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"Pharmazeutische Präparate zur Behandlung von Störungen des
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Calciumstofwechsels" Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische
Präparate, b denen als Wirkstoffe Calcitonin sowie bestimmte Carboxyphosphonsäuren
oder deren pharmakologisch unbedenklichen Salze Verwendung finden. Diese pharmazeutischen
Präparate sind geeignet für die Behandlung von bestimmten Erkrankungen, die durch
überhöhte pathologische Calciumstofwechsel-Geschwindigkeiten charakterisiert sind.
In der Humanmedizin sind eine Reihe solcher Krankheiten bekannt, insbesondere die
Paget'sche Krankheit (Morbus Paget)> die Bypercalcämie sowie die Osteoporose.
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Bei der Paget'schen Krankheit (Morbus Paget, Osteodystrophia deformans)
führt lokaler exzessiver Knochenumbau zu einer Veränderung der Statik und Struktur
der betroffenen Knochen und zur Deformation. Die herdförmige Erkrankung kann mono-
oder polyostatisch auftreten. Besonders häufig befallen ist das Kreuzbein, Becken,
Femur, Tibia und Schädelkalotte.
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Der physiologische Knochenumbau ist beim Morbus Paget etwa zur das
lOfache gesteigert, wobei der neugebildete Knochen fehlerhaft strukturiert und untermineralisiert
ist. Durch Volumen zunahme des Knochens kannen Nerven und Gefäße gestört werden
geringe
Mineralisierung führt häufig zu Spontanfrakturen.
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Osteosarhome gehen häufig ebenfalls auf einen Paget-iierd zurück.
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Bei der Hypercalcämie führt erhöhte Calciummobilisation aus dom Knochendepot,
häufig in Kombination mit verminderter Calciumausscheidung durch die Niere, zu einer
Erhöhung des Calciumspiegels im Serum. Die Ursachen einer Hypercalcämie können auf
einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Vitamin D oder z.B. in Tumoren erzeugten
Vit.D-ahnlichen Substanzen (paraneoplastisches Syndrom) beruhen, bei primärem oder
.sekundarein Hyperparathyreoidismus auftreten oder bedingt sein durch Tumore, die
Parathormon-ähnliche Substanzen aus scheiden, wie zahlreiche Carcinome. Ferner kommt
ein Plasmo zytom sowie eine östrogeninduzierte Hypercalcämie in Betracht.
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Die Osteoporose ist eine der häufigsten Störungen des Knochenstoffwechsels
und ist charakterisiert durch einen Verlust an Knochensubstanz bei anderweitig unveränderter
Zusammensetzung.
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Der Verlust an Knochensubstanz setzt generell etwa mit dem-40.-50.
iiebensjalire ein, besonders häufig bei Frauen nach der Menopause, und Störungen
im Hormonhaushalt werden häufig als Ursache angenommen. Jedoch sind in der Entstehung
der Ostaoporose auch nicht-hormonelle Faktoren, z.B. Unbeweglichkeit von Extremitäten
und Nahrungs- sowie Medikamenten-be-dingte Faktoren nicht auszuschließen.
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Der Verlust an Knochensubstanz, gemessen als Gesamt-Calcium des Körpers,
kann bis zu 30 % der ursprünglich vorhandenen Menge betragen, und Verdünnungen der
kortikalen Knochen sowie eine schwammige, poröse Struktur führen mit zunehmendem
Alter immer häufiger zu Spontan-Prakturen.
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Die Behandlung der angeführten Erkrankungen des Skeletts und ähnlicher
Defekte war bisher schr unbefriedigend. Es wurde versucht, den Knochenumbau durch
Corticoide und Salicylate zu verlangsamen, aber eine wirksame Dosierung dieser Medikanente
führt rasch zu unerwünschten Nebenwirkungen. Indomethacin, Phenylbutazon und kreislaufaktive
Substanzen brachten den Patienten vorübergehende Erleichterung, beeinflußten aber
die Krankheitsprozesse nicht. Behandlung mit Natriumfluorid brachte nur in wenigen
Fällen spürbare Fortschritte.
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In den letzten Jahren sind zwei neue Therapien aufgefunden worden,
die insbesondere beim Morbus Paket bessere Behandlungserfolge gebracht haben. Das
im menschlichen Oryanismus gemeinsarn mit dem Parathormon für die Calciumhomöostase
verantwortliche Hormon Calcitonin, das in den parafollikulären Zellen der Schilddrüs2
gebildet wird, zeigte eine gewisse Wirksamkeit.
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Das aus 32 iinosäure-Einheiten zusalainengesetzte Polypeptid-Horinon
und einige tierische Analoga (vom Salm, Schwein und Rind)aowie synthetische Analoga
senken schnell den Ca2+-Serumspiegel und reduzieren die Knochenresorption. Nachteile
einer längerfristigen Behandlung mit Human-Calcitonin und insbesondere mit synthetischen
und tierischen Analoga bestehen in der Gefahr der Antikörper-Bildung und der dadurch
bedingten Unverträglichkeit. Zudem führt beim Morbus Paget die Calcitonin-Therapie
nicht zu einer völligen Regression der Symptome wie erhöhte Serum-alkalische Phosphatase
sowie erhöhte Hydroxyprolin-Ausscheidung im Urin.
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Eine weitere neue Therapie der beschriebenen Knochenstoffwechselstörungen
beruht in der Behandlung mit Diphosphonaten.
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Diese Substanzen wirken besonders auf die mineralische Knochenphase
ui reduzieren die Kristallisation von Apatit sowohl als auch die Löslichkeit der
Knochenmineralien. Diese Wirkungen beruhen auf einer starken Chemisorption der Substanzen
an der Oberfläche von calciumhaltigen Mineralien wie z. B. Apatit.
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Durch orale Verabreichung dieser Inhibitoren laßt sich die überhöhte
Knochonstoffwechselgeschwindigkeit reduzieren und besonders im slorbus Paget, aber
auch bei Hypercalcämie sowie bei Osteoporose wird ein guter Behandlungserfolg erzielt.
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Wenn diese Substanzen auch wirksamer sind als Calcitonine, so zeigt
doch eine längerfristige Therapie unerwünschte Neben ffekte. Dadurch, daß nicht
nur die Auf lösung der Knochenmineralien verringert wird, sondern auch eine Inhibierung
der Mineralisierung eintritt, steigt die Zahl der nicht-mineralisierten Osteoblasten,
und es kommt bei höheren Dosierungen zu einer verstärkten Ausbildung von osteoiden
Säumen.
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Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Kombination dieser Therapie
mit reduzierten Dosierungen von Calcitonin sowohl als auch komplexbildenden Carboxyphosphonaten
und ähnlichen Inhibi toren einen synergistischen Effekt aufweist und die Vorteile
potenziert, ohne daß die Nachteile noch bemerkbar sind. Durch die Verringerung der
Calcitonin-Dosierung wird die Gefahr der Antikörper-Bildung stark herabgesetzt.
Die Reduzierung der therapeutischen Dosis an Carboxyphosphonaten und anderen Inhibitoren
führt beim Morbus Paget zu einer klaren Reduzierung der pathologischen Werte für
Serum-alkalische Phosphatase und Hydroxyprolin im Urin, ohne daß die Bildung ovn
osteoiden Säumen beobachtet wird. Die allgeireine Verträglichkeit des kombinierten
Präparates ist wesentlich besser als die der Einzeltherapien, die Behandlung kann
über sehr viel längere Zeiträume fortgesetzt werden, und unverwünschte Nebenwirkungen
sind auf ein Minimum reduziert.
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Die neuen pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von Störungen
des Calciumstoffwechsels sind dadurch gekennzeichnet, daß sie Wirkstoffkombinationen
aus Calcitonin sowie einer oder mehreren Carboxyphosphonsäuren der allgemeinen Formel
wobei R = II oder einen Alkylrest mit 1 bis v Kohlenstoffatomen, R¹ = PO3H2,
R2 = H, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, CH2 - CHRCO2H, - CH2 - CHRPO3H2
oder -CH - CH2PO»H2 CO2H bedeuten oder die pharmakologisch unbedenklichen wasserlöslichen
Salze der genannten Verbindungen enthalten.
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Geeignete Phosphonoalkanpolycarbonsäuren sind in der nachstehenden
Tabelle angeführt.
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Tabelle 1 1 Phosphono-äthan-1,2-dicarbonsäure 2 1-Phosphono-propan-1,2-dicarbonsäure
3 1-Phosphono-pentan-1,2-dicarbonsäure 4 2-Phosphono-propan-2,3-dicarbonsäure 5
2-Phosphono-pentan-1,2-dicarbonsäure 6 2-Phosphono-butan-2,3-dicarbonsäure 7 2-Phosphono-pentan-2,3-dicarbonsäure
8 4-Phosphono-octan-4,5-dicarbonsäure 9 2-Phosphono-butan-1,2,4-tricarbonsäure 10
2-Phosphono-pentan-1,2,4-tricarbonsäure 11 2-Phosphono-hexan-1,2,4-tricarbonsäure
12 2-Phosphono-heptan-1,2,4-tricarbonsäure 13 3-Phosphono-pentan-2,3,5-tricarbonsäure
14 3-Phosphono-pentan-2,3,5-tricarbonsäure 15 3-Phosphono-hexan-2,3,5-tricarbonsäure
16 4-Phosphono-octan-3,4,6-tricarbonsäure 17 5-Phosphono-nonan-4,5,7-tricarbonsäure
18 3-Phosphono-octan-2,3,5-tricarbonsäure 19 1,3-Diphosphono-butan-3,4-dicarbonsäure
20 2,4-Diphosphono-pentan-4,5-dicarbonsäure 21 T,S-Diphosphona-hexan-5,6-dicarbonsture
22 2,4-Diphosphono-heptan-1,2-dicarbonsäure 23 1,3-Diphosphono-pentan-3,4-dicarbonsäure
24 1,3-Diphosphono-hexan-3,4-dicarbonsäure 25 2,4-Diphosphono-hexan-4,5-dicarbonsäure
26 . 3,5-Diphosphono-octan-5,6-dicarbonsAuro 27 3,5-Diphosphono-nonan-5,6-dicarbonsäure
28 3,5-Diphosphono-octan-2,3-dicarbonsäure
29 1,3-Diphosphono-butan-2,3,4-tricarbonsäure
30 1,3-Diphosphono-pentan-2,3,4-tricarbonsäure 31 1,3-Diphosphono-heptan-2,3,4-tricarbonsäure
32 1-Phosphono-propan-1,2,3-tricarbonsäure 33 2-Phosphono-butan-2,3,4-tricarbonsäure
34 3-Phosphono-pentan-1,2,3-tricarbonsäure 35 3-Phoshono-hean-l,2,3-tricarbonsäure
36 4-Phosphono-eptan-2,3,4-tricarbonsäure 37 2-Phosphono-hexan2,3,4-tricarbonsäure
38 4-Phosphono-nonan-4,5,6-tricarbonsäure 39 2-Phosphono-pentan-2,3,4-tricarbonsäure
40 3-Phosphono-heptan-3,4,5-tricarbonsäure 41 1-Phosphono-2-methyl-propan-1,2,3-tricarbonsäure
42 2-Phosphono-3-äthyl-butan-2,3,4-tricarbonsäure 43 3-Phosphono-4-methyl-pentan-3,4,5-tricarbonsäure
44 4-Phosphono-5-propyl-hexn-4,5,6-tricarbonsäure 45 2-Phosphono-3-methyl-hexan-2,3,4-tricarbonsäure
46 ß-Phosphono-5-methyl-nonan-4,f,6-tricarbonsäure 47 1-Phosphono-2-methyl-pentan-1,2,3-tricarbonsäure
-48 2-Phosphono-)-meshbrl-pentan-2,d,4-tricarbonsäure 49 D-Phosphono-4-äthyl-heptan-3,4,5-tricarbonsäure
50 1,1-Diphosphono-propan-2,3-dicarbonsäure 51 2,2-Diphosphono-butan-3,4-dicarbonsäure
52 3,3-Diphosphono-pentan-4,5-dicarbonsäure 53 3,3-Diphosphono-hexan-1,2-dicarbonsäure
54 2,2-Diphosphono-pentan-3,4-dicarbonsäure 55 4,4-Diphosphono-heptan-2,3-dicarbonsäure
56 1,1-Diphosphono-pentan-2,3-dicarbonsäure 57 3,3-Diphosphono-heptan-4,5-dicarbonsäure
58 1,1-Diphosphono-2-methyl-propan-2,3-dicarbonsäure 59 2,2-Diphosphono-3-methyl-butan-3,4-dicarbonsäure
60
2,2-Dsthosphono-3-methyl-pez1'an-3,;-dicarbonsäure 61 3,3-Diphosphono-4-äthyl-heptan-4,5-dicarbonsäure
62 2,2-Diphosphono-3-propyl-heptan-3,4-dicarbonsäure 63 1-Phosphono-butan-2,3,4-tricarbonsäure
64 1-Phosphono-pentan-2,3,4-tricarbonsäure 65 1-Phosphono-3-methyl-pentan-2,3,4-tricarbonsäure
66 1-Phosphano-3-methyl-heptan-2,3,4-tricarbonsäure 67 1-Phosphono-3-propyl-hexan-2,3,4-tricarbonsäure
68 1-Phosphono-3-methyl-butan-2,3,4-tricarbonsäure 69 1-Phosphono-3-propyl-butan-2,3,4-tricarbonsäure
Anstelle der genannten Säuren finden auch die wasserlöslichen Salze physiologisch
unbedenklicher Kationen Verwendung. Hierzu zählen insbesondere die Natrium-, Kalium-,
Magnesium- und Ammoniumverbindungen sowie durch Alkoxygruppen substituierte Ammoniumsalze
in Form der Mono-, Di- und Triäthanolammonium salze. Sowohl die partiellen Salze,
in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als
auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger
Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5 - 9), bevorzugt. Mischungen der vorgenannten
Salze können ebenfalls angewandt werden.
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Besonders gute Ergebnisse erhält man durch die Kombination von Calcitonin
mit den Natriumpartialsalzen der nachstehenden Carboxyphosphonsäuren 1. Phosphono-äthan-1,2-dicarbonsäure,
Mischung Dinatriumsalz: Trinatriumsalz 2 : 1 2. 2-Phosphono-propan-2,3-dicarbonsäure,
Mischung Dinatriwnsalz Trinatriumsalz 2 : 1 3. 2-Phosphono-butan-1,2,4-tricarbonsäure,
Trinatriumsalz
Die Herstellung der verwendeten Phosphonoalkanpolycarbonsäuren
erfolgt nach bekannten Methoden.
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1-Phosphonoäthan-1,2-dicarbonsäure läßt sich durch Umsetzung von
Maleinsäureester mit Diäthylphosphit in Gegenwart von Natriumalkoholat und anschließende
saure Verseifung des Esters herstellen. 2-Phosphonopropan-2,3-dicarbonsäure kann
in ähnlicher Weise erhalten werden, wobei jedoch vor der Verseifung noch eine Umsetzung
mit Methylchlorid erfolgt.
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1-Phosphonopropan-1,2,3-tricarbonsäure kann hergestellt werden durch
Umsetzung von Maleinsäureester mit Phosphonoessigsäureester.in Gegenwart von Alkoholat
und anschließende Verseifung des erhaltenen Esters. Die Herstellung von l-Phosphonobutar.-2,3,4-tricarbonsäure
kann erfolgen durch Umsetzung von Dimethylphosphit mit 1-Buten-2,3,4-tricarbonsäureester
in Gegenwart von Natriumalkoholat und anschliefender Verseifung des ange-- fallenen
Esters zu der gewünschten Säure.
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Durch Umsetzung von Methandiphosphonsäurealkylester mit Maleinsäurealkylester
in Gegenwart von Natriumalkoholat wird ein Ester erhalten, der durch saure Hydrolyse
in l,l-Diphosphonopropan-2,3-dicarbonsäure überführt wird.
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2-Phosphonobutan-2,3,4-tricarbonsäure kann erhalten werden durch
Umsetzung von α-Diäthylphosphonopropionsäure-methylester mit Maleinsäurediäthylester
in Gegenwart von Alkoholat und anschließender Verseifung des erhaltenen Esters.
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Die Herstellung von 2,2-Diphosphonobutan-3,4-dicarbonsäure erfolgt
durch Umsetzung von Maleins'ureester mit Äthan-1,1-dipho sphonuäuree ster in Gegenwart
von Natriumalkoholat und
anschließender saurer Verseifung des erhaltenen
Produktes.
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Die weiteren Phosphonoalkanpolycarbonsäuren erhält man nach analoger
Methode, wobei insbesondere anstelle von Maleinsäure--ester Citraconsäureester verwendet
wird.
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Die Herstellung der entsprechenden wasserlöslichen Salze kann durch
vollständige oder teilweise Neutralisation der Säuren nit anorganischen Basen wie
NaOfl, KOH, UH4OH oder Alkanolaminen sowie auch mit Alkalicarbonaten erfolgen.
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Zu den erfindungsgemäß brauchbaren Calcitoninen gehören synthetisches
und natürliches menschliches Calcitonin und synthetisches und natürliches Calcitonin
ton Schweinen, Rindern und Salmen. Gleichfalls eingesetzt werden können Calcitonine,
deren biologische Wirksamkeit durch den Ersatz einzelner Aminosäure-Gruppen in der
aus 32 Aminosäuren bestehenden Peptid-Kette der natürlichen Calcitonine verändert
worden ist. Einige dieser angeführten Calcitonine sind im Handel erhältlich, Die
benötigte Carboxyphosphonat -Menge hängt vom zu behandelnden Krankheitszustand,
der Schwere des Zustandes und der Behandlungsdauer ab. Einzeldosen können wischen
0,1 und 200 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise zwischen 0,3 und 30 mgX kg betragen,
wobei bis zu'4 Dosen täglich verabreicht werden können. Die höheren Dosierungen
beziehen sich dabei, aufgrund der begrenzten Absorption, auf die orale Verabreichung.
Wiederholte Verabreichungen von mehr als etwa 100 mg/kg können toxische Symptome
hervorrufen und sollten vermieden werden.
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Die folgende Tabelle zeigt Dosen bei verschiedenen Krankheitszuständen:
Krankheit Orale Dosis (mgXkg) bis 4 x täglich Paget'sche Krankheit 1 - 20 Osteoporosis
0,5 - 10 Hypercalcämie 0,5 - 20 Eine erhöhte Anfangsdosis kann erforderlich sein,
z. B. bis zum 2-fachen der dann folgenden Normaldosis.
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Die Carboxyphosphonate können auch parenteral in wäßriger Lösung durch
subkutane, intradermale, intramuskuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion
verabreicht werden.
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Hierbei werden bevorzugt folgende Dosen gegeben: Subkutan 0,1 - 10
mg/kg Intradermal 0,1 - 10 mg/kg Intramuskulär 0,05 - 5 ing/kg Intravenös 0,05 -
5 mg/kg Intraperitoneal 0,05 - 5 mg/kg Die orale Verabreichung wird jedoch bevorzugt.
Die Carboxyphosphonate können in Form von Lösungen vorliegen oder bevorzugt in,Dosiseinheiten
formuliert sein, z. B. in Form von Kapseln, Dragees, Tabletten oder Pillen.
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Calcitonin wird bevorzugt in wäßriger Lösung durch subkutane, intradermale,
intramuskuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion verabreicht. Bevorzugt
werden dabei folgende Dosierungen gegeben: Subkutan 0,02 - 20 rtrc U/kg Intradermal
0,02 - 20 MRC U/kg Intramuskulär 0,01 - 10 MRC U/kg Intraperitoneal 0,01 - 10 MRC
U/kg Die internationale MRC-Einheit (MRO=Medical Research Council) für Calcitonin
ist definiert als 1/10 der Menge Calcitonin, die eine Stunde nach intravenös er
Injektion bei 150 g schweren Ratten den Plasma-Calcium-Spiegel urn 10 % senkt.
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Synthetisches Human-Calcitonin und Schweine-Calcitonin besitzen Aktivitäten
von etwa 100 MRC Units pro mg, die Aktivität von Salm-Calcitonin beträgt etwa 5
- 4000 MRC Units pro mg.
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Beispiel 1 Ein Patient von etwa 70 kg, der an Pagettscher Krankheit
leidet und stark erhöhte alkalische Phosphatase- und Urin-Hydroxyprolin-Werte zeigt,
wird mit 2 mal täglich 0,5 mg synthetischem menschlichem Calcitonin (subkutan) 84-
1.4 MRC U,/kg . Ta g] und 550 mg 2-Phosphono-propan-2,3-dicarbonsäure (Mischung
Di-Natriumsalz : Tri-Natriumsalz 2 : 1) (oral) behandelt. Das Carboxyphosphonat
wird dabei in Form konventionell hergestellter Kapseln folgender Zusammensetzung
verabreicht:
| Bestandteil mg/Kapsel |
| 2-Phosphono-propan-2,3- |
| dicarbonsäure (Mischung |
| Di-Natriumsalz : Tri-Natriumsalz |
| 2 : 1) 350.0 |
| Stärke 47.5 |
| Natriumlaurylsulfat 2.5 |
Bereits nach 4 Woohen der Therapie sind die biochemischen Kontrollwerte erheblich
abgesunken. Die Knochenschmerzen sind vollständig verschwunden. Naeh 4 Monaten sind
die alkalische Phosphatase und Urin-Hydroxyproprolin normal. Auch der liistoIogische
Knochenbefund ist normal, insbesondere findet sich kein unmineralisiertes osteoides
Gewebe.
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Ähnliche Ergebnisse werden erzielt, wenn man eine Mischung Di-Natriumsalz
: Tri-Natriumsalz 2:1 der Phosphono-äthan-1,2 dicarbonsäure oder das Tri-Natriumsalz
der 2-Phosphonobutan-1,2,4-tricarbonsäure benutzt. Ähnliche Ergebnisse werden auch
erzielt, wenn man das synthetische menschliche Calcitonin durch entsprechende Dosierungen
anderer Calcitonine ers,etzt.
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Beispiel 2 Ein Patient von etwa 55 kg, der an Pagettscher Krankheit
leidet und stark erhöhte alkalische Phosphatase- und Urin-Hydroxyprolin-Werte zeigt,
wird mit 2 x täglich 0,2 mg synthetischem menschlichem Calcitonin [# 0,7 MRC U/kg
. Tag] ;] und 25 mg des Tri-Natriumsalzes der 2-Phosphono-butan-1,2,4-tricarbonsäure
(intravenös) behandelt. Bereits nach wenigen Wochen sind die biochemischen Kontrollwerte
erheblich abgesunken und die Knochenschmerzen verschwunden. Nach einigen Monaten
ist der Zustand des Patienten weitgehend norrnalisiert, insbesondere findet sich
histologisch kein unmineralisiretes osteoides Gewebe.
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ähnliche Ergebnisse werden erzielt, wenn man die Mischungen der Di-Natriumsalze
und Tri-Natriumsalze im Verhältnis 2 :- 1 der Phosphono-äthan-1,2-dicarbonsäure
oder der 2-Phosphono-propan-2,3-dicarbonsäure benutzt. Anstelle des synthetischen
menschlichen Calcitonins können auch entsprechende Dosierungen anderer Calcitonine
verwendet werden.
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Beispiel In herkömmlicher Weise werden Tabletten aus folgenden Bestandteilen
hergestellt:
| Bestandteil mg/Tablette |
| 2-Phosphono-butan-1,2,4- |
| tricarbonsäure-trinatriumsalz 250.0 |
| Lactose 80.0 |
| Stärke 19.0 |
| Magnesiumstearat 1.0 |
Bei oraler Verabreichung 2 x täglich und täglicher Injektion von
0,02 mg synthetischem Lachs-Calcitonin (80 MRC U, intramuskulär ) wird der Knochenverlust
bei Osteoporose-Patienten mit etwa 50 - 70 kg Körpergewicht erheblich herabgesetzt.
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Im Zeitraum von einem Jahr nach Beginn der Therapie wurden keine Spontanfrakturen
mehr beobachtet.
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ähnliche Ergebnisse werden bei Verabreichung von Tabletten erzielt,
die analog formuliert sind, jedoch anstelle des Tri-Natriumsalzes der 2-Phosphono-butan-1,2,4-tricarbonsäure
Mischungen der Di-Natriumsalze und Tri-Natriumsalze im Verhältnis 2 : 1 der Phosphono-äthan-1,2-dicarbonsäure
oder der 2-Phosphono-propan-2,)-dicarbonsäure benutzt. Ähnliche verträgliche Tablettierungshilfsmittel
anstelle von Lactose, Stärke und Magnesiumstearat beeinträchtigen die Wirksamkeit
der Tabletten nicht.
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ähnliche Ergebnisse werden auch erzielt, wenn man das synthetische
Lachs-Calcitonin durch entsprechende Dosierungen anderer Calcitonine ersetzt.
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Beispiel 4 In herkömmlicher Weise werden Dragees hergestellt, deren
Kern aus folgenden Bestandteilen besteht:
| Bestandteile mg/Dragee |
| Phosphono-äthan-1 ,2-dicarbonsäure |
| Mischung Di-Natriumsalz: |
| Tri-Natriumsalz 2 : 1 250.0 |
| La ctose 60.0 |
| Stärke 12.0 |
| Carboxymethylcellulose 18.0 |
| Talkum 8.0 |
| Calciumstearat 2.0 |
Bei. oraler Verabreichung 2 x täglich und täglicher Injektion
von 0,75 mg synthetischem Schweine-Calcitonin 175 NRC U, subkuten) wird bei einem
Hypercalcämie-Patienten mit 70 kg Körpergewicht bereits nach wenigen Stunden ein
Absinken des Calciumspiegels beobachtet. Im Verlauf von wenigen Tagen erreicht der
Serum-Calcium-Wert bei den meisten Patienten wieder den Normalwert.
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Ähnliche Ergebnisse werden erzielt, wenn man das Tri-Katrlumsalz der
2-Phosphono-butan-1,2,4-tricarbonsäure oder eine Mischung des Di-Natriumsalzes :
Tri-Natriumsalz im Verhältni 2 : 1 d.er 2-Phosphono-propan-2,3-dicarbonsäure benutzt.
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Ähnliche Ergebnisse werden auch mit entsprechenden Dosierungen anderer
Caleitonine erhalten.