Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

DE2550000A1 - Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2550000A1
DE2550000A1 DE19752550000 DE2550000A DE2550000A1 DE 2550000 A1 DE2550000 A1 DE 2550000A1 DE 19752550000 DE19752550000 DE 19752550000 DE 2550000 A DE2550000 A DE 2550000A DE 2550000 A1 DE2550000 A1 DE 2550000A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
general formula
hydrogen
piperidino
adenine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752550000
Other languages
English (en)
Inventor
Walter-Gunar Dr Rer Nat Friebe
Erika Von Dr Med Moellendorff
Gisbert Dr Med Sponer
Kurt Dr Ing Stach
Max Dr Rer Nat Thiel
Otto-Henning Dr Rer N Wilhelms
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Priority to DE19752550000 priority Critical patent/DE2550000A1/de
Priority to ZA766380A priority patent/ZA766380B/xx
Priority to CA264,609A priority patent/CA1062708A/en
Priority to IE2395/76A priority patent/IE43780B1/en
Priority to HU76BO1638A priority patent/HU176481B/hu
Priority to US05/737,507 priority patent/US4086347A/en
Priority to SU762415647A priority patent/SU683623A3/ru
Priority to DK494976A priority patent/DK138077C/da
Priority to SE7612235A priority patent/SE423902B/xx
Priority to CH1385676A priority patent/CH624405A5/de
Priority to FI763149A priority patent/FI763149A/fi
Priority to DD195609A priority patent/DD126941A5/xx
Priority to GB45917/76A priority patent/GB1510764A/en
Priority to BE172069A priority patent/BE847974A/xx
Priority to JP51133140A priority patent/JPS5259187A/ja
Priority to LU76142A priority patent/LU76142A1/xx
Priority to IT29085/76A priority patent/IT1063616B/it
Priority to AT823876A priority patent/AT344726B/de
Priority to NL7612287A priority patent/NL7612287A/xx
Priority to FR7633390A priority patent/FR2330402A1/fr
Publication of DE2550000A1 publication Critical patent/DE2550000A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH ?O37
Neue Purin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidinoalkyl-Derivate des Purins der allgemeinen Formel I
CH2-CE2-CH2-N VCH2-O
in welcher
R, Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe,
R? Wasserstoff, eine niedere Alkyl-Gruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiert sein kann, oder eine Cycloalky!-Gruppe, wobei R, und R„ auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können,
R3 Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Gruppe
bedeuten, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren und Verfahren zur Herstellung derselben.
Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung solcher Präparate.
709819/1081
Die niederen Alkyl-Gruppen der Substituenten R^, R und R_ können geradkettig oder verzweigt sein und 1-6 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatome, enthalten. Die Cycloalkyl-Gruppen enthalten 3-6 Kohlenstoffatome und die niederen Alkoxy-Gruppen 1-4 Kohlenstoffatome.
Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor und Brom in Frage.
Heterocyclische Ringe, die R, und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom bilden können, sind beispielsweise der Tetramethylenimino-, der Pentamethylenimino- und Hexamethylenimino-Ring.
Außer den in den Beispielen genannten Verbindungen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung insbesondere alle Substanzen, die jede mögliche Kombination der in den Beispielen genannten Substituenten aufweisen.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel I die Freisetzung und die Wirkung von Histamin unterdrücken und damit antiallergisch, entzündungswidrig und antiödematös wirken können.
Ferner wurde gefunden, daß die Substanzen auch eine antihypertensive Wirkung besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(ID, H
709819/108 1
-i- 25S0000
in der
A exnen reaktiven Rest oder die -N -Gruppe, in welcher R1 und R? die obenge- R2 nannte Bedeutung haben,
bedeuten,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
X-CH2-GH2-CH2-Y (III),
in der
X und Y reaktive Reste
bedeuten
und einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
HN VCH2 -(
in welcher
R_ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
wobei für den Fall, daß A eine reaktive Gruppe bedeutet, die -N^ -Gruppe nachträglich eingeführt werden muß
und anschließend das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschten falls in ein pharmakοlogisch verträgliches Salz überführt.
7098.1/9/1081
Als reaktive Reste X und Y der Verbindungen der allgemeinen Formel III kommen Chlor, Brom, Mesyloxy und Tosyloxy in Frage. Unter einem reaktiven Rest A der allgemeinen Formel II versteht man Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, sowie die Alkylmercapto- oder Benzylmercapto-Gruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt man vorzugsweise so durch, daß man zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV kondensiert und das erhaltene Reaktionsprodukt isoliert. Dieses Zwischenprodukt wird dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II zur Reaktion gebracht. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium, vorzugsweise in einem niederen Alkohol wie z.B. in Isopropanol in Anwesenheit von Natriumisopropanolat. Unter den genannten Bedingungen erhält man die Verbindungen der Formel I neben geringen Mengen der isomeren, in 7-Stellung substituierten Derivate, die jedoch durch Umkristallisieren der Reaktionsprodukte entfernt werden können.
Eine andere Variante besteht darin, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zur Reaktion zu bringen; anschließend wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV zum gewünschten Endprodukt der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Für den Fall, daß A eine reaktive Gruppe ist, muß die -NR,R„-Gruppe nachträglich eingeführt werden. Dies geschieht nach allgemein bekannten Verfahren aus dem Gebiet der Purin-Chemie.
Die Verbindungen der Formeln II und III sind aus der Literatur bekannt oder können von bekannten Verbindungen ausgehend nach trivialen Methoden leicht hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV können nach dem in der Anmeldung P «?Γϋ9 333 »V (tuna ι iu L. Ni ■ UO ·! ί"7 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
709819/1081
255QQQQ
Die pharmakologisch vertraeglichen Saliso erhaelt man in ueblicher Weiseι z. B. durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I mit nichttoxischen anorganischen odor organischen Saeuren wie z. B. SaIzsaeure, Schvefelsaeure, Phosphorsaeure, Bromwasserstoffsaeure, Essigsaeure, Milchsaeure, Zitronencaeure, Aepfelsaeure, Salicylsaeure, Malonsaeure, Maleinsaeure odor Bernsteincaeure.
Die erfindungsgemaessen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze koennen in fluessiger oder fester Fora enteral und parenteral appliziert werden. Hierbei können alle lieblichen Applikationcforiaen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Loesungen, Suspensionen etc.. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler und Puffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Aethanol, Komplexbildner (wie Aethylendiamintetraessigsaeure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyaethylenoxid) zur Yiskositaetsregelung. Fluescige Traegerstoffe fuer Injektionsloesungen muessen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefuellt. Feste Traegerstoffe sind z. B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeuren, hoehermolekulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Hagnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole); fuer orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks- und Suepstoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einer pharmazeutischen Zubereitungsform näher beschrieben.
70981 9/1081
Beispiel 1
9- Γ 3- ( 4-Phenoxymethyl -piper idino) -propyl I -adenin
Zu der Loesung von 1.6 g (0.07 mol) Natrium in 250 ml Isopropanol gibt man 9·45 g (0.07 mol) Adenin, erhitzt 10 Minuten unter Rueekfluss, kuehlt ab und fuegt 21.4 g (Ο.ΟΘ mol) 3-(4-I>henoxymethyl-piperidino)-propylchlorid in 50 ml Isopropanol zu. Nach 6 Stunden Ruehren unter Rueekfluss engt man im Vakuum ein, nimmt in Methylenchlorid auf, waescht mit 2 N Natronlauge und anschliessend mit Wasser, trocknet ueber Natriumsulfat, engt ein und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhaelt I6.4 g 9-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-adenin (64 % d. Th.) vom Schmp. I42 - 1440C.
Das als Reaktionskomponente verwendete 3-(4-Phenoxymethyl-piperi· dino)-propylchlorid wird wie folgt hergestellt:
Eine Mischung von 28.6 g (Ο.15 mol) 4-Phenoxymethyl-piperidin, 23·5 S (O.I5 mol) l-Brom-3-chlor-propan, 40.4 g (O.4 mol) Triaethylamin und 150 ml Tetrahydrofuran wird 5 Stunden unter Rueekfluss erhitzt. Nach dem Abkuehlen wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Eueckstand mit Diaethylaether ausgezogen und der Extrakt eingeengt. Man erhaelt 33· 6 g eines OeIs (84 % d. Th.), das als Rohprodukt weiterverwendet werden kann.
Ein reines Praeparat wird durch Destillation im Vakuum erhalten (Sdp.0i4: 180 - 1830C).
In entsprechender Weise werden die in den weiteren Beispielen verwendeten substituierten Phenoxymethylpiperidinopropylchloride als viskose Öle hergestellt.
7098 19/108 1
In analoger Weise erhält man:
a) Bezeichnung
9-i3-[4-(2-Bron-phenoxyniethyl)-piperidino]-propylJ-adenin
aus
Adenin und 3-[^-(2-Bron-phenoxymethyl)-pipendino]-propy1chlorid		 Ausbeute %
~W 		Schraelzpunkt 0C
^LcGsungsniittel)
154 - 155
(Isopropanol)
b) 9-{3-[4-(2-Chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propy\|-adenin
aus
Adenin und 3-[^-(2-Chlor~ph8noxyinethyl)-piperidino]-propylchlond		 55 146 - 1V7
(Isopropanol)
c) 9-£3-[4-(3-Chlor-phenoxyniethyl)-pipeMdino]-propylJ-adenin
aus
Adenin und 3-[4-(3-Ch1or-phenoxyinethyl)-piperidino]-propylchlorid		 Al 161 - 162
(Isopropanol)
d) 9-^3-^A-(4-Chlor-phenoxyniethyl)-piperidino]-propyl3-adenin
aus
Adenin und 3-[4-(4-Chlor-phenoxyBmthyl)-piperidino]-propylchlorid		 38 171 - 172
(isopropanol)
e) 9-£3-[4-(4~Fluor-phenoxyinethyl)-piperidino]-propyl3 -adenin
aus
Adenin und 3-[4-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-propykhlond		 56 150 - 151
(Isopropanol)
f) 9-^3-[/t-(2-Kethoxy-phenoxy!iothyl)-pipen'dino]-prooyl^-?d"nin
aus
Adenin und 3-[4-(2-Hethoxy-phenoxymethy1)-piperidino]-propylch'lond		 52 IH - 1Ί5
(Isopropanol)
g) 9-£3-[4-(3-Methoxy-ph8noxyiJiethyl)-piperidino]-propylJ-adenin
aus
Adenin und 3-[4-(3-Hethoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propy1ch]orid		 30 153 - 155
(Isopropanol)
h) 9^3_[4.(4-Kethoxy-phenoxyi5ethyl)-piperidino]-propy1?-adenin
aus
Adenin und 3-[^-(ii-Hethoxy-phenoxyiiiethy1)-piperidino]-propylchlorid		 66 159 - 161
(Isopropanol)
i) 9-{3-[ii-(2-Hethyl-phenoxyiiiethyl)-piperidino]-propyJ-adenin
aus
Adenin und 3-[4-(2-Hethyl-phenoxynethyl)-piperidino]-propylchlorid		 38 H3 - 145
(Isopropanol)
j) N*-Hethy1-9-[3r-(4-phenoxyniethy1-piperidino)-propyl]-adenin
aus
N'-Hethyladenin und 3-(2i-PhenoxyBethy1-piperidino)-propylchlorid		 50 148 - 149
(Isopropanol)
k) N'-Hethyl-9-{3-[^-(4-f1uor-phenoxyi«ethyl)-piperidino]-propylJ-adenin
aus
K'-Hethyladenin und 3-[/K(/t-Fluor-phenoxyisethyl)-piperidino]-
propylchiorid		 61 142 - 143
(Isopropanol)
709/819/1081
D Bezeichnung
N6-Aethyl-9-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-adenin
aus
N6-Aethyladenin und 3-('i-rhcnoxyciethyl-piperidino)-propylchlorid		 Ausbeute %
27		 Schmelzpunkt °C
(lösungsmittel)
92-93
(Essigester)
m) NMethyl-9-{3-[4-(Wluor-phenoxymethy1)-piperidino]-propy\£-
adenin aus
Ns-Aethyladenin und 3-['i-('i-Fluor-phenoxyraGlhyl)-piperidino]-
propykhlorid		 35 100 - 102
(Essigester/Ligroin)
η) N6-(2-Hydroxye,'thyl)-9-[3-(/i-phGnoxyraethy1-piperidino)-propyi]-
adenin aus
N6-(2-Hydroxyaethyl)-adenin und 3-(4-Phenoxyrcethyl-piperidino)-
propylchlorid		 30 82 - 84
(Diaethylaether)
ο) N6-n-Propyl-9-[3-(A-phenoxyii!cthy1-piperidino)-propyl]-adenin
aus
Ns-n-Propy1adenin und 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid		 3A 62 - 63
(Cyclohexan)
P) Ns-n-Propyl-9-£3-[^-(it-fluor-phenoxyinethyl)-piperidino3-propylJ-
adenin aus
fi6-n-Propyl;'denin und 3-[/(-(/t-Fluor-phenoxynisthy1)-piperidinol-
propylchlorid		 30 70 - 71
(Diaethylaether)
q) 6-0iiiiethylamino-9-[3-(A-plienoxyinethyl-piper idino)-propyl]-purin
aus
6-Diraethylänrino-purin und 3-('t-Phenoxymethyl-piperidino)-
propylchiorid		 A3 76 - 77
(Essigester/Ligroin)
r) 6-Pyrrolidino-9-[3-(4-phenoxyiüethyl-piperidino)-propylj-purin
aus
6-Pyrrolidino-purin und 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-
propykhiorid		 33 91 -92
(Essigester/Ligroin)
709819/1081
Beispiel
-9-^3-[4-(4-fluor-phenoxymethyl)-piporidino ]-propy leaden in
Zu der Loesung von 1.15 S (O.O5 mol) Natrium in 200 ml Isopropanol gibt man 9·55 S (θ·Ο5 mol) K6-η-Butyladenin, erhitzt 10 Minuten zum RueckflußG, kuehlt ab und fuegt 22.8 g (O.O8 mol) 3-[4-(4-Fluorphenoxymothyl)-piperidino]-propylchlorid in 50 ml Isopropanol zu. Nach 6 Stunden Rueckfluss engt man im Yakuum ein, nimmt in Methylenchlorid auf, waescht mit 2 N Natronlauge und anschliessend mit Wasser, trocknet ueber Natriumsulfat, engt ein, nimmt den Rueckstand in Aceton auf und versetzt mit ueberschuessiger gesaettigter aetherischer GhlorwasserstofflooGung. Das ausfallende Salz wird aus Isopropanol umkristallioiert.
Man erhaelt I4.6 g N6-η-Butyl-9-£5-[4-(4-fluo^-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl^-adenin-dihydrochlorid (57 <?o d. Th.) vom Schmp. 180 - 1820C.
In analoger Veise erhaelt man:
a) Bezeichnung
N6-lsopropyl-9-[3-(ii-phenoxyisethy1-pipendino)-propyi]-adenin
aus
NMsopropyladenin und 3-(<KPhenoxymethyl-piperidino)-propy1chlorid		 Ausbeute %
33		 Schmelzpunkt 0C
(Loesungsniittel)
Dihydrochlorid 196-198
(Isopropanol/Diaethyl-
aether)
b) N*-n-Buty l-9-[3-( A-phenoxynethy 1-pi per i di no)-propyi[.adeni η
aus
N'-n-Butyladenin und 3-(^-Phenoxymethyl-piperidino)-propy1ch1orid		 32 Oihydrochlorid 201-202
(Aethanol/Oiaethylaether)
c) N'-Cycl ohexyl -9-[3- (4-phenoxy methyl -pi peri di no) -propy lj-adenin
aus
{!'-Cyclohexyladenin und 3-(A-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid		 36 Oihydrochlorid 190-192
(Aethanol/Di aethylaether)
709819/1081
25500QO
Beispiel
K6 -n-Propyl-9- Γ 3~ ( 4-pheno3Trao thyl-p.ipejridinoj -propyl 1 -adenin
Zu einer Loesung von 11.6 g (O.O5 mol) 6-Chlor-9-[3-(4-pfcenoxymethylpipcridino)-propyl]-purin in 100 ml n-Propanol fuegt man 50 ral n-Propylamin und erhitzt 6 Stunden zum Rueckfluss. Darauf wird im Vakuum eingeengt lind der Rue ck st and mit' Aether extrahiert, llach Abdampfen des LoeEsungsmittels und Uralcristallisation a\is Cyclohexan erhaelt man 9-1 S N6-n-Propyl-9-[5--(4-phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-adenin (74 $ d. Th.) vom Schr/ip. 62 - 630C.
Das als AußgangEmaterial vorv/endete 6-Chlor-9-[3-(4-pb-enoxymethylpiperidino)-propyl]-purin wird auf folgende Weise erhalten:
Eine Mischung von I5.4 g (O.l mol) 6-Chlorpurin, 75 al Ν,ΐϊ-Dimethylformamid, IJ.8 g (O.l mol) Kaliumcarbonat und 26.8 g (O.l mol) 3-(4-Pkenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid erwaennt man 6 Stunden unter Ruehren auf 400C. Darauf versetzt man mit Wasser} extrahiert mit Esßigester, trocknet, engt ein und kristallisiert aus Eesigester/ Ligroin um.
Man erhaelt 16.2 g 6-Chlor-9-[3-(4-phenoxyiaethyl-piperidino)~propyl]-purin (42 $ d. Th.) vom Schmp. 95 - 96°C.
709819/1081
•Λ*·
Beispiel 4
Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
Zusammensetzung:
25 g Wirkstoff gemäß einem der Beispiele
150 g Milchzucker
lOO g Polyvinylpyrrolidon-Lösung (5%ig in Wasser)
5 g Magnesiumstearat
15" g Natrium-ainylopektinglykolat
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker sorgfältig in einem Kneter vermischt, mit der Lösung des Polyvinylpyrrolidons
durchfeuchtet und die entstehende Masse durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,9 mm gestrichen. Die entstehenden Granulen werden getrocknet und durch ein Sieb mit 1,2 mm
Maschenweite von Grobcinteilen und durch ein Sieb von 0, 6 mm Maschenweite von Staubanteilen befreit:
Diese Granulen können direkt in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt (180 mg/Kapsel) und verabfolgt werden.'
Die Granulen können weiterhin mit dem Magnesiumstearat und Natrium-amylopektinglykolat vermischt und zu Tabletten verpreßt werden.
Durchmesser der Tabletten 8 mm, Gewicht 200 mg, Härte 2,0 kg, Wirkstoff 25 mg/Tablette.
709819/1081

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    Purin-Derivate der allgemeinen Formel I
    CIJ2 -CH2 -CH2 -N VcH2 -0
    in welcher
    R, Viasserstoff oder eine niedere AIky!-Gruppe,
    R„ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-Gruppe, die gegebenenfaills durch Hydroxyl substituiert sein kann, oder eine Cycloalkyl-Gruppe, wobei R, und R_ auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können,
    R_ Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Gruppe
    .bedeuten, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
    709 819/1081 original inspected
    255QQQ0
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Purin-Derivaten der allgemeinen Formel I
    CH2-OH2-OIL1-H
    in welcher
    R1 Wasserstoff oder eine niedere hIky!-Gruppe,
    R~ Viasserstoff, eine niedere Älkyl-Gruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiert sein kann, oder eine Cycloalkyl-Gruppe, wobei R, und R^ auch z-UG-uumViC-n mit dem Sticlistoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können,
    R3 Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Gruppe
    .bedeuten, sowie deren Salze mit pharniakologisch. verträglichen Säuren,
    dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (II),
    709819/1081
    255000Q
    in der R
    Λ einen reaktiven Rest oder die; -N -Gruppe, in welcher R, und R^ die obemjenannte Bedeutung hubon,
    bedeuten,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    X-Cn2-G)In-CIi2-Y ■ (III),
    in der
    X und Y reaktive Reste bedeuten
    und einer Verbindung der allgemeinen Formel TV
    /—ν
    in welcher
    R3 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
    wobei für den Fall, daß A eine reaktive Gruppe
    ^Ri bedeutet, die -w -Gruppe nachträglich ein-
    R2 geführt werden muß
    und anschließend das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
    709819/1081
  3. 3. Verwendung von Substanzen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiallergischer entzündungswidriger, antiödematöser und antihypertensiver Wirkung.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen
    709819/1081
DE19752550000 1975-11-07 1975-11-07 Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2550000A1 (de)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752550000 DE2550000A1 (de) 1975-11-07 1975-11-07 Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
ZA766380A ZA766380B (en) 1975-11-07 1976-10-25 New piperidinoalkyl derivaties of purines
CA264,609A CA1062708A (en) 1975-11-07 1976-10-28 Piperidinoalkyl derivatives of purines
IE2395/76A IE43780B1 (en) 1975-11-07 1976-10-29 Piperidinoalkyl derivatives of purines
HU76BO1638A HU176481B (en) 1975-11-07 1976-11-01 Process for preparing 9-/3-/4-phenoxy-methyl-piperidino/-propyl/-anenine derivatives
US05/737,507 US4086347A (en) 1975-11-07 1976-11-02 9-[3-(4-Phenoxymethylpiperidino)-propyl]-adenines
SU762415647A SU683623A3 (ru) 1975-11-07 1976-11-02 Способ получени производных пурина или их солей
DK494976A DK138077C (da) 1975-11-07 1976-11-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl)-adeniner
SE7612235A SE423902B (sv) 1975-11-07 1976-11-03 Forfarande for framstellning av purinderivat
CH1385676A CH624405A5 (de) 1975-11-07 1976-11-03
FI763149A FI763149A (de) 1975-11-07 1976-11-03
DD195609A DD126941A5 (de) 1975-11-07 1976-11-04
GB45917/76A GB1510764A (en) 1975-11-07 1976-11-04 Piperidinoalkyl derivatives of purines
BE172069A BE847974A (fr) 1975-11-07 1976-11-04 Nouveaux derives de la purine et procede pour leur preparation,
JP51133140A JPS5259187A (en) 1975-11-07 1976-11-05 Production of novel purine derivative and medicine containing same with antiiallergic * antiiinflammatory * antiiulcer and hypotensive action
LU76142A LU76142A1 (de) 1975-11-07 1976-11-05
IT29085/76A IT1063616B (it) 1975-11-07 1976-11-05 Derivati purinici e processo per la loro preparazione
AT823876A AT344726B (de) 1975-11-07 1976-11-05 Verfahren zur herstellung von neuen 9-substituierten adeninen und deren saeureadditionssalzen
NL7612287A NL7612287A (nl) 1975-11-07 1976-11-05 Nieuwe purinederivaten en werkwijzen voor hun bereiding.
FR7633390A FR2330402A1 (fr) 1975-11-07 1976-11-05 Nouveaux derives de purine et leur procede de preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752550000 DE2550000A1 (de) 1975-11-07 1975-11-07 Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2550000A1 true DE2550000A1 (de) 1977-05-12

Family

ID=5961168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752550000 Withdrawn DE2550000A1 (de) 1975-11-07 1975-11-07 Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4086347A (de)
JP (1) JPS5259187A (de)
AT (1) AT344726B (de)
BE (1) BE847974A (de)
CA (1) CA1062708A (de)
CH (1) CH624405A5 (de)
DD (1) DD126941A5 (de)
DE (1) DE2550000A1 (de)
DK (1) DK138077C (de)
FI (1) FI763149A (de)
FR (1) FR2330402A1 (de)
GB (1) GB1510764A (de)
HU (1) HU176481B (de)
IE (1) IE43780B1 (de)
IT (1) IT1063616B (de)
LU (1) LU76142A1 (de)
NL (1) NL7612287A (de)
SE (1) SE423902B (de)
SU (1) SU683623A3 (de)
ZA (1) ZA766380B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0003558A1 (de) * 1978-02-02 1979-08-22 Roche Diagnostics GmbH 9-(3-Piperidinopropyl)-purin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0021103A1 (de) * 1979-05-31 1981-01-07 Roche Diagnostics GmbH Theophyllin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU76148A1 (de) * 1976-11-08 1978-07-10
CH648559A5 (de) * 1981-07-20 1985-03-29 Siegfried Ag Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung.
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
DE3529497A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-26 Boehringer Mannheim Gmbh N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2741881B1 (fr) * 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
WO2014135473A1 (en) * 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2245061A1 (de) * 1972-09-14 1974-03-28 Boehringer Mannheim Gmbh Derivate des adenins
DE2401254A1 (de) * 1974-01-11 1975-11-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue derivate von n hoch 6-substituierten adeninen

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0003558A1 (de) * 1978-02-02 1979-08-22 Roche Diagnostics GmbH 9-(3-Piperidinopropyl)-purin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0021103A1 (de) * 1979-05-31 1981-01-07 Roche Diagnostics GmbH Theophyllin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK138077C (da) 1978-11-27
SU683623A3 (ru) 1979-08-30
ZA766380B (en) 1977-11-30
HU176481B (en) 1981-03-28
IE43780B1 (en) 1981-05-20
CA1062708A (en) 1979-09-18
DD126941A5 (de) 1977-08-24
SE423902B (sv) 1982-06-14
GB1510764A (en) 1978-05-17
LU76142A1 (de) 1977-05-18
IE43780L (en) 1977-05-07
CH624405A5 (de) 1981-07-31
DK138077B (da) 1978-07-10
US4086347A (en) 1978-04-25
FR2330402A1 (fr) 1977-06-03
SE7612235L (sv) 1977-05-08
NL7612287A (nl) 1977-05-10
DK494976A (da) 1977-05-08
FR2330402B1 (de) 1980-03-07
BE847974A (fr) 1977-05-04
IT1063616B (it) 1985-02-11
AT344726B (de) 1978-08-10
ATA823876A (de) 1977-12-15
JPS5259187A (en) 1977-05-16
FI763149A (de) 1977-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2755752C2 (de)
DE3529497A1 (de) N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69101067T2 (de) Aminomethylpiperidinderivate, deren Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.
EP0674638B1 (de) Substituierte triole
DE2918261C2 (de)
DE2550000A1 (de) Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2340873A1 (de) Morpholinderivate
CH649995A5 (de) Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten.
DE3856501T2 (de) Schlafverbesserungsmittel
DE69310904T2 (de) Verbrückte bis-aryl-carbinol-derivate, zusammensetzungen und ihre verwendung
DE10036818A1 (de) Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
DE69406678T2 (de) Heterozyclische amine mit zns-wirksamkeit
DE2334009A1 (de) Purin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP0003558B1 (de) 9-(3-Piperidinopropyl)-purin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0262395A2 (de) Sulfonamido-äthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69106323T2 (de) Imidazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammenstellungen.
EP0064255A1 (de) Benzopyranylether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Zwischenprodukte
EP0088986B1 (de) Bicyclische Phenolether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT363074B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazolen und ihren salzen
DE2747987C2 (de)
DE2922159A1 (de) Neue xanthin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2313256B2 (de) 1 ^-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1468135A1 (de) Organische Amine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2656227C2 (de) Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2&#39;-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
AT390062B (de) Verfahren zur herstellung von neuen trifluormethyl substituierten tetracyclischen chinazolinonen und ihrer saeureadditionssalze

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination