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DE2555210A1 - Neue analoga natuerlich vorkommender prostaglandine - Google Patents

Neue analoga natuerlich vorkommender prostaglandine

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Publication number
DE2555210A1
DE2555210A1 DE19752555210 DE2555210A DE2555210A1 DE 2555210 A1 DE2555210 A1 DE 2555210A1 DE 19752555210 DE19752555210 DE 19752555210 DE 2555210 A DE2555210 A DE 2555210A DE 2555210 A1 DE2555210 A1 DE 2555210A1
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DE
Germany
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phenyl
deoxy
keto
compound according
tetranorprostaglandin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19752555210
Other languages
English (en)
Inventor
James Frederick Eggler
Michael Ross Johnson
Thomas Ken Schaf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
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Pending legal-status Critical Current

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Description

Unsere Nr. 20 280 P/La Pr/br
Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.A.
Neue Analoga natürlich vorkommender Prostaglandine
Vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Analoga natürlich vorkommender Prostaglandine, insbesondere neue ll-Desoxy-15-substitut.-tf-pentanorprostaglandine und wertvolle Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung.
Bekanntlich sind die Prostaglandine ungesättigte C2Q-Fettsäuren, welche verschiedene physiologische Wirkungen zeigen. Beispielsweise sind die Prostaglandine der Reihen E und A wirksame Vasodilatbren (vgl. Acta Physiol. Scand., Bd. 64, Seite 332 bis 333 (1965) und Life Sei., Bd. 6, Seite 4*19 bis ^55 (1967)] und erniedrigen bei intravenöser Verabreichung den systemischen arteriellen Blutdruck (Vasodepression) Cvgl. Federation Proc, Bd. 23S Seite 327 (196*1), Acta Med. Scand., Bd. I83, Seite 423 bis 430 (1968)
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und Acta Physiol. Scand., Bd. 75, Seite l6l bis I69 (1969)]. Eine andere gut bekannte physiologische Wirkung von PGE1 und PGE„ ist diejenige eines Bronchiodilatators [vgl. Brit. Med. J., Bd. 4, Seite 723 bis 726 (1969)3. Eine weitere wichtige physiologische Rolle, welche die natürlichen Prostaglandine einnehmen, steht im Zusammenhang mit dem Portpflanzungszyklus. PGEp besitzt bekanntlich die Fähigkeit, Wehen hervorzurufen Cvgl. J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth., Bd. 77, Seite 200 - 210 (1970)3, einen therapeutischen Abort hervorzurufen Cvgl. Contraception, Bd. 4, Seite 293 (1971)3 und die Fruchtbarkeit zu steuern Cvgl. Contraception, Bd. 3, Seite 173 (1971)3. Auf verschiedene Prostaglandine der Reihen E und F als Wirkstoffe zur Einleitung von Wehen bei Säugetieren Cvgl. BE-PS 75-4 und DT-PS 2 03*» 64l3 sowie auf PGE1, PGF3 und PGF3 als Wirkstoffe zur Steuerung des Fortpflanzungszyklus Cvgl. ZA-PS 69/6O893 wurden Patente erteilt. Es wurde nachgewiesen, daß als Folge einer Verabreichung von PGFpa Luteolyse eintreten kann tvgl. Nature, Bd. 230, Seite (1971)3)und infolgedessen finden Prostaglandine zur Steuerung der Fruchbarkeit nach einem Vorgang Anwendung, bei dem eine Stimulation der glatten Muskulatur nicht erforderlich ist.
Ander bekannte physiologische Wirksamkeiten von PGE1 liegen in der Hemmung der Magensäuresekretion Cvgl. Shaw and Ramwell, Worchester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, Seite 55 bis 643 sowie in der Blutplättchenaggregation Cvgl. Brit. Med. J0Bd. 2, Seite 468 bis 472 (1967)3.
Neuerdings wurde bekannt, daß derartige physiologische Wirkungen in vivo nur für eine kurze Zeitdauer nach Verabreichung eines Prostaglandins hervorgerufen werden. Untersuchungen deuten darauf hin, daß der Grund für dieses
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schQnlle Nachlassen der Wirksamkeit darin zu suchen ist, daß die natürlichen Prostaglandine schnell und wirksam durch den Stoffwechsel desaktiviert v/erden, und zwar durch ß-Oxidation der Carbonsäure-Seitenkette und durch Oxidation der 15a-Hydroxylgruppe [vgl. Acta. Physiol. Scand., Bd. 81, Seite 396 (1971) und die hierin angeführten Literaturstellen]. Es wurde nachgewiesen, daß die Einführung einer 15-Alkylgruppe in die Prostaglandine eine erhöhte Wirkungsdauer bedingt , welche möglicherweise auf einen Schutz der C.(-""Hydroxy!gruppe gegenüber Oxidation zurückzuführen ist tvgl. J.Amer.Chem. Soc., Bd. 9H, Seite 365I (1972) und Prostaglandins, Bd. 1, Seite 319 (1972)3.
Es bestand deshalb ein Bedürfnis, Analoga der Prostaglandine zur Verfügung zu stellen, welche mit den natürlichen Prostaglandinen vergleichbare physiologische Wirksamkeiten aufwiesen, welche jedoch eine erhöhte Selektivität und Dauer der Wirksamkeit zeigen. Es war zu erwarten, daß aufgrund einer erhöhten Selektivität der Wirkung die beträchtlichen Nebenwirkungen,insbesondere die nach systemischer Verabreichung der natürlichen Prostaglandine häufig beobachteten gastrointestinalen Nebenwirkungen [vgl. Lancet, 536 (I97I)I1 vermindert würden,»
Diese Bedürfnisse werden durch die neuen 11-Desoxy-^-pentanorprostaglandine und deren C1(--Epimere > Vielehe in 15-Stellung eine Hydroxyl- oder Ketogruppe und einen Substituenten der nachstehenden allgemeinen Formel aufweisen, erfüllt:
R Ar-CH-
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worin Ar einen α- oder ß-Thienyl-; 5-Phenyl-a- oder-ßthienyl-; 5-niedrig-Alkyl-a- oder-ß~thienyl-; a- oder ß-Naphthyl-; Tropyl-, Phenyl-; 3,^-Dimethoxyphenyl-; 3,4-Methylendioxyphenyl-; 3,4-Dichlorphenyl-; 3»5-Dimethylphenyl-; oder einen monosubstituierten Phenylrest bedeutet, wobei der Substituent ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom, die Trifluormethyl-, Phenyl- oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe ist; und worin R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze dieser Verbindungen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die 15-substitut.-ll-Desoxy-&>-pentanor_prostaglandine der Reihen E und P, deren C.c-Epimeren und Clt-""Kefcoderivate sowie deren Ester, bei denen die veresternde Gruppe eine C^~ bis CjQ-Alkylgruppe; C„- bis Cg-Aralkylgruppe; die α- oder ß-Naphthylgruppe; die Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe ist, wobei der Substituent eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Phenylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Pluoratom ist.
Derartige bevorzugte Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
worin Ar die α- oder ß-Thienyl-; 5-Phenyl-a- oder-ß-.thienyl-; 5-niedrig-Alkyl-a- oder-ß-thienyl-; a- oder ß-Naphthyl-; Tropyl-, Phenyl-; 3,5-Dimethylphenyl-; 3,4-Dimethoxyphenyl-; 3,^-Methylendioxyphenyl-; 3,if-Dichlorphenyl- oder eine monosubstituierte Phenylgruppe ist, bei der der Substituent ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom oder die Trifluormethyl-,
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Phenyl-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet; R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe; M und N jeweils eine der Gruppen
0 H^--OH, und i) ^
W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung; Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung, und Rf ein Wasserstoffatom, eine C.- bis C1Q-Alkyl-; C„- bis Cq- Aralkyl-; die α- oder ß-Naphthyl-; Phenyl- oder eine substituierte Pheny!gruppe bedeuten, bei der der Substituent eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Pheny!gruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom darstellt.
Eine besonders bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I OH
COOR1
und deren C1(--Epimere,-zusätzlich zu den 11-Desoxyprostaglandinen, bei denen das 11-Desoxyprostaglandin 11-Desoxy-PGEp, -PGE1, -PGF2a, PGF2ß, -PGF^, -PGF^, -PGE^-PGF^, -PGF^,
, -13,lU-dihydro-PGF2(X, und -13,1^
dihydro-PGF-o ist} deren Ester am Kohlenstoffatom 1, bei denen die veresternde Gruppe eine C1- .bis C1Q-Alkylgruppe; Cj- bis Cg-Aralkylgruppe; die α- oder ß-Napithylgruppe; die Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe ist, deren Substituent eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Pheny!gruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet^ sowie deren C1(--Epinieren und C^-Ketoderivaten Reiche in der 15-Ste3iung eine Hydroxy- oder Ketogruppe und einen
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Suhstituenten der nachfolgenden Formel aufweisen;
R Ar-CH-
worin Ar die α- oder ß-Thienyl-; 5-Phenyl-a- oder -ßthienyl-, 5"niedrig-Alkyl-α- oder -ß-thienyl-; α- oder ß-Naphthyl-; Tropyl-, Phenyl-; 3,5-Dimethylphenyl-; 3»^- Dimethoxyphenyl-; Ss^-Methylendioxyphenyl-; 3,4-Dichlorphenyl- oder eine monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, bei der Substituent ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom oder die Trifluormethyl-, Phenyl-, eine niedere Alkyl-, oder niedere Alkoxygruppe bedeutet,und worin R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt.
Eine andere bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen besitzt die allgemeine Formel
COOR«
und umfaßt deren C^-Epimere. . während eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe die allgemeine Formel
/^^^ COOR1
Ar
besitzt und die C„,--Epimeren umfaßt.
Ip
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In den obigen allgemeinen Formeln besitzen W, R1 , R und Z die zuvor genannten Bedeutungen.
Auch die Verbindungen der nachfolgenden 3 allgemeinen Formeln sind besonders bevorzugt;
COOR1
^^Y^CE^At
In diesen Formeln besitzen W, Z, R und RT die zuvor genannten Bedeutungen.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
ll-Desoxy-l6-phenyl-W-tetranor-PGE0 11-Desoxy-16-phenyl-üJ-t et ranor-PGE«,
rae.-ll-Desoxy-l6-(ß-naphthyl)-w-tetranor-PGE2, H-Desoxy-l6-(5-phenyl-a-thienyl)-üJ-tetranor-PGE2, ll-Desoxy-15-((-)-l-phenyl-l-äthyl)-«7-pentanor~PGE2, ll-Desoxy-l6-(m-tolyl)-i*?-tetranor-PGE2, 15-Epi-ll-desoxy-l6-(m-tolyl)-iJ-tetranor-PGE2, ll-Desoxy-15-keto-l6-(m-tolyl)-^-tetranor-PGE2, ll-Desoxy-13,lil-dihydro-l6-phenyl-^-tetranor-PGE2, IS-Epi-ll-desoxy-lö-phenyl-W-tetranor-PGEp, ll-Desoxy-15-((+)-l-pnenyl-l-äthyl)-tf-pentanor-PGE2 ,
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15-Epi-11-desoxy-15((+)-l-phenyl-l-äthyl)-^-pentanor-PGE2, rac.-ll-Desoxy-lö-Cp-chlorphenyD-W-tetranor-PGE^, rac.-ll-Desoxy-lS-keto-lö-Cß-naphthyD-W-tetranor-PGE- und IS-Epi-ll-desoxy-lö-Cp-chlorphenyD-W-tetranor-PGE-.
Die Erfindung betrifft ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Prostaglandine, und zwar:
Verbindungen der allgemeinen Formel
I f. ■
und deren C1(--Epimere>
worin R1 der 2-Tetrahydropyranyl- oder Dimethy1-tert.-butyl
id*
silylrest'ifnd M, W, Z, Ar, R1 und R die zuvor genannten Bedeutungen besitzen;
Verbindungen der allgemeinen Formel
■A
H ^-OR*
ι !
und deren C.^-Epimere,
OH
worin Q =0 oder ^ , und
R den 2-Tetrahydropyranyl- oder Dimethy1-tert.-butylsilylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten;
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Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R, Z und Ar die zuvor genannten Bedeutungen besitzen; und
Verbindungen der allgemeinen Formel
Il
,2
2 3 ^H0
worin R und R jeweils C1- bis C«-Alky!gruppen, Phenylalkylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die Phenyl-, ToIy1-, α- oder ß-Naphthyl- oder p-Biphenylgruppe sind, wobei R auch ein Wasserstoffatom sein kann.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel Kwobei Ar, R, N, Z, MjW und R1 die zuvor im Zusammenhang mit der Formel I genannten Bedeutungen besitzen) und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze wird ein in 15-Stellung blockiertes Prostaglandin der allgemeinen Formel
i M
00R1
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worin R den 2-Tetrahydropyranyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilylrest bedeutet, hydrolysiert, so daß N die Gruppe
oder <f
bedeutet, wobei, wenn im Hydrolysenprodukt M eine Ketogruppe ist, diese zur Gruppe
H I H. · OH oder
reduziert wird, oder, wenn N in Formel I eine Ketogruppe sein soll, das Hydrolysenprodukt oxidiert wird, wobei M während der Oxidation bei der Herstellung der Endprodukte geschützt wird, bei denen M eine OH-Gruppe enthält, und v/enn R1 ein Ester ist, das Produkt Rf = H verestert wird, und gegehenenfalls bei den Produkten, bei denen R1 = H ist, die pharmazeutisch brauchbaren Salze hergestellt werden.
Wie sich aus dem nachfolgenden Schema ergibt, besteht die 1. Stufe (1 » 2) in einer Kondensation zwischen dem bekannten Aldehyd 1 (vgl. Tetrahedron Lett., 1971, Seite 4753) und einem entsprechenden 3-Ketophosphonat, wobei das Enon gebildet wird. Das Ketophosphonat wird in der Regel durch Kondensation des entsprechenden Carbonsäureesters mit einem Dialkylmethylphosphonat hergestellt. Typischerweise wird der gewünschte Methylester mit Dimethylmethylphosphonat kondensiert.
609825/100S
Das Enon 2 wird sodann zum Enol 3 mit Zinkborhydrid oder einem sterisch gehinderten Alkylborhydrid, wie z.B. Lithiumtriäthylborhydrid oder Kalium-tri-sec.-butylborhydrid, reduziert. Diese Reduktion führt zu einem Gemisch von Epimeren, welche beide als Substrate für die weiteren Reaktionen verwendet werden können. Die Verbindung 3 wird zur Herstellung von Prostaglandinanaloga mit einer a-Hydroxylgruppe am C.- verwendet. Das Epimer der Verbindung 3 wird zur Herstellung von Prostaglandinanaloga mit einer ß-Hydroxylgruppe am Clt- benutzt. Ferner kann das Gemisch der Clc-~Epi.meren zur Herstellung der 15-Ketoprostaglandinanaloga verwendet werden. Die bei der Reduktion mit dem Hydrid erhaltenen Epimeren können durch Säulenchromatographie, präparative Dünnschicht-oder präparative Plüssigkeits- Hochdruckchromatographie getrennt werden. Bei der Reduktion werden in der Regel Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder Acetonitril als Lösungsmittel verwendet.
Das Enon 2 kann mit Wasserstoff katalytisch zum Keton 6 reduziert werden, welches ein geeignetes Ausgangsmaterial zur Herstellung der 13,1^-Dihydroprostaglandinanaloga gemäß der Erfindung ist. Diese Reduktion kann entweder mit einem homogenen Katalysator, wie z.B. Tris-tri-phenylphosphinrhodiumchlorid, oder mit einem heterogenen Katalysatorsystem, wie z.B. Platin, Palladium oder Rhodium durchgeführt werden. Das Stadium, in dem die Reduktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch, wie weiter unten gezeigt wird,
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SCHEMA A
609825/10Qi
255521Q
Das Enon 2 kann auch mit dem Borhydridion zur Herstellung des Alkohols 7 in einer einzigen Stufe reduziert werden, oder es kann auch das Enol 3 zur Herstellung des Alkohols 7 unter Anwendung der zuvor beschriebenen Bedingungen katalytisch reduziert werden.
Die Reaktionsstufe 3 *■ 4 umfaßt den Schutz der freien
Hydroxylgruppe mit Hilfe einer säureempfindlichen Schutzgruppe. Jede ausreichend säureempfindliche Schutzgruppe ist befriedigend, jedoch sind die häufigsten Schutzgruppen die Tetrahydropyranyl-oder Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe, welche in das Molekül eingeführt werden können, indem man die zu schützende Verbindung mit Dihydropyran und einem sauren Katalysator, in der Regel p-Toluolsulfonsäure, in einem wasserfreien Medium oder mit Dimethyl-tert.-hutylsilylchlorid und Imidazol behandelt.
Die Stufe *} —^-5 ist eine Reduktion des Laktons H zum HaIbacetal 5 unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Diisobutylaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel. Es werden niedere Reaktionstemperaturen bevorzugt, wobei -60 bis -80 C üblich sind. Wenn die Reduktion jedoch nicht einsetzt, können auch höhere Temperaturen angewandt werden. Die Verbindung 5 wird sodann gereinigt, gewünschtenfalls durch Säulenchromatographie. Wie in Schema A angegeben ist, können die Verbindungen H und 5 zu den Verbindungen 8 bzw. 9 nach dem zuvor dargelegten Verfahren katalytisch reduziert werden.
Die überführung von 6—^9 erfolgt in der für die überführung 2—^-5 dargelegten Weise.
Die restliche Synthese der erfindungsgemäßen, der Reihe Z angehörenden Prostaglandinanaloga ist in Schema B dargelegt.
609825/1005
- lit -
Die Stufe 5—> 10 ist eine Wittig-Kondensation, bei der das Halbacetal 5 mit ^-(Carboxy)-butyltriphenylphosphoniumbromid (22) in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriummethylsulfinylmethid umgesetzt wird. Die Verbindung 10 wird sodann, wie oben dargelegt, gereinigt. Die überführung von 10 —> 11 ist eine säurekatalysierte Hydrolyse der Schutzgruppe. Jede Säure, welche keine Zerstörung des Moleküls im Verlauf der Schutzgruppenentfernung verursacht, kann verwendet werden; jedoch wird am häufigsten 65 %ige wässrige Essigsäure verwendet. Die Dimethyl-tert.-butylsiIyI-Schutzgruppe kann aber auch durch Einwirkung von Tetraalkylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, entfernt werden. Das Produkt wird sodann;wie oben gezeigt; gereinigt. Die Verbindung 11 ist ein ll-Desoxy-15-substitut.-W-pentanorprostaglandin der Reihe F- . ^e Prostaglandinanaloge der Reihe E? gemäß der Erfindung (13) werden aus dem Zwischenprodukt 10 hergestellt, welches durch ein beliebiges Reagens, welches Hydroxylgruppen zu oxidieren vermag, jedoch keine Doppelbindungen angreift, oxidiert werden kann. In der Regel wird jedoch Jones-Reagens bevorzugt. Das Produkt wird in der weiter oben dargelegten Weise gereinigt, wobei das Zwischenprodukt 12 erhalten wird. Letzteres kann auf die V/eise, "wie sie für die überführung von 10 —> 11 gezeigt wurde, in die erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga der Reihe E? übergeführt werden (13). Ferner kann das Zwischenprodukt 12 mit Natriumborhydrid zu einem Gemisch aus dem Zwischenprodukt 15 und seinem CQ-Epimeren reduziert werden, welche durch Säulen-, präparative Dünnschicht- oder präparative Plüssigkeits-Hochdruckchromatographie voneinander getrennt werden können, und die in die erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga der Reihen P_ und Ppß nach den für die überführung von 10 —*· 11 dargelegten Methoden übergeführt werden können. Verbindung 13 kann jedoch auch mit Natriumborhydrid reduziert werden, wobei
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die erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga der Reihe P? und Pp_ direkt erhalten werden. Dieses Eρimereηgemisch kann, wie weiter oben für die Verbindung 15 beschrieben, getrennt werden, wobei reines PGF„„ und PGF_O anfällt.
dQ· da
SCHEMA B
2ä 609825/1008
Die verschiedenen reduzierten Prostaglandinanaloga gemäß der Erfindung, d.h. die Prostaglandine der Reihen 1 und O sowie 13>l1i-Dihydro-2, werden gemäß Schema C hergestellt. Das Zwischenprodukt 6 kann nach den Verfahrensstufen, welche bereits für die Überführung von 2 —?-10 erörtert wurden, in die Verbindung 19 übergeführt werden, letztere kann sodann in die Verbindung 20 nach den weiter oben für die Überführung von 10 —^-15 dargelegten Verfahrensstufen übergeführt werden. Die Verbindung 20 kann katalytisch zur Verbindung 18 (R = THP oder (CH,^SiC(CH,K) nach den zuvor dargelegten Verfahrensstufen reduziert werden, welche der Vorläufer für die erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga der Reihe 0 sind.
16—>17 ist eine selektive katalytische Hydrierung der 5,6-cis-Doppelbindung bei niederer Temperatur unter Verwendung von Katalysatoren, wie sie oben beschrieben wurden. Für diese Reduktion wird die Verwendung von Palladium-auf-Kohle als Katalysator und eine Reaktionstemperatur von -20°C besonders bevorzugt. Die Verbindung 17 (R = THP oder (CH,)pSi C(CH,),) ist nicht nur ein Vorläufer der erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga der Reihe 1, sondern auch der Reihe 0, da sie unter Anwendung der für die Stufe M —>■ 8 beschriebenen Methoden zur Verbindung 18 reduziert werden kann. Auf ähnliche Weise kann die Verbindung 16 nach dem gleichen Verfahren zur Verbindung 18 reduziert werden. Die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt wie zuvor beschrieben, und auf diese Weise können die Verbindungen 17, 18, 19 und 20, wobei R = THP oder (CH^)2SiC(CH,) ist, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Prostaglandine der Reihen 1, 0 sowie 13,1^-Dihydro-2 von der Schutzgruppe befreit werden. Die Herstellung der Prostaglandine der Reihen E und P, wobei das Prostaglandin eines der Reihen 0 oder 1 ist, oder der Reihe 13,14-Dihydro-2 aus den Verbindungen 16, 17, 18, 19 und 20 erfolgt auf die zuvor für die Überführung der Verbindung 10 in die Verbindungen 11, 12, 13» i4 und 15 beschriebene Weise.
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SCHEMA C
οοπ
Ar
COOH
COOK
COOH
Ar
18
R1-H, THP or (0113)2 SI 0(0113)3
609825/1006
Ferner können die 15-substitut. -G7-Pentanorprostaglandinanäloga der Reihen E., P.ß und F*a direkt aus dem entsprechenden Prostaglandinanalogen der Reihe 2 erhalten werden, indem man zuerst durch Einführung von Dimethylisopropylsilylgruppen die Hydroxylgruppe schützt, die cis-Doppelbindung selektiv reduziert und die Schutzgruppe entfernt .
Die Reduktion wird in der Regel wie zuvor für die Stufe 16—>17 dargelegt . durchgeführt; die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt durch Inberührungbringen der reduzierten geschützten Verbindung mit einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser im Verhältnis 3:1 während 10 Minuten oder bis die Umsetzung praktisch vollständig ist.
Die erfindungsgemäßen ll-Desoxy-15-substitut.-&?-pentanorprostaglandinanaloga der Reihe 1 können nach der in Schema D gezeigten alternativen Synthese hergestellt werden. In der ersten Stufe wird bei diesem. Herstellungsverfahren das Halbacetal, nämlich 2-[5a-Hydroxy-2ß-benzyloxymethylcyclopent-la-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal;mit dem Dinatriumsalz von H-(Carboxy)-butyltriphenylphosphoniumbromid (22), wie zuvor für die Stufe 5 —^ 10 gezeigt, umgesetzt. Dieses Zwischenprodukt kann, wie in den nachfolgenden Beispielen im einzelnen beschrieben, weiter verarbeitet werden.
Wie in Schema D gezeigt ist, wird das Halbacetal 21 mit dem Reagens 22 unter Bildung der Verbindung 23 umgesetzt.
6098 25/10ÖS
SCHEMA D
or.
0-CH2
21
0PCh2CH2CH2CH2-COOH
Na+
OH
er
^COOH
^ CHO
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Die Überführung von 23 in 2k umfaßt die Veresterung der Carboxylgruppe mit Diazomethan unter Bildung des Methylesters als Zwischenprodukt. Es können auch andere blockierende Gruppen verwendet werden, vorausgesetzt, daß die Gruppe gegenüber Hydrierung und einer gelinden sauren Hydrolyse stabil und durch eine gelinde basische Hydrolyse entfernbar ist. Beispiele für derartige Gruppen sind C1- bis Cg-Alkylgruppen, Phenylalkylgruppen bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die Phenyl-, Tolyl-, p-Biphenyl- oder α- oder ß-Naphthylgruppe. Die Acylierung des MethylesterrZwischenproduktes mit Essigsäureanhydrid und Pyridin führt zu dem Acetat-Zwischenprodukt. Andere blockierende Gruppen können verwendet werden, vorausgesetzt, daß die Gruppe gegenüber Hydrierung und einer gelinden sauren Hydrolyse beständig ist. Beispiele für derartige Gruppen sind Cp- bis Cq-Alkanoylgruppen, Phenalkanoy!gruppen bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die Benzoyl-, Toloyl-, p-Phenylbenzoyl- oder α- oder ß-Naphthoy!gruppe. Der geschützte Benzylather gewährleistet nach Reduktion mit Wasserstoff und Palladium-auf-Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Gehalt an einem geeigneten sauren Katalysator ,-wobei Äthanol und Essigsäure oder Äthylacetat und Salzsäure besonders bevorzugt sind — } die Bildung einer Hydroxylverbindung, deren Oxidation mit Collins-Reagens zum Aldehyd 21» führt.
Die Verfahrensstufe 2H —>17 umfaßt die Behandlung der Verbindung 2k mit dem Natriumsalz des entsprechenden 3-Ketophosphonats unter Bedingungen, welche weiter oben für die Stufe 1 —»-2 beschrieben wurde, wobei sich ein Enon bildet, dessen Reduktion mit einem sterisch gehinderten Alkylborhydrid, wie z.B. Lithiumtriäthylborhydrid oder Kalium-trisec.-butylborhydrid; oder Zinkborhydrid, zu einem Enol führt. Die Hydroxylgruppe wird sodann durch Behandeln mit Dihydropyran unter Bildung eines Tetrahydropyranyläthers geschützt. Es können auch andere Schutzgruppen verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie gegenüber einer gelinden basischen Hydrolyse stabil sind und durch gelinde saure Hydrolyse leicht entfernt
609825/1
werden können. Beispiele für derartige Gruppen sind die Tetrahydrofury1- und Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe. Diese geschützte Verbindung wird sodann unter Bildung der Verbidnung 17 mit wässriger Natronlauge in Berührung gebracht. Die überführung der Verbindung 17 in die ll-Desoxy-15-substitut.-fca-pentanorprostaglandine der Reihe 1 gemäß der Erfindung erfolgt nach den zuvor dargelegten Verfahren.
SCHEMA E
0OH
COOH
Ar
25
COOH-
27
COOH
0OH
Ar
29
30
Θ09825/ 1 OÖfi
M-
OOH
HO ^ H
Die erfindungsgemäßen ll-Desoxy-15-Keto-15-substitut.-&- pentanorprostaglandine E können wie in Schema E zusammenfassend gezeigt hergestellt werden. Die Stufe 25—> 26 umfaßt die Oxidation des C.^-Alkoholrests der Verbindung 25. Hierzu können beliebige Reagentien verwendet werden, welche Hydroxylgruppen oxidieren können, welche jedoch keine Doppelbindungen angreifen; vorzugsweise wird jedoch Jones-Reagens verwendet. Die erfindungsgemäßen 15-Keto-prostaglandin-E-Analoga der Reihen 13,l^-Dihydro-2, -1 und -0 können aus den Verbindungen 27, 29 und 31 hergestellt werden, wie es für die Stufe 25—>26 weiter oben dargelegt wurde.
Das Schema P umfaßt die Herstellung der erfindungsgemäßen 11-Desoxy-15-keto-15-substitut.-itf-pentanorprostaglandin;~Fp -und -FpQ-Analoga zusammen. Die Stufe 33—?34 umfaßt die Acylierung der Verbindung 33 mit Essigsäureanhydrid und Pyridin unter Bildung eines Acetats als Zwischenprodukt. Es können auch andere blockierende Gruppen verwendet werden, vorausgesetzt, daß die Gruppe gegenüber einer milden sauren Hydrolyse beständig ist. Beispiele für derartige Gruppen sind Cp- bis Cq-Alkanoy!gruppen, Phenalkanoylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die Benzoyl, Tolyl-, p-Phenylbenzoyl- oder a- oder ß-Naphthoylgruppe. Sodann wird die Schutzgruppe am
wie weiter oben beschrieben, entfernt, wobei ein zweites Zwischenprodukt erhalten wird. Die nächste Stufe umfaßt die
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Oxidation des C.,--Alkoholrestes, wobei ein drittes Zwischenprodukt erhalten wird. Es kann ein beliebiges Reagens, welches Hydroxylgruppen zu oxidieren vermag, das jedoch keine Doppelbindungen angreift, verwendet werden; in der Regel wird jedoch Jones-Reagens verwendet. Die letzte Stufe dieser Reaktionsfolge umfaßt die Umesterung der Schutzgruppe am C Q.
SCHEMA P
Ar
0OH
COOK
Ar
33
35
COOH
Ar
COOH
COOH
Ar
609825/100B
SCHEMA w (ff.)
COOH
Ar
39
OOH
Ar
= THP OR
M =·
HO .,H
si C(CH3)3
.-OH
Die Umesterung wird in der Regel vorgenommen, indem man die Verbindung mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, vornimmt, wobei die lüJ-Keto-F- - oder-F2ß-Analoga gemäß der Erfindung anfallen. Die erfindungsgemäßen Analoga der 15-Keto-Prostaglandine P_ oder P0 der Reihen 13, l4-Dihydro-2, -1 und -0
«λ Ja
können aus den Verbindungen 35, 37 und 39 auf die für 33 und 34 beschriebene Weise hergestellt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß für die Herstellung aller 15-Keto-Verbindungen gemäß der Erfindung die Stereochemie der Hydroxylgruppe an C.,- unwichtig ist; sowohl 15β»15Λ oder ein Epimerengemisch führt zu dem gleichen 15-Keto-Analogen. Wenn bei den zuvor beschriebenen Verfahren eine Reinigung durch Säulenchromatographie erwünscht ist, werden geeignete chromatographische Trägerstoffe, wie z.B. neutrale Tonerde und Silikagel, verwendet, wobei in der Regel Silikagel mit einer lichten Maschenweite von 0,248 bis 0,074 nun bevorzugt wird. Die Chromatographie wird zweckmäßigerweise, wie nachfolgend in den Beispielen gezeigt wird, in reaktionsinerten Lösungsmitteln, wie z.B. Äther, Äthylacetat, Benzol, Chloroform, idethylenchlorid, Cyclohexan oder η-Hexan durchgeführt.
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durch
Wird die Reinigung / Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie durchgeführt, so sind geeignete Träger beispielsweise "Corasil", "Porasil" und "Lichrosorb", wobei inerte Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Chlorform, Methylenchlorid, Cyclohexan oder η-Hexan, verwendet werden.
Die zuvor dargestellten Formeln zeigen optisch aktive Verbindungen. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß die Formeln beide optische Antipoden, z.B. 8,12-nat und 8,12-ent, umfassen sollen, welche auch beansprucht werden. Die beiden optischen Antipoden können nach den gleichen Methoden leicht hergestellt werden, wobei man lediglich das entsprechende optisch aktive Aldehyd als Vorläufer einsetzt. Es wird darauf hingewiesen, daß die entsprechenden Racemate dank ihres Gehaltes an den zuvor genannten biologisch aktiven optischen Isomeren ebenfalls eine wertvolle biologische Wirksamkeit aufweisen, und daß derartige Racemate auch durch die zuvor dargestellten Formeln umfaßt werden sollen und beansprucht werden. Die racemischen Gemische werden nach den gleichen Methoden, v<ie sie zur Synthese der optisch aktiven Verbindungen benutzt wurden, hergestellt, wobei man lediglich anstelle der optisch aktiven Ausgangsmaterialien die entsprechenden racemischen Vorläufer einsetzt. Ferner ist zu erkennen, daß die zuvor dargestellten Formeln ein optisch aktives Zentrum am C.g einschließen, wenn R die Methylgruppe ist. Infolgedessen sollen die zuvor dargestellten Formeln beide optische Antipoden am C^g (z.B. der Konfiguration R und S) umfassen, welche ebenfalls beansprucht werden. Die beiden optischen Antipoden am C.g werden leicht nach den gleichen Verfahren hergestellt, wobei man lediglich das entsprechende optisch aktive Phosphonat als Vorläufer einsetzt.
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Es wurde durch zahlreiche Untersuchungen in vivo und in vitro nachgewiesen, daß die neuen Prostaglandinanaloga physiologische Wirkungen besitzen, welche denjenigen der natürlichen Prostaglandine vergleichbar sind, wobei die neuen Verbindungen jedoch viel gewebeselektiver und in ihrer Wirkung länger anhaltend sind. Diese Test umfassen u.a. einen Test hinsichtlich der Wirkung auf den isolierten glätten Muskel des Uterus von Meerschweinchen, des Ileums von Meerschweinchen und des Uterus von Ratten, einen Test hinsichtlich der Hemmungswirkung von durch Histamin hervorgerufenen Bronchospasmen beim Meerschweinchen, ein'Test hinsichtlich der Wirkung auf den Blutdruck von Hunden, einen Test bezüglich der Hemmungswirkung von durch Stress hervorgerufener Ulcusbildung bei der Ratte, einen Test hinsichtlich der Hervorrufung von Diarrhöe bei der Maus sowie einen Test hinsichtlich der Hemmung einer stimulierten Magensäuresekretion bei der Ratte und dem Hund.
Die physiologischen Reaktionen, welche bei diesen Teste beobachtet wurden, sind zur Ermittlung der Brauchbarkeit der getesteten Verbindungen zur Behandlung von verschiedenen natürlichen und pathologischen Zuständen nützlich. Beispiele für derartige ermittelte Brauchbarkeiten sind folgende:
Afc ft*
Aktivität als Vasodilator, Antihypertonikum, Bronchiodilator, die antiarrythmisehe und herzstimulierende Wirksamkeit, sowie die Wirksamkeit als Antifruchtbarkeits- und Antiulcermittel. Ein Vorteil, welcher im allgemeinen die 11-Desoxyprostaglandine der Reihe E aufweisen^ ist ihre erhöhte Stabilität im Vergleich zu solchen, wie PGEp. Ferner besitzen die erfindungsgemäßen ll-Desoxy-15-substitut.-c^-pentanorprostaglandine ein hoch-selektives Wirksamkeitsprofil im Vergleich zu den entsprechenden natürlich vorkommenden Prostaglandinen und sie zeigen in vielen Fällen eine längere Wirkungsdauer. Die erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga besitzen eine wertvolle vasodilatorische Wirksamkeit. Ein erstes Beispiel
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für die therapeutische Bedeutung dieser Prostaglandinanaloga ist die Wirksamkeit von ll-Desoxy-16-phenyl-^-tetranorprostaglandin-E und 15-Epi-ll-desoxy-l6-(m-tolyl)-^- tetranorprostaglandin-E , welche im Vergleich zu PGE- selbst eine sehr erhöhte hypertensive Wirksamkeit und Wirkungsdauer aufweisen. Im Vergleich zu PGE? ist gleichzeitig die Stimulierungswirkung auf die glatte Muskulatur beträchtlich gesenkt. Andereerfindungsgemäße E- und FR-Analoga zeigen eine ähnliche erwünschte hypotensive Wirkung.
Ferner zeigen das ll-Desoxy-l6-(m-tolyl)-^-tetranorprostaglandin-E2 und ll-Desoxy-l6-(5-phenyl-oc-thienyl)-t^-tetranorprostaglandin-Ep eine starke bronchiodilat^rische Wirksamkeit mit einer verminderten Wirksamkeit bezüglich des nichtvaskulären glatten Muskels. Auf ähnliche Weise zeigen andere er findungs gemäße Analoga von ll-Desoxy-15-substitut .-UX-pentanorprostaglandin-E. und-Ep eine wünschenswerte Wirksamkeit als Bronchiodilatatoren.
Ein anderes hervorragendes Beispiel für die therapeutische Bedeutung dieser Prostaglandinanaloga ist die starke selektive Antiulcera-und Antxsekretionswirksainkeit des ll-Desoxy-l6-(ß-naphthyl)-tf-tetranor-PGE2 und ll-Desoxy-15-keto-lö-Cß-naphthyD-^-tetranor-PGEp. Andere erfindungsgemäße PGE-und 15-Keto-Analoga zeigen ähnliche wünschenswerte gastrointestinale Wirksamkeiten.
Die C^-Phenylester der erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga werden aus den entsprechenden Säuren hergestellt, indem man sie mit dem gewünschten Phenol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in einem inerten Reaktionslösungsmittel in Berührung bringt. Die Cj-Alkyl- oder -Phenylalkylester der erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga werden aus den
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entsprechenden Säuren hergestellt, indem man sie mit der entsprechenden Diazoverbindung in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels umsetzt. Derartige Ester besitzen die Aktivität der Säure, von der sie sich ableiten. Die Ester der erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga, welche am Cq und/oder C.- acyliert sind, werden leicht aus den entsprechenden Stammverbindungen durch Acylierung hergestellt, was gewöhnlich unter Verwendung des Carbonsäureanhydrids oder -Chlorids als Acylierungsmittel vorgenommen wird. Derartige Acylgruppen sind niedere Alkanoylgruppen, die Benzoylgruppe und substituierte Benzoylgruppen, bei denen der Substituent ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkoxy- oder die Phenyl- oder Formylgruppe ist. Derartige Ester besitzen die Wirksamkeit des Erostaglandinanalogen,von dem sie abstammen.
Die Prostaglandinanaloga, welche am C.„ eine ß-Hydroxylgruppe und am C1,- eine niedere Alky!gruppe aufweisen, besitzen eine ihren Epimeren ähnliche Wirkung. In manchen Fällen jedoch übertrifft die Selektivität, welche diese Verbindungen zeigen, diejenige, der epimeren Verbindungen, wie es beim 15-Epi-l6-m-tolyl-PGE2-Analogen hinsichtlich der hypotensiven Wirksamkeit der Fall ist. Für die zuvor genannten Zwecke verwendbare pharmakologisch brauchbare Salze sind diejenigen mit pharmakologisch brauchbaren Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quartären Ammoniumkationen.
Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen, welche sich von Alkalimetallen, wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und von Erdalkalimetallen, wie z.B. Magnesium und Calcium, ableiten, obgleich auch kationische Formen von anderen Metallen, wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen, unter dea Begriff "pharmakologisch brauchbare Salze" fallen.
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Pharmakologisch brauchbare Aminkationen sind diejenigen, welche von primären, sekundären oder tertiären Aminen abgeleitet sind. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen einschließlich sowie heterocyclische Amine, wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedere Alky!derivate, wie z.B. 1-Methy!pyrrolidin, !,it-Dimethylpiperazin, 2-Methy!piperidin und "dergleichen, sowie Amine, welche wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthalten, wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amy!phenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.
Beispiele für geeignete pharmakologisch brauchbare quartär;?!. Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, BenzyItrimethylammonium- und Phenyltriäthylammoniumkation.
m Die erfindungsgemäßen Verbindungen können/einer Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, welche die Verbindungen oder deren pharmazeutisch brauchbares Salz enthalten; sie können auf die gleiche Weise wie natürliche Prostaglandine auf eine Vielzahl von Verabreichungswegen verabreicht werden, wie z.B. auf intravenösem, oralem und topischem Weg, einschließlich den intravaginalen und intra-
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nasalen Weg, soviie die Verabreichung als Aerosol.
Zur Bronchiodilatation oder zur Erhöhung der nasalen Wirksamkeit ist eine geeignete Dosierungsform eine wässrig-äthanolische Lösung von ll-Desoxy-16-Ar-substitut,-&r-tetranor-PGE1 oder -PGEp, welches unter Verwendung von Pluorkohlenwasserstoffen als Treibmittel in einer Menge von etwa 3 bis 500 yug/Dosis als Aerosol benutzt wird.
Die erfindungsgemäßen l6-Ar-substitut .-itf-tetranorprostaglandinanaloga der Reihe E„, E_ und 13,lil-Dihydro-E_ oder -F.
ά U C. JD
sind wirksame blutdrucksenkende Mittel. Zur Behandlung des Hochdrucks können diese Arzneimittel zweckmäßigerweise als intravenöse Injektion verabreicht werden, und zwar in Dosen von etwa 0,5 bis 10 jug/kg oder vorzugsweise in Form von Kapseln oder Tabletten in Dosen von 0,005 bis 0,5 mg/kg/ Tag.
Die erfindungsgemäßen 15-Keto-l6-Ar-substitut.-47-tetranorprostaglandinanaloga oder lö-Ar-substitut.-^-tetranorprostaglandin-E-Analoga sind wertvolle Mittel gegen beschwüre. Zur Behandlung peptischer Ulcera können diese Arzneimittel in Form von Kapseln oder Tabletten in Dosen von 0,005 bis 0,5 mg/kg/Tag verabreicht werden.
Zur Herstellung einer der zuvor genannten Dosierungsformen oder einer anderen der zahlreichen weiteren möglichen Formen können verschiedene r?eaktionsinerte Verdünnungsmittel, Excipientien oder Trägerstoffe verwendet werden. Beispiele für derartige Substanzen sind Wasser, Äthanol, Gelatinen, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Gummis, Polyalkylenglycole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Trägerstoffe für Medikamente.
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Gegebenenfalls können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen Hilfsstoffe, wie z.B. Konservierungs-, Benetzungs- oder Stabilisierungsmittel oder andere therapeutische Mittel, wie z.B. Antibiotika, enthalten.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind in 0C angegeben, und die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
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Beispiel 1
2-[2ß-Benzyloxymethyl-5ot-hydroxycyclopent-la-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal (21)
Eine gerührte,auf -780C abgekühlte Lösung von 10,0 g (40,0 mMol) 2-L2ß-Benzyloxymethyl-5a—hydroxycyclopentla.-yiJ-Essigsäure-v-lacton in 100 ml Toluol wurde tropfenweise mit 55,5 ml einer 20 jSigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt. Die Lösung wurde in der Kälte unter Stickstoff 40 Minuten gerührt und sodann tropfenweise mit Methanol versetzt, bis die Gasentwicklung nachließ. Das Gemisch wurde sodann auf Raumtemperatur erwärmt und eingeengt. Das erhaltene öl wurde in heißem Methanol aufgeschlämmt, filtriert, und das Piltrat wurde eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von Gemischen aus Benzol und Äthylacetat als Elutionsmittel führte zu dem gewünschten y-Halbacetal (21); Ausbeute: 8,91 g (86 Jf).
Beispiel 2
7-[2ß-Benzyloxymethyl-50-hydroxycyclopent-11-yl3-cis-5-heptensäure (23) , '
Eine Lösung von 4,96 g (11,2 mMol) 4-(Carbohydroxy-n-butyl)-triphenyIphosphoniumbromid (22) in 8,85 ml Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise mit 9>73 ml (21,2 mMol) einer 2,18 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt. Die erhaltene rote Ylidlösung wurde mit einer Lösung von 1,12 g (4,50 mMol) 2-[2ß-Benzyloxymethyl-5<*- hydroxycyclopent-ia-ylj-acetaldehyd-y-halbacetal (2) in 11 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Nach weiteren 45 minütigem
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Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wässrige Lösung wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther im Verhältnis von 2:1 extrahiert, mit Äthylacetat überschichtet und mit 1,0 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert, die vereinten Äthylacetat· extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes durch Silikagelchromatographie führte zu der gewünschten 7-[2ß-Benzyloxymethyl-5*-hydroxycyclopentla-yll-cis-5-heptensäure (23).
Beispiel 3
Methyl-7?-C2ß-benzyloxymethyl-5a-hydroxycyclopent-la-yl3-cis-5-heptenoat
Eine Lösung von 1,41 g (4,06 mMol) 7-[2ß-Benzyloxymethyl-5ci-hydroxycyclopent-la-yl3—cis-5-heptensäure (23) in 17»5 nil wasserfreiem Äther wurde bei Raumtemperatur mit einer ätherischen Diazomethanlosung verrieben, bis die gelbe Farbe 5 Minuten anhielt. Das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe von Eisessig entfärbt. Die Ätherlösung wurde sodann mit gesättigter Natriumbicarbonat- und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel fr
Methyl-7-[2ß-benzyloxymethyl-5ot-acetoxycyclopent-la-yi]-cis-5-heptenoat
Ein Gemisch von 1,28 g (3,52J mMol) Methyl-7-[2ß-benzyloxymethyl-5tt-hydroxycyclopent-la-yl]-eis-5-heptensäure, herge-
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stellt nach Beispiel 3, 5,0 ml Pyridin und 0,736 ml (7,78 mMol) Essigsäureanhydrid wurde unter Stickstoff bei 500C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 75 ml Äther verdünnt. Die Ätherlösung wurde einmal mit Wasser und dreimal mit gesättigter Kupfer-(II)-sulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 5
Methyl-7-[2ß-hydroxymethyl-5tt-acetoxycyclopent-la.-yi]-heptenoat
Ein heterogenes Gemisch von 1,27 g (3,14 mMol) Methyl-7~ £2ß-benzyloxymethyl-5c<'-acetoxycyclopent--l<x-yl]-cis-5-heptenoat, hergestellt nach Beispiel 4, 305 mg von 10 % Palladium-auf-Kohle und 13 ml eines Gemisches von absolutem Äthanol und Eisessig im Verhältnis von 20:1 wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde sodann durch Celite 545 filtriert, und das Piltrat wurde eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 6 Methyl-7-L2ß-formyl-5tt-acetoxycyclopent-la-ylj-heptanoat (24)
Eine mechanisch gerührte Lösung von 3,37 ml (41,7 mMol) Pyridin in 50 ml Methylenchlorid, welche auf 10 bis 15°C gekühlt war, wurde unter Stickstoff portionsweise innerhalb von 30 Minuten mit 1,89 g (18,9 mMol) Chromtrioxid versetzt. Die tief-burgunderrote Lösung wurde sodann auf Raumtemperatur
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erwärmen gelassen und sodann auf O C abgekühlt. Die kalte Lösung wurde mit einer Lösung von 7^7 mg (2,37 mMol) Methyl-7-t2ß-hydroxymethyl-5^-acetoxycyclopent-lit-yl]-heptanoat, hergestellt nach Beispiel 5, in 7>O ml Methylenchlorid versetzt, wobei sich ein dichter schwarzer Niederschlag gleichzeitig bildete. Die Suspension wurde in der Kälte 15 Minuten gerührt, und sodann wurden 7,21 g (52,2 mMol) fein vermahlenes Natriumbisulfatmonohydrat zugegeben. Nach weiterem lOminütigem Rühren wurden 6,25 g (52,2 mMol) wasserfreies Magnesiumsulfat zugegeben. Nach Rühren während weiteren 5 Minuten wurde die dunkle Suspension durch eine Schicht Celite filtriert, mit Methylenchlorid gewaschen und sodann durch Rotationsverdampfung eingeengt, wobei das rohe Methyl-7-£2ß-formyl-5a-acetoxycyclppent-layl]-heptanoat (2*1) erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
Beispiel 7
Methyl-9a-acetoxy-15-oxo-l6-(p-chlorphenyl)-13-trans- ^ norproetenoat
Eine Suspension von Ho mg (2,61 mMol) einer 57 £igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 7^0 mg (2,61 mMol) Dimethyl-2-oxo-3~(p-chlorphenyl)-propylphosphonat versetzt. Das Gemisch wurde sodann 1 Stunde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wurde mit einer Lösung von 7^ mg (2,37 mMol) des rohen Methyl-7-[2ß-formyl-5oc-acetoxycyclopent-la-yl3-heptanoats (24) in 2J ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Es wurde sodann mit Eisessig auf einen pH-Wert von ca. 7 eingestellt und durch Rotationsverdampfung
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eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei das geünschte Methyl-9<*-
acetoxy-15-oxo-l6-(p-chlorphenyl)-13-trans-^"-tetranor- ; prostenoat erhalten wurde.
Beispiel 8 . ^
Methyl-9a-acetoxy-15QL-hydroxy-l6-(p-chlorphenyl)-13-transtv-tetranorprostenoat sowie Methyl-ga-acetoxy-lSß-hydroxyl6-(p-chlorphenyl)-13-trans-tv'-tetranorprostenoat
Eine auf -780C gekühlte, unter Stickstoff befindliche . Lösung von 900 mg (2,0 mMol) Methyl-ga-acetoxy-lS-oxo-lö-(p-chlorphenyl)-13-trans-tv^-tetranorprostenoat, hergestellt nach Beispiel I9 in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2,0 ml einer 1,0 m Lösung von Lithiumtriäthylborhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemischh wurde in der Kälte 30 Minuten gerührt und sodann mit 1 ml eines Gemisches von Wasser und Essigsäure im Verhältnis 9:1 versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen; sodann wurde es eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde mit Äthylacetat verdünnt; die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des erhaltenen Produkts durch Silxkagelchromatögraphie führte zum Methyl-9a~acetoxy-15ß-hydroxy-l6-(p-chlorphenyl)-13-trans-^-tetranorprostenoat und zum Methyl-ga-acetoxy-lSo-hydroxy-lö-Cp-chlorphenyl)-13-trans-k^tetranorprostenoat. Das 15ß-Produkt dieses Beispiels kann nach den Verfahren äer Beispiele 9 bis 12 23 und 26 in das erfindungsgemäße lS-Epi-ll-desoxy-lö-pchlorphenyl-W-tetranorprostaglandin E., Pla und F.- überge-
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führt werden. Beispiel 9
9£xJl5a-Dihydroxy-l6-(p-chlorphenyl)-13-trans-lv1tetranorprostensäure (17a)
Ein Gemisch von 100 mg Methyl-9a-acetoxy-15a-hydroxyl6-(p-chlorphenyl)-13-trans-i^:-tetranorprostenoat, hergestellt nach Beispiel 8, 1,0 ml einer 1,0 η wässrigen Natronlauge, 1,0 ml Tetrahydrofuran und 1,0 ml absolutes Methanol wurden bei Raumtemperatur 1,5 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde sodann durch Zugabe von 1,0 ml 1,0 η wässriger Salzsäure angesäuert (der pH-Wert der angesäuerten Lösung betrug etwa 5). Die angesäuerte Lösung wurde sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes führte zur 9a,15a-dihydroxy-l6-(p-chlorphenyl)-13-trans-i^ -tetranorprostensäure (17a).
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Beispiel 10
Me thy l^a-acetoxy-15α-(tetrahydropyrane-2-yloxy)-16-(pchlorphenyl)-13-trans-iu-tetranorprostenoat
Ein Gemisch aus 453 mg (1,0 mMol) des nach Beispiel 8 hergestellten Methyl-9a-acetoxy-15a-hydroxy-l6-(p-chlorphenyl)-13-trans-uj-tetranorprostenoats, 0,14 ml (1,53 mMol) Dihydropyran, 4,2 ml MethylenChlorid und 1 p-Toluolsulfonsäuremonohydrat-Kristall wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 20 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Äther verdünnt, mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt unter Bildung der Titelverbindung.
Beispiel 11
9a-Hydroxy-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(p-chlorphenyl)-13-trans-oj-tetranorprostensäure (17a)
Eine homogene Lösung von 537 mg (1,0 mMol) des in Beispiel 10 hergestellten Methyl-9a-acetoxy-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(p-chlorphenyl)-13-trans-ω-tetranorprostenoats, 3,0 ml (3,0 mMol) einer l,0N wäßrigen Natriumhydroxidlösung, 3,0 ml Methanol und 3,0 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 3,0 ml (3,0 mMol) einer l,0N wäßrigen Salzsäurelösung abgeschreckt. Die abgeschreckte Lösung wurde mit Äthylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
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Magensiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt und ergab die gewünschte Titelverbindung.
Beispiel 12-
9-0xo-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(p-chlorphenyl)-13-trans-tö-tetranorprostensäure (17a)
Eine unter Stickstoff auf -15 bis -200C gekühlte Lösung von 199 mg (0,371 mMol) 9a-Hydroxy-15ct-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(p-chlorphenyl)-13-trans-u)-tetranorprostensäure (17a) in 4,0 ml Aceton wurde tropfenweise mit 0,163 ml (0,408 mMol) Jones-Reagens versetzt. Die Reaktion wurde in der Kälte 15 Minuten lang gerührt und dann durch Zugabe von 0,19*1 ml Isopropanol abgeschreckt. Die abgeschreckte Reaktion wurde im Kalten 5 Minuten lang gerührt und dann mit Äthylacetat verdünnt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt unter Bildung der Titelverbindung, die ohne Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 13
norprostensäure (17a)
Eine homogene Lösung von 175 mg (0,328 mMol) 9-Oxo-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy )-l6-(p-chlorphenyl)-13-trans-Uitetranorprostensäure (17a) in 5 ml eines 65:35~Gemischs von Essigsäure zu Wasser wurde 20 Minuten lang unter Stickstoff
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gerührt. Die Reaktion wurde durch Rotationsverdampfung und anschließende Verwendung einer Ölpumpe eingeengt.Das Rohprodukt wurde durch SiIicagelchromatographie gereinigt und ergab die Titelverbindung. Das Produkt dieses Beispiels (17a) kann;wie in Beispiel 23 beschriebenjreduziert werden und ergibt die entsprechenden PGP2 und PGF?ft-Analogen.
Beispiel 14
Dimethyl-2-oxo-3~phenylpropylphosphonat
Eine Lösung von 6,2 g (50 mMol) Dimethylmethylphosphonat (Aldrich) in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf -78 C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre gekühlt. Die gekühlte Phosphonatlösung wurde mit 21 ml 2,37M n-Butyllithium in Hexanlösung (Alfa Inorganics, Inc.) tropfenweise binnen 18 Minuten mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Reaktionstemperatur niemals über -650C anstieg. Nach weiterem 5minütigem Rühren bei -780C wurden 7,5 g (50,0 mMol) Methylphenylacetat tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -700C gehaltenes Minuten). Nach 3,5 Stunden bei -780C ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, neutralisierte mit 6 ml Essigsäure und unterwarf es einer Rotationsverdampfung, wobei sich ein weißes Gel bildete. Das gelatinöse Material wurde in 75 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase mit 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert ( 3x), die vereinigten organischen Extrakte ausgewaschen (50 cm HpO), getrocknet (MgSO2J) und mit Hilfe einer Wasserstrahlpumpe zu einem Rohrückstand eingeengt und destilliert, Siedepunkt 13*1 bis 135°C (<0,l mm)/und ergab 3,5 g (29%) Dimethyl-2-oxo-3-phenylpropylphosphonat (2).
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Das NMR-Spektrum (CDCl-,) zeigte ein bei 3,76 zentriertes
* O
Düblet (J = 11,5 cPs, 6H) für (CH3O)-P-, ein bei 3,37« zen
triertes Triplet (2H) für -CH3-O-CH2-CH , ein Singlet bei 3,286 (3H) für CH3-O-CH2, ein bei 3,146 zentriertes Düblet
O O
(J = 23 cPs, 2H) -C-CH0-P- , ein Singlet bei 3,96 (2H) O ά
für -CH2-C- und ein breites Singlet bei 7,26 (6H) für C6H5-
Beispiel 15
(nat.)-2-/5a-Hydroxy-2ß-(3-oxo-4-phenyl-trans-l-buten-l-yl)· cyclopent-la-ylTessigsäure-y-lacton (2b)
6,93 g (28,6 mMol) Dimethyl^-oxo^-phenylpropylphosphonat in 420 ml wasserfreiem THP wurden mit 1,21 g (28,6 mMol) 572igem Natriumhydrid in einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur behandelt. Nach 60 minütigem Rühren wurde 2-/_5a-Hydroxy-2ß-formylcyclopentan-la-yl7essigsäure-γ-lacton (1) in 50 ml wasserfreiem THP zugesetzt. Nach 95 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 4,2 ml Eisessig abgeschre-ckt, filtriert, eingedampft und mit 250 ml Äthylacetat vereinigt und nacheinander mit 100 ml gesättigter Natriumbxcarbonatlösung (2x), 150 ml Wasser (Ix), 150 ml gesättigter Salzlösung (Ix), getrocknet (Na?S0^) und eingedampft unter Bildung von 2,51 g der Titelverbindung als Peststoff nach Säulenchromatographie (Silicagel, Baker mit einer lichten Maschenweite von 0,074 bis 0,250 mm); Schmelzpunkt 52 bis 560C, ΓαJ^ = +35,0° (C = 0,8, CHCl3).
+) gewaschen
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Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte ein Düblet von bei 6,806
zentrierten Dubletten (IH, J = 7,16 cPs) und ein bei 6,276 zentriertes Düblet (IH, J = 16 cPs) für die olefinischen ο Protone, ein breites Singlet bei 7,266 (5H) für C6H-CH2-C ein Singlet bei 3,826 (2H) für C6H-CH2-C- und Multipletts bei 4,78 bis 5,186 (IH) und 1,2 bis 2,86 (8H) für die
restlichen Protonen.
Beispiel 16
(nat.) 2-^5a-Hydroxy-2ß-(3<z-hydroxy-4-phenyl-trans-1-butenl-yli-cyclopent-la-yljessigsäure-v-lacton (3b)
Eine Lösung von 2,5 g (9,25 mMol) (nat.) 2-/5cc-Hydroxy-2ß-(3~oxo-4-phenyl-trans-l-buten-l-yl)cyclopent-la-yl7essigsäure-Y-lacton (3) in 30 ml trockenem THP wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei -780C tropfenweise mit 9,25 ml einer 1,OM Lithiumtriäthylborhydridlösung versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei -780C wurden 20 ml Essigsäure/ Wasser (40:60) zugesetzt. Nachdem die Reaktion Raumtemperatur erreicht hatte, wurden 40 ml V/asser zugesetzt, und die Reaktion wurde mit Methylenchlorid extrahiert (3 x 50 ml), mit Salzlösung gewaschen (2x5 ml), getrocknet (Na2SO^) und mit Hilfe einer Wasserstrahlpumpe eingeengt. Das dabei entstehende öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gerei-
nigt (Baker "Analysiertes Reagens mit einer lichten Maschenweite von 0,074 bis 0,250 mm) unter Verwendung von Cyclohexan und Äther als Eluierungsmittel. Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen wurde eine Fraktion erhalten, die 365 mg der Titelverbindung enthielt, eine 578 mg-Praktion
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von gemischtem 3b und Epi-3b und schließlich eine Fraktion (489 mg) von (nat.) 2-/5a-Hydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-4-phenyltrans-l-buten-l-ylJcyclopent-la-ylTessigsäure-y-lacton Epi-3b.
Das (nat.) 3b besaß /ä_7£5 = + 6,623° (G =1,0 CHCl3) und (nat.) Epi-3b besaß /ö_7p5= +2*1,305° (C = 1,69, CHCl ).
Das 15-Epiprodukt dieses Beispiels (Epi-3b) kann nach dem Verfahren der Beispiele 17 bis 30 und 32 bis 35 in die erfindungsgemäßen 15-Epi-ll-deshydroxyprostaglandine umgewandelt werden.
Die Produkte dieses Beispiels (3b und Epi-3b) können nach dem Verfahren der Beispiele 32, 18 bis 21, 23, 26, 27 bis und 31J bis 35 in die 13,4-Dihydro-ll-desoxyprostaglandin-Zweireihen-Analogen umgewandelt werden.
Beispiel 17
(nat.)-2-^5a-Hydroxy-2ß-(3a~(tetrahydropyran-2-yloxy)-4 phenyl-trans-l-buten-l-yDcyclopent-la-ylTessigsäure-Y-lacton {lib)
Eine Lösung von 805 mg (2,96 mMol) (nat.5-2-^Sa-Hydroxy-2ß-(3a-hydroxy-4-pheny1-trans-1-b uten-1-yl7cy clopent-la-yl7-essigsäure-Y-lacton (3b) in 20 ml wasserfreiem MethylenChlorid und 0,735 ml 2,3-Dihydropyran wurde bei 0°C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 35,3 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Nach 35minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Äther vereinigt, die Ätherlösung mit
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-Un
gesättigtem Natriumbicarbonat (2 χ 100 ml) und dann mit gesättigter Salzlösung (1 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und eingeengt, wobei man 1,2 g (>100 %) der rohen Titelverbindung erhielt.
Das IR-Spektrum (CHCl,) hatte eine mittlere Absorption
— 1
bei 975 cm für die trans-Doppelbindung und eine starke
Aissorption bei 1770 cm" für das Lactoncarbonyl.
Beispiel 18
(nat.)-2-/5(X--Rydroxy-2ß-( 3a-(te trahydropyran-2-yloxy)-diphenyl-trajis-l-buten-l-yljcyclopent-la-yl/acetaldehyd-vhemiacetal (5b)
Eine Lösung von 1,1 g (2,96 mMol) 2-/^5a-Hydroxy-2ß-(3a-(tetrahydropyran-2-ylöxy)-4-phenyl-trans-l-buten-l-yl)cyclopent-Ia-yl7essigsäure-y-lacton (4b) in 15 ml trockenem Toluol wurde auf -780C in einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Diese kalte Lösung wurde mit 4,05 ml 20%igem Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan (Alfa Inorganics) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die innere Temperatur niemals über -650C anstieg (15 Minuten). Nach weiterem 30minütigem Rühren bei -780C wurde wasserfreies Methanol zugesetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte^ und man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit I50 ml Äther vereinigt, mit 50#iger Natriumkaliumtartratlösung (2 χ 50 ml) und Salzlösung (1 χ 75 ml) gewaschen, feetrocknet (Na2SO^) und eingeengt unter Bildung von 883 mg der Titelverbindung nach Säulenchromatographxe.
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-H5-
Beispiel 19
9a-Hydroxy-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-cis-5-trans-13-tetranorprostadiensäure (10b)
Eine Lösung von 3>83 g (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid (23) wurde in einer trocknen Stickstoffatmosphäre in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid mit 11,9 ml einer 2,IM Lösung von Natriummethylsulfinylmethxd in Dimethylsulfoxid versetzt. Diese rote Ylidlösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1,2 g (3,3 mMol) 2-/5a-Hydroxy-2ß-(3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyl-trans-1-buten-l-yl)-eyclopent-la-ylTacetaldehyd-Y-hemiacetal (5b) in 15,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid binnen 20 Minuten versetzt. Nach zusätzlichem 20minütigen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser, lO^iger HCl (60 ml) und Äthylacetat (100 ml) gegossen. Die angesäuerte Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert (2 χ 100 ml) und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (Ix 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO2,) und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker "Analysiertes ' Reagens mit einer lichten Maschenweite von 0,074 bis 0,250 mm) unter Verwendung von Chloroform und Äthylacetat als Eluierungs· mittel gereinigt. Nach Entfernung der Hoch-R»-Verunreinigungen erhielt man 2,0 g der Titelverbindung.
Das Produkt dieses Beispiels (10b) kann nach dem Verfahren des Beispiels 21 zur gctjlSa-Dihydroxy-lo-phenyl-cis-S-trans-13-tö-tetranorprostadiensäure (lib) hydrolysiert werden. Das
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Produkt dieses Beispiels (10b) kann außerdem nach den Verfahren der Beispiele 2H und 25 in die 9oc,15a-Dihydroxy-l6-phenyl-trans-13-üu-tetranorprostensäure (17b), nach den
Verfahren der Beispiele 22 und 21 in die 9<x,15a-Dihydroxyl6-phenyl-üu-tetranorprostansäure (I8b) oder nach den Verfahren der Beispiele 21 und 26 in die 9,15-Dioxo-l6-phenylcis-5-trans-13-tü-tetranorprostadiensäure (3^b) umgewandelt werden.
Beispiel 20
9-Oxo-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-cis-5-trans-13-to-tetranorprostadiensäure (12b)
Eine auf -10°C gekühlte Lösung unter Stickstoff von 1,33 S (2,9 mMol) 9a-Hydroxy-ll-desoxy-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)■ l6-phenyl-5-trans-13-u>-tetranorprostadiensäure (10b) in 30 ml reagensreinem Aceton wurde tropfenweise mit 1,6 ml Jones-Reagens versetzt. Nach 5 Minuten bei -100C wurden 1,0 ml 2-Propanol zugesetzt.und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, wonach es mit 100 ml Äthylacetat vereinigt , mit Wasser (3 x 50 ml) und Salzlösung (1 χ 50 ml) gewaschen _, getrocknet (MgSO1^) und eingeengt wurde unter Bildung von 1,3 g der Titelverbindung.
Das Produkt dieses Beispiels (12b) kann nach den Verfahren der Beispiele 23 und 21 in die entsprechendenen erfindungsgemäßen Il-Desoxyprostaglandin-Pp- und Fp^-Analogen umgewandelt werden. Das Produkt dieses Beispiels (12b) kann
außerdem nach den Verfahren der Beispiele 22 und 21 in die g-Oxo-lSa-h'ydroxy-lö-phenyl-tu-tetranorprostansäure (18b)
umgewandelt werden.
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Beispiel 21
9-Oxo-15a-hydroxy-l6-phenyl~cis-5-trans-13~tö-tetranorprostadiensäure (13b)
Eine Lösung von 1,3 g 9-Oxo-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-eis~5-trans-13-prostadiensäure (12b) in 20 ml eines 65:35-Gemischs Eisessig zu Wasser wurde unter Stickstoff bei 25°C 18 Stunden lang gerührt und dann durch Rotationsverdampfung eingeengt. Das dabei entstehende Rohöl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Mallinckrodt CC-7) unter Verwendung von Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen wurden ^50 mg der gewünschten Titelverbindung gewonnen. Das IR-Spektrum (CHCl ) zeigte
— 1 eine breite Hydroxylabsorption (3200 bis 365O cm ), starke
— 1 —Ί
Carbonyläbsorptionen bei 171IO cm (Keton) und 1710 cm (Säure) und eine mittlere Absorption bei 970 cm" für die trans-Doppe!bindung.
Beispiel 22
9-Oxo-ll-desoxy-15a-hydroxy-l6-phenyl-o)-tetranorprostansäure (I8b)
Ein heterogenes Gemisch aus 800 mg ghydroxy-l6-phenyl-"cis-5-trans-13-ü)-tetranorprostansäure (13b) und 100 mg lOiiges Palladium-auf-Kohle in 50 ml Methanol wurde unter einer Atmosphäre Wasserstoff 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde dann durch eine Celit-Schicht filtriert und das Piltrat eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel ergab die gewünschte Titelverbindung.
609825/1005
Beispiel 23
9ä*15a-Dihydroxy-l6-phenyl-u)-tetranorprostansäure (l8b) und 9ß,15a-Dihydroxy-l6-phenyl-u)-tetranorprostansäure (18b)
Eine Lösung von 100 mg 9~Oxo-15a-hydroxy-l6-phenyl-oj-te tranorprost ansäure (18b) in 30 ml Methanol, gekühlt auf O0C, wurde mit einer Lösung von 500 mg Natriumborhydrid in 50 ml Methanol, gekühlt auf O0C, versetzt. Die Reaktion wurde 20 Minuten lang bei 00C und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 6 ml Wasser verdünnt und eingeengt. Die konzentrierte Lösung wurde mit Äthylacetat überschichtet und dann mit iO^iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser (2 χ 10 ml) und gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol-Gemischen als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 9ä,15a-Dihydroxy-l6-phenyl-o)-tetranorprostansäure (18b) als viskoses öl, 58 mg eines Gemische aus C -Epimeren und schließlich 10 mg 9ß,15a-Dihydroxy-i6-phenyl-ü)-tetranorprostansäure (I8b) als viskoses öl erhielt.
Beispiel 24
9-Oxo-15ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(m-tolyl)-13-transu)-tetranorprostensäure (17c)
Eine Lösung von 200 mg (0,445 mMol) 9-Oxo-15ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(m-tolyl)-5-cis-13-trans-prostadiensäure (16c) in 20 m! Äthylacetat, das 30 mg 10?iges Pd/C enthielt, wurde in einer Atmosphäre Wasserstoff eine Stunde lang bei
609825/1001
O bis 50C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt hatte die Wassers toffaufnahme aufgehört. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, wobei man 200 mg der Titelverbindung als farbloses öl erhielt.
Beispiel 25
9-Oxo-15ß-hydroxy-l6-(m-tolyl)-13-trans-u)-tetranorprostensäure (17c)
Eine Lösung von 200 mg (0,445 mMol) 9-Oxo-15ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(m-tolyl)-13-trans-u)-tetranorprostensäure (17c) in 10 ml eines 65:35-Gemischs von Eisessig und Wasser wurde unter Stickstoff bei 25°C 18 Stunden lang gerührt und dann durch Rotationsverdampfung eingeengt. Das dabei entstehende Rohöl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Mallinckrodt CC-*7) unter Verwendung von Methylenchlorid und Äther als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen gewann man 50 mg der Titelverbindung. Das IR-Spektrum (CHCl,) zeigte
— 1 eine breite Hydroxy!absorption bei 3650 bis 3200 cm ,
— 1 —1
eine starke Carbony!-Absorption bei 1740 cm und 1710 cm für das Keton bzw. die Säure und eine Absorption bei 970 cm für die Transdoppelbindung.
Beispiel 26
9,15-Dioxo-l6-(m-tolyl)-5-cis,-13-trans-m- tetranorprostadxensäure (26c)
Eine Lösung, 'gekühlt auf -10°C unter Stickstoff, von I30 mg (Θ,35 mMol) 9-Oxo-15a-hydroxy-l6-(m-tolyl)-5-cis,13-trans-u)-tetranorprostadiensäure (25c) in 20 ml reagensreinem Aceton
609825 / 1 006
wurde mit 0,14 ml Jones-Reagens versetzt. Nach 3 Minuten bei 0 C wurden 5 Tropfen 2-Propanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 5 Minuten lang gerührt, wonach es mit 50 ml Äthylacetat verdünnt, mit Wasser (2 χ 20 ml) und Salzlösung ( 1 χ 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na3SO1J und durch Rotationsverdampfung eingeengt wurde. Das dabei entstehende Rohöl wurde durch Säulenchromatographie an Silieagel (Brinkman) gereinigt. Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen gewann man 100 mg der gewünschten Titelverbindung. Das IR-Spektrum (CHCl,) zeigte starke Carbony!absorption bei 17^0 cm"1 für das Keton, 1710 cm"1 für die Säure und bei I66O cm und I610 cm für das Enon.
Beispiel 27
9ä-Acetoxy-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(m-tolyl)-5-cis, 13-trans-tu- tetranorprostadiensäure
Ein Gemisch aus 300 mg (0,625 mMol) 9a-Hydroxy-15cc-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(m-tolyl-5-cis,13-trans-tötetranorprostadiensäure (33c)', 1,88 ml Pyridin und 0,28 ml Essigsäureanhydrid wurde unter N bei 50°C 5 Stunden lang gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser (1 χ ml) und Salzlösung (1 χ 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na3SO^) und eingeengt, wobei sie 306 mg der Titelverbindung ergaben.
Beispiel 28
norprostadiensäure
Eine Lösung von 3Ο6 mg 9a-Aeetoxy-15®-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(m-tolyl)-5-cis-13-trans-iM-tetranorprostadiensäure
609825/1006
in 10 ml eines 65:35-Gemischs Eisessig/Wasser wurde unter Stickstoff bei 25°C 18 Stunden lang gerührt und dann durch Rotationsverdampfung eingeengt. Das dabei entstehende Rohöl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker) unter Verwendung von Äthylacetat und Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen gewann man 85 mg der gewünschten Titelverbindung. Das IR-Spektrum (CHCl,) zeigte Carbonyl-
-■■■■■ —< j
absorption bei 1730 cm und breite Hydroxylabsorption bei 3650 bis 3200 cm"1.
Beispiel 29
9<x-Aeetoxy-15-oxo-16- (m-tolyl)-5-cis-13-trans-eö- tetranorprostadiensäure
Eine Lösung, gekühlt auf -10°C. unter N2, von 85 mg (0,19 mMol) 9a-Acetoxy-15a-hydroxy-l6-(ra-tolyl)-5-cis-13-trans-totetranorprostadiensäure in 10 ml reagensreinem Aceton wurde mit 0,07 ml Jones-Reagens versetzt. Nach 3 Minuten bei 0°C wurden 5 Tropfen 2-Propanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 5 Minuten lang gerührt, wonach es mit 50 ml Xfchylacetat verdünnt, mit Wasser (2 χ 20 ml) und Salzlösung (1 χ 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO^) und eingeengt wurde, wobei man 80 mg der Titelverbindung erhielt.
Beispiel 30
9a-Hydroxy-15-oxo-16-(m-tolyl)-5-cis, 13-trans-u)-tetranor-
postadiensäure
Ein Gemisch aus 80 mg (0,18 mMol) ga (m-tolyl)-5-cis-13-trans-(ö-tetranorprostadiensäure, 0,5 ml
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1,ON wäßriges Natriumhydroxid, 2 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Methanol wurde bei 270C 12 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Rotationsverdampfung eingeengt und das Rohprodukt durch Chromatographie an Silicagel (Mallinckrodt CC-7) unter Verwendung von Methylenchlorid und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen gewann man 18 mg der Titelverbindung. Das IR-Spektrum zeigte starke Carbonylabsorption bei 1660 cm und 1610 cm für das Enon und breite Hydroxy1-absorption bei 365O bis 3 200 cm"1.
Beispiel 31
2-J/5et-Hydroxy-2ß- (3-οχο-ή- (m-tolyl)but-l-yl)cyclopent-ia-yl7-essigsäure-Y-lacton (6c)
Ein heterogenes Gemisch aus 6,8 g 2-/5<x-Hydroxy-2ß-( 3-0x0-il-Cm-tolyD-trans-buten-l-yDcyclopent-la-ylTessigsäure-Y-lacton (2c) und 67Ο mg 10£ Palladium-auf-Kohle in 55 ml Äthylacetat wurde in einem Parr-Shaker 30 Minuten lang geschüttelt. Das Gemisch wurde dann durch eine Celit-Sehicht filtriert und eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 10 % Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel ergab 2,9 g der gewünschten Tite!verbindung als Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 60,5 bis 62,50C.
Das erfindungsgemäße Produkt (6c) kann nach den Verfahren der Beispiele l6 bis 21, 23, 26 bis 30 und ^k bis 35 in die 13,14-Dihydroprostaglandin-Zweiserien-Analoge der Erfindung umgewandelt werden.
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Beispiel 32
2-/5a-Hydroxy-2ß-(3α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenylbut-lyl)-cyclopent-la-yl7essigsäure-Y-lacton (8b)
Ein heterogenes Geraisch aus 500 rag 2-/5<x-Hydroxy-2ß-(3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyl-trans-buten-l-yl)cyclopent-la-yl7essigsäure (4b) und 50 mg 5% Rhodium-auf-Tonerde in 5 ml Äthylacetat wurde unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 2 Stunden lang gerühtt. Das Gemisch wurde dann durch eine Celit-Sehicht filtriert und anschließend eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Sxlicagelchromatographie ergab die gewünschte Titelverbindung.
Das Produkt dieses Beispiels (8b) kann nach den Verfahren der Beispiele 18 bis 21, 23, 2.6 bis 30 und 34 bis 35 in die erfindungsgemäßen 13,14-Dihydroprostaglandin-Zweireihen-Analogen umgewandelt werden.
Beispiel 33
2-/5a-Hydroxy-2ß-(3a-dimethy1-tert.-butylsilyloxy-4-(3,5-dimethylphenyl)-trans-buten-l-yl)cyclopent-la-yl7essigsäure-
Y-lacton
Eine Lösung von 1,47 g (4,95 mMol) 2-/5a-Hydroxy-2ß-(3ahydroxy-4-(3,5-dimethylphenyl)-trans-buten-l-yl)cyclopentla-yljessigsäure-y-lacton (3d), 945 mg (6,3 mMol) Dimethyltert.-butylsilylchlorid und 910 mg (13,4 mMol) Imidazol in
609825/1008
2,5 ml Dimethylformamid wurde unter Stickstoff bei 37°C 18 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt und die organische Schicht mit Wasser (3 x) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel ergab 1,67 g der gewünschten Titelverbindung als viskoses öl.
Das Produkt dieses Beispiels (4d) kann nach den Verfahren
der Beispiele 18 bis 30, 32 und 34 bis 35 in die entsprechenden erfindungsgemäßen 11-Desoxyprostaglandine umgewandelt werden.
Beispiel 34
p-BiphenylCenO-g-oxo-ll-desoxy-lSa-hydroxy-lö-phenyl-cis-5-trans-13-U)-tetranorprostadienoat.
Eine Lösung von 365 mg (1,02 mMol) (ent)-9-0xo-ll-desoxy-15a-hydroxy-l6-phenyl-eis-5-trans-13-iu-tetranorprostadiensäure in 40 ml Methylenchlorid wurde mit 11,7 ml einer O,1M Lösung l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-äthylcarbodiimid in Methylenchlorid versetzt. Die Lösung wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Gemischen aus Benzol/Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 200 mg der gewünschten Titelverbindung als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 7O0C erhielt.
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Beispiel 35
n-Decyl-(rac)-9-oxo-ll-desoxy-15α-hydroxy-l6-phenyl-cis-5-trans-eo-tetranorprostadienoat
Eine Lösung von 30 rag (rac)-9-Oxo-ll-desoxy-15a-hyttroxy~ le-phenylr-cis-S-trans-öj-tetranorprostadiensäure in 25 ml Äther wurde mit einer Lösung von Diazodecan in Äther versetzt. Nach der Reaktion erfolgte DünnschichtChromatographie unter Verwendung von 10 % Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel: R„ des Ausgangsmaterials 0,33, R^ des Produktes 0,82. Die Lösung wurde dann eingeengt und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 5 mg der gewünschten Titelverbindung als viskoses öl.
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Weitere Verbindungen der Struktur
Ar, Z* R mp
m- Me thylphenyl D- H . 8O.5-82.5
o-Biphenyl D H 51-52°
5-phenyl-2-thienyl D H öl
£-Naphthyl (rac.) D H öl
p~C.hlorophenyl D , H οι .:
ρ-t-Butylpheny1 D H öl*
phenyl • D (+)Me_
P henyl ■D (-)Me 55-58·" ·
Phenyl (ent) D H
3,5-Dimethyl D H ■ 110-112°
* Detrans-Dopp'elbiiwlimg; S = EinfacKBindung
IRJDaten cm"1 · Rotation 1770,1680, 1620, 98Ο
177O5 1675, 1620, 980
1775> 1700, 168O, l640, 980
1770, 1700, 168O, 1620, 970
1779, 1709, 1672, 1639, 980
1770, 1695, 1675, 1Ö35, 975
I77O/I7IO, 1Ö20, 975 +112.1 (CHCl3)' 1770, 17IO, 1620, 975 -32.79(CHCl3) 1765, 16So3 1625, 975"
6.62, 6.13, 5-88, 10.35 (KBr in/4 )
N3
cn cn
cn·
NJ
Weitere Verbindungen
Ar R
m-M-e thylphenyl H o-Biphenyl H
5-Phenyl-2-thienyl H β> -N aphthyl H
JJJ p-Chloropheny-1
p-t-Butylphenyl H Phenyl (+)Me·
Phenyl (-)Me
3,4-.PiChIo^phenyl H - 3,5rDiaethylphenyl H
• M6thoxyprotonen
••β""* 0
Ar-CH-C-CH2-P-(OMe)2
Kp/Fp
Rotation
15_8-l62°./0.4mm.
gereinigt durch Säulenehromatographie Pp.64-65°C
pp? 45-47°
gereinigt durchSäulenchromatographie " '
l8o°-/O..2 mm.
gereinigt durch Säulenchromatographie
gereinigt durch Säulenchromatographie..
I85-188°/0.2 mm 174°/0.3 mm ■
+205(CHCl3) -233(CHCl3)
KMR (Jcps)
3.75 (II.5)*, 3.02 (22)**
3.74 (11.5)*, 3.O5 (22)**
3.75 (11.5)*, 3.O8 (22)** 3.73 (11.5)*, 3.10 (22)**
3.76 (II.5)*, 3.I5 (22)**
3.74 (II.5)*, 3.II
3.78 (11.5)*, 3-26
3.7I (11.5)*, 2.93
3.78 (11.5)*, 3.26
3.7I (11.5)*, 2.93
3.77 (11.5)*, 3.I6
3-82 (11.5)*, 3.14
(22)**
22)** 22)**
22)** 22)**
ro
cn
cn
cn ho
60982 5/100 6 Ar, R · ■ ■ T Weitere ! Verbindungen Polarität - Einfachbindung ss(°) • 1
m - Me thy !phenyl H *U0H - — φ.. ...
0—'γ-
λ7 .r 		.LP H0/Et2O' vn
τη-.Me thy !phenyl H /6-OH 7 ' MP — mahn nnla« IRDaten, cm"^· OO
o-'ßiphenyl H oi-OH z(a) LP H0/Et2O 1770, 970, 36ΟΟ I
ο- ßiphenyl H /Sr-OH D MP 1770, 970, 36ΟΟ
5-Phenyl-2-thienyl. H «A-OH D LP H0/Et2O 1770, 975, 36ΟΟ
5-Phenyl-2-thienyl H /-0H D MP 1770, 975, 36ΟΟ
/3-Waphthyl H c^-OH D LP H0/Et2O 1770, 975, 360O^
yö-Afaphthyl H /-0H D MP 1770, 970, 3600
p^Chlor^henyl H o^-OH D LP - H0/Et2O 1770, 970, 3598
p-Chlorv<phenyl H /5_-0H .D MP 1770, 970, 3598
p-t-Sutylphenyl H 0^-OH D J. Lp H0/Et2O 1770. 970, 3598
"o-t-8Utylphenyl H /-0H D- ";""" MP '■ · . 1770 970. 3598
Phenyl ■(+)Me c?< -OH D . LP · lO^EtoAc/Benz&l > 1770, 970 3598 .
,Phenyl f+)Me / -OH D MP ' Il Il 1770, 970 3598 ■
Phenyl (-)Me oL -OH D ' LP 20^Et20/BenzPl "; 1770, 970, 36ΟΟ
Phenyl (-)Me A -OH D MP Il Il 1770, 970, 36ÖO
P«henyl (ent") H oi.-0H D ' · . LP Et20/Qyc lohexam'v 1770, 970, 36ΟΟ
Jftienyl (ent) H ' β -OH D MP ■ 1770, 970, 36ΟΟ
3,5 ^Dime thylphenyl H oi-OH D LP · H0/EtoAc 1760, 960 36ΟΟ
3', 5 -ßime thylphenyl H ^ -OH D LP 1760, 960, 36ΟΟ
(a) D = trans Doppelbindung; S = D • 1770, 975, 3550
D . 1770, 975, 3550
D cn
cn
cn
NJ
(c) Lösungsraittelsystem für Säulenchromatographie-Isomerentrennung
Weitere Verbindungen
ιν> cn
m-Methylpheny1 m-Methylpheny1 o-Biphenyl o-Biphenyl
5-Phenyl-2-thienyl
5-Phenyl-2-thienyl ß-Naphthyl ß-Naphthyl p-Chlorphenyl p-Chlorphenyl p-t-Butylphenyl p-t-butylpheny1 Phenyl
Phenyl
Phenyl Phenyl Phenyl (ent)
Phenyl (ent) 3,5-Dimethylpheny1 3,5-Dimethy!phenyl
R Me η' ^XAr JP^ Daten cirf 970
"τ H Me H Z* 1770, 970.
«ί-ΟΤΗΡ H Me H D • 1770, 970
yö-OTHP H Me H D 1770, 970
et-OTHP ' H D - 1770, 970
^-OTHP H D 1770, 970
oL -OTHP H D 1770, 970
• /5-0THP H D 1770, 970
. α-OTHP H D 1770, 970
/3-OTHP H D . 1770, 970 .
<λ-0ΤΗΡ H • D 1770, 970
/> -OTHP H D 1770, 970
Λ-ΟΤΗΡ H D- 1770, 970
/4-OTHP + D 1770, 970
Λ-ΟΤΗΡ + D 1770, 970
/-ΟΤΗΡ
S--OTHP		 - D ■ 1770, 970
/ί -OTHP - D 1770, 960
• β»--ΟΤΗΡ D ' 1760, 960
/6 -OTHP D 9β5
<*- -ODMTBS D ~ 1700, 1760, 965
/-ODMTBS D 1760,
-_Ρ_
VO
hD β trans-Doppe!bindung; S « Einfachbindung
cn cn cn K)
.Weitere -
ο
ο
«η
m- Me thy !phenyl
m- Me thylphenyl ·
o-Biphenyl
o-Biphenyl
5-phenyl-2-thienyl
5-PVienyl-2-thienyl
/-Naphthyl
ρ-Naphthyl
'p-Chlorwphenyl
p-Chlcr^phenyl
p-t-Butylphenyl
p-t-Butylphenyl
Phenyl
P.ienyl.
Phenyl
Phenyl
,Phenyl (ent)
/henyl (ent)
3,5-*Dünethylphenyl'
3,5-Dime thy !phenyl
«i -OTHP· 4-OTH? cA-OTHP ^-OTKP ol-OTHP
-OTHP -OTHP
/-OTHP oL -OTHP / -OTHP O^-OTHP
y*-OTIEP ei- -OTHP ^-OTHP J- -OTHP j& -OTHP cJ> -ODMTBS ß-ODMTBS
H II H .H H H H H K H H H
Me Me Me Me
H H H H Z*
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IR-Oatencm
970 970 970 970 970 970 970 970 970 970 965 β
-1
975 975 975 975 970 970
9$5 965
*D -.5 trans Doppeltindung's = Einfachbindung
Ar T
m-ipthylphenyl* £-0THF m-wethylphenyl , fi> -OTHP o-Biphenyl ' ei—OTHP
o-öiphenyl /4-0THP
-phenyl-2-thienyl*-OTHP
/7py
,o'-N'aphthyl
p-\ChlorvAphenyl
p4chlor^>phenyl
p-t-Butylphenyl
Ό-t-Butylphenyl
• phenyl
»phenyl
'phenyl (ent)
phenyl (ent)
/6-OTHP J. -OTHP /i -OTHP y- -OTHP A-OTHP
j A -OTHP Ii-OTHP P -OTHP
Weitere Verbindungen W
H D
H D
H D
H D
H D
H D
H D
H D
H D .
H D
H D
+)Me ,D
-)Me D
H D
H D
eis,-Doppelbindung'^ «=: Einfachbindüng trans .Doppelbindung'^ =' Einfachbindüng-
COOH
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D" NMR stimmt überein
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D " NMR stimmt überein
D NMR stimmt überein
D NMR stimmt überein
D NxMR stimmt überein
D (.NMRr stimmt überein
D- NMR stimmt überein
D ,. ■ -NMR stimmt überein
D 1710, 970
D .1710, 970
D 1705, 965
D 1705, 965
D 1700, 965
D 1700, 965
We iter e_. Verb indungen)" O
Ar
Ar
ο» ο co oo
m· Me thy !phenyl
o-Biphenyl
o-Biphenyl
5-Phenyl-2-thienyl
A -,Nfcphthyl
β Jiaphthyl
p^py p-t-B?utylphenyl p-t-Bhatylphenyl ,Bhenyl '
Phenyl Phenyl Phenyl (ent) P'henyl (ent) Τ··
oi-OTHP
/S-OTHP'
^-OTHP
/Ö-0THP
J.-OTHP
c*· -OTHP
/5 -OTHP
Λ-OTHP
/5-OTHP
J--OTHP
/Ö-0THP
J- -OTHF
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V-OTHP
/5-OTHP
H * H Me η' D D
H Me H D D
H Me D D
H D D
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H . D D
H · D D
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eis Doppelbindung^ = Einfachbindung trans Doppelbindung S = Einfachbindung-
Jtfejtere Verbindungen'
W
Ar T .R 4- «A-OH H 1 W* Z** IB-Daten cm überein
m-, Mb thy !phenyl ^-OH · H H- /S-OH H D D' ' . NMR stimmt überein
m-«iethylphenyl /-0H H - «ί.-0Η Η D D "NMR stimmt • 975
o-Biphenyl -J, ΛΤΤ TT
•^ -Un n.		 - **-0Η -I D. D 1735, 1710
NMR stimmt		 überein
o-'Eiphenyl /-0H H I D D
5-Phenyl-2-thienyl •i-OH H <*-0H H. D D 1730, 1705 , 9βθ
/5 -,N&phthyl ^-OH H D D 1735, 1710 > 965
fi-Mphthyl /-0H H Me D D . 1730, 1710 , 970
ρ A C.hlo E/phenyl ot*—OH H Me • D D 1730, 1710 , 970
piChlorv^phenyl /-0H H Me D D 1730, 1715 * 970
ρ-t-Btotylphenyl «A -OH "H Me D D . 1730, 1715 , 970
£-t-B\xtylphenyl ,
Phenyl		 /-0H . "H D D 1730, 1705 , 970
Phenyl oi-OH " D . D 1730, 1705 , 970 "
Phenyl A-OH D D 1730, 1710 , 965
phenyl •^-OH D D 1730, 1710 , 965
Phenyl (ent} ^-0H D D 1730, 1710 , 960
phenyl (ent) . D D ._ 1730, 1710 , 960
Phenyl . D D 1735, 1710
3,4-.$ime thoxyphenyl D S 1730, 1710 , 965
ο --Me t hylphenyl S S 1730, 1715
■ . ■ S. S
* D =7 SlS. -Doppölblndups; v_s %, Einfachbindung· ** D = - trans , Doppejlb-indungj S = EinfSöh&inüung
ΐ ■ · — ^
er» νχ
K) οτι cn απ ho
Ar
Weitere Verbindungen O
IR-Daten cm
-1
ß-Naphthyl
Phenyl
Phenyl
o-Biphenyl
H D
H D
(+)Me D
H D
D D D D NMR stimmt überein.
1735, 1700, 1680, I6g5.;, 970
1735, 1700, 1670, 1625,975
NMR stimmt überein
+ D s eis-Doppelbindung; S - Einfachbindung. ++D s trans-Doppelbindung; S = Einfachbindung.
ro
cn
cn
cn
NJ

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    ll-Desoxy-tu-pentanorprostaglandine, die in der 15-Stellung eine Hydroxyl- oder Ketogruppe und einen Substituenten der Formel
    R Ar-CH-
    aufweisen, worin Ar α- oder ß-Thienyl, 5-Phenyl-a- oder -ß-thienyl, 5-NBderalkyl-a- oder -ß-thienyl, a- oder ß-Naphthyl, Tropyl, Phenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3S4-Methylendioxyphenyl, 3,1i-Diehlorphenyl, 3a5-Dimethylphenyl ader monosubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten Brom, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Phenyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind, und R ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten und deren C.-Ester, worin die Veresterungsgruppe ein Alkyl mit 1 bis IQ C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atomen, α- oder ß-Naphthyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin die Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy, Chlor, Brom, Fluor oder Phenyl sind, bedeuten oder deren Zwischenprodukte, worin die 15 OH-Stellung blockiert ist.
    2. 11-Desoxy-oj-pentanorprostaglandine nach Anspruch 1, die
    E- oder F-Reihen sind und in der 15-Stellung eine Hydroxyl oder Ketogruppe aufweisen oder deren Zwischenprodukte, worin die 15-Hydroxygruppe blockiert ist.
    3. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    COOR1
    60982S/10ÖS
    worin Ar und R vorstehende Bedeutung haben und Rf Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atomen, α- oder ß-Naphthyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Substituent Niederalkyl, Niederalkoxy, Chlor, Brom, Fluor oder Phenyl ist, W eine Einfachbindung oder cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder transDoppelbindung und und N und M jeweils Keto
    Tj
    oder <^ bedeuten und N außerdem \ nnl oder
    OR 1
    bedeuten kann worin R
    NOH \H
    bedeuten kann, worin R 2-Tetrahydropyranol oder Dimethyl-tert.-butylsilyl ist.
    4. Verbindung nach Anspruch 3»worin M H .0H und N H OH sind und deren C^-Epimeren.
    5. Verbindung nach Anspruch 3 » worin M H OH und N H OH sind und deren C1(--Epimeren,
    6. Verbindung nach Anspruch 3, worin M Keto und NH x0H sind und deren C1 -Epimeren.
    7. Verbindung nach Anspruch 3» worin M II J)H und N Keto sind.
    8. Verbindung nach Anspruch 3» worin M H OH und N Keto sind.
    9. Verbindung nach Anspruch 33 worin M und N Keto sind.
    60982B/1ÖOS
    10. Zwischenprodukt zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3.der allgemeinen Formel
    und deren C1c--Epimeren und C
    -Epimergemischen, worin
    Ar und R vorstehende Bedeutung haben und R Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl oder Dimethyl-tert.-butylsiIyI, Z eine Einfachbindung oder trans-Doppelbindung und Q
    =0 oder
    bedeuten.
    11. Zwischenprodukt zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel
    worin Ar und R vorstehende Bedeutung haben und Z eine Einfachbindung oder trans-Doppelbindung bedeutet.
    609825/1ÖOS
    12. 15-substituierte Verbindung nach Anspruch 3^der allgemeinen Formel
    COOR1
    und deren Clt-~Epimeren und Cje-Epimergemische, worin
    Ar und R vorstehende Bedeutung haben und R 2-Tetrahydro-
    pyranyl oder Dimethyl-tert.-butylsilyl, M =0,
    oder <" , W eine Einfachbindung oder
    eine cis-Doppelbindung und Z eine Einfachbindung oder trans-Doppelbindung bedeuten.
    13· Zwischenprodukt zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel
    Il
    OCR"
    -CHO '
    60982S/1ÖÖS
    worin R1 und R2 jeweils Alkyl mit 1 bis IO C-Atomen Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atomen, α- oder ß-Naphthyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sind, worin der Substituent Niederalkyl, Niederalkoxy, Chlor, Brom, Fluor oder Phenyl ist.
    I4· H-Desoxy-16-phenyl-ü)-tetranorprostaglandin E . 15. ll-Desoxy-13,14-aihydro-16-phenyl-ü)-tetranorprostaglandin E2.
    16* H-Desoxy-16-phenyl-u)-tetranorprostaglandin E2.
    17. ll-Desoxy-15-[(-)-1-phenyläth-l-yl]-ω-pentanorprostaglandin E2.
    18. ll-Desoxy-15-[(+)-1-phenylä th-l-yl]-ω-pentanorprostaglandin E2.
    19. (rac)-ll-Desoxy-16-(p-chlorjphenyl)-ω-tetranor-
    prostaglandin E2.
    20. ll-Desoxy-16-(m-tolyl)-ω-tetranorprostaglandin E2.
    21. 15-epi-ll-Desoxy-16-(m-tolyl)-ω-tetranorprostaglandin E2.
    22. .. l5-epi-ll-Desoxy-16-(p-chlo3^j>henyl) -ω-tetranorprostaglandin E2.
    23. (rac)-ll-Desoxy-16-(ß-naphthyl)-ω-tetranorprostaglandin E2.
    60982S/iööß
    24 . (rac)-ll-Desoxy-lS-keto-lö-($-naphthyl)-ω-tetranor-
    prostaglandin E2.
    25. ll-Desoxy-16-(5-phenyl-a-thienyl)-ω-tetranorprostaglandin E2«
    26. ll-Desoxy-lS-keto-16-(m-tolyl)-ω-tetranorprostaglandin E2. .
    27. 15-epi-ll-Desoxy-16-phenyl-ü)-tetranor PGE-.
    28. lS-epi-ll-Desoxy-lS- [ (+) -l-phenyl-1-ä..thyl] -ω-pentanor PGE2.
    Für: Pfizer Inc.
    New York, Ν/Υ·, V.St.A.
    1A
    Dr. H.1J. Wo Iff Rechtsanwalt
    60982 5/iÖÖ
    Λ/
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