DE2525319A1

DE2525319A1 - Alpha-aminoalkyl 2-thienylacetonitrile derivs - spasmolytics and vasodilators more active than papaverine

Info

Publication number: DE2525319A1
Application number: DE19752525319
Authority: DE
Inventors: Don Pierre Rene Luc Giudicelli; Henri Pierre Victor Tron
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1974-06-06
Filing date: 1975-06-06
Publication date: 1975-12-11
Also published as: JPS51125070A; ES438290A1

Abstract

Thiophene derivs. of formula (I) in racemic or optically active forms and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are new: (R1= H or benzoyl opt. substd. by 1-3 halo esp. F; R2 = H or 1-6C alkyl, alkenyl or alkynyl, opt. substd. by halo, esp. Cl, COOH, alkoxycarbonyl (1-3C alkyl) or amino) the amino substits. being esp. N-bound 5-6 membered N-hetero-cycles, or R2 is benzyl or alpha-hydroxybenzyl; R3 and R4 are 1-6C alkyl, phenyl (1-3C) alkyl or NR3R4 is a 5-7 membered heterocycle opt. contg. further O, S or N atoms and 1-3 CH3 or C2H5 substits.; n = 2-3; cpds. where R1=H; R2 = sec. butyl; NR3R4 = pyrrolidino, piperidino or morpholino are excluded). They are prepd. eg. by reacting 2-thienylacetonitrile with XCnH2nNR3R4 (X = halo) then opt. replacement of R2 = H. (I) are useful in human and veterinary medicine as spasmolytics and vasolidators. The LD50 (mouse) is: p.o. 160-600 mg/kg; i.p. 75-300 mg/kg; i.v. 23-25 mg/kg; and in vitro spasmolytic activity (isolated guinea pig ileum) is 1.7-5 times that of papaverine hydrochloride. Usual oral dose is 10 mg-1 g/day.

Description

Neue Derivate von Dhienyl-2-Acetonitril Die Erfindung betrifft neue Derivate ton Thienyl-2-Acetonitril und deren pharmazeutisch verträgliche Anlagerungssalze anorganischer und organischer Säuren, Die Erfindung betrifft zugleich ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als wirksame Komponente in Arzneimitteln0 Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel in welcher X1 ein afrasserstoffatom oder einen Benzoyl-Rest darstellt, welcher 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere Fluoratome traten kann, R2 entweder ein Wasserstoffatom, oder einen Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest oder Alkinyl-Rest mit gerader oder verzweigter Kette aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der als Substituenten J)alogenatome, insbesondere Chloratome, den Carboxy-Rest, Alkoxycarbonyl-Reste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, und Amin-Reste traten kann, welche insbesondere Stickstoff enthaltende hetberocyclische Ringe mit 5 oder 6 Gliedern sein können, die über das Stickstoffatom an die aliphatische Kette gebunden sind, oder einen Benzyl- oder α-Hydroxybenzyl-Rest darstellt, R3 und R4, die identisch oder voneinander verschieden sein können, unabhängig voneinander entweder einen Alkyl-Rest mit gerader oder verzweigter Kette aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Phenylalkyl-Rest darstellen, dessen Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder in der Gruppierung einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring aus 5 bis 7 Gliedern bilden, welcher weitere Heteroatome, wie 0, S oder N und 1 bis 3 Methyl- oder Äthyl-Reste tragen kann, und n den Wert 2 oder 3 hat, wobei solche Verbindungen ausgeschlossen sein sollen, bei denen R1 ein Wasserstoffatom, R2 einen sek. Butyl-Rest und die Gruppierung einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Ring darstellen0 Da das Molekül der Verbindungen (1) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl die Racemate, als auch deren optische Isomeren, Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden Vervuenaung in der Human- und Tiermedizin, insbesondere als Spasmolytika und Vasodilatatoren.New derivatives of dhienyl-2-acetonitrile The invention relates to new derivatives of thienyl-2-acetonitrile and their pharmaceutically acceptable addition salts of inorganic and organic acids The compounds according to the invention correspond to the general formula in which X1 represents a hydrogen atom or a benzoyl radical which can have 1 to 3 halogen atoms, in particular fluorine atoms, R2 either a hydrogen atom or an alkyl radical, alkenyl radical or alkynyl radical with a straight or branched chain from 1 to 6 Carbon atoms, which can be used as substituents J) allogeneic atoms, in particular chlorine atoms, the carboxy radical, alkoxycarbonyl radicals with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group, and amine radicals, which in particular can be nitrogen-containing heterocyclic rings with 5 or 6 members, which are bonded to the aliphatic chain via the nitrogen atom, or represent a benzyl or α-hydroxybenzyl radical, R3 and R4, which can be identical or different from one another, independently of one another, either an alkyl radical with a straight or branched chain from 1 to 6 carbon atoms, or a phenylalkyl radical, the alkyl group of which has 1 to 3 carbon atoms, or in the grouping form a nitrogen-containing heterocyclic ring of 5 to 7 members, which can carry further heteroatoms, such as 0, S or N and 1 to 3 methyl or ethyl radicals, and n has the value 2 or 3, whereby such compounds should be excluded, where R1 is a hydrogen atom, R2 is a sec. Butyl radical and the grouping represent a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring0 Since the molecule of the compounds (1) has an asymmetric carbon atom, the compounds according to the invention include both the racemates and their optical isomers. The compounds according to the invention are used in human and veterinary medicine , especially as antispasmodics and vasodilators.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach bekannten Methoden und insbesondere nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, das in 1, 2 oder 3 Schritten zu dem Endprodukt (I) führt: Reaktionsschema: und R2 = H oder / H und R2 = H.oderi H In den vorstehenden Pormeln haben R1, R2, R3, R4 und n die oben angegebene Bedeutung; X ist ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, Y stellt ein Ilalogenatom, insbesondere ein Fluoratom dar, und m steht für eine ganze Zahl, die mindestens den Wert 1 und höchstens den Wert 3 hat.The compounds according to the invention can be prepared by known methods and in particular by the following reaction scheme, which leads to the end product (I) in 1, 2 or 3 steps: Reaction scheme: and R2 = H or / H and R2 = H.ori H In the above formulas, R1, R2, R3, R4 and n have the meanings given above; X is a halogen atom, in particular a chlorine or bromine atom, Y represents an ilalogen atom, in particular a fluorine atom, and m stands for an integer which is at least 1 and at most 3.

Die Schritte a) und b) können untereinander ausgetauscht werden, d. h. man kann den Rest Bevor dem Rest in das Thienyl-2-Acetonitril einführen, ohne daß das Ergebnis sich ändert. Diese beiden Vefahrensschritte, gleichgültig welche Variante b) man wählt, werden in stark alkalischem Milieu, das vorzugsweise mittels Natriumamid in flüssigem Ammoniak erzeugt wird, und in einem apolaren Lösungsmittel, wie z. B.Steps a) and b) can be interchanged, ie you can do the rest before the rest introduce into the thienyl-2-acetonitrile without changing the result. These two process steps, regardless of which variant b) is chosen, are carried out in a strongly alkaline medium, which is preferably generated by means of sodium amide in liquid ammonia, and in an apolar solvent, such as. B.

einem Äther oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff durchgeführt.an ether or an aromatic hydrocarbon.

Die Stufe c) wird ebenfalls mit Hilfe eines apolaren Lösungsmittels, wie z. B. einem halogenierten Wohlenwasserstoff, in Gegenwart eines Katalysators für die Einführung des gegebenenfalls substituierten Benzoyl-Rests, wie z. B. Aluminiumchlorid durchgeführt.Stage c) is also carried out with the aid of an apolar solvent, such as B. a halogenated hydrocarbon, in the presence of a catalyst for the introduction of the optionally substituted benzoyl radical, such as. B. aluminum chloride carried out.

Allgemeines Verfahren zur Gewinnung der Verbindungen (I): Man bereitet eine Lösung aus Natriumamid in flüssigem Ammoniak, indem man nach und nach 7,25 g (0,315 Grammatome) Natrium zu 300 ml Ammoniak in Gegenwart einiger Perri-.General Procedure for Obtaining Compounds (I): Prepare a solution of sodium amide in liquid ammonia by gradually adding 7.25 g (0.315 gram atoms) sodium to 300 ml ammonia in the presence of some perri-.

nitrat-Eristalle gibt. Man rührt 15 bis 25 min. nach dem Verschwinden der blauen Sodammonium-Farbe und setzt dann, Tropfen für Tropfen, innerhalb von 15 bis 60 minuten 0,3 Mol Thienyl-2-Acetonitril mit dem gleichen Volumen wasserfreien Diäthyläthere verdünnt zu. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 1 Stunde bei der liückflußtemperatur des Lösungsmittels. Dann führt man langsam während etwa 30 min. 0,33 Mol des Halogenamins in welchem X = Halogen, mit dem gleichen Volumen ether verdünnt ein und rührt das Gemisch für die Dauer von mindestens 2 Stunden bei Xückfluß temperatur. Man vertreibt den Ammoniak, den man in dem Maße, in dem er verdampft, durch 150 ml wasserfreien Äther ersetzt. Dann setzt man 150 ml wasserfreies Benzol hinzu, vertreibt den Äther und erhitzt das Gemisch für die Dauer von etwa 2 Stunden auf die Rückflußtemperatur des Benzols. Man kühlt ab und setzt 0,315 Mol Ammoniumchlorid, danach 150 ml Äthyläther und schließlich 100 ml Wasser zu. Dann dauert man ds Gemisch durch Zugabe einer 4 N Salzsäurelösung auf pH 2 an und extrahiert mit Äther, Man dekantiert die wässrige Phase ab, macht sie alkalisch mittels Natriumcarbonatlösung und extrahiert mit Äther, Die organische Schicht wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet0 Der Äther wird abgetrieben und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert0 Man gewinnt auf diese Weise ein Nitril der allgemeinen Formel Synthese einer Verbindung (I) (R2 f H) aus einer Verbindung(I)(R (R2 = H): Man bereitet Natriumamid aus 0,0315 Grammatomen Natrium und 100 ml flüssigem Ammoniak in Gegenwart einiger Ferrinitrat-Kristalle e Nach 15 min. Rühren fügt man, Tropfen für Tropfen, während 15 min. 0,030 ol des Nitrils verdünnt in dem gleichen Volumen wasserfreiem Diäthyläther, hinzu und rührt dann für 1 Std. bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels0 Blan setzt innerhalb 15 min.there are nitrate crystals. The mixture is stirred for 15 to 25 minutes after the blue sodammonium color has disappeared and 0.3 mol of thienyl-2-acetonitrile is then added, drop by drop, within 15 to 60 minutes diluted with the same volume of anhydrous diethyl ether. After the addition has ended, the mixture is stirred for a further 1 hour at the reflux temperature of the solvent. 0.33 mol of the halogenamine is then introduced slowly over a period of about 30 minutes in which X = halogen, diluted with the same volume of ether and stirred the mixture for a period of at least 2 hours at X reflux temperature. The ammonia is expelled and replaced by 150 ml of anhydrous ether as it evaporates. 150 ml of anhydrous benzene are then added, the ether is driven off and the mixture is heated to the reflux temperature of the benzene for a period of about 2 hours. It is cooled and 0.315 mol of ammonium chloride, then 150 ml of ethyl ether and finally 100 ml of water are added. Then the mixture is maintained by adding a 4 N hydrochloric acid solution to pH 2 and extracted with ether. The aqueous phase is decanted off, made alkaline with sodium carbonate solution and extracted with ether. The organic layer is decanted off, washed with water and over anhydrous sodium sulfate dried0 The ether is driven off and the residue fractionated under reduced pressure0 A nitrile of the general formula is obtained in this way Synthesis of a compound (I) (R2 f H) from a compound (I) (R (R2 = H): Prepare sodium amide from 0.0315 gram atoms of sodium and 100 ml of liquid ammonia in the presence of some ferric nitrate crystals e After 15 min. Stirring is added, drop by drop, for 15 minutes. 0.030 ol of the nitrile diluted in the same volume of anhydrous diethyl ether, added and then stirred for 1 hour at the reflux temperature of the solvent 0 Blan sets within 15 min.

0,033 Mol Halogenid X-R2, verdünnt mit dem gleichen Volumen Äther, hinzu O Nach 4 Std0 Rühren gibt man 1,7 g Ammoniumchlorid (0,0315 Mol) zu und danach, unter Vertreibung des Ammoniaks, 100 ml Äther und schließlich 100 ml sser. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase mit Äther, vereinigt die ätherischen Lösungen, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat0 Man verdampft das Lösungsmittel und fraktioniert den Rückstand unter vermindertem Druck, Beispiel 1 N-Benzyl-N-methylamino-4-(thienyl-2')-2-butyronitril (R1 = H; R2 = H; R3 =0H3; R4 = 06H5-CH2; n = 2); Man bereitet eine Lösung von Natriumamid in flüssigem Ammoniak zu, indem man nach und nach 7,25 g (0,315 Grammatome) Natrium zu 300 ml Ammoniak in Gegenwart einiger Perrinitrat-Kristalle (0,3 g) gibt. Man rührt nach dem Verschwinden der klauen Sodammonium-Farbe 20 mini, danach setzt man, Tropfen für Tropfen, innerhalb etwa einer Stunde 36,9 g (0,3 Mol) (Thienyl-2')-2-Acetonitril, verdünnt mit dem gleichen Volumen wasserfreiem Äthyläther, hinzu. Nach beendeter Zugabe rührt man noch eine Stunde bei der Rückflußtemperatur des Ammoniaks und führt dann langsam während 30 min 60,55 g (0,33 Mol) N-(Chloro- 2-äthyl)-N-methylbenzylamin, mit einem Volumen Äther verdünnt, ein, Man rührt für die Dauer von 2 Stunden Dann vertreibt man den Ammoniak, wobei man ihn in dem Maße, in dem er verdampft, durch 150 ml wasserfreien Äther ersetzt, worauf man 150 ml Benzol zusetzt Lan destilliert den Äther ab und erhitzt 2 Stunden auf die Rückflußtemperatur des Benzols, Dann kühlt man und fahrt 17 g (0,315 Mol) Ammoniumchlorid, danach 150 ml mit wasser gesättigten Athyläther und schließlich 100 ml Wasser ein. Man säuert das Gemisch an, bis ein pH-Vert von etwa 2 erreicht ist, indem man eine 4 N Salzsäurelösung zugibt, und extrahiert mit Äther. Die saure wässrige Phase wird abgetrennt, mittels einer Natrium carbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Man dekantiert die organische Schicht, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Der Äther wird abgetrieben und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert0 Man gewinnt 33 g (40,7 % Ausbeute) N-Benzyl-N-methylamino-4-(thienyl-2' 2-butyronitril als blaßgelbe Flüssigkeit, die ei 210 bis 2140 C unter einem Druck von 1,1 mm siedet, Analyse: C16H18N2S; Molegulargewicht azidimetrisch in nichtwässrigem Milieu bestimmt Berechnet 270,398; gefunden 264.0.033 mol of halide X-R2, diluted with the same volume of ether, add O After 4 hours of stirring, 1.7 g of ammonium chloride (0.0315 mol) are added and then while driving off the ammonia, 100 ml of ether and finally 100 ml of sser. One separates the organic phase, extracted the aqueous phase with ether, combined the essential solutions, wash them with water and dry them over anhydrous sodium sulfate0 The solvent is evaporated and the residue is fractionated under reduced pressure Print, Example 1 N-Benzyl-N-methylamino-4- (thienyl-2 ') -2-butyronitrile (R1 = H; R2 = H; R3 = OH3; R4 = 06H5-CH2; n = 2); Prepare a solution of sodium amide in liquid ammonia by gradually adding 7.25 g (0.315 gram atoms) of sodium to 300 ml of ammonia in the presence of a few crystals of perrinitrate (0.3 g). Man stir after the disappearance of the stealthy sodammonium paint 20 mini, then you place, Drop by drop, within about an hour 36.9 g (0.3 mol) (thienyl-2 ') -2-acetonitrile, diluted with the same volume of anhydrous ethyl ether. After finished The addition is stirred for a further hour at the reflux temperature of the ammonia and carried out then slowly for 30 min 60.55 g (0.33 mol) N- (chloro 2-ethyl) -N-methylbenzylamine, diluted with one volume of ether, one then stirs for a period of 2 hours the ammonia is expelled, passing it through to the extent that it evaporates 150 ml of anhydrous ether replaced, whereupon 150 ml of benzene were added Lan distilled the ether off and heated for 2 hours to the reflux temperature of benzene, then one cools and drives 17 g (0.315 mol) ammonium chloride, then 150 ml saturated with water Ethyl ether and finally 100 ml of water. The mixture is acidified until a pH-Vert of about 2 is achieved by adding a 4 N hydrochloric acid solution, and extracted with ether. The acidic aqueous phase is separated using a sodium carbonate solution made alkaline and extracted with ether. The organic is decanted Layer, wash them with water and dry them over anhydrous sodium sulfate. The ether is driven off and the residue fractionated under reduced pressure 33 g (40.7% yield) of N-benzyl-N-methylamino-4- (thienyl-2 '2-butyronitrile) are obtained as a pale yellow liquid that boils at 210 to 2140 C under a pressure of 1.1 mm, Analysis: C16H18N2S; Molecular weight determined acidimetrically in a non-aqueous medium Calculated 270.398; found 264.

I.R.-Spektrum: # C = N = 2250 cm-1. I.R. spectrum: # C = N = 2250 cm-1.

Beispiel 2 Allyl-2-N-benzyl-N-methylamino-4-(thienyl-2')-2-butyronitril und sein Chlorhydrat (R1 = H; R2 = CH2=CH-CH2; R3 = OH3; R4 = C6H5CH2; n = 2; Code-I1r.: SL B 779) Zu 100 ml flüssigem Ammoniak gibt man einige Ferrinitrat- Kristalle und danach langsam 0,72 g (0,0315 Grammatome) Natrium. Man rührt die erhaltene Natriumamid-iösung 15 min. und setzt dann, Tropfen für '!'ropfen, während 15 min. 8,90 g (0,03 Mol) N-Benzyl-N-methylamino-4-(thienyl-2)-2-butyronitril, mit dem gleichen Volumen wasserfreiem Äther verdünnt, hinzu. Man rührt eine Stunde bei der Rückflußtemperatur des Ammoniaks und gibt während 15 min, 4 g (0,033 Mol) mit dem gleichen Volumen Äther verdünntes Allylbromid hinzu0 Das Rühren wird für 4 Stunden fortgesetzt, und dann werden 1,7 g (0,0315 Mol) Ammoniumchlorid und darauf, während man den Ammoniak vertreibt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur hält, 100 ml mit naser gesättigter Äther und schließlich 100 ml Wasser hinzugegeben. Man trennt die organische Schicht ab, extrahiert die wässrige Phase mit Äther, vereinigt die ätherischen Lösungen, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat0 Der Äther wird abgedampft ;nd der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Kan gewinnt 6,55 g (70,4 O/o Ausbeute) Allyl-2-N-benzyl-N-methylamino-4-(thienyl-2')-2-butyronitril als blaßgelbe Flüssigkeit, die unter einem Druck von 1,1 mm bei 215 bis 217°C siedet.Example 2 Allyl-2-N -benzyl-N-methylamino-4- (thienyl-2 ') -2-butyronitrile and its chlorohydrate (R1 = H; R2 = CH2 = CH-CH2; R3 = OH3; R4 = C6H5CH2; n = 2; Code-I1r .: SL B 779) To 100 ml of liquid ammonia add some ferric nitrate Crystals and then slowly 0.72 g (0.0315 gram atoms) sodium. The sodium amide solution obtained is stirred 15 min. And then continues, drop for '!' Ruff, for 15 min. 8.90 g (0.03 mol) N-Benzyl-N-methylamino-4- (thienyl-2) -2-butyronitrile, with the same volume of anhydrous Ether diluted, added. The mixture is stirred for one hour at the reflux temperature of the ammonia and gives over 15 min, 4 g (0.033 mol) diluted with the same volume of ether Allyl bromide add0 Stirring is continued for 4 hours and then 1.7 g (0.0315 mol) of ammonium chloride and on it, while driving off the ammonia and keeping the mixture at ambient temperature, add 100 ml with wet saturated ether and finally 100 ml of water were added. The organic layer is separated and extracted the aqueous phase with ether, combines the ethereal solutions, washes them with it Water and dry them over anhydrous sodium sulphate0 The ether is evaporated ; nd the residue is distilled under reduced pressure. Kan gains 6.55 g (70.4 O / o yield) Allyl-2-N-benzyl-N-methylamino-4- (thienyl-2 ') -2-butyronitrile as pale yellow Liquid that boils under a pressure of 1.1 mm at 215 to 217 ° C.

Das Chlorhydrat gewinnt man durch Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff in die ätherische Lösung der Base.The hydrochloride is obtained by introducing gaseous hydrogen chloride in the essential solution of the base.

Man kristallisiert aus Propanol-2 um; Schmp. 125°C.It is recrystallized from 2-propanol; M.p. 125 ° C.

Analyse: Base C19H22N2S; Molekulargewicht azidimetrisch in nichtwässrigem Medium bestimmt: Berechnet 310,164; gefunden 298.Analysis: Base C19H22N2S; Molecular weight acidimetric in non-aqueous Medium determined: Calculated 310.164; found 298.

I.R-Spektrum; # C = N = 2250 cm-1. I.R spectrum; # C = N = 2250 cm-1.

Chlorhydrat C19H23ClN2S; MG = 346,925. Hydrochloride C19H23ClN2S; MW = 346.925.

Berechnet %: C 65,78 II 6,68 Cl- 10,22 N 8,07 S 9,24 Gefunden %: 65,70 6,65 10,35 7,91 9,21 65,84 6,77 7,83 Beispiel 3 (α-Hydroxybenzyl)-2-(morpholinyl-1')-4-(thienyl-2'')-2-butyronitril und sein Chlorhydrat (R1 = H; R2 = 06H5-CIi0H; n = 2; Code-Nr. : SL B 784) Zu einer Lösung von Natriumamid, die man in Gegenwart von wenig Ferrinitrat aus 1,03 g (0,045 Grammatomen) Natrium und 100 ml flüssigem Ammoniak zubereitet hat, gibt man während 25 min. ein Gemisch aus 10,03 g (0,0425 Mol) (Morpholinyl-1')-4-(thienyl-2'')-2-butyronitril und dem gleichen Volumen wasserfreiem Äther, Man rührt 1 Std. bei der Rückflußtemperatur des Ammoniaks und gibt dann während 10 min. 4,98 g (0,047 Mol) mit dem gleichen Volumen ether verdiinnten Benzaldehyd hinzu0 Man rührt 5 Studen und gibt nach und nach 2,4 g (0,045 Mol) Ammoniuinchlorid hinzu und danach, indem man den Ammoniak vertreibt und das Ganze auf Umgebungstemperatur bringt, 200 ml mit wasser gesättigten Äther und schließlich 100 ml wasser. Man säuert das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von etwa 2 mittels einer 4 N Salzsäurelösung an, extrahiert mit Äther, trennt die wässrige saure Phase ab, macht sie mittels einer Natriumcarbonatlösung alkalisch und extrahiert erneut mit Äther0 Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat, vertreibt den Äther, löst den öligen Rückstand in siedendem Hexan und läßt kristallisieren0 Die Kristalle werden abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Dichloro-1,2-äthan gereinigt. Man gewinnt 5,05 g (34,7 go Ausbeute) (oC-Hydroxybenzyl)-2-(morpholinyl-1')-4-(thienyl-2'')-2-butyronitril in Form eines weißen, bei 1120 C schmelzenden Feststoffs.Calculated%: C 65.78 II 6.68 Cl- 10.22 N 8.07 S 9.24 Found%: 65.70 6.65 10.35 7.91 9.21 65.84 6.77 7, 83 Example 3 (α-Hydroxybenzyl) -2- (morpholinyl-1 ') -4- (thienyl-2'') -2-butyronitrile and its chlorohydrate (R1 = H; R2 = 06H5-CIi0H; n = 2; Code no. : SL B 784) A mixture of 10.03 g ( 0.0425 mol) (morpholinyl-1 ') - 4- (thienyl-2 ") - 2-butyronitrile and the same volume of anhydrous ether. The mixture is stirred for 1 hour at the reflux temperature of the ammonia and then 4 98 g (0.047 mol) of benzaldehyde diluted with the same volume of ether are added. The mixture is stirred for 5 hours and 2.4 g (0.045 mol) of ammonium chloride are gradually added and then, by driving off the ammonia and bringing the whole to ambient temperature, 200 ml of ether saturated with water and finally 100 ml of water. The reaction mixture is acidified to a pH of about 2 using a 4N hydrochloric acid solution, extracted with ether, the aqueous acidic phase is separated off, made alkaline using a sodium carbonate solution and extracted again with ether. The ethereal solution is washed with water and dried they over anhydrous sodium sulphate, drives off the ether, dissolves the oily residue in boiling hexane and lets it crystallize. The crystals are separated off and purified by recrystallization from dichloro-1,2-ethane. 5.05 g (34.7% yield) of (oC-hydroxybenzyl) -2- (morpholinyl-1 ') -4 (thienyl-2'') -2-butyronitrile are obtained in the form of a white melting at 1120.degree Solids.

Das Chlorhydrat wird in äthyläther erhalten und aus Propanol-2 umkristallisiert; es ist ein weißer, bei 140°C schmelzender Feststoff.The hydrochloride is obtained in ethyl ether and recrystallized from 2-propanol; it is a white solid that melts at 140 ° C.

Analyse: Base C19H22N O2S: Molekulargewicht azidimetrisch in 2 wasserfreiem Medium bestimmt: Berechnet 342,463; gefunden 339.Analysis: Base C19H22N O2S: Molecular weight acidimetrically in 2 anhydrous Medium Determined: Calculated 342,463; found 339.

I.R.-Spektrum: #OH = 3350 cm 1; C=N = 2250 cm 10 Chlorhydrat C19H23ClN2O2S: MG = 378,924o Berechnet %: C C 60,23 H 6,12 N 7,39 Cl 9,36 0 8,44 S 8,46 Gefunden %: 60,40 6,05 7,18 9,43 8,40 8,44 Beispiel 4 ayallo-3-N,N-diäthylamino-5-(thienyl-2')-3-äthylvalerat und sein Citrat (R1 = H; R2 = CH2-C02C2H5; R3 =R4 = C2H5; n = 2; Code-Nr. SL B 783) Zu einer Lösung von Natriumamid in flüssigem Ammoniak, die aus 2,42 g (0,105 Grammatomen) Natrium und 100 ml Ammoniak zubereitet wurde, gibt man, Tropfen für Tropfen, während 10 mine 22,2 g (0,1 Mol) N,N-Diäthylamino-4-(thienyl-2')-2-butyronitril, das mit dem gleichen Volumen wasserfreiem Äther verdünnt war. Man rührt für 1 Std. I.R. spectrum: #OH = 3350 cm 1; C = N = 2250 cm 10 hydrochloride C19H23ClN2O2S: MW = 378.924o Calculated%: C C 60.23 H 6.12 N 7.39 Cl 9.36 0 8.44 S 8.46 Found %: 60.40 6.05 7.18 9.43 8.40 8.44 Example 4 ayallo-3-N, N-diethylamino-5- (thienyl-2 ') -3-ethyl valerate and its citrate (R1 = H; R2 = CH2-C02C2H5; R3 = R4 = C2H5; n = 2; code no. SL B 783) To a solution of sodium amide in liquid ammonia, which consists of 2.42 g (0.105 gram atoms) Sodium and 100 ml of ammonia have been prepared, are added, drop by drop, while 10 mine 22.2 g (0.1 mol) of N, N-diethylamino-4- (thienyl-2 ') -2-butyronitrile, which is with diluted to the same volume of anhydrous ether. The mixture is stirred for 1 hour.

bei der Rückflußtemperatur des Ammoniaks und führt dann während 15 min, 18,35 g (0,11 Mol) Brom-2-äthylacetat, mit dem gleichen Volumen Äther verdünnt ein, worauf man 5 Stunden rührt0 Man setzt 5,6 g (0,105 Mol) Ammoniumchlorid und danach unter Vertreibung des Ammoniaks 100 ml mit Wasser gesättigten Äther und schließlich 100 ml Wasser hinzu. Man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Lösungen mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Der Äther wird verdampft und der Rückstand unter vermindertem druck destilliert Man erhält 19 g (62 Ausbeute) Cyano-3-N,N-diäthylamino-5-(thienyl-2)-3-äthylvalerat als blaßgelbe Flüssigkeit, die unter einem Druck von 1,1 mm bei 170 bis 1750 C siedet.at the reflux temperature of the ammonia and then during 15 min, 18.35 g (0.11 mol) of bromo-2-ethyl acetate, diluted with the same volume of ether a, whereupon the mixture is stirred for 5 hours. 5.6 g (0.105 mol) of ammonium chloride are added and then, with expulsion of the ammonia, 100 ml of ether saturated with water and finally 100 ml of water added. Extract with ether, wash the essential Solutions with water and dry them over anhydrous sodium sulfate. The ether is evaporated and the residue is distilled under reduced pressure. One obtains 19 g (62 yield) of cyano-3-N, N-diethylamino-5- (thienyl-2) -3-ethyl valerate as pale yellow Liquid that boils under a pressure of 1.1 mm at 170 to 1750 C.

b;an gewinnt das Citrat durch Zugabe von Citronensäure in äquimolarer enge zu der Base. Es wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 90°C unter Zersetzung0 Analyse: Base C16H24N2O2S: azidimetrisch in nichtwässrigem Milieu bestimmt; MG berechnet: 308,446; gefunden 310; I.R.-Spektrum: #C = N = 2250 cm-1; #C = 0 = 1740 cm-1 Citrat C22H32N2O9S: MG = 500,572; Berechnet : C 52,78 H 6,44 N 5,60 O 28,77 S 6,40 Gefunden %: 52,50 6,47 5,57 29,15 6,37 52,24 6,43 5,35 29,33 6,41 Beispiel 5 (Benzoyl-5'-thienyl-2')-2-oenzyl-2-(pyrrolidinyl-1")-4-butyronitril und sein Chlorhydrat (R1 = C6H5-CO- R2 = C6H5CH2-; n = 2; Code-Nr.: SL B 786) Zu einer heftig gerührten Suspension aus 10 g (0,074 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 30 ml frisch destilliertem Dichlormethan gibt man während 2 Std. ein Gemisch aus 10,85 g (0,035 Mol) Benzyl-2-(pyrrolidinyl-1')-4-(thienyl-2'')-2-butyronitril, 5,65 g (0,04 Mol) Benzoylchlorid und 30 g Dichlormethan. Man riihrt 6 Stunden bei Umgebungstemperatur, läßt über Nacht stehen und erhitzt dann für 2 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch viird in 300 ml Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wascerfreiem Calziumchlorid trocknet. Man verdampft das Lösungsmittel und laugt den festen Rückstand mit Leichtbenzin aus Dann läßt man auskristallisieren, trennt das Produkt ab und reinigt es durch Umkristallisieren aus Methanol. Man gewinnt 8,55 g (59 % Ausbeute) (Benzoyl-5'-thienyl-2')-2-benzyl-2-(pyrrolidinyl-1'')-4-butyronitril in Form weißer Nadeln, die bei 1420 C schmelzen. Sein Chlorhydrat, aus Propanol-2 umkristllisiert, schmilzt bei 215°C.b; the citrate is obtained by adding citric acid in equimolar proportions to the base. It is recrystallized from acetone and melts at 90 ° C with decomposition. Analysis: Base C16H24N2O2S: determined acidimetrically in a non-aqueous medium; MW calculated: 308.446; found 310; IR spectrum: #C = N = 2250 cm-1; #C = 0 = 1740 cm-1 citrate C22H32N2O9S: MW = 500.572; Calculated: C 52.78 H 6.44 N 5.60 O 28.77 S 6.40 Found%: 52.50 6.47 5.57 29.15 6.37 52.24 6.43 5.35 29 .33 6.41 Example 5 (Benzoyl-5'-thienyl-2 ') -2-oenzyl-2- (pyrrolidinyl-1 ") -4-butyronitrile and its hydrochloride (R1 = C6H5-CO-R2 = C6H5CH2-; n = 2; code no .: SL B 786) To a vigorously stirred suspension of 10 g (0.074 mol) of anhydrous aluminum chloride in 30 ml of freshly distilled dichloromethane is added a mixture of 10.85 g (0.035 mol) of benzyl-2- (pyrrolidinyl-1 ') - 4- (thienyl-2 ") -2-butyronitrile, 5.65 g (0.04 mole) benzoyl chloride and 30 g dichloromethane. The mixture is stirred for 6 hours at ambient temperature, left to stand overnight and then heated to reflux temperature for 2 hours. The reaction mixture is poured into 300 ml of ice water and extracted with chloroform, and the organic layer is separated, washed with water and dried over wascer-free calcium chloride. The solvent is evaporated and the solid residue is leached out with light gasoline. Then the mixture is allowed to crystallize, the product is separated off and purified by recrystallization from methanol. 8.55 g (59% yield) of (benzoyl-5'-thienyl-2 ') -2-benzyl-2- (pyrrolidinyl-1'') -4-butyronitrile are obtained in the form of white needles which melt at 1420.degree . Its hydrochloride, recrystallized from 2-propanol, melts at 215 ° C.

Analyse: Base C26H26N2OS: Molekulargewicht azidimetrisch in nichtwässrigem Milieu bestimmt; berechnet: 414,573; gefunden: 418.Analysis: Base C26H26N2OS: Molecular weight acidimetrically in non-aqueous Determined milieu; calculated: 414.573; found: 418.

I.R.-Spektrum: #C = N = 2250 cm-1; #C = O = 1640 cm-1. I.R. spectrum: #C = N = 2250 cm-1; #C = O = 1640 cm-1.

Chlorhydrat C26H27N2Cl0S; MG : 451,034 Berechmet %: C 69,24 H 6,03 Cl-7,86 N 6,21 0 3,55 S 7,11 Gefunden %: 68,75 6,17 8,29 6,43 3,23 7,16 Beispiel 6 (Pyrrolidinyl-1')-4-(thienyl-2'')-2-butyronitril und sein Citrat (R1 = H; R2 = Code-Nr.: SL A 794) an bereitet in Gegenwart von Ferrinitrat eine Lösung von Natriumamid aus 7,25 g (0,315 Grammatomen) Metall in 300 ml Ammoniak0 Man rührt 20 min. und setzt dann während 1 Std. 36,9 g (0,3 Mol) (Thienyl-2')-2-acetonitril, verdünnt mit dem gleichen Volumen wasserfreiem Äther, hinzu Dann rührt man 1 stunde und führt innerhalb von -,0 min, 44,05 g (0,33 Mol) (Chloro-2-äthyl)-1-pyrrolidin, mit einem gleichen Volumen wasserfreiem Äther verdünnt, in das Reaktions emisch ein. Dann rührt man wieder 2 Std.Hydrochloride C26H27N2ClOS; MW: 451.034 Calculated%: C 69.24 H 6.03 Cl-7.86 N 6.21 0 3.55 S 7.11 Found%: 68.75 6.17 8.29 6.43 3.23 7 , 16 Example 6 (Pyrrolidinyl-1 ') - 4- (thienyl-2 ") - 2-butyronitrile and its citrate (R1 = H; R2 = Code No .: SL A 794) in the presence of ferric nitrate, prepare a solution of sodium amide from 7.25 g (0.315 gram atoms) of metal in 300 ml of ammonia. The mixture is stirred for 20 minutes and then 36.9 g ( 0.3 mol) (Thienyl-2 ') -2-acetonitrile, diluted with the same volume of anhydrous ether, added. Then the mixture is stirred for 1 hour and, within -, 0 min, 44.05 g (0.33 mol) ( Chloro-2-ethyl) -1-pyrrolidine, diluted with an equal volume of anhydrous ether, emically into the reaction. Then stir again for 2 hours.

bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Man vertreibt den gesamten Ammoniak, indem man nach und nach 150 ml wasserfreien Äther zusetzt, dann gibt man 150 ml Benzol hinzu. Man verdampft den Ather und erhitzt für 2 Std. auf die Rückflußtemperatur des Benzols Danach kühlt man und setzt nach und nach 17 g (0,315 Mol) Ammoniumchlorid, 150 ml mit Wasser gesättigten Äther und schließlich 100 ml asser hinzu0 Das Reaktionsgemisch ird bis zu einem pH-Wert von etwa 2 mittels einer 4 N Salzsäurelösung angesäuert; die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Äther extrahiert und dann mittels Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Dann extrahiert man erneut mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat0 Man verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck, wobei man 38 g (58 % Ausbeute) (Pyrrolidinyl 1')-4-(thienyl-2'')-2-butyronitril gewinnt, das unter einem Druck von 0,8 mm bei 135 bis 1380 C übergeht, Das Citrat erhält man durch Zugabe der äquimolaren Menge Citronensäure zu der Base0 Es schmilzt bei 990 C, wenn man es aus Propanol-2 umkristallisiert hat.at the reflux temperature of the solvent. You sell the whole Ammonia, by gradually adding 150 ml of anhydrous ether, then adding Add 150 ml of benzene. Evaporate the ether and reflux for 2 hours of benzene Then cool and gradually add 17 g (0.315 mol) of ammonium chloride, 150 ml of ether saturated with water and finally 100 ml of water added to the reaction mixture is acidified to a pH of about 2 using a 4N hydrochloric acid solution; the aqueous layer is separated, extracted with ether and then with sodium carbonate solution made alkaline. Then extract with ether again and wash the ethereal solution with water and dry them over anhydrous sodium sulphate. The solvent is evaporated and the residue is distilled under reduced pressure, giving 38 g (58% yield) (Pyrrolidinyl 1 ') - 4- (thienyl-2' ') - 2-butyronitrile is obtained under a pressure passes from 0.8 mm at 135 to 1380 C. The citrate is obtained by adding the equimolar Amount of citric acid to the base0 It melts at 990 C when it is made from propanol-2 has recrystallized.

Analyse: Base C12H16N2S: Molekulargewicht azidimetrisch in nicht wässrigem Milieu bestimmt: berechnet: 220,339; gefunden: 221,216; I.R.-Spektrum: #C = N = 2250 cm-1 Citrat C18N24N2O7S: MG = 412,465; berechnet : C 52,42 H 5,86 N 6,79 0 27,15 ., 7,77 gefunden %: 51,96 5,86 6,54 27,46 7,96 51,99 6,03 6,51 Beispiel 7 Benzyl-2-(pyrrolidinyl-1')-4-(thienyl-2")-2-butyronitril (R1 = H; R9 = C6H5-CH2; n = 2; Code-Nr.: SL A 791) Man bereitet eine Natriumamid-Lösung in fl-üssigem Ammoniak aus 0,72 g (0,0315 Grammatomen) Natrium und 100 ml Ammoniak0 Nach 15 min. Rühren setzt man während 15 min. 6,6 g (0,03 Mol) (Pyrrolidinyl-1t)-4-(thienyl-2")-2-butyronitril, mit dem gleichen Volumen wasserfreiem Äther verdünnt, hinzu. Man rührt 1 Stunde und führt in 15 min. 4,17 g (0,033 Mol) mit dem gleichen Volumen Äther verdünntes Benzylchlorid ein. Dann rührt man weitere L Stunden bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und setzt 1,7 g (0,0315 Mol) Ammoniumchlorid hinzu, worauf man unter Vertreibung des gesamten Ammoniaks 100 ml mit Wasser gesättigten Äther und schließlich 100 ml Wasser zugibt. Man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Lösungen mit wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat, worauf man den Äther verdampft und den Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man gewinnt 6,30 g (68 Ausbeute) Benzyl-2-(pyrrolidinyl-1')-4-(thienyl-2'') -2-butyronitril als blakfgelbe Flüssigkeit, die unter einem Druck von 1,2 m oei 154 bis 162O C siedet.Analysis: Base C12H16N2S: Molecular weight determined by acidimetry in a non-aqueous medium: calculated: 220.339; found: 221.216; IR spectrum: #C = N = 2250 cm-1 citrate C18N24N2O7S: MW = 412.465; Calculated: C 52.42 H 5.86 N 6.79 0 27.15., 7.77 Found%: 51.96 5.86 6.54 27.46 7.96 51.99 6.03 6.51 Example 7 Benzyl-2- (pyrrolidinyl-1 ') -4- (thienyl-2 ") -2-butyronitrile (R1 = H; R9 = C6H5-CH2; n = 2; Code No .: SL A 791) A sodium amide solution is prepared in liquid ammonia from 0.72 g (0.0315 gram atoms) of sodium and 100 ml of ammonia. After 15 minutes of stirring, 6.6 g (0.03 mol) of (pyrrolidinyl-1t) -4- (thienyl-2 ") -2-butyronitrile, diluted with the same volume of anhydrous ether, are added. The mixture is stirred for 1 hour and 4.17 g are added over 15 minutes (0.033 mol) of benzyl chloride diluted with the same volume of ether is then stirred for a further L hours at the reflux temperature of the solvent, and 1.7 g (0.0315 mol) of ammonium chloride are added, whereupon 100 ml of water are added, while driving off all of the ammonia Saturated ether and finally 100 ml of water are added. The mixture is extracted with ether, the ethereal solutions are washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, whereupon the ether is evaporated and the residue is distilled under reduced pressure. 6.30 g are obtained (68 yield) Benzyl-2- (pyrrolidinyl-1 ') - 4- (thienyl-2 ") -2-butyronitrile as a molecule lbe liquid which boils under a pressure of 1.2 m oei 154 to 1620 C.

Das Chlorhydrat ist nach Umkristallisation aus Aceton ein eier Feststoff, der bei 1400 C schmilzt; das Citrat, au rroparlol-2 umkristallisiert, schmilzt bei 130°C.After recrystallization from acetone, the chlorohydrate is an egg solid, which melts at 1400 C; the citrate, recrystallized au rroparlol-2, melts at 130 ° C.

Analyse: Base C19H22N2S; azidimetrisch in nichtwässrigen Medium bestimmtes Molekulargewicht; berechnet: 310,464; gefunden: 307,5; I.R.-Spektrum: #C = N = 2255 cm-1; Chlorhydrat C19H23ClN2S; Molgew. azidimetrisch in wasserfreiem Medium in Gegenwart von Hg++ bestimmt; berechnet: 346,925; gefunden: 352; Citrat C25H30N2O7S: MG: 502,591; berechnet ;,: C 59,75 H 6,02 N 5,57 O 22,28 befunden %: 59,42 5,97 5,56 22,28 In Tabelle I sind verschiedene Verbindungen der Formel (1) und deren physikalischen Eigenschaften sowie die Analysenergebnisse zusammengefaßt Tabelle I '1F I /,R3 Kp. der Base und/ Cede-14r. 1 - R2 -N n oaer ;chm, des I R4 4 -C GE A 773 H CH2=CH-CH2- -N X -CH3 2 HC1 SC1hm58° C = 158 C K S A 774 H CH3 /~-~\ A -IT \-CHR 2 HC1 OH- NOCH 2 1161 = 2C'30 '' ¼- 775 i 775 H CH3 ] 2 HC1 SChmP. C'H- ciy 02115 = 1390 0 ~ CH ~ ~ ~ L A 776 H CH3 g 3 2 1101 : ck mp O = CH3 = 149 C CH3 I L A 777 HlC1CH2-CH2-CH2 0113 2 1 : <ßchinn. 1 HOI . --- | 3 j = 146° C CH3 2 C1 : Schmp, = aL A 778 = CH3 218 80 G ¼ rX XL A 779 H C6H5-CH2- NW» 2 MOl : Schmp, O Base Base I-f H Base Kp.0,7 oL A 780 H H -< -0 2 = 1560 HC1 :? = 13400 (CH2)3CH3 893 H SL A 781 H HC C-CH2- -N X 2 F X Schmp II\=1 = 18S 0 COOH , (CH2)3CH3 50 H Sli A 782 H ClCH2-2-CHH -N N 2 C zu Schmpö (CH23 > = 163 C C00H SH OH3 SS A 783 H HC C-CH2- -N 2 HCl: Schmp. CH3 = 1790 C OH 3 / CEI3 SS A 784 H CH3-CH2- -N 2 HCl:Schmp. CH3 = 1500 0 CH7 = 1500 C jL E 785 H CH3-CH2- -N 0 2 artrateOSchmpO =860 0 SL A 786 H N-CH2-C C-CH,- N 0 2 diHC1:chmp. HN-CH2-C ½ = 135,30 0 I. / = i5,0 c SL A 787 H CH2=CH-CH2- -N X 2 HCl:SchmpO = = 1700 C SL A 788 H OH3- -N X 2 HCl: SchmpO = = 1940 C CH2 CH SO,H CH2=CH-0H2- -N " 2 X Schmp. ¼(CH2)3CH3 2020 C A OH C00H 7o2 II 110 O-OH- m\ L 79z H HC C-CHp- -N 0 2 Citrat: F chinr-. 1350 / CH3 Ä i 795 ii CH3-(C'i2)2- örn2- - 2 1101: %chip 1440 0 CH3 / CH2-CH2-CH3 3H Uchm8. -N 3 chm. SL ,i 796 H CH3 - 2 tz | =154 C O½QH aH2-vH2-CH3 OH /CH2-CH2 SO H Schmo. zur H 797 H CH-CH2-CH2-CH - - 2 2 3 2 C = 15600 2 -CH2-CK, C -OH OOOH OH / CH2-CH2-CH3 * c. 798 H Cl-vH2-CX2-CH2- -N 2 < ;4chmp \CH2-CH2-CH3 1u = 13000 2 0112-0113 OH Ck ,H SL A 799 H 11 cl-cH2-cH2-cH2-cH2- / CH2-CH2-CH3 2 < -N . 3chmo. ¼ 1o CII2-CH2-VII3 9 z ~145°C OH CCCH .E 3 775 H C6H5-CH2- -N»¾H3 2 HCl:-chm!O mm =20900 1 B 776 H C H -CH - -½ HCl: chrr.T. -14½ G 03 L OH B B 777 H C6H5CH2- -N 2 Hvl: chn1S3. \ CH2-C6H =186°C CH3 E B 778 H 11 CH3-CH2-CH2 C 2 -N 2 HOl:wchmp ¾ CH2-O6H5 143°C . C2H50 L e 780 H C-CH2- NN 2 Citrat: chmp 0 £3L B 781 11 C2H5COH2 0113 2 Citrat: 3L B 781 fI L ,C-CH2- -M t Citrat: chmp. O SchmpO = 76 C CH3 ,, CH3 bL B 782 H / OH- -N 2 HOl:Schmp. CH3 CH2-C6H5 = 125°C a2115 JL B 785 H Cl-CH2-CH2- - < 2 HCl: SchmpO = 157 0 b-1J 0 777 C6H5C0 OH3- -Ü 2 HCl:ch0mp. SL C SS C 775 II CH2=CH-CH2- - t 2 HCl:SchmpO =170°C CH3 >~~ St C 776 H CH2=CH-CH2- CH X 2 HCl:Schmp. OH3 =2000 0 S 1102 11 0113-0H2- -N-CH3 2 ~ 1101: S0chmp - 190 0 0113 X 1C0 H H -liX 2 Kp1nlm=135-6°C CH3 C2lI5 8 200 11 11 / 2 Kp m=139°C C2lI5 C2-CH2-CH7 S 300 H H -N NM =132-4Or! CH2 CH2 CH3 L CH2-CH2-CH2-CH 3 a 400 11 H -N 2 s CH2-CH2-CH2-CH3 2 112CH2 S 600 11 H -N < 2 Kp1mm=168° C S 600 H H -N 2 KPlmmli S 1100 H H -NCH3 2 Kp1,1 = 1750 C CH3 S 4100 11 H -N 2 Kp1,3 =215-200C zu CH2 - C112-06H5 CHJ 2- 800C S 1000 H H N N 2 Kr1,1 =178-80°C CH3 > 78E zu 00H2- \ = . /> 7¼4 -H -H -N ß 2 Oitr0:Wcbmp = = gg° C Clf -H -i-l -N 3 =136-9°C OH ,, ,1çìJ N¼ OH3 2 fp1 1 = 2104CC 1 OH2' // 0113 L 3 779 -H CH,=CH-CH,- -N - 2 HOI: :5chmp C112=O11C112 MOH2/\ = 12500 ii 3 B 784 -H B \4-C- -N 9 2 ECl:chmp - OH \~~~/ = 1400C O c: ,f-I i 3 783 H cpH5-O-C w CHH X 2 Citr:cl1mn ¼ --C 2 = 90 0 (Zers.) SL A 791 -H e -CH2- -N S 2 Citr: chmp =1300 0 Ba < /CH3 ba-e e O112 ]ry( 108 -H 2 0 CII3 K P310 3 02115 Base Wi 203 -H n Butyle - 2 Kp1,5 = 17050O C2H5 02115 Base S 206 -H CH2=CH-CH2- -N \ 2 Kr1,1 =138-9°C 02115 3 3 207 -H OH Base C-CK,- N/ 3 S 207 2 5 / ~ Base S 501 -H 0113 -N 2 Base ~1 52-4°C Ifp1,0 ; 503 -H CH -(CH9)2-CH - -N zu 2 Base 0 Iils. 7=173-40 C Base i 509 -H -CH 0113 -Ü 2 Kp Btse ¼ CH3 0113 1,0 N'M0II 2 3ase oB 1108 e -C- -CH2 >9 -N < \ ' SchmE =114 C 0 F 508 F-4M\-Offi C -N C 2 t1Cl - - CH2- 0 =205 C FM S 700 H H -N X 0 2 Kpg,7 = 156-159° C yi. S 100H H H -N 3 3 0113 3 ¼O113 146 C 460C oSC 778 ¢- O -CO -011 -N 2 0111 - Schmp - 1090C SLC 779 -H O -CH2 N / 3 3 0111 - ¼0H3 Schmp = 21000 Code-Nr0 R1 N R3 n Kp.der $)chmp0der Code-r, R / x3 n Köder ticElmpOder 1 2 \ Sase Chlorhyurate R4 uOandere physiOeigen- schaften C-780 H n-C4H9 -y 3 - 1340 SLC-781 H -CH2-CH=CH2 -Ü 3 - 1530 HCE lg0/ 1780 SLC-782 H -CH2-CH=CH2 - N 9 3 192°/ 1380 H3C H3C 1700 SLC-783 H -CH2-C6H5 - N 3 - 170 H3C HcJCNI ,2 mm i990 SLC-784 H -i-C3H7 1130NM) 3 190-2°/1 2 mm 1990 HgC SLC-785 H n-C4Hg U E CH3 3 - 1790 jfjC-736 TI -CH2-fH=CTI2 - N OH3 3 3 1800 ,LC-727 H -CH2-C6H5 - t;C - fit3 3 - 1780 o -cH'3 z i85o 7 H 7 - ½ Ori3 - 1850 OH 7 t-789 11 n-O41-19 -N 3 3 1440 CH2-C6E5 CIlg / CH3 -0H2-OH=0H2 ¼ 3 0 -N -79t) H -N - 3 - 133 CH2-C6Hs o 5 011 lC-791 H -CH2-C6H5 -N/ 3 - 167 rzH2~C6H5 o 3 .jiG-792 H -CH2-C6H5 -N C 3 - 1OC (décO) CI-I3 -794 H -i-C3H7 -N 3 - 1620 OI13 OH 3 iio-795 H -CH -OH=£)H2 -N 3 - 1660 2 CH3 LO-796 II -n-C4Hg / CH3 140° CH3 3 OH 15,10 (+)SLL-779 H CH2-CH=CH2 -lS 2 2 ~ 154 (a) CH2-C6H5 0 = + L u 3 1 / 0113 CH3 (-)ilB-779 H -CH2-CH=CH2 -N 2 - cf = - =-13, (a) ¼ C112O6H5 t) (H20 (a) das Racemat ist in Beispiel 2 beschrieben.Analysis: Base C19H22N2S; molecular weight determined azidimetrically in a non-aqueous medium; calculated: 310.464; found: 307.5; IR spectrum: #C = N = 2255 cm-1; Hydrochloride C19H23ClN2S; Molecular weight determined acidimetrically in anhydrous medium in the presence of Hg ++; calculated: 346.925; found: 352; Citrate C25H30N2O7S: MW: 502.591; Calculated;,: C 59.75 H 6.02 N 5.57 O 22.28% found: 59.42 5.97 5.56 22.28 In Table I are various compounds of formula (1) and their physical properties and the analysis results are summarized in Table I. '1F I /, R3 Kp. Of the base and / Cede-14r. 1 - R2 -N noaer; chm, des I R4 4th -C GE A 773 H CH2 = CH-CH2- -NX -CH3 2 HC1 SC1hm58 ° C = 158 C KSA 774 H CH3 / ~ - ~ \ A -IT \ -CHR 2 HC1 OH- NOR 2 1161 = 2C'30 '' ¼- 775 i 775 H CH3] 2 HC1 SChmP. C'H- ciy 02115 = 1390 0 ~ CH ~ ~ ~ LA 776 H CH3 g 3 2 1101: ck mp O = CH3 = 149 C CH3 I. LA 777 HlC1CH2-CH2-CH2 0113 2 1: <ßchinn. 1 HOI . --- | 3 j = 146 ° C CH3 2 C1: m.p. aL A 778 = CH3 218 80 G ¼ rX XL A 779 H C6H5-CH2- NW >> 2 MOl: m.p. Base Base If H Base bp 0.7 oL A 780 HH - <-0 2 = 1560 HC1:? = 13400 (CH2) 3CH3 893 H. SL A 781 H HC C-CH2- -NX 2 FX mp II \ = 1 = 18S 0 COOH , (CH2) 3CH3 50 H. Sli A 782 H ClCH2-2-CHH -NN 2 C to mp (CH23> = 163 C C00H SH OH3 SS A 783 H HC C-CH2- -N 2 HCl: m.p. CH3 = 1790 C OH 3 / CEI3 SS A 784 H CH3-CH2- -N 2 HCl: m.p. CH3 = 1500 0 CH7 = 1500 C jL E 785 H CH3-CH2- -N 0 2 artrateOSchmpO = 860 0 SL A 786 H N-CH2-C C-CH, -N0 2 diHC1: chmp. HN-CH2-C 1/2 = 135.30 0 I. / = i5.0 c SL A 787 H CH2 = CH-CH2- -NX 2 HCl: m.p. = = 1700 C SL A 788 H OH3- -NX 2 HCl: m.p. = = 1940 C CH2 CH SO, H CH2 = CH-OH2- -N "2 X m.p. ¼ (CH2) 3CH3 2020 APPROX OH C00H 7o2 II 110 O-OH- m \ L 79z H HC C-CHp- -N 0 2 citrate: F chinr-. 1350 / CH3 Ä i 795 ii CH3- (C'i2) 2- örn2- - 2 1101:% chip 1440 0 CH3 / CH2-CH2-CH3 3H Uchm8. -N 3 chm. SL, i 796 H CH3 - 2 tz | = 154 C O½QH aH2-vH2-CH3 OH / CH2-CH2 SO H Schmo. for H 797 H CH-CH2-CH2-CH - - 2 2 3 2 C = 15600 2 -CH2-CK, C -OH OOOH OH / CH2-CH2-CH3 * c. 798 H Cl-vH2-CX2-CH2- -N 2 <; 4chmp \ CH2-CH2-CH3 1u = 13000 2 0112-0113 OH Ck, H SL A 799 H 11 cl-cH2-cH2-cH2-cH2- / CH2-CH2-CH3 2 < -N. 3chmo. ¼ 1o CII2-CH2-VII3 9 z ~ 145 ° C OH CCCH .E 3 775 H C6H5-CH2- -N »¾H3 2 HCl: -chm! O mm = 20900 1 B 776 HCH -CH - -½ HCl: Chrr.T. -14½ G 03 L OH BB 777 H C6H5CH2- -N 2 Hvl: chn1S3. \ CH2-C6H = 186 ° C CH3 EB 778 H 11 CH3-CH2-CH2 C 2 -N 2 HOl: wchmp ¾ CH2-O6H5 143 ° C . C2H50 L e 780 H C-CH2- NN 2 citrate: chmp 0 £ 3L B 781 11 C2H5COH2 0113 2 citrate: 3L B 781 fI L, C-CH2- -M t citrate: chmp. O SchmpO = 76 C CH3 ,, CH3 bL B 782 H / OH- -N 2 HOl: m.p. CH3 CH2-C6H5 = 125 ° C a2115 JL B 785 H Cl-CH2-CH2- - <2 HCl: m.p. = 157 0 b-1J 0 777 C6H5C0 OH3- -Ü 2 HCl: ch0mp. SL C SS C 775 II CH2 = CH-CH2- - t 2 HCl: m.p. = 170 ° C CH3> ~~ St C 776 H CH2 = CH-CH2-CH X 2 HCl: m.p. OH3 = 2000 0 S 1102 11 0113-0H2- -N-CH3 2 ~ 1101: S0chmp - 190 0 0113 X 1C0 HH -liX 2 Kp1nlm = 135-6 ° C CH3 C2lI5 8 200 11 11/2 Kp m = 139 ° C C2lI5 C2-CH2-CH7 S 300 HH -N NM = 132-4Or! CH2 CH2 CH3 L. CH2-CH2-CH2-CH 3 a 400 11 H -N 2 s CH2-CH2-CH2-CH3 2 112CH2 S 600 11 H -N <2 Kp1mm = 168 ° C S 600 HH -N 2 KPlmmli S 1100 HH -NCH3 2 Kp1.1 = 1750 C CH3 S 4100 11 H -N 2 Kp1,3 = 215-200C to CH2 - C112-06H5 CHJ 2-800C S 1000 HHNN 2 Kr1,1 = 178-80 ° C CH3> 78E to 00H2- \ =. /> 7¼4 -H -H -N ß 2 Oitr0: Wcbmp = = gg ° C Clf -H -il -N 3 = 136-9 ° C OH ,,, 1çìJ N¼ OH3 2 mp1 1 = 2104CC 1 OH2 ' // 0113 L 3 779 -H CH, = CH-CH, - -N - 2 HOI:: 5chmp C112 = O11C112 MOH2 / \ = 12500 ii 3 B 784 -HB \ 4-C- -N 9 2 ECl: chmp - OH \ ~~~ / = 1400C O c:, fI i 3 783 H cpH5-OC w CHH X 2 Citr: cl1mn ¼ --C 2 = 90 0 (Decomp.) SL A 791 -H e -CH2- -NS 2 Citr: chmp = 1300 0 Ba </ CH3 ba-e e O112] ry ( 108 -H 2 0 CII3 K P310 3 02115 base Wi 203 -H n Butyle - 2 Kp1.5 = 17050O C2H5 02115 base S 206 -H CH2 = CH-CH2- -N \ 2 Kr1,1 = 138-9 ° C 02115 3 3,207 -H OH base C-CK, -N / 3 P 207 2 5 / ~ Base S 501 -H 0113 -N 2 base ~ 1 52-4 ° C Ifp1.0 ; 503 -H CH - (CH9) 2-CH - -N to 2 base 0 Iils. 7 = 173-40 C. base i 509 -H -CH 0113 -Ü 2 Kp Btse ¼ CH3 0113 1.0 N'M0II 2 3ase oB 1108 e -C- -CH2> 9 -N < \ 'SchmE = 114 C 0 F 508 F-4M \ -Offi C -NC 2 t1Cl - - CH2- 0 = 205 C FM S 700 HH -NX 0 2 Kpg, 7 = 156-159 ° C yi. S 100H HH -N 3 3 0113 3 ¼O113 146 C 460C oSC 778 ¢ - O -CO-011 -N 2 0111 - Schmp - 1090C SLC 779 -HO -CH2 N / 3 3 0111 - ¼0H3 m.p. 21000 Code-Nr0 R1 N R3 n Kp. Der $) chmp0der Code-r, R / x3 n bait ticElmpOder 1 2 \ Sase Chlorhyurate R4 and others physiological societies C-780 H n-C4H9-y 3-1340 SLC-781 H -CH2-CH = CH2 -Ü3-1530 HCE lg0 / 1780 SLC-782 H -CH2-CH = CH2 -N 9 3 192 ° / 1380 H3C H3C 1700 SLC-783 H -CH2-C6H5-N3-170 H3C HcJCNI, 2 mm i990 SLC-784 H -i-C3H7 1130NM) 3 190-2 ° / 1 2 mm 1990 HgC SLC-785 H n-C4Hg UE CH3 3-1790 jfjC-736 TI -CH2-fH = CTI2 -N OH3 3 3 1800 , LC-727 H -CH2-C6H5 - t; C - fit3 3 - 1780 O -cH'3 z i85o 7 H 7 - ½ Ori3 - 1850 OH 7th t-789 11 n-O41-19 -N 3 3 1440 CH2-C6E5 CIlg / CH3 -0H2-OH = 0H2 ¼ 3 0 -N -79t) H -N - 3 - 133 CH2-C6Hs o 5 011 IC-791 H -CH2-C6H5-N / 3-167 rzH2 ~ C6H5 o 3 .jiG-792 H -CH2-C6H5 -NC 3 - 1OC (décO) CI-I3 -794 H -i-C3H7 -N 3 - 1620 OI13 OH 3 iio-795 H -CH-OH = £) H2 -N 3-1660 2 CH3 LO-796 II -n-C4Hg / CH3 140 ° CH3 3 OH 15.10 (+) SLL-779 H CH2-CH = CH2 -IS 2 2 ~ 154 (a) CH2-C6H5 0 = + L u 3 1 / 0113 CH3 (-) ilB-779 H -CH2-CH = CH2 -N 2 - cf = - = -13, (a) ¼ C112O6H5 t) (H20 (a) The racemate is described in Example 2.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden einer Reihe von pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, ei denen sich interessante Eigenschaften herausstellten, die insbesondere ihre Verwendung als Spasmolytika und Vasodilatatoren ermöglichen.The compounds of the invention have been used in a number of pharmacological Subjected to investigations which revealed interesting properties, which in particular enable their use as antispasmodics and vasodilators.

Tabelle II gibt die Ergebnisse wieder, die mit den Verbindungen Ji A 778, SL Ä 791, )L B 777, L B 778, B 779 (Racemat), SL C 776 gegenüber dem als Vergleichssubstanz gewählten Papaverin erhalten wurden.Table II shows the results obtained with the compounds Ji A 778, SL Ä 791,) L B 777, L B 778, B 779 (racemate), SL C 776 compared to the as Papaverine selected as comparison substance were obtained.

Die Tabelle III gibt die mit drei anderen Verbindungen (SL C 782, SL 783 und SL C 784) erzielten Ergebnisse wieder, Akute Toxizität Die Untersuchungen wurden an Schweizer Mäusen beiderlei Geschlechts vom Stamme CD 1 durchgeführt, die ein mittleres Körpergewicht von 20 g hatten, Die DL50-Werte (dosis letalis) wurden graphisch ermittelt.Table III gives those with three other compounds (SL C 782, SL 783 and SL C 784) obtained results again, Acute toxicity The investigations were carried out on Swiss mice of both sexes from the CD 1 strain, the had a mean body weight of 20 g, the DL50 values (dose letalis) were determined graphically.

Spasmolytische Wirkung auf das isolierte Ileum des Meerschweinchens Die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro am isolierten Ileum des Meerschweinchens gegen eine Dosis von Bariumchlorid bestimmt, die stark genug ist, um eine submaximale Kontraktion hervorzurufen.Spasmolytic effect on the isolated guinea pig ileum The antagonistic effect of the compounds according to the invention was in vitro on isolated ileum of the guinea pig determined against a dose of barium chloride, strong enough to produce a submaximal contraction.

Die Wirksamkeit von papaverin wurde willkürlich mit 1 angesetzt; die mit den erfindungsgemaßen Verbindungen erzielten Ergebnisse sind dementsprechend in relativen Verten ausgedrückt.The effectiveness of papaverine was arbitrarily set at 1; the The results obtained with the compounds according to the invention are accordingly expressed in relative vertices.

Der CA 50-Wert (Konzentration, die in der Lage ist, die Kontraktion von 50 % zu inhibieren), des Papaverins lag bei diesen Untersuchungen in der Größenordnung von 1 x 10-5 g/ml .The CA 50 value (concentration that is capable of contraction of 50%), the papaverine was of the order of magnitude in these investigations from 1 x 10-5 g / ml.

feriphere vasodilatatorische Wirkung Die periphere vasodilatatorische ssirkung der Verbindungen wurde untersucht, indem der Pemoral-Durchsatz beim mit Nembutal anästhetisierten Hund nach intraarterieller Injektion der Verbindung (Injektion von 0,5 ml in 60 sekD in eine seitliche Femoral-Arterie) bestimmt wurde0 Der Femoral-Durchsatz wurde mittels eines elektromagnetischen Durchsatzmessers (Modell Statham) registriert, wobei ein Meßwertgeber verwenden wurde, der direkt auf die Femoralarterie stromabwärts von der Injektionsstelle aufgesetzt wurde0 Es wurde sichergestellt, daß unter den gleichen Injektionsbedingungen (Volumen und Geschwindigkeit) das Lösungsmittel (isotonische Kochsalzlösung) keine nennenswerte Wirkung auf den Femoral-Durchsatz hatte.peripheral vasodilator effect The peripheral vasodilator The effect of the connections was examined by determining the pemoral throughput when using Nembutal anesthetized dog after intra-arterial injection of the compound (injection of 0.5 ml in 60 secD into a lateral femoral artery) was determined0 The femoral throughput was registered by means of an electromagnetic flow meter (model Statham), using a transducer pointing directly to the downstream femoral artery from the injection site0 It was ensured that under the same injection conditions (volume and speed) the solvent (isotonic Saline) had no significant effect on femoral throughput.

Bei diesen Untersuchungen wurden die beiden folgenden Parameter bestimmt: lp die maximale Erhöhung des Femoral-Durchsatzes (ml/min.); 2. die Fläche zwischen der Kurve der Zunahme des Femoral-Durchsatzes und der Grundlinie dieses Durchsatzes (cm2).The following two parameters were determined in these investigations: lp is the maximum increase in femoral throughput (ml / min.); 2. the area between the curve of the increase in femoral throughput and the baseline of this throughput (cm2).

Als mittlere wirksame Dosis mit Bezug auf jeden dieser Parameter wurde diejenige Dosis bezeichnet, für welche: lo die maximale Zunahme des Durchsatzes 40 ml/minO beträgt u.The mean effective dose with respect to each of these parameters was used denotes the dose for which: lo represents the maximum increase in throughput 40 ml / minO is u.

2. die diese Zunahme repräsentierende Fläche 1 cm2 beträgt, Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde mit der von Papaverin verglichen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle II zusammengefaßt. Diese Ergebnisse zeigen, daß vier unter den getesteten Verbindungen eine spasmolytische Wirksamkeit zeigen, die der von Papaverin überlegen ist, und daß z. Bl die Verbindung St B 779 vier bis sechs mal so wirksam in den betreffenden Tests wie apaverin und etwa halb so toxisch ist (oral und intraperitoneal).2. The area representing this increase is 1 cm2. The effectiveness the compounds were compared to that of papaverine. The results of these investigations are summarized in Table II. These results show that four among those tested Compounds show a spasmolytic activity superior to that of papaverine is, and that z. Bl the connection St B 779 four to six times as effective in the relevant tests like apaverine and about half as toxic (oral and intraperitoneal).

Tabelle II Verbindung Akute Toxizität Spasmolytische Femoraldurchsatz bei der Maus Wirksamkeit beim Hund DL 50 (mg/kg) in vitro (DAM(mg/Kg)) per os ilp. Relativwerte Durchsatz Oberflache SL A 778 -Chlor- 165 75 3,5 0,70 hydrat AL A 791-Citrat 600 300 2 2,00 1,00 SL B 777-Chlor- 520 300 1,7 4,00 3,00 hydrat SL B 778-Chlor- 420 150 1,8 4,00 3,00 hydrat SL 779-Chlor- 560 150 3,8 0,06 U,10 hydrat L C 776-Chlor- 300 - 3,7 hydrat SL C 777-Chlor- 200 - 5 hydrat Papaverin-Chlor- 300 90 1 0,40 0,50 hydrat Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spasmolytische wirksamkeit aufweisen, die 1,7 bis 5 mal so stark wie die von Papaverin ist; sie sind gleichzeitig wirksame Vasodilatatoren; die Verbindung SL B 779 insbesondere ist in dieser Hinsicht mindestens 5 mal so wirksam wie die VergleichssubstenzO T a b e 1 1 e III Verbindung Akute Toxizität Spasmolytische Wirksam haus; DL 50 mg/kg keit p.o. i.v. in vitro Relativwerte SLC-782-Chlor- 160 23 16 hydrat SLC-783-Chlor- 275 25 4,5 hydrat SLC-784-Chlor- 255 24 10 Ilydrat Papaverin-Chlor-350 21 1 hydrat Diese Ergebnisse zeigen, daß die drei vorstehend genannten Verbindungen einerseits eine vergleichbare toxizität wie Papaverin, insbesondere bei intravenöser Verabreichung, andererseits jedoch eine spasmolytische Wirksamkeit aufweisen, die 4,5 bis 16 mal so stark wie die von Papaverin ist. Die Verbindung SLC-782 ist eine ganz besonders antispasmodische Komponente. Table II Compound Acute Toxicity Spasmolytic Femoral Flow in the mouse efficacy in the dog DL 50 (mg / kg) in vitro (DAM (mg / kg)) per os ilp. Relative values throughput surface SL A 778 -Chlor- 165 75 3.5 0.70 hydrate AL A 791-Citrate 600 300 2 2.00 1.00 SL B 777-chlorine- 520 300 1.7 4.00 3.00 hydrate SL B 778-chlorine- 420 150 1.8 4.00 3.00 hydrate SL 779-chlorine- 560 150 3.8 0.06 U, 10 hydrate L C 776-chlorine- 300 - 3.7 hydrate SL C 777-chlorine- 200 - 5 hydrate papaverine-chlorine- 300 90 1 0.40 0.50 hydrate These results show that the compounds according to the invention have a spasmolytic have effectiveness that 1.7 to 5 times as strong as that of papaverine is; they are also effective vasodilators; the connection SL B 779 in particular is at least 5 times as effective as the comparative substance O T in this regard a b e 1 1 e III Compound Acute Toxicity Spasmolytic Effective haus; DL 50 mg / kg ability p.o. i.v. in vitro relative values SLC-782-chlorine- 160 23 16 hydrate SLC-783-chlorine- 275 25 4.5 hydrate SLC-784-Chlor-255 24 10 Ilydrat Papaverine-Chlor-350 21 1 hydrate These results show that the three above-mentioned compounds on the one hand toxicity comparable to papaverine, especially when administered intravenously, on the other hand, however, have a spasmolytic effectiveness that is 4.5 to 16 times as strong as papaverine is. The SLC-782 compound is a very special one antispasmodic component.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen daher wertvolle Arzneimittel f,r die Human- und Tiermedizin zur Behandlung von Spasmen der glatten Muskulatur und insbesondere zur Verwendung als periphere Vasodilatatoren dar In den Rahmen der Erfindung fallen somit alle pharmazeutischen Präparate, welche Verbindungen (I) zusammen mit allen geeigneten Exzipientien enthalten, die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung dieser Präparate sich anbieten. Diose pharmazeutischen Präparate können außerdem weitere pharmakologische Mittel enthalten, mit denen lie Verbindungen (I) pharmazeutisch und therapeutisch verträglich sind0 Zur Verabreichung auf oralem Jege verwendet man alle hierfür geeigneten pharmazeutischen Formen, wie zO B.The compounds according to the invention are therefore valuable medicaments f, r Human and veterinary medicine for the treatment of smooth muscle spasms and particularly for use as peripheral vasodilators. In the frame the invention thus includes all pharmaceutical preparations, which compounds (I) Contained along with any suitable excipients necessary for oral, rectal or parenteral administration of these preparations are possible. Diose pharmaceutical Preparations can also contain other pharmacological agents with which lie Compounds (I) are pharmaceutically and therapeutically acceptable for administration all pharmaceutical forms suitable for this purpose are used on oral Jege, such as e.g.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pastillen, trinkbare Lösungen und Suspensionen, wobei die Einheitsdosis der Verbindung (I) zwischen 5 und 100 mg und die tägliche Dosis zwischen 10 mg und 1 g liegen kann Zur Verabreichung auf rektalem Wege verwendet man Suppositorien, welche 10 bis 300 mg der Verbindung (I) enthalten, und von denen 1 bis 3 Stück in 24 Stunden dem Patienten verabreicht werden0 Zur Verabreichung auf parenteralem Wege verwendet man injizierbare Lösungen, die auf einen physiologischen ob erst gepuffert sind und entweder kurz vor Gebrauch oder schon früher zubereitet werden6 ie Einheitsdosis der Verbindung (I) schwankt zwischen 5 und 20 mg und die Tagesdosis zwischen 5 und 100 mgOTablets, dragees, capsules, lozenges, drinkable solutions and suspensions, the unit dose of the compound (I) being between 5 and 100 mg and the daily Dose can range between 10 mg and 1 g. Used for rectal administration one suppositories containing 10 to 300 mg of the compound (I), and of those 1 to 3 pieces to be administered to the patient in 24 hours0 For administration In the parenteral route, one uses injectable solutions that are physiological whether they are first buffered and either prepared shortly before use or earlier The unit dose of compound (I) varies between 5 and 20 mg and the Daily dose between 5 and 100 mgO

Claims

Claims (1.) New derivatives of thienyl-2-acetonitrile in the form of aes racemate or the optical isomers of the general in which R1 represents a hydrogen atom or a benzoyl radical which can carry 1 to 3 halogen atoms, in particular fluorine atoms, R2 either a hydrogen atom or an alkyl radical, alkenyl radical or alkynyl radical with a straight or branched chain from 1 to 6 carbon atoms, which can carry halogen atoms, in particular chlorine atoms, the carbonyl radical, alkoxycarbonyl radicals with 1 to 9 carbon atoms in the alkyl group, and amine radicals, which in particular can be nitrogen-containing heterocyclic rings with 5 or 6 members, as substituents, which are bonded to the aliphatic chain via the nitrogen atom or represent a benzyl or α-hydroxybenzyl radical, R3 and R4, which can be identical or different from one another, either independently of one another are either an alkyl radical with a straight or branched chain from 1 to 6 carbon atoms, or a phenylalkyl radical, the alkyl group of which has 1 to 3 carbon atoms, or in the grouping Form a nitrogen-containing heterocyclic ring of 5 to 7 members, which can carry further heteroatoms, such as 0, X or N and 1 to 3 methyl or ethyl radicals, and has 2 or 3, although such compounds should be excluded , in which R1 is a hydrogen atom, R2 is a sekiButyl radical and the grouping represent a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring, as well as their therapeutically acceptable salts with inorganic and organic acids.

2. Compounds according to claim 1, characterized in that R1 and R2 are hydrogen atoms, n has the value 2 and a diethylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, N-methyl-N-benzylamino, N-methyl-H-phenethylamino, pyrrolidino, morpholino, piperidino, methyl-4-piperidino - or dimethyl-2,6-piperidino radical.

3. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that R1 and R2 are hydrogen atoms, n has the inert 2 or 3 and is a remainder. a dimethylamino 4. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that d X1 is a hydrogen atom, n is the number 2, R2 is a methyl, ethyl, isopropyl or n-dutyl radical and a dimethylamino, dicithylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, N-methyl-N-benzylamino, N-methyl-N-phenethylamino, pyrrolidino, morpholino, piperidino, rethyl Is 4-piperidino or dimethyl-2,6-piperidino radical.

So n-butyl-2-N-benzyl-N-methylamino-4-thienyl-2-butyronitrile and his Addition salts.

6. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that R1 is a hydrogen atom, n is the number 2, R2 is an allyl or propynyl radical and a dimethylamino, diethylamino, di-n-butylamino, pyrrolidino, morpholino, piperidino, methyl-4-piperidino, dimethyl-2,6-piperidino or N-methyl-N-benzylamino radical is0 7 Allyl-2-N-benzyl-N-methylamino-4- (thienyl-2) -2-butyronitrile and its salts.

B. Allyl 2- (dimethyl-2,6) -piperidinyl-1) -4- (thienyl-2) -2-butyronitrile and its salts.

9. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that R1 is a hydrogen atom, n is the number 2, R2 is chloro-2-ethyl, chloro-3-n-propyl, chloro-4-n-butyl, (#) or (7 ') and is a dimethylamino, diethylamino, din-propylamino, di-n-butylamino, pyrrolidino or morpholino radical1 where X is and a Rest is.

10 Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that R1 is a hydrogen atom, n is 2, R2 is a benzyl or α-hydroxybenzyl radical and is an N-methyl-N-benzylamino, pyrrolidino, morpholino, methyl-4-piperidino or dimethyl-2,6-piperidino radical.

11. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that Ri is an hydrogen atom, n is the number 2 or 3, P2 is a benzyl radical and a dimethylamino radical.

a 12. Benzyl-2-N-benzyl-N-methylamino-4- (thienyl-2) -2-butyronitrile and its salts 13.., enzyl-2- (lyrrolidinyl - (thieny1-2) -2-butyronitrile and its Salts.

14. Benzyl 2- (dimethyl-2,6-piperidinyl-1) -4-thienyl-2-butyronitrile and its salts.

15. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that R1 is a benzoyl or p-fluorobenzoyl radical, n is the number 2, is a pyrrolidino radical and R2 is a methyl or benzyl radical 16. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that R1 is a hydrogen atom, R2 is a hydrogen atom or an isopropyl, n-butyl, allyl or benzyl Remainder, n is the number 3 and a dimethylamino, methylbenzylamino, pyrrolidino, dimethyl-2,6-piperidino or methyl-4-piperidino radical is 17. Allyl-2- (dimethyl-2,6-piperidino) -5-thienyl-2-valeronitrile and its hydrochloride.

18. Isopropyl 2- (dimethyl-2,6-piperidino) -5-thienyl-2-valeronitrile and its hydrochloride.

19. Benzyl 2- (dimethyl-2,6-piperidino) -5-thienyl-2 valeronitrile and its hydrochloride.

20 remedies, characterized in that it contains at least one of the compounds emäß one of claims 1 to 19 as an effective component 21. A process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that thienyl-2-acetonitrile with a compound of the formula then with a compound of the formula X-R2 or and finally, if appropriate, condensed with a benzoyl halide which can carry 1 to 3 halogen atoms on its phenyl ring, where R2, R3 and R4 have the meanings given above and X is a halogen, in particular chlorine or bromine.

22o modified method according to claim 21, characterized in that that the first two procedural steps are interchanged.