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DE2511802A1 - Alkoxyanilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Alkoxyanilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2511802A1
DE2511802A1 DE19752511802 DE2511802A DE2511802A1 DE 2511802 A1 DE2511802 A1 DE 2511802A1 DE 19752511802 DE19752511802 DE 19752511802 DE 2511802 A DE2511802 A DE 2511802A DE 2511802 A1 DE2511802 A1 DE 2511802A1
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DE
Germany
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low molecular
molecular weight
general formula
group
weight alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19752511802
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English (en)
Inventor
Charles Dr Ing Malen
Xavier Dr Pascaud
Jean-Claude Dr Med Poignant
Pierre Roger
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Science Union et Cie
Original Assignee
Science Union et Cie
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Publication date
Application filed by Science Union et Cie filed Critical Science Union et Cie
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Patentanwälte
Dip. ng. H. Weickmann, Dipl. Phys. Dr. K.
ftpL lie. F A. Weidmann. Dipl. Chem. B.
δ München 80, Möhlstraße 22
Case S 3849 Serie
SCIENCE UNION ET CIE. Societe Francaise de Recherche Medicale
14, rue du VaI d'Or 92150 Suresnes, Frankreich
Alkoxyanilide, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Alkoxyanilide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere o-Alkoxy-anilide, die an dem Stickstoffatom durch eine von einer Aminoalkylcarbonsäure abgeleitete Acylgruppe substituiert sind.
Sie betrifft insbesondere die Alkoxyanilide der folgenden allgemeinen Formel
509839/1015
NH - CO [CK\ - CH - CH -ν/ (i) B' \ R3 4
in der
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3, R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl-
gruppe,
R.. eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe,
R2 eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkylthiogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Trifluormethoxygruppe,
R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder gemeinsam mit X eine Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch ein oder zwei Heteroatome unterbrochen sein kann, wobei in diesem Fall Y eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellen.
R. ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder gemeinsam mit X eine Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatom unterbrochen sein kann , wobei in diesem Fall Y eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt,
X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein oder zwei andere Heteroatome unterbrochen sein kann und 3 bis 7 Kettenglieder aufweisen kann, und
A und B, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff atome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder von organischen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acyl-
509839/101S
gruppen oder A und B jeweils ein Sauerstoffatom oder A und B gemeinsam eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Erfindung umfaßt ferner die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Bei den obigen Definitionen steht der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine tert.-Butylgruppe.
Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkenylgruppe" steht für eine eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisende Kohlenwasserstoff kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Allylgruppe oder eine Pentenylgruppe.
Wenn X und Y oder R_ und X oder R. und X oder A und B gemeinsam eine Alkylenkette darstellen, handelt es sich bei den gebildeten Ringen insbesondere um den Piperidinring, den Pyrrolidinring, den Hexamethyleniminring oder den Hexahydroazocinring. Diese Ketten können durch ein Heteroatom, beispielsweise ein Stickstoffatom, ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom unterbrochen sein, und können daher Oxazolidinringe, Thiazolidinringe, Morpholinringe, Thiamorpholinringe, Homomorpholinringe, Imidazolidinringe, Isoxazolidinringe oder Tetrahydro-m-oxazinringe darstellen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der folgenden Erfindung sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I1
509839/1015
(I1)
in der
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3,
R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
R1 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe,
R2 eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom,
R3 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder zusammen mit X eine Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch 1 oder 2 Heteroatome unterbrochen sein kann, wobei in diesem Fall Y eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellen,
R4 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder gemeinsam mit X eine Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome unterbrochen sein kann, wobei in diesem Fall Y eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt,
X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein oder zwei andere Heteroatome unterbrochen sein kann, mit 3 bis 7 Kettengliedern und
A und B, die gleichartig oder verschieden sein können1 Wasserstoff atome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, von organischen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppen oder jeweils ein Sauerstoffatom oder gemeinsam eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
609839/1015
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung
1~ /(N-Methylpiperidyl-2) -acetylaminq/^-methoxy^-amino-5-chlorbenzol,
1- (N-Äthylpiperidyl-3-carboxamido)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzol,
1 -/β-Ν,Ν-Diäthylamino-propionylamino 7-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzol und
1- (β-Ν,Ν-Diäthylamino-propionylamino) ^-methoxy^-amino-5-chlorbenzol.
Die Verbindungen, der vorliegenden Erfindung zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie entfalten insbesondere eine inhibierende Wirkung auf die Magensekretion und eine erhebliche Wirkung auf die Geschwindigkeit der Magenentleerung. Sie zeigen eine geringe Toxizität und besitzen keine depressiven Wirkungen auf das zentrale Nervensystem von signifikantem Ausmaß. Die Mehrzahl der Verbindungen ist frei von einer antiemetischen Wirkung.
Man kann jedoch auf 1- £(N-Äthylpyrrolidinyl-2)-acetylaming/-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzol hinweisen, das eine sehr intensive Schutzwirkung gegen das durch Apomorphin hervorgerufene Erbrechen ausübt, die derjenigen von Metoclopramidl(4-Amino-5-chlor-N-2-(diäthylamino)-äthylj -o-anisamid) überlegen ist.
Diese pharmakologischen Eigenschaften machen die Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere als gegen die Magensekretion wirkende Mittel geeignet. Sie werden aufgrund dieser Tatsache in der Humanmedizin oder der Veterinärmedizin zur Vorbeugung oder zur Behandlung von Verdauungsstörungen oder Magengeschwüren eingesetzt.
Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens
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eine Verbindung der allgemeinen Formel I in freier Form oder in,Form des Salzes als Mischung mit einem inerten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.
Die Zubereitungen liegen in einer Form vor, die für die buccale, parenterale, rektale, perlinguale oder perkutane Verabreichung geeignet ist und beispielsweise in Form von gegebenenfalls umhüllten Tabletten, injizierbaren Suspensionen oder Lösungen, die in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen oder selbst injizierbaren Injektionsspritzen vorliegen, Suppositorien, Sublingualtabletten oder perkutan zu benutzende Lösungen.
Die Dosierung kann mit dem Alter des Patienten, der therapeutischen Indikation oder dem Verabreichungsweg variieren. Siekann sich insbesondere zwischen 20 und 400 mg täglich und zwischen 10 und 100 mg pro Verabreichung erstrecken.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das darin besteht, daß man ein o-Alkoxy-anilin der allgemeinen Formel II
(II)
in der die Substituenten R. und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Aminoalkylcarbonsäure der allgemeinen Formel III oder einem funktionellen Derivat dieser Säure
- CH - /CH\ n - COOH (HI) U J
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in der die Substituenten R-, Ro, R4, X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem Anilid der allgemeinen Formel IV
NH-CO - / CH\n - ClI - CH - N
Il j ι ι
_ R3 R4
in der die Substituenten R^, R3, R3, R4, X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dessen Substituenten K„, wenn er ein Halogenatom darstellt, man durch Reaktion mit einem Alkalimetall- oder einem Schwermetall-Cyanid, einem Alkalimetallmercaptid bzw. einem Alkalxmetallalkoholat durch eine Cyanogruppe, eine Alkylthiogruppe bzw. eine Trifluormethoxygruppe ersetzen kann und/oder dessen Nitrogruppe man mit einem metallischen Reduktionsmittel oder einem gemischten Hydrid zu dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel V
(V)
reduzieren kann, worin die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man gewünschtenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A und/oder B niedrigmolekulare Alkylgruppen oder Acylgruppen bedeuten, alkylieren und/oder acylieren kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen mindestens eine basische Funktion und können durch die Addition einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Buttersäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Glukose-1-Phosphorsäure, Embonsäure oder Äthansulfonsäure, in die Salze überführt werden.
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Da die Amxnoalkylcarbonsauregruppe mindestens ein. asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, ist es möglich, die Verbindungen der · allgemeinen Formel I in die optischen Isomeren aufzuspalten, indem man ein Salz mit einer optisch aktiven anorganischen oder organischen Säure bildet. Als Säuren, die am besten für diese Aufspaltung geeignet sind, kann man insbesondere nennen die d- oder 1-Weinsäure, die d- oder 1-Kampfersäure, die N, N-Dimethyl-d- oder -1-tartramsäure oder die optisch aktive Bisnaphthyl-phosphorsäure.
Es ist ferner möglich als Ausgangsmaterial eine zuvor in die optischen Antipoden aufgespaltene Aminoalkylcarbonsäure der allgemeinen Formel III einzusetzen, so daß man das Anilid der allgemeinen Formel IV in optisch aktiver Form erhält. Es kann weiterhin von Vorteil sein, das Molekül der Stufe, in der es in Form der Verbindung der allgemeinen Formel IV vorliegt mit Hilfe der gleichen Reagentien, wie der oben angegebenen, in die optischen Antipoden aufzuspalten.
Einer bevorzugten Ausführungsform zufolge, kann das erfindungsgemäße Verfahren wie folgt gekennzeichnet werden:
Man setzt als funktionelles Derivat der Aminoalkylcarbonsäure der allgemeinen Formel III ein Säurehalogenid, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Ester der Säure ein.
Als gemischtes Anhydrid verwendet man vorzugsweise das gemischte Anhydrid, das man in situ mit einem entwässernden Reagens bildet, wie beispielsweise mit einem Dicycloalkylcarbodximxd, einem Dialkylcarbodiimid, Äthoxyacetylen, einem Halogencyan oder Carbonyldiimidazol.
Die Kondensation erfolgt in der Weise, daß man als funktionelles Derivat der Säure der allgemeinen Formel III vorzugsweise ein Säurehalogenid, wie das Säurechlorid, in Gegenwart eines Säure-
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akzeptors, beispielsweise einer anorganischen Base, eines Trialkylamins, einer Pyridinbase, Dimethylanilin oder eines Überschusses des Alkoxyanilins der allgemeinen Formel n f verwendet.
Die Kondensation erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Lösungsmittel, einem geradkettigen oder aliphatischen Äther, einem Alkannitril, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, einem tertiären Alkohol, wie tert.-Butanol oder tert.-Amylalkohol, oder einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexaphosphortriamid.
Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt durch Hydrieren in Gegenwart eines Metallkatalysators aus der Platingruppe, wie Platin, Palladium oder Rhodium, in Gegenwart von Raney-Nickel oder durch metallische Reduktion mit beispielsweise Eisen, Zinn oder Zink in saurem Medium.
Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids oder eines gemischten Aluminiumhydrids in Gegenwart eines Metallkatalysators oder in Gegenwart von Aluminiumchlorid.
Die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt entweder durch Einwirkung eines Aldehyds oder eines Ketons in Gegenwart von Ameisensäure unter den Bedingungen der Leuckart-Reaktion, oder durch die Bildung einer Schiff'sehen Base mit einem Aldehyd oder einem Keton und die Reduktion dieser Schiff'sehen Base zu dem Amin durch die Einwirkung eines Alkalimetallborhydrids.
Die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt mit Hilfe eines Säurehalogenids in Gegenwart einer Pyridinbase, wie beispielsweise Pyridin, Collidin oder 4-Dimethylaminopyridin.
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Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel I sind in der Literatur beschrieben. Man erhält sie, insbesondere wenn sie cyclisch sind, durch katalytische Hydrierung der entsprechenden heteroaromatischen Säure und anschließendes Alkylieren am Stickstoffatom.
Die 2-Amino-4-halogeno-5-nitro-l-alkyl- oder -alkenyl- oder -aralkyl-phenole der allgemeinen Formel I erhält man nach der in der BE-PS 688 790 beschriebenen Verfahrensweise. Durch Einwirkung eines Alkalimetallalkoholats auf ein 2-Acylamino-4-halogeno-5-nitro-alkoxyphenol ist es möglich, ein 2-Acylamino-4-alkoxy-5-nitro-alkoxyphenol zu bilden, dessen Hydrolyse in saurem Medium ein 2-Amino-4-alkoxy-5-nitro-alkoxyphenol der allgemeinen Formel II ergibt, in der R2 eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe darstellt.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
NH - CO /CH\ n - CH2 - CK -
in der
X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich ein weiters Heteroatom, ausgewählt aus der Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff umfassenden Gruppe enthalten kann,
R-. und R4, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen bedeuten und
die Substituenten R1 und R„, A, B, R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein o-Alkoxy-anilin der allgemeinen Formel II
509839/1015
(H)
in der die Substituenten R1 und R die oben angegebenen Be-
J 2
deutungen besitzen, irixt einer W-substituierten Alkylcarbonsäu-
re der allgemeinen Formel VI
- CH - CH - 2~
4 H (VI)
in der
R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Z einen leicht anspaltbaren Substituenten, ausgewählt aus der Arylsulfonyloxygruppen, Alkylsulfonyloxygruppen, Halogenatome und Trxalkylsilyloxygruppen umfassenden Gruppe bedeuten, oder einem funktionellen Derivat dieser Verbindung zu einem substituierten Anilid der allgemeinen Formel VII
3 4
{VII)
kondensiert, in der die Bedeutung der Substituenten unverändert ist, das man mit einem Aminderivat der allgemeinen Formel
(viii)
&09839/1015
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem Anilid der allgemeinen Formel IX
\
NH - CO - /CH\ - CH - CH - N
ι h ι
in der die Bedeutungen der Substituenten unverändert bleiben, umsetzt, das man gegebenenfalls mit Hilfe eines metallischen Reduktionsmittels oder eines gemischten Alkalimetallhydrids zu dem entsprechenden Aminoderivat reduzieren kann, und eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
„..-/V
NH - CO - CH - CH - CH -
isoliert, in der die Definition der Substituenten unverändert bleibt, und gewünschtenfalls diese Verbindung durch die Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt oder, wenn die Aminoalkylcarbonsäurekette mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, in die optischen Antipoden aufspaltet oder diese Verbindung einer Acylierung und/oder einer Alkylierung unterzieht.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Substituenten Z der allgemeinen Formel VI oder der allgemeinen. Formel VII um ein Halogenatom, wie das Fluoratom oder das Chloratom in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Alkalimetall;]odids, um die Methansulfonyloxygruppe, die p-Toluolsulfonyloxygruppe oder die Naphthalinsulf onyloxygruppe.
Als Verbindung der allgemeinen Formel VI kann man die Säure als solche , ein Salz dieser Säure oder ein funktionelles Derivat dieser Verbindung, beispielsweise ein Säurehalogenid, einen niedrigmolekularen Alkylester, einen Arylester, ein Anhydrid oder
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_ ι τ _
ein gemischtes Anhydrid einsetzen. Das Halogenid kann in situ durch Umsetzen der freien Säure mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie Hexamethylphosphortriamid, gebildet werden.
Die Kondensation der Alkylcarbonsäure der allgemeinen Formel VI mit dem o-Alkoxy-anilin der allgemeinen Formel II erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Lösungsmittel, Acetonitril, einem carbonylierten Lösungsmittel, einem geradkettigen oder cyclischen Äther, in einem Stickstofflösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylanilin, 4-Dimethyl-amino-pyridin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphortriamid, Divinylsulfon oder Dimethylsulfoxyd.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I notwendig sind, und insbesondere auf 1-(ß-Chlorpropionylamino)-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzol.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
1-/(N,N-Diäthylaminopropionyl) -aminoy^-methoxy^-nitro-5-chlorbenzol und das Hydrochlorid dieser Verbindung.
Man bringt 3,6 des Hydrochlorids der N,N-Diäthylaminopropionsäure in 90 ml Hexamethylphosphortriamid in Lösung. Man kühlt die Lösung auf +5 bis +100C ab und setzt nach und nach 1,5 ml Thionylchlorid zu. Man rührt während einer Stunde bei +50C, gibt dann in kleinen Portionen 4 g 2-Amino-4-chlor-5-nitroanisol zu und rührt über ,Nacht bei Raumtemperatur.
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Das ausgefallenen Hydrochlorid des 1-/T^N-Diäthylaminopropionyl) amino^^-methoxy^-nitro-S-chlorbenzoJs wird dann abfiltriert, mit Hexamethylphosphortriamid und dann mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 600C getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol gewinnt man 5,7 g (Ausbeute = 78%) einer ersten Charge des Produktes, das bei 215 bis 2200C (unter Sublimxeren) schmilzt.
Das IR-Spektrum zeigt die Anwesenheit einer sekundären Amidgruppe (Banden bei 1700 cm und 1530 cm" ) und einer Nitro-
— 1 —1
gruppe (Banden bei 1510 cm und 1330 cm ).
Analyse : C14H2( ,CL N3 °4' HCl — 366, 25 Cl
19,		 37
ber. : C
45		 ,92 H
5,		 78 N
11		 ,°47 19, 02
gef. : 45 ,85 5, 94 11 ,33
Das im Wasser gelöste Hydrochlorid des 1-£(N,N-Diäthylaminopropionyl) -amino_7-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzol^ wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd bis zur deutlichen Alkalinität in die Base überführt.
In gleicher Weise arbeitend, erhält man ausgehend von 2-Amino-4-chlor-5-nitroanisol und (N-Methyl-piperidyl-2)-essigsäure das 1 -£(N-Methyl-piperidyl-2) -acetylaminoy^-methoxy^-nitro-5-chlorbenzol in Form des Hydrochlorids.
Beispiel 2
1-£(N,N-Diäthylaminopropionyl) -amincJ^-methoxy^-amino-S-chlorbenzol und dessen Hydrochlorid
Man löst 3,6 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorids des 1- / (Ν,Ν-Diäthylaminopropionyl)-amino_7~2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzols in 120 ml Methanol. Man setzt 0,5 g Raney-Nickel zu und spült das Medium mit Stickstoff. Dann hydriert man bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck. Nach der Absorption des theoretischen Wasserstoffvolumens trennt man den Katalysator
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ab und wäscht ihn mit Methanol. Die vereinigten Methanollösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der Wärme mit 30 ml Methanol aufgenommen, aus dem er durch Abkühlen wieder auskristallisiert. Man trennt die Kristalle ab, wäscht sie mit kaltem Methanol und trocknet sie im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 2 g des Hydrochlorids des 1-/(N,N-Diäthylaminopropionyl)-aminoJ'-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzols, d. h. man erzielt eine Ausbeute von 60 %. Das reine Produkt schmilzt bei 218 bis 220 0C.
Das IR-Spektrum zeigt die Anwesenheit einer primären Aminogruppe (Banden bei 3460 cm und ;
Abwesenheit von Nitrogruppen hin.
— 1 —1
gruppe (Banden bei 3460 cm und 3360 cm ) und weist auf die
Es findet sich ferner die Anwesenheit einer sekundären Amidgruppe (Bande I bei 1680 cm und Bande II bei 1520 cm ) .
Analyse: C14H 22 C1 N3 °2 % , HCl 50 — Cl 336,26
C % H 90 N % 33 21 %
ber. : 50 ,01 6, 06 12, 29 20 ,09
gef.: 49 ,97 7, 10 12, 20 ,82
50 ,23 7, 12, ,94
Durch Alkalischstellen einer Lösung des Hydrochlorids erhält man 1- £(Ν,Ν-Diäthylaminopropionyl) -aminoT-^-methoxy^-amino-5-chlorbenzol.
In analoger Weise reduziert man das l-l(N-Methyl-piperidyl-2) acetylaminc]-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzol (Hydrochlorid) zu dem 1-^(N-Methyl-piperidyl-2) -acetylaminc;7-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzol, das man isoliert und in Form des Hydrochlorids reinigt.
Das Hydrochlorid schmilzt nach der Umkristallisation aus einer Acetonitril/Äthanol-Mischung zwischen 135 und 1420C und ist in Wasser sehr gut löslich.
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Beispiel 3
1 -/(N-Äthyl-pyrrolidinyl-2-) -acetylaminoJ^-methoxy^-nitro-S-chlorbenzol.
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Weise erhält man ausgehend von dem Hydrochlorid der (N-Äthyl-pyrrolidinyl-2)-essigsäure und 2-Amino-4-chlor-5-nitroanisol das Hydrochlorid des 1-/(N-Äthyl-pyrrolidinyl-2) -acetylaminqJ^-methoxy-'l-nitro-S-chlorbenzols.
Es ist auch möglich, daß 1 -/.(N-Äthyl-pyrrolidinyl-2) -acetylamino--2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzol durch Kondensieren des 2-Amino-4-chlor-5-nitro-anisols mit (N-Äthyl-pyrrolidinyl-2)-essigsäureäthylester in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriumamid herzustellen. Die Ausbeute beträgt 85 %.
Den (N-Äthyl-pyrrolidinyl-2)-essigsäureäthylester erhält man nach der von F.P. Doyle beschriebenen Methode (J. Chem. Soc. (1958) Seite 4458). t
Durch Reduktion des 1 - [(N-Äthyl-pyrrolidinyl-2)-acetylamino]-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzols mit Kaliumborhydrid in Gegenwart einer Spur von Palladiumchlorid erhält man 1-/(N-Äthyl-pyrrolidinyl-2) -acetylaminoJ^-methoxy^-amino-S-chlorbenzol. Diese Verbindung wird durch die Zugabe einer stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid überführt. Nach der Umkristallisation aus Methanol schmilzt es bei 211 bis 213°C.
Beispiel 4
1-/~(N-Äthyl-piperidyl-3) -carboxamido_7-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzol
Man löst 1,85 g (N-Äthyl-piperidyl-3)-carbonsäureäthylester, 2,02 g 2-Amino-4-chlor-5-nitroanisol und 0,5 g einer Dispersion
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von Natriumhydrid in Vaselinöl in 50 ml Dimethylsulfoxid. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und gießt dann die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und Wasser. Der kristalline Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, abgesaugt, dann mit einigen ml Pentan gespült und schließlich im Vakuum getrocknet.
In dieser Weise gewinnt man 2,39 g 1-/(N-Äthyl-piperidyl-3)-carboxamidoJ-^-methoxy-'l-nitro-S-chlorbenzol, das man zum Zwecke der Analyse aus Isopropyläther umkristallisiert.
Beispiel 5
1- /(N-Äthyl-piperidyl-3) -carboxamidoy^-methoxy^-amino-S-chlorbenzol
Man löst das in Beispiel 4 erhaltene 1-/"(N-Äthyl-piperidyl-3)-carboxamido7-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzol in 50 ml Methanol. Man setzt 0,2 ml einer 0,5 %igen Palladiumchloridlösung und 20 ml einer 5 %igen Kaliumborhydridlösung in 1 η Natriumhydroxidlösung zu. Man rührt während 10 Minuten bei Raumtemperatur, filtriert dann das Palladiumoxid ab, säuert die Lösung durch Zugabe von 5 %iger Chlorwasserstoffsäure an und destilliert im Vakuum.
Der Rückstand wird mit 25 ml Methanol aufgenommen. Man erhitzt, bis sich der Rückstand aufgelöst hat, filtriert in der Hitze und läßt abkühlen. Bei dem Abkühlen scheidet sich das Hydrochlorid des 1-Z(N-Äthyl-piperidyl-3)-carboxamido_7-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzols ab. Nach dem Stehenlassen im Kühlschrank filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit kaltem Methanol, saugt ihn ab und trocknet ihn im Vakuum. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril schmilzt das Material bei 201 bis 2060C. Das Hydrochlorid des 1 -/(N-Äthyl-piperidyl-3) -carboxamido_7~2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzols kann durch Alkalischstellen von wäßrigen Lösungen in die Base überführt werden.
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In gleicher Weise erhält- man ausgehend von (N-Methyl-piperidinyl-2)-essigsäureäthylester und 2-Amino-4-chlor-5-nitrophenetol 1-/'(N-methyl-piperidinyl-2) acetylamino_y2-äthoxy-4-nitro-5-chlorbenzol.
Durch katalytische Reduktion dieser Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 erhält man 1-/(N-Methyl-piperidinyl-2) -acetylaminqJ^-äthoxy^-amino-S-chlorbenzol.
Beispiel 6
1- (Ν,Ν-Diäthylamino-propionylamino) ^-methoxy^-dimethylamino-5-chlorbenzol.
Unter Rühren trägt man 0,91 g 1 -(Ν,Ν-Diäthylamino-propionylamino)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzol in 10 ml 40 %igen Formaldehyd ein und setzt dann 2 g Zinkstaub und 10 ml Essigsäure zu.
Man rührt während 3 1/2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C. Dann trennt man den Niederschlag ab, saugt ihn ab, wäscht ihn mit Essigsäure und dann mit Wasser, vereinigt die Filtrate, die man durch Zugabe von Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 alkalisch stellt und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die organische Lösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum destilliert. Der mit Isopropyläther aufgenommene trockene Rückstand kristallisiert aus. Durch Abfiltrieren gewinnt man 0,69 g 1-(β-Ν,Ν-Diäthylamino-propionylamino) ^-methoxy^-dimethylamino-S-chlorbenzol.
Beispiel 7
1- (ß-Morpholinyl-propionylamino) ^-methoxy^-amino-S-chlorbenzol
Stufe A:
1- (ß-Chlorpropionylamino)-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzol
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Man löst 17,2 g 2-Methoxy-4-nitro-5-chloranilin in 150 ml Benzol und gibt zu dieser Lösung eine Lösung von 11,1 g ß-Chlorpropionsäurechlorid in 40 ml Benzol und 2 ml Pyridin. Man rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann 250 ml Wasser zu. Man läßt während 1 Stunde einwirken und trennt dann die Benzolphase ab. Die wäßrige Phase wird abdekantiert und dreimal mit einigen Millilitern Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden vereinigt, mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird mit warmem Isopropyläther aufgenommen und durch Abkühlen umkristallisiert. In dieser Weise gewinnt, man 11,1 g 1-(ß-Chlorpropionylamino)-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzol, das bei 101 bis 1100C (Zersetzung) schmilzt,
Stufe B:
1-(ß-Morpholinyl-propionylamino)-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzol
Zu einer Lösung von 10,6 g des in der Stufe A erhaltenen 1-(ß-Chlorpropionylamino)-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzol in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und dann in kleinen Portionen 3,85 g Morpholin. Man erhitzt die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt sie dann während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag wird dann abfiltriert und mit einigen ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und dann unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft. Dann setzt man ein gleichgroßes Volumen Cyclohexan zu und bringt die Kristallisation des Morpholinylderivates durch Kratzen in Gang. Die Suspension wird über Nacht in den Kühlschrank gestellt, wonach man die Kristalle abfiltriert, absaugt, mit Cyclohexan wäscht und im Trockenschrank trocknet. Man gewinnt in dieser Weise 11,62 g i-(ß-Morpholinyl-propionylamino) ^-methoxy^-nitro-S-chlorbenzol, d. h. man erzielt eine Ausbeute von 77 %. Nach der Umkristallisation schmilzt das reine Produkt bei 161 bis 1630C.
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Stufe C:
1- (ß-Morpholinyl-propionylamino) ^-methoxy^-amino-S-chlorbenzol.
Nach der in Beispiel 2 angegebenen Verfahrensweise erhält man mit einer Ausbeute von 81 % 1-(ß-Morpholinyl-propionylamino)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzol. Nach der Umkristallisation aus Methylcellosolve (Methylglykol) schmilzt das Produkt bei 192 bis 196°C.
Analyse: C14H20Cl N3 O3 = 313,78
C % H % N % Cl %
ber.: 53,50 6,42 13,39 15,30 gef.: _ 53,55 6,40 13,05 11,18
Durch Auflösen in der stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoffsäure und Eindampfen zur Trockne gewinnt man das Hydrochlorid" des 1 - (8-Morpholinyl-propionylamino) ^-methoxy^-amino-S-chlorbenzols.
In ähnlicher Weise zu der Stufe B unter Ersatz des Morpholine durch Piperidin oder Diisoprop-rlamin erhält man 1-(ß-Piperidinyl-propionylamino) -2-raethoxy-4-amino-"5-chlorbenzol bzw. 1- (ß-Diisopropylamino-propionylamino) ™2-methoxy~4-amino-5~ chlorbenzol.
Beispiel 6
1 -^"(N-Äthyl-pyrrolidinyl-2) -acetylaminoJ-^-methoxy-^-nitro-5-cyanobenzol
Man löst 7 g des gemäß Beispiel 3 hergestellten 1-/(N-Äthylpyrrolidinyl-2)-acetylamino7-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzols in 60 ml Dimethylsulfoxid und gibt anschließend 4 g Silbercyanid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt sie dann sich auf Raumtemperatur abkühlen. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum auf 20 ml aufgeengt. Dann setzt man 200 ml Wasser zu, wobei sich ein Niederschlag bildet, den man unter Rühren während einer Stunde in einem Eisbad
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in Suspension hält. Anschließend filtriert man die Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie im Vakuum.
Zur Analyse wird das 1~2f(N-Äthyl-pyrrolidinyl-2)-acetylaminoJ-2-methoxy-4-nitro-5-cyanobenzol in der Wärme aus Isopropyläther umkristallisiert. In dieser Weise gewinnt man 4,98 g des reinen Produktes.
Wenn man das Silbercyanid durch Natriumäthylmercaptan ersetzt, so erhält man 1-/"(N-Äthyl-pyrrolidinyl-2) -acetylamino_7-2-methoxy-4-nitro-5-äthylthiobenzol. Ersetzt man das Silbercyanid durch Kaliumtrifluormethylat, so erhält man 1-/(N-Äthyl-pyrrolidinyl-2) -acetylamino_7-2-methoxy-4-nitro-5-trif luormethoxybenzol.
Diese Nitroderivate können ohne weiteres nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 zu den 4-Aminoderivaten reduziert werden. Die Ausbeute liegt in der Nähe von 80 %.
Beispiel 9
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
A) Toxikologische Untersuchung und Untersuchung des Verhaltens der Tiere:
a) an der Maus:
Bei intraperetonealer Verabreichung beträgt die erste Dosis, die eine Wirkung auf das Verhalten ausübt, 25 mg pro kg. Es ist eine Verminderung der Erforschungsaktivität und eine Verminderung des Atmungsrhythmus festzustellen. Bei höheren Dosierungen beobachtet man eine Verminderung der Motilität, eine Verminderung des Muskeltonus, Analgesie und Ataxie. Noch höhere Dosierungen führen nach der Behandlung der Tiere zu Krämpfen.
Die graphisch ermittelten mittleren lethalen Dosierungen erstrecken sich bei intraperetonealer Verabreichung zwischen 50 und 250 mg pro kg. Im allgemeinen liegen sie zwischen
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und 175 mg/kg.
b) An der Ratte:
Es ist eine kurze Verminderung der Motilität und des Muskeltonus festzustellen.
c) Am Hund:
Man beobachtet im Gegensatz dazu eine Reizphase, die an einem Anstieg des Atemrhythmus und einer Steigerung der Motilität begleitet wird.
Man kann daraus schließen, daß die Verbindungen frei von einer neuroleptischen Wirkung sind. Bei höheren Dosierungen scheinen sie schwach sedativ und myorelaxierend zu wirken.
B) Wirkung auf die Magenentleerung.
Die stimulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Entleerung des Magens wurde mit Hilfe der von Brodie beschriebenen Technik (Feder - Proceed. 25, (1965), Seite 714) nachgewiesen. Gemäß dieser Technik bestimmt man die Geschwindigkeit, mit der im Handel unter der Bezeichnung Amberlite (Rohm and Haas) erhältliche Ionenaustauscherharzpastillen mit kalibriertem Durchmesser, die zuvor mit Hilfe einer Sonde in den Magen eingeführt worden sind, ausgeschieden werden. Für diese Untersuchungen verwendet man Gruppen von Ratten, die während Stunden nüchtern sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf subkutanem Wege verabreicht und es wird im Vergleich zu einer Kontrollgruppe die mittlere aktive Dosis bestimmt, die die Entleerungsgeschwindigkeit der Pastillen um 50 % steigert. Sie erstreckt sich bei den Produkten von 2,75 mg bis 30 mg pro kg.
Das als Vergleichssubstanz verwendete 1-£(N-Äthyi-pyrrolidinyl-2)-
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acetyly^-methoxy-S-sulfamoylanilin besitzt eine mittlere aktive Dosis von 44 mg/kg.
C) Wirkung auf die Magensekretion
Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben eine inhibierende Wirkung auf die Magensekretion aus, die an Gruppen von Ratten nach der von H. G. Shay und Mitarbeitern beschriebenen Technik bestimmt. Die Magensekrete werden 4 Stunden nach der Ligatur des Pylorus aufgefangen und es wird die Gesamtazidität des Magensaftes mit Hilfe eines Radiometerautopipettiersystems bestimmt, indem man mit 0,1 n-Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 8,45 titriert.
Die Verbindungen werden auf intraperetonealem Wege in Dosierungen von 10 bis 100 ml/kg verabreicht. Die mittleren inhibierenden Dosierungen erstrecken sich zwischen 20 mg und 40 mg pro kg.
Unter den gleichen Bedingungen ist das als Vergleichssubstanz verwendete 1-/(N-äthyl-pyrrolidinyl-2)-acetyl7~2-methoxy-5-sulfamoylanilin bis zu einer Dosis von 30 mg/kg ohne Wirkung. Weiterhin hat sich gezeigt, daß Metoclopramid ohne jede Wirkung auf die Magensekretion ist.
Beispiel 10
Für die Herstellung von 10000 Tabletten mit einem Gewicht von etwa 100 mg, die 50 mg 1-/"(N-Methyl-piperidyl-2)-acetylaminq_7-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzol enthalten verwendet man:
1 -/(-N-Methyl-piperidyl-2) -acetylaminoj^-methoxy^-amino-S-chlorbenzol 500 g
Maisstärke 225 g
Äthylcellulose 5 g
Kaliumcarbonat 200 g
Magnesiumstearat 25 g
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Talkum 25 g
kolloidales Siliziumdioxid 20 g
Beispiel 11
Für die Herstellung von 10000 Tabletten mit einem Gewicht von etwa 200 mg, die 30 mg 1-/(N-Äthyl-pyrrolidinyl-2)-acetylaminqj-2-methoxy-4-amino-4-chlorbenzol enthalten verwendet man:
•]~/(N-Äthyl-pyrroliäinyl-2) -acetylarainoj^-
methoxy-C~amine-5-chlorbenzoi 300 g
Magnesiumphosphat 430 g
Talkum - 1200 g
Äthylcellulose 50 g
Methylcellulc3S 25 g
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Claims (15)

  1. Patentansprüche
    Alkoxyanilide der allgemeinen Formel I
    -CO- /ch\„ - CH - CH X /
    \     >—NH - W R3 \ \
    Y     OR1
    in der
    η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3,
    R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
    R1 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe,
    R„ eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkylthiogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Trifluormethoxygruppe,
    R., ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder gemeinsam mit X eine Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch 1 oder 2 Heteroatome unterbrochen sein kann, wobei in diesem Fall Y eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R- ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellen,
    R. ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder gemeinsam mit X eine Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Heteroatome unterbrochen ist, wobei in diesem Fall Y eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt,
    X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, nie-
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    drigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Heteroatome unterbrochen sein kann, mit 3 bis 7 Kettengliedern und
    A und B , die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff atome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, von organischen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppen oder jeweils ein Sauerstoffatom oder gemeinsam eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  2. 2. Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form der optisch aktiven Isomeren, wenn die Aminalkylcarbonsäurekette mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1
    Cb - /ch\ - CII - CII Vl R3 R4
    in der
    η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3,
    R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl-
    gruppe,
    R1 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe,
    R2 eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder gemeinsam mit X eine Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoff-
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    atomen, die durch ein oder zwei Heteroatome unterbrochen sein kann, wobei in diesem Fall Y eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellen,
    R. ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder gemeinsam mit X eine Alk^Ienkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome unterbrochen sein kann, wobei in diesem Fall Y eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt,
    X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome unterbrochen sein kann, mit 3 bis 7 Kettengliedern und
    A und B, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff atome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, von organischen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppen oder gemeinsam eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Heteroatome unterbrochen sein kann, bedeuten, in freier Form oder in Form der Salze.
  5. 5. 1-/(N-Methyl-piperidyl-2) -acetylamino-/-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzol.
  6. 6. 1-(N-Äthyl-piperidyl-3-carboxamido) -^-methoxy^-amino-S-chlorbenzol.
  7. 7. 1-(Ν,Ν-Diäthylamino-propionylamino)-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzol.
  8. 8. 1 - (N, N-Diäthylamino-propionylamino) ^-methoxy^-amino-5-chlorbenzol.
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  9. 9. 1 -[(N-Äthyl-pyrrolidinyl-2) -acetylaminoZ-^-methoxy-4-amino-5-chlorbenzol.
  10. 10. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 als Wirkstoff und einem damit vermischten nichttoxischen, inerten pharmazeutischen Bindemittel, Trägermaterial oder Hilfsstoff bestehen,
  11. 11. Zubereitung nach -Anspruch ic,cladurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die Verabreichung auf buccalem, parenteralem, rektalem, perlircraaleia oder perkutanem Wege geeigneten Form vorliegt.
  12. 12. Verfahren i,ur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,· dadurch gekennzeichnet, Jaß man ein o-Alkoxyanilin der allgemeinen Formel ΙΪ '
    h ν.
    in der die Substituenten 5- und.R0 dia in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Aminoalkylcarbonsäure der allgemeinen Formel III oder einem funktioneilen Derivat dieser Verbindung
    - COOH (HD
    in der die Substituenten R^, R_, R , X, Y und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem Anilid der allgemeinen Formel IV
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    in der die Substituenten R^, R~, R-w R4/ X, Y und η die angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, dessen Substituenten R2 1 wenn er ein Halogenatom darstellt, man durch Umsetzen mit einem Alkalimetall- oder Schwermetall-Cyanid, einem Alkalimetallmercaptxd oder einem Alkalimetallalkoholat durch eine Cyanogruppe, eine Alkylthiogruppe oder eine Trifluormethoxygruppe ersetzen kann und/oder dessen Nitrogruppe man mit Hilfe eines metallischen Reduktionsmittels oder mit Hilfe eines gemischten Hydrids unter Bildung des entsprechenden Amins der allgemeinen Formel V
    - N
    OK1 . ^R / R3 . R4 (V)
    inder die Definitionen der Substituenten unverändert bleibenf reduzieren kann,das man gewünschtenfalls alkylieren und/oder acylieren kann, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in der die Substituenten A und/oder B niedrigmolekulare Alkylgruppen oder Acylgruppen bedeuten.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
    H V > N F < ——\ )— > OR1 f
    NH - CO-ίClA ..>.„
    ι " ι2 ι
    \R / I^ R,
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    in der X und Y, die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich ein weiteres Heteroatom,ausgewählt aus der Stickstoff, Schwefel, und Sauerstoff umfassenden Gruppe aufweisen kann,
    R^ und R-, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen bedeuten und die Substituenten R., R2, A, B, R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-Alkoxyanilin der allgemeinen Formel II
    in der die Substituenten R. und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen mit einer Uf-substituierten Alkylcarbonsäure der allgemeinen Formel VI
    HOOG - /dl - CH - CH -£
    L f i I^ (VI)
    VR / R3 R4
    in der
    R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl-
    gruppe,
    η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3,
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
    R. ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und
    Z einen leicht abspaltbaren Substituenten, ausgewählt aus der Arylsulfonyloxygruppen, Alkylsulfonyloxygruppen, Halogenatome und Trialkylsilyloxygruppen umfassenden Gruppe bedeuten, oder einem funktioneilen Derivat dieser Verbindung zu einem substituierten Anilid der allgemeinen Formel VII
    509833/1015
    - CH
    - CII -Z.
    (VII)
    A3 R4
    in der die Definitionen der Substituenten unverändert bleiben, kondensiert, das man mit einem Aminderivat der allgemeinen Formel VIII
    HN'
    (VIII)
    in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem Anilid der allgemeinen Formel IX
    NlI - CO -
    (IX)
    in der die Definitionen der Substituenten unverändert bleiben, umsetzt, das man gegebenenfalls mit Hilfe eines metallischen Reduktionsmittels oder eines gemischten Alkalimetallhydrids zu dem entsprechenden Aminderivat reduzieren und eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel isolieren kann,
    in der die Bedeutungen der Substituenten unverändert bleiben. die man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder, wenn die Aminoalkylcarbonsäurekette mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist in die optischen Isomeren aufspalten oder acylieren und/oder alkylieren kann.
    509839/1015
  14. 14. Als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel VII
    (VII)
    - co - fen) - cn - cn -
    in der R1, R2/ R, η, R_, R. die in Anspruch 1 und Z die in Anspruch 13 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  15. 15. 1 - (ß-Chlorpropionylamino) ^-methoxy-'l-nitro-S-chlorbenzol.
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DE19752511802 1974-03-18 1975-03-18 Alkoxyanilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2511802A1 (de)

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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4092423A (en) * 1974-03-18 1978-05-30 Science Union Et Cie., Societe Francaise De Recherche Medicale Alkoxy anilides and pharmaceutical compositions
US4162322A (en) * 1975-02-14 1979-07-24 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Med. N-Acyl anilines used to inhibit gastric hypersecretion
GB1518107A (en) * 1975-02-14 1978-07-19 Science Union & Cie Anilides process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1561023A (en) * 1977-04-22 1980-02-13 Beecham Group Ltd 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives
US4855497A (en) * 1985-04-02 1989-08-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel diamine derivatives

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3124586A (en) * 1964-03-10 Conhz
US2921077A (en) * 1955-09-26 1960-01-12 Schenley Ind Inc 2-methyl-6-carbalkoxy-n-alkylaminoacylanilides
US2885403A (en) * 1956-11-02 1959-05-05 Monsanto Chemicals N-(trimethyl-piperidyl) carboxanilides
US2955111A (en) * 1957-01-28 1960-10-04 Bofors Ab Synthesis of n-alkyl-piperidine and n-alkyl-pyrrolidine-alpha-carboxylic acid amides
US3154557A (en) * 1959-09-28 1964-10-27 Sterling Drug Inc 2[omega-(2- and 4-pyridyl)-lower-alkoxy]tetrahydropyrans and compounds prepared therefrom
US3192214A (en) * 1962-10-12 1965-06-29 Olin Mathieson Basic anilide derivatives
US3192213A (en) * 1962-10-12 1965-06-29 Olin Mathieson Aminoalkyl anilides
US3213099A (en) * 1963-11-14 1965-10-19 Bofors Ab N-ethyl-5-ethyl-piperidine-2-carboxylic acid-2, 6-xylidides
FR2043489B1 (de) * 1969-05-29 1973-07-13 Orsymonde
JPS4935982B1 (de) * 1971-06-30 1974-09-27
US3839570A (en) * 1972-03-06 1974-10-01 Smithkline Corp Methods for increasing growth rate and feed efficiency

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