbeute: 8,0 g (33#) Smp. ab 1900C, Zers.
Beispiel 48
Herateilung von Trockenampullen für die intramuskuläre Verabreichung:
Bs wird in üblicher Weise ein Lyophilisat von 1 g des Hatriumsalzes der (7R)-3-/<(l,4,5f6-Tetrahydro-4*-äthyl~5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio >metlTyl/-7-<2-(l-H-tetrazol-l~yl)-acetamido)-3-cephem~4-carbonsäure hergestellt und in eine Ampulle abgefüllt. Vor der Verabreichung wird letzteres mit 2,5 ml einer 2#igen Lidocainhydrochlorid-Lösung versetzt.
Beispiel·;. 49
Herstellung von Trockenampullen für die intramuskuläre Verabreichung:
Es wird analog Beispiel 47 ein Iiyophilisat von 1 g des Natriumsalzös der (7R)-3-/<(l»4,5,6-Tetrahydro-4-äthy1-5,6-dioxo-as-triazin-5-yl)-thio >methyl/-7-<2-(5-oxo-l,2,3-oxa~ diazolidin-3-yl)-acetamido>~3-cephem-4-carbonßäure hergestellt und in eine Ampulle abgefüllt.
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Claims (1)

  1. 2527231
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der allgemeinen Formel
    x—s—γ τ
    worin X einen Desacetoxy-cephalosporinylrest und Y einen 6-gliedrigen, nicht aromatischen und nicht zu einem aromatischen Rest enolisierbaren, gegebenenfalls substituierten, heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoffatomen darstellt, wobei mindestens eines dieser Stickstoffatome substituiert ist und mindestens eines dieser Stickstoffatome mit einer benachbarten Carbonylgruppe eine Amidgruppe bildet,
    sowie von Salzen dieser Verbindungen und von Hydraten dieser Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin X1 einen dem Rest X entsprechenden Desacetoxy-cephalosporinylrest, dessen Carboxylrest in Stellung 4 in geschützter Form vorliegt, und W-. eine Abgangsgruppe darstellt,
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    mi*
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H-3-Y III
    worin Y die obige Bedeutung hat, umsetzt und die Schutzgruppe abspaltet oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    X« «-S-Y 1V
    worin Y die obige Bedeutung hat und X'' einen dem Rest X entsprechenden Desacetoxy-cephalosporanylrest, dessen Carboxylrest in Stellung 4 in geschützter Form vorliegt,darstellt, mit einer Säure der Formel
    Z-OH v
    worin Z einen Acylrest, der als Substituent des Aminorestes in 7-Stellung eines Cephalosporins in Betracht kommt, darstellt/
    oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat hiervon umsetzt, die Schutzgruppe abspaltet und das Reaktionsprodukt gewünsentenfalls in ein Salz überführt.
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    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ala Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet, worin der Rest X1 die allgemeine Formel
    R-CH—CO-NH
    2 I
    1 r ι
    worin R eine geschützte Carboxygruppe, R Wasseretoff oder Methoxy, R? Cyan oder iyrldylthio oder einen aliphatischen, alleyclisehen, aromatischen oder heteroaroaatIschen Rest, R, Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Azido, Carboxy oder SuIfο bedeutet, wobei ein von Cyan verschiedener Rest R2 durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert sein kann, und falls Rp ein Pyridylthiorest ist, R„ Wasserstoff ist,
    hat, oder dass man eine Verbindung der Formel IV, worin der Rest X" die allgemeinen Formel
    worin R und R^. die obige Bedeutung haben, hat, mit einer Verbindung der Formel V, worin der Rest Z die allgemeinen Formel
    R -CH-CO — z
    2
    S 0 9 8 8 2/0 9 7 7
    worin Rp und R- die obige Bedeutung haben, umsetzt,
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II oder V verwendet, worin die Reste X' bzw. Z die Formeln X' bzw. Z., haben, worin Rp 2-Thienyl, 2-Furyl, 1-Tetrazolyl, 1-Triazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Sydnonyl, Phenyl, Cyclohexyl, 4-Pyridylthio oder Cyan ist und R- die in Anspruch angegebene Bedeutung hat, wobei, falls Rp 1-Tetrazolyl, 1-Triazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Sydnonyl oder 4-Pyridylthio ist, R, Wasserstoff ist.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel III oder IV verwendet, worin Y einen nicht aromatischen, N-substituierten und gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituierten Pyridonylrest oder einen nicht aromatischen, an mindestens einem der Stickstoffatome und gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituierten Pyrimidonyl-, Pyrazonyl-, Pyridazonyl- oder Triazonylrest darstellt.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4» dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel III oder IV verwendet, worin Y einen nicht aromatischen, N-substituierten und gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituierten 2-0xopyridin-4-ylrest oder einen nicht aromatischen, an mindestens einem Stickstoffatom und gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituierten 2-Gxopyrimidin-4-yl-, 4-0xopyrimidin-2-yl-, 2,6-Dioxopyrimidin-4-yl-, 2-0xopyrazin-3-yl-, 2,3,5-Trioxopyrazin-6-yl-, 3-0xopyridazin-6-yl-, 3-0xopyridazin-4-yl-, 5,6-Dioxo-ae-triazin-3-yl-, 2-0xotriazin-4-yl- oder 2,4-Dioxo-
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    triazin-6-ylrest darstellt, wobei als Substituent eines Ringstickstoffatoms niederes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, Mono- oder Diniederes Alky!amino, Formyl, niederes Alkanoyl oder Alkanoylamino, Carbamoyl, Mono- oder Di-niederes Alkylaminocarbonyl und als Substituent eines Ringkohlenstoffatoms niederes Alkyl oder Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-niederes Alkylamino, niedere Alkanoy!amino, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-niederes Alkylaminocarbonyl,Cyan oder Halogen in Betracht kommen, wobei eine an einem Ringstickstoff- oder Ringkohlenstoffatom gebundene niedere Alkylgruppe wiederum durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-niederes Alkylamino, Formyl, niederes Alkanoyl oder Alkanoy1-amino, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-niederes Alkylaminocarbonyl, Cyan, Halogen oder Epoxy substituiert sein kann.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5» dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine von Cephalothin, 7-a-Methoxy-cephalothin, Cephacetril, (7R)-Mandelamidocephalosporansäure, Cephaloglycin, 7-(3-Sydnonacetamido)-cephalosporansäure abgeleitete Verbindung der Formel II verwendet .
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel III 4-Aethyl-, 4-Methyl-, 4-Allyl-, 4-(2-Methoxyäthyl)-, 1,4-Dimethyl— oder 1,4—Diäthyl—1,4,5,6—tetrahydro—5,6—dioxo—3— mercapto-as-triazin verwendet.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel III 1,2,5,6-Tetrahydro-l-äthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin verwendet.
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    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel III 1-Amino, 1-Aethyl- oder l-Butoxy-l,2-dihydro-4-mercapto-2-o.xopyrimidin verwendet.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel III 1-Butoxy-l,2-dihydro-4-mercapto-5-methyl-2-oxopyrimidin verwendet.
    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel III 1,4-Dimethyl-l,o-dihydro^-mercapto-o-oxopyrimidin verwendet.
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel III 1-Aethyl-l,4-dihydro-2-mercapto-6-methyl-4-oxopyrimidin verwendet .
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine von 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-äthy1-5,6-dioxoas-triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansäure abgeleitete Verbindung der Formel IV verwendet.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine von 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(l-amino-l,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin-4-yl)-thio]· cephalosporansäure abgeleitete Verbindung der Formel IV verwendet.
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    15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, 13 und 14 dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel V Tetrazol-1-essigsäure, a-Hydroxycapronsäure, a-Hydroxyisocapronsäure, Cyclohexyl-a-hydroxyessigsäure oydnon-3-essigsäure oder Furyl-2-essigsäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat hiervon verwendet.
    16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephalothin abgeleitete Verbindung der Formel II mit 1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthy1-5,6-dioxo-3-mercapto—as-triazin umsetzt.
    17 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephalothin abgeleitete Verbindung der Formel II mit l,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin umsetzt.
    18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephalothin abgeleitete Verbindung der Formel II mit l,4,5,6-Tetrahydro-4-allyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin umsetzt.
    19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephalothin abgeleitete Verbindung der Formel II mit l,4,5,6-Tetrahydro-4-butyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin umsetzt.
    20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephalothin abgeleitete Verbindung der Formel II mit l,4,5,6-Tetrahydro-4-(2-methoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin umsetzt.
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    -se-
    21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephalothin abgeleitete Verbindung der Formel II mit l,4,5,6-Tetrahydro-l,4-dimethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin umsetzt.
    22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephalothin abgeleitete Verbindung der Formel II mit !,^,ö-Tetrahydro-l^-diäthyl-5,o-dioxo-^-mercapto-as-triazin umsetzt.
    23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephalothin abgeleitete Verbindung der Formel II mit l,2,5,6-Tetrahydro-l-äthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as~triazin umsetzt.
    24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von 7-a-Methoxy-cephalothin abgeleitete Verbindung der Formel II mit 1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin umsetzt.
    25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephalothin abgeleitete Verbindung der Formel II mit l-Aethyl-l,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin umsetzt.
    26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephalothin abgeleitete Verbindung der Formel II mit l-Butoxy-l,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin umsetzt.
    27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephalothin ageleitete Verbindung der Formel II mit l-Butoxy-l,2-dihydro-4-mercapto-5-methyl-2-oxopyrimidin umsetzt.
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    28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephalothin abgeleitete Verbindung der Formel II mit l,4-Dimethyl-l,6-dihydro-2-mercapto-6-oxopyrimidin umsetzt.
    29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephalothin abgeleitete Verbindung der Formel II mit l-Aethyl-l,4-dihydro-2-mercapto-6-methyl-4-oxopyrimidin umsetzt.
    30. Verfahren nach einem des Ansprüche 1-6 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 1VDn Cephalothin abgeleitete Verbindung der Formel II mit l-Amino-l,2-dihydro-4-mereapto-2-oxopyrimidin umsetzt.
    31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephacetril abgeleitete Verbindung der Formel II mit 1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthy1-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin umsetzt.
    32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von (7R)-Mandelamido-cephalosporansäure abgeleitete Verbindung der Formel II mit 1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin umsetzt.
    33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von Cephaloglycin abgeleitete Verbindung der Formel II mit !^^,o-Tetrahydro^-äthyl-S^- dioxo-3-mercapto-as-triazin umsetzt.
    34 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von 7-(3-Sydnonacetamido)-cephalosporansäure abgeleitete Verbindung der Formel II mit
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    1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triasin umsetzt.
    35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von 7-(3-Sydnonacetamido)-cephalosporansäure abgeleitete Verbindung der Formel II mit 1-Aethyl-l,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin umsetzt.
    36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansäure abgeleitete Verbindung der Formel IV mit Tetrazol-1-essigsäure oder einem reaktionsfähigen funktioneIlen Derivat hiervon umsetzt.
    '51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von 7-Amino~3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-äthy1-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)~thio]-eephalosporansäure abgeleitete Verbindung der Formel IV mit a-Hydroxycapronsäure oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat hiervon umsetzt.
    38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-äthy1-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansäure abgeleitete Verbindung der Formel IV mit oc-Hydroxyisocapronsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat hiervon umsetzt.
    39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(l,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansäure abgeleitete Verbindung der Formel IV mit Cyclohexyl-a-hydroxyessigsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat hiervon umsetzt.
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    40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(l,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansäure abgeleitete Verbindung der Formel IV mit Furyl-2-essigsäure oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat hiervon umsetzt.
    41.Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(l-amino-l,2-dihydro-2-oxopyrimidin-4-yl)-thio]-cephalosporansäure abgeleitete Verbindung der Formel IV mit Sydnon-3-essigsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat hiervon umsetzt.
    42. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von T-Amino-^-desacetoxy-3_[(i-amino-1,2-dihydro-2-oxopyrimidin-4-yl)-thio]-cephalosporansäure abgeleitete Verbindung der Formel IV mit Tetrazol-1-essigsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat hiervon umsetzt.
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    2627281
    43· Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    X—S—Y
    worin X einen Desacetoxy-cephalospoinylrest und Y einen 6-gliedrigen, nicht aromatischen und nicht zu einem aromatischen Rest enolisierbaren, gegebenenfalls substituierten, heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoffatomen darstellt, wobei mindestens eines dieser Stickstoffatome substituiert ist und mindestens eines dieser Stickstoffatome mit einer benachbarten Carbonylgruppe eine Amidgruppe bildet,
    oder ein pharmazeutisch verwertbares S^Iz davon als wirksamen Bestandteil mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial vermischt.
    44· Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel
    worin X einen Desacetoxy-cephalosporinylrest und Y einen 6-gliedrigen, nicht aromatischen und nicht zu einem aromatischen Rest enolisierbaren, gegebenenfalls substituierten, heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoffatomen darstellt, wobei mindestens eines dieser Stickstoffatome substituiert ist und mindestens eines dieser Stickstoffatome mit einer benachbarten Carbonylgruppe eine Amidgruppe bildet, oder einem pharmazeutisch verwertbaren Salz davon.
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    45. Acylderivate der allgemeinen Formel
    worin X einen Desacetoxy-cephalosporinylrest und Y einen 6-gliedrigen, nicht aromatischen und nicht zu einem aromatischen Rest enolisierbaren, gegebenenfalls substituierten, heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoffatomen darstellt, wobei mindestens eines dieser Stickstoffatome substituiert ist und mindestens eines dieser Stickstoffatome mit einer benachbarten Carbonylgruppe eine Amidgruppe bildet,
    sowie Salze dieser Verbindungen und Hydrate dieser Salze.
    Verbindungen nach Anspruch 45, worin der Rest X die allgemeinen Formel
    R. H
    COOH
    worin R, Wasserstoff oder Methoxy, R^ Cyan oder Paridylthio oder einen aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Rest, R, Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Azido, Carboxy oder SuIf0 bedeutet, wobei ein von Cyan verschiedener Rest Rp durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert sein kann, und falls Rp ein Pyridylthiorest ist,
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    R Wasserstoff ist.
    47. Verbindungen nach Anspruch 45 oder 46, worin der Rest X die Formel X1 hat, worin Rp 2-Thienyl, 2-Furyl, 1-Tetrazolylf 1-Triazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Sydnonyl, Phenyl, Cyclohexyl, 4-Pyridylthio oder Cyan ist und R-. die in Anspruch angegebene Bedeutung hat, wobei, falls R2 1-Tetrazolyl, 1-Triazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Sydnonyl oder Pyridylthio ist, R, Wasserstoff ist.
    48. Verbindungen nach einem der Ansprüche 45-47, worin
    Y einen nicht aromatischen, N-substituierten und gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituierten Pyridonylrest oder einen nicht aromatischen, an mindestens einem der Stickstoffatome und gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituierten Pyrimidonyl-, Pyrazonyl-, Pyridazonyl- oder Triazonylrest darstellt.
    49. Verbindungen nach einem der Ansprüche 45-48, worin
    Y einen nicht aromatischen, N-substituierten und gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituierten 2-0xopyridin-4-ylrest oder einen nicht aromatischen, an mindestens einem Stickstoffatom und gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituierten 2-0xopyrimidin-4-yl-, 4-0xopyrimidin-2-yl-, 2,6-Dioxopyrimidin-4-yl-, 2-0xopyrazin-3-yl-, 2,3,5-Trioxopyrazin-6-yl-, 3-Oxopyridazin-6-yl-, 3-0xopyridazin-4-yl-, 5t6-Dioxo~as-triazin-3-yl-, 2-0xotriazin-4-yl- oder 2,4-Dioxo-triazin-6-ylrest darstellt, wobei als Substituent eines Ringstickstoffatoms niederes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, Mono- oder Diniederes Alkylamino, Formyl, niederes Alkanoyl oder Alkanoylamino, Carbamoyl, Mono- oder Di-niederes Alkylamxnocarbonyl und als Substituent eines Ringkohlenstoffatoms niederes
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    Alkyl oder Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-niederes Alkylamino, niedere Alkanoylamino, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-niederes Alkylaminocarbonyl, Cyan oder Halogen in Betracht kommen, wobei eine an einem Ringstickstoff- oder Ringkohlenstoffatom gebundene niedere Alkylgruppe wiederum durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-niederes Alkylamino, Pormyl, niederes Alkanoyl oder Alkanoy 1-amino, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-niederes Alkylaminocarbonyl, Cyan, Halogen oder Epoxy substituiert sein kann.
    50. Verbindungen nach einem der Ansprüche 45-49, worin der Rest X die Formel X, hat, worin R 2-Thienyl, Cyan, Phenyl, Cyclohexyl, 3-Sydnonyl, 1-Tetrazolyl, 2-Furyl, n-Butyl oder Isobutyl, R1 Wasserstoff und, falle R„ 2-Thienyl ist, Wasserstoff oder Methoxy und R, Wasserstoff oder, falls R2 Phenyl ist, Hydroxy oder Amino, oder, falls R~ Cyclohexyl, η-Butyl oder Isobutyl ist, Hydroxy darstellt.
    51. Verbindungen nach einem der Ansprüche 45-50, worin Y den 4-Aethyl-, 4-Methyl-, 4-Allyl-, 4-Butyl-, 4-(2-Methoxyäthyl)-, 1,4-Dimethyl- oder l,4-Diäthyl-l,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazinylrest oder den 1,2,5,6-Tetrahydro-l-äthyl-5,ö-dioxo-J-mercapto-as-triazinylrest darstellt.
    52. Verbindungen nach einem der Ansprüche 45-50, worin
    1 den 1-Amino-, 1-Aethyl- oder l-Butoxy-l,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidinylrest, den l-Butoxy-l,2-dihydro-4-mercapto-5-methyl-2-oxopyrimidinylrest, den l,4-Dimethyl-l,6-dihydro-2-mercapto-6-oxopyrimidinylrest oder den l-Aethyl-l,4-dihydro-2-mercapto-6-methyl-4-oxopyrimidinylrest darstellt.
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    53. (7R)-3-/<^(l,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)-thio >methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    54. (7R)-3-/((l,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)-thio>methyl/-7- <2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    55. (7R)-3-/{(1,4,5,6-Tetrahydro-4-ally1-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)-thio >methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    tj6. (7R)-3-/<( 1,4,5,6-Tetrahydro-4-buty 1-5,6-dioxo-a3-triazin-3-yl)-thio >methyl/-7— <2-(2-th.ienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    57. (7R)-3-/<(1,4,5,6-Tetrahydro-4-(2-methoxyäthy1)-5,6-dioxo-a3-triazin-3-yl)-thio >methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido>3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    58. (7R)-3-/<(l,4,5,6-Tetrahydro-l,4-dimethyl-5,6-dioxoae-triazin-3-yl)-thio >methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-3-carbonsäure und deren Salze.
    59. (7R)-3-/<(1,4,5,6-Tetrahydro-1,4-diäthy1-5,6-dioxo-
    as-triazin-3-yl)-thio>methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    6a (7R)-3-/<(l,2,5,6-Tetrahydro-l-äthyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)-thio >methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    (7S)-7-Methoxy-3-/<(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6 dioxo-as-triazin-3-yl)-thio>methyl/-7-^-(thienyl)-acetamido^-3
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    cephem-4-carbonsäure und deren Galze.
    62. (7R)-3-/<(1-Amino-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio) -methyl/-?- <2- (2-thienyl) -ace tamidq> ^-cephenM-carbonsäure und deren Salze.
    63. (7R)-3-/<(l-Aethyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio) methyl/-7-(2- (2-thienyl )-acetamido>-3-cephem-4-carb onsäure und deren Salze.
    64. (7R)-3-/ <(1-Butoxy-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio >methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    65. (7R)-3-/<(l-Butoxy-l,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio >methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    66. (7R)-3-/<(1,4-Dimethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidiny1)-thio>methy1/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido >-3-cephem-4-oarbonsäure und deren Salze.
    67. (7R)-3-/<(l-Aethy1-1,4-dihydro-6-methy1-4-0X0-2-pyrimidinyl)-thio >methyl/-7-<2-(2-thienyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    68. (7R)-7-(2-Cyanacetamido)-3-/<(l,4,5,6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio >methyl/-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    69. (7R)-3-/<(l,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)-thio) methyl/-7-<(R)-mandelamido>-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
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    70. (7R)-7-<(R)-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-/<(l,4,5f6-tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-aa-triazin-3-yl)-thio > -methyl/-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    71. (7R)-3-/"<( 1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthy 1-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)-thio> methyl/-7-<2-(5-oxo-l,2,3-oxadiazolidin-3-yl)-acetamidd)-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    72. (7R)-3-/<(1-Aethy1-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidiny1)-thio>methyl/-7- <2-(5-oxo-l,2,3-oxadiazolidin-3-yl)-aoetamido>-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    73. (7R)-3-/<(1,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-
    triazin-3-yl)-thio)methyl/-7-<2-(1-H-triazol-l-yl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    74. (7R)-3-/<(l,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)-thio >methyl/-7-<(R)-2-hydroxyhexanamido>-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    75. (7R)-3-/<(l,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as-
    t riazin-3-yl )-thio> methyl/-7-<( R) ^-hydroxy^-me thylvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
    76. (7R)-3-/<(l,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-astriazin-3-y1)-thio >methyl/-7- <(R)-7-hydroxy-2-(cyclohexyl)-acetamidoy^-cephem^-carbonsäure und deren Salze.
    77. (7R)-3-/<(l,4,5,6-Tetrahydro-4-äthyl-5,6-dioxo-as triazin-3-yl)-thio)methyl/-7-<2(2-furyl)-acetamido>-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze.
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