DE2541184C2 - (+)- und (-)-N-(2-Benzhydryl-äthyl)-N-(1-phenyl-äthyl)-amine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
(+)- und (-)-N-(2-Benzhydryl-äthyl)-N-(1-phenyl-äthyl)-amine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft (+)- und (—)-N-(2-Benzhydryl-äthyl)-N-(l-pheny!-äthyl>-amine und deren Salze sowie
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Das racemische N-(2-Benzhydryl-äthyl)-N-(l-phenyl-äthyl)-amin wird unter der Bezeichnung Phendilin in
steigendem Maße in der Praxis zur Behandlung von Angina pectoris bzw. zur Nachbehandlung von Herzinfarkt-Patienten angewendet. Phendilin wird auch zur Prophylaxe dieser Krankheiten eingesetzt. Die pharmakologische Wirkung des Phendilins beruht teilweise auf einer Anregung des Stoffwechsels des Herzmuskels, teilweise
auf einer Verbesserung der Blutversorgung der ischämischen Gebiete.
Ein Verfahren zur Herstellung des Phendilins ist in der HU-PS 1 50 534 beschrieben. Die Verbindung hat ein
Asymmetriezentrum und liegt daher in Form eines aus rechts- und linksdrehenden optischen Antipoden bestehenden Recemats vor. Die Reindarstellung der Antipoden bzw. deren Trennung hat für biologische Untersuchungen Bedeutung. Die naheliegendste Lösung dafür beruht in der Racemattrennung der racemischen Base mit
Hilfe einer optisch aktiven Säure. Die Phendilin-Base bildet jedoch mit den hierfür in Frage kommenden optisch
aktiven Carbonsäuren keine Salze. Aber auch wenn das Problem der Racemattrennung gelöst wäre, so besteht
doch keine Möglichkeit die absolute Konfiguration des Endproduktes zu bestimmen.
Die Erfindung beruht auf dem Grundgedanken, das Phendilin aus optisch aktivem 1-Phenyl-äthylamin mit
definierter absoluter Konfiguration mittels einer Synthese aufzubauen, die das Asymmetriezentrum nicht berührt Bei der Ausführung der Synthese gemäß Erfindung werden nur Verfahrensschritte angewandt, die nicht
mit der Gefahr einer Racematbildung verbunden sind. Das Verfahren der oben angegebenen HU-PS 1 50 534
geht zwar auch vom 1-Phenyl-äthylamin aus, verläuft jedoch über die Schiffsche Base, die prinzipiell einer
Tautomerie unterliegen kann. Aus diesem Grunde ist dieser Weg zur Herstellung der optisch aktiven Derivate
nicht geeignet
Die Erfindung betrifft ein Verfahrer, zur Herstellung von (+)- oder (—)-N-(2-BenzhydryI-äihyl)-N-(l-phenyläthyl)-amin und seinen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder
( + )- bzw. (—)-1-Phenyl-äthylamin mit einem reaktionsfähigen Ester des 3,3-Diphenyl-propylaIkohols umsetzt
oder( + )- bzw. (—)-N-(l-Phenyl-äthyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamid mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene optisch aktive Amin in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Verfahren der Erfindung liefern äußerst reine Produkte, was für die Erforschung der biologischen
Möglichkeiten einer Anwendung von hoher Bedeutung ist. So können z. B. markierte Moieküle hergestellt
so werden.
Als reaktionsfähiger Ester des 3,3-DiphenyIpropylalkoiiols werden zur Umsetzung mit dem ( + )- oder
(—)-l-Phenyl-äthylamin zweckmäßig die Halogenide oder Sulfonsäureester verwendet. Besonders geeignet sind
33-Diphenyl-propylbromid oder 3,3-Diphenyl-propan-l-ol-tosylat Als Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe, Ketone, vorzugsweise Aceton, oder niedere Alkohole verwendet werden. Gegebenenfalls werden auch
Säureakzeptoren, z. B. Hydrogencarbonate oder Carbonate, eingesetzt. Als Reaktionsmedium dient zweckmäßig Toluol.
Die Reduktion von( + )- bzw.(—)-N-(l-Phenyl-äthyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamid mit komplexen Metallhydriden wird vorzugsweise mit Lithium-Aluminium-Hydrid ausgeführt und als Reaktionsmedium wird zweckmäßig Dioxan verwendet.
ω Die mit dem beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen können gewünschtenfalls zu ihren Salzen
umgesetzt werden.
So kann das ( + )- bzw. (-)-N(2-Benzhydryl-äthyl)-N-(l-phenyl-äthyl)-amin mit anorganischen oder organischen Säuren zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind: Salzsäure,
Bromwasserstoff. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und organische Sulfonsäure. Die Salzbildung
kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung des Amins mit etwa der äquimolaren Menge der entsprechenden Säure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die optisch aktiven N-(2-Benzhydryl-äthyl)-N-(l-phenyl-äthyl)-amine und deren Salze besitzen wertvolle
pharmakodynamische Eigenschaften und können sowohl zur Behandlung wie auch zur Prophylaxe von Angina
pectoris und anderen Herzkrankheiten verwendet werden.
Eine Obersidht über die pharmakologischen Wirkungen des racemischen Phendilins im Vergleich mit den
optisch aktiven Antipoden geben die Tabellen 1 und 2.
| Tabelle 1 | Spasmolyse gegen | Femorafis- | Blutdruck | Hypnotische | Inotropie |
| Phendilin | BaCb am isoL | Strömung | (A. fern.) | Wirkung | amisoL |
| Meerschw. Ileum | an narkotisienen Katzen | Hexobarbital- | Ratten | ||
| (% Kontrolle) | (% Kontrolle) | Potenzierung | herzen | ||
| (% Kontrolle) | (% Kontr.) | ||||
Racemat -48%
L-(-)-Verbindung -44% D-(+)-Verbindung -53%
+ 14% 0 35%
-30%
-44%
-19%
-44%
-19%
26%
123%
-22%
+ 12%
10
Verwendete Dosen nach Fr. Messmer für Untersuchungen bei
Meerschweincheiilleum: BaCl20,001%ig
narkotisierter Katze: i mg/kg L v.
durch Hexobarbital hypnotisierter Maus: 2 mg/kg per os
Rattenherz: 0,001 %ig.
20
25
30
35
(% Kontr.) (mg/kg)
anlagonismus Antagonismus/ am isoliert. Meerschw.
am isoliert Hypermotilität Meerschw. Broncho-
(% Kontr.) (% Kontr.) (% Kontr.)
| Racemat | 61% | O | 1020 | -45% | 55% | -57% | -30% |
| L-(-)- | 185% | + | 918 | -75% | 79% | -53% | -19% |
| Verbindung | |||||||
| D-( + )- | O | + | 2514 | -97% | 82% | -49% | -10% |
| Verbindung |
Verwendete Dosen nach Fr. Messmer für Untersuchungen bei
Reserpin-Antagonismus (Maus):
Nikotin-Antagonismus:
Amphetamin-Antagonismus (Maus):
Histamin-Antagonismus (Meerschweinchen Ileum):
Histamin- Antagonismus (Meerschweinchen-Broncho-Konstriktion):
mg/kg per os
0,001 %ig
mg/kg per os
0,001 %ig
g/kg i. v.
Die Tabellen zeigen, daß der (+)-Antipode weniger toxisch ist und eine bessere Wirkung als das Racemat und
teilweise als der (- )-Antipode aufweist.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff ( + )- oder (-)-N-(2-Benzhydryläthyl)-N-(l-phenyl-äthyl)-amin
und geeignete inerte feste oder flüssige Trägerstoffe enthalten. Die Präparate können in fester (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien) oder flüssiger Form (z. B. Lösungen, Emulsionen,
Suspensionen) vorliegen. Als Träger können z. B. Wasser, Polyalkylenglykole, Stärke, Magnesiumstearat
und Calciumcarbonat verwendet werden. Die Präparate können ferner auch Hilfsstoffe (z. B. Dispergiermittel,
Emulgiermittel und Puffer) und/oder weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen enthalten.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt nach den in der pharmazeutischen Industrie üblichen
Methoden.
Die Verfahren der Erfindung werden durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
40
45
50
55
60
733 g (0,02 Mol) l,l-Diphenyl-propan-3-ol-tosylat und 4,85 g (0,04 Mol) (-)-l-Phenyl-äthylamin werden in
50 ml abs. Alkohol gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt, nach dem Entfernen des Lösungsmittels
der Eindampfrückstand in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 300 ml Wasser gewaschen. Die 65
organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Den Eindampfrückstand löst man
in 40 ml Äthylacetat und stellt mit salzsaurem Äthylacetat auf pH 2 ein. Es werden 4,98 g (-)-N-(2-Benzhydryläthyl)-N-(l-phenyl-äthyl)-amin-Hydrochlorid
erhalten. Das aus abs. Alkohol umkristallisierte Produkt schmilzt
beil96bisl97°C.
Spezifischer Drehwinkels? = -33° (c = 2%, Methanol).
Analyse für C23H26NCI (M = 351,91)
Analyse für C23H26NCI (M = 351,91)
Berechnet, %:
C 78,49 H 7,44 N 338 Cl 10,07
Gefunden, Vo:
C 78,48 Η'ί6 Ν 3,91 Cl 9,95.
Gefunden, Vo:
C 78,48 Η'ί6 Ν 3,91 Cl 9,95.
733 g (0,02 Mol) l,l-Diphenyl-propan-3-ol-tosylat und 4,85 g (0,04 Mol) (+)-l-Phenyl-äthylamin werden in
50 ml abs. Alkohol gelöst Die Lösung wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt, nach dem Entfernen des Lösungsmittels
der Eindampfrückstand in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 300 ml Wasser gewaschen. Die
organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Den Eindampfrückstand löst man
in 40 ml Äthylacetat und stellt mit salzsaurem Äthylacetat auf pH 2 ein. Es werden 43 g ( + )-N (2-BenzhydryläthyI)-N-(l-phenyl-äthyl)-amin-Hydrochlorid
erhalten. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus abs. Alkohol bei 196 bis 197° C
Spezifischer Drehwinke!: [x]f = +33C (c = 2%, Methanol).
Analyse für C23H26NCl (M = 35131)
Analyse für C23H26NCl (M = 35131)
Berechnet, Vo:
C 78,49 H 7,44 N 3,98 Cl 10,07
Gefunden, Vo:
C 7831 H 7,42 N 336 Cl 10,13.
43 g (0,118 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 200 ml abs. Dioxan suspendiert und zu der erhaltenen
Suspension in kleinen Portionen 6,59 g (0,02 Mol) ( + )-N-(l-PhenyI-äthyl)-33-diphenyl-propionsäureamid gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt und dann auf 15 bis 200C gekühlt. Bei dieser
Temperatur gibt man tropfenweise zuerst 43 ml Wasser, dann 4,5 ml lO°/oige Natronlauge und schließlich noch
30 ml Wasser zu. Der anorganische Niederschlag wird abgesaugt und die Lösung unter vermindertem Druck
eingedampft. Den Eindampfrückstand löst man in 40 ml Äthanol und stellt den pH-Wert der Lösung mit
salzsaurem Äthylacetat auf 2 ein. Man erhält 5,8 g ( + )-N-(2-Benzhydryl-äthyI)-N-( 1 -phenyl-äthyl)-amin-Hydrochlorid,
das ..ach Umkristallisieren aus abs. Alkohol bei 196 bis 197° C schmilzt.
Analyse 7OrC23H26NCI (M = 351,91).
Berechnet, %:
C 78,49 H 7,44 N 3,98 Cl 10,07
Gefunden, Vo:
C 78,45 H 7,40 N 335 Cl 10,10.
Spezifischer Drehwinkel:[λ]? = + 330C (c = 2%. Methanol).
Die Ausgangsverbindung wird in folgender Weise hergestellt:
3,63 g (0,03 Mol ( + )-1-Phenyl-äthylamin werden in 100 ml übe<- Calciumchlorid getrocknetem Aceton gelöst
und der Lösung 232 g (0,03 Mol) Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Zu der erhaltenen Suspension wird unter
Rühren eine Lösung von 232 g (0,03 Mol) 33-Diphenyl-propionsäurechlorid in 25 m! wasserfreiem Aceton
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 28°C 30 Minuten gerührt und dann in 300 ml Wasser gegossen.
Innerhalb kurzer Zeit scheidet sich ein kristalliner Niederschlag ab. Dieser wird abgesaugt, mit 25 ml Wasser
gewaschen, getrocknet und aus 50 m! Cyclohexan umkristallisier;. Fs werden 6,55 g ( + )-N-(l-PhenyI)-äthyI)-33-diphenyl-propionsäureamid
erhalten, das nach Umkristallisieren aus Cyclohexanon bei 99 bis 1030C schmilzt.
Spezifischer Drehwinkels? = +39°.
Analyse für C23H23NO (M = 329,42)
Analyse für C23H23NO (M = 329,42)
Berechnet, %: C 83,45 H 7,03 N 4,25
Gefunden. %: C 83.'. 2 H 636 N 4.23.
Gefunden. %: C 83.'. 2 H 636 N 4.23.
Es wird Inderin Beispiel 3 angegebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 6,59 g (0,02 Mol) (—)-N-(I-PhenyI-äthyl-3,3-diphenyl-propionsäureamid verwendet werden. Man erhält
5,8g (—)-N-(2-Benzhydryl-äthyl)-N-(l-phenyl-äthyl)-amin-Hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus abs. ;
Alkohol bei 196 bis 197°C schmilzt.
2,78 g (0,023 Mol)(—)-l-Phenyl-äthylamin werden in 100 ml über Calciumchlorid getrocknetem Aceton gelöst
und der Lösung 1,93 g (0,023 Mol) Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Der erhaltenen Suspension wird unter
Rühren eine Lösung von 5,6 g (0,023 Mol) 3,3-Diphenyl-propionsäurcchlorid in 20 ml wasserfreiem Aceton
tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 28°C eine halbe Stunde gerührt und dann in 300 ml
Wasser gegossen. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert. mit 25 ml Wasser gewaschen, getrock- ι ί
net und aus 40 ml Cyclohexan umkristallisicrt wird. Man erhält 5,00g ( — )-N-(l-Phenyl-äthyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamid, das bei 99 bis 103°C schmilzt.
Berechnet, %: C 83,85 H 7,03 N 4,25
Gefunden. %: C 83,79 H 6,98 N 4,19.
Claims (1)
- Patentansprüche:l.(+)-N-(2-Benzhydryl-äthyl)-N-(l-phenyl-äthyl)-amin und seine Salze. 2.(_)-N-{2-Benzhydryl-äthyl)-N-(l-phenyl-äthyl)-amin und seine Salze.3. Verfahren zur Herstellung von (+)-N-{2-Benzhydryl-äthyl)-N-(l-phenyläthyl)-amin und seinen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder (+)-l-Phenyl-äthylamin mit einem reaktionsfähigen Ester des 33-Diphenyl-propylalkohols umsetzt oder (+)-N-{l-PhenyI-äthyl)-33-diphenylpropionsäureamid mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene optisch aktive Amin in ein Säureadditionssalz überführtίο 4. Verfahren zur Herstellung von (—)-N-{2-Benzhydryl-äthyl)-N-(l-phenyläthyl)-amin und seinen Salzen,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise (—)-l-Phenyläthylamin mit einem reaktionsfähigen Ester des 3,3-Diphenyl-propyIalkohols umsetzt oder (—)-N-(l-Phenyl-äthyl)-33-diphenyl-propionsäureamid mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene optisch aktive Amin in ein Säureadditionssalz überführt.5. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff (+)- oder (—)-N-(2-Benzhy dryl-äthyl)-N-(l-phenyl-äthyl)-amin oder dessen Säureadditionssalz und geeignete inerte feste oder flüssige Trägerstoffe enthalten.
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