DE2438099A1

DE2438099A1 - 1H-2,1,4-Benzothiadiazin-3-yl-carbamates - with anthelmintic, fungicidal and acaricidal activity

Info

Publication number: DE2438099A1
Application number: DE2438099A
Authority: DE
Inventors: Heinrich Dr Koelling; Herbert Dr Thomas; Arno Dr Widdig; Hartmund Dr Wollweber
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-08-08
Filing date: 1974-08-08
Publication date: 1976-02-19

Abstract

of formula (I) are new: (where R and R1 are H, opt. substd. alkyl, halogen, haloalkyl, opt. substd. alkoxy, NO2, opt. substd. amino, CN, or opt. substd. alkoxycarbonyl; R2 is opt. substd. alkyl, alkenyl or alkynyl; R3 is H, opt. substd. acyl or opt. substd. alkoxycarbonyl; X is O or S). (I) are anthelmintics active against nematodes and cestodes, and also have fungicidal and acaricidal activity.

Description

Substituierte Benzothiadiazinyl-carbamidsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe substituierter 1H-2.1.4-Benzothiadiazinyl-carbamidsäureester, deren Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Anthelmintika.Substituted benzothiadiazinyl carbamic acid esters, process for their Production and their use as medicaments The present invention relates to a group of substituted 1H-2.1.4-Benzothiadiazinyl-carbamidsäureester, whose Manufacture and their use as medicaments, in particular as anthelmintics.

Es ist bereits bekannt geworden, daß 1H-2.1.4-Benzothiadiazinylcarbamidsäureester der Formel in der A eine Alkyl- oder eine Allylgruppe und B Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeuten kann, n für 0 oder 1 und C für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl steht (siehe DT-OS 2 108 461) oder für Benzoyl oder Phenylsulfonyl steht (siehe DT-OS 2 215 733) eine anthelmintische Wirkung aufweisen, die jedoch derjenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen unterlegen ist.It has already become known that 1H-2.1.4-Benzothiadiazinylcarbamic acid esters of the formula in which A can denote an alkyl or an allyl group and B denotes hydrogen or an acyl group, n denotes 0 or 1 and C denotes hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl (see DT-OS 2 108 461) or denotes benzoyl or phenylsulfonyl stands (see DT-OS 2 215 733) have an anthelmintic effect, which, however, is inferior to that of the compounds according to the invention.

Es wurde gefunden, daß die neuen substituierten 1H-2.1.4-Benzothiadiazinyl-carbamidsäureester der Formel in welcher R und R1 gleich oder voneinander verschieden sein können und für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, Cyan, gegebenenfalls substituiertes Carbalkoxy stehen, R2 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, R3 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Acyl, gegebenenfalls substituiertes Carbalkoxy steht und X für ein Sauerstoff-oder ein Schwefelatom steht sehr gute anthelmintische Wirkung aufweisen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam gegen Fungi und Milben.It has been found that the new substituted 1H-2.1.4-benzothiadiazinyl carbamic acid esters of the formula in which R and R1 can be the same or different and represent hydrogen, optionally substituted alkyl, halogen, haloalkyl, optionally substituted alkoxy, nitro, optionally substituted amino, cyano, optionally substituted carbalkoxy, R2 represents optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, R3 represents hydrogen, optionally substituted acyl, optionally substituted carbalkoxy and X represents an oxygen or a sulfur atom have very good anthelmintic effects. In addition, the compounds according to the invention are effective against fungi and mites.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die substituierten 1H-2.1.4-Benzothiadiazinyl-carbamidsäureester der Formel I erhält, wenn man a) ein o-Nitrophenylthioallophanat der Formel in der R, R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetalldithionit in alkalischer Lösung reduziert, oder wenn man b) ein o-Aminophenylthioallophanat der Formel in der R, R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Oxidationsmittel umsetzt, und gegebenenfalls die nach Verfahren a) und b) erhaltenen Verbindungen der Formel I, in der R3 für Wasserstoff steht, mit acylierenden oder alkoxycarbonylierenden Agentien behandelt, und/oder gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.It has also been found that the substituted 1H-2.1.4-benzothiadiazinyl carbamic acid esters of the formula I are obtained if a) an o-nitrophenylthioallophanate of the formula in which R, R1, R2 and X have the meaning given above, reduced with an alkali metal dithionite in alkaline solution, or if b) an o-aminophenylthioallophanate of the formula in which R, R1, R2 and X are as defined above, are reacted with a suitable oxidizing agent, and if appropriate the compounds of the formula I obtained by processes a) and b), in which R3 is hydrogen, are treated with acylating or alkoxycarbonylating agents , and / or, if appropriate, the compounds of the formula I converted into their physiologically acceptable salts.

Uberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 1H-2.1.4-Benzothiadiazinyl-carbamidsäureester der Formel I eine erheblich höhere anthelmintische Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten und eingangs erwähnten 1H-2.1.4-Benzothiadiazinyl-carbamidsäureester, welche in den deutschen Offenlegungsschriften 2 1o8 461 und 2 215 733 beschrieben werden.Surprisingly, the 1H-2.1.4-benzothiadiazinyl carbamic acid esters according to the invention show formula I has a significantly higher anthelmintic effect than that from the state 1H-2.1.4-Benzothiadiazinyl-carbamic acid ester known in the art and mentioned at the outset, which are described in the German Offenlegungsschriften 2 1o8 461 and 2 215 733 will.

Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.The substances according to the invention thus represent an enrichment for pharmacy represent.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können in tautomeren Formen vorliegen, wie an folgendem allgemeinen Beispiel gezeigt werden soll: Im Anmeldungstext werden die jeweiligen Strukturformeln aus Gründen der Einheitlichkeit in allen Fällen gleichartig formuliert.The compounds of the formula I according to the invention can exist in tautomeric forms, as will be shown in the following general example: In the registration text, the respective structural formulas are formulated in the same way in all cases for reasons of consistency.

Verwendet man bei der Verfahrensvariante a) 4-L12-Nitro-5-(phenylthio)-phenyl~7-3-thioallophansäuremethylester als Ausgangsmaterial, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: Verwendet man bei der Verfahrensvariante b) 4-2-Amino-5-(phenylthio)-phenyl 7-3-thioallophansäuremethylester als Ausgangsmaterial, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: Als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R, R1 und R2 in den Formeln I, II und III steht geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt.If, in process variant a), 4-L12-nitro-5- (phenylthio) -phenyl-7-3-thioallophanoic acid methyl ester is used as the starting material, the course of the reaction can be represented by the following equation: If in process variant b) 4-2-amino-5- (phenylthio) -phenyl 7-3-thioallophanoic acid methyl ester is used as the starting material, the course of the reaction can be represented by the following equation: The optionally substituted alkyl R, R1 and R2 in the formulas I, II and III is straight-chain or branched alkyl having preferably 1 to 6, in particular 1 to 4, carbon atoms. Optionally substituted methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i- and t-butyl may be mentioned as examples.

Als gegebenenfalls substituiertes Alkenyl R2 in den Formeln I, II und III steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.As optionally substituted alkenyl R2 in formulas I, II and III is straight-chain or branched alkenyl with preferably 2 to 6, in particular 2 to 4 carbon atoms.

Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl- (1), Pr openyl- (2) und Butenyl- (3) genannt.Examples are optionally substituted ethenyl, Propenyl (1), Pr openyl- (2) and butenyl- (3) called.

Als gegebenenfaLls substituiertes Alkinyl R2 in den Formeln I, II und III steht geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit vorzugswei£e 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlensto!-atomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthinyl, Priopjnyl-(1), Propinyl-(2) und Butinyl-(3) genannt.Optionally substituted alkynyl R2 in formulas I, II and III is straight-chain or branched alkynyl with preferably 2 to 6, in particular 2 to 4 carbon atoms. Examples are optionally substituted ethynyl, Priopynyl- (1), propynyl- (2) and butynyl- (3) called.

Als g gebenenfElls substituiertes Alkoxy R, R1 in den Formeln I, II und III s teht geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methoxy, Äthox, n- und i-Propoxy und n-, i- und t-Butoxy genannt.Optionally substituted alkoxy R, R1 in the formulas I, II and III s is straight-chain or branched alkoxy with preferably 1 to 6, in particular 1 to 4 carbon atoms. Examples are optionally substituted methoxy, Called ethox, n- and i-propoxy and n-, i- and t-butoxy.

Als gegebenenfalls substituiertes Carbalkoxy R, R1 und in den Formeln t, II und III steht geradkettiges oder verzweigtes Carballoxy mit vorzugsweise 2 bis 7, insbesondere 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Carbomethoxy, Carboäthoxy, Carbo-n- und -ipropyloxy und Carbo-n-, -i- und -t-butyloxy genannt.As optionally substituted carbalkoxy R, R1 and in the formulas t, II and III are straight-chain or branched carballoxy with preferably 2 up to 7, in particular 2 to 5 carbon atoms. Examples may be substituted carbomethoxy, carboethoxy, carbo-n- and -ipropyloxy and carbo-n-, -i- and -t-butyloxy called.

Halogenalkyl R und R1 in den Formeln I, II und III enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen. Beispielhaft seien Trifluormethyl, Chlor-di-fluormethyl, Brommethyl, 2,2,2-Trifluoräthyl und Pentafluoräthyl genannt.Haloalkyl R and R1 in formulas I, II and III preferably contain 1 to 4, especially 1 or 2 carbon atoms and preferably 1 to 5, especially 1 to 3 identical or different halogen atoms, the preferred halogen atoms being Fluorine, chlorine and bromine, especially fluorine and chlorine. Examples are trifluoromethyl, Chlor-di-fluoromethyl, bromomethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and pentafluoroethyl called.

Halogen R und R1 in den Formeln I, II und III steht vorzugsweise für Chlor, Brom und Fluor.Halogen R and R1 in the formulas I, II and III preferably represent Chlorine, bromine and fluorine.

Als gegebenenfalls substituiertes Acyl R3 in den Formeln I, II und III steht geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.As optionally substituted acyl R3 in formulas I, II and III is straight-chain or branched acyl with preferably 1 up to 6, in particular 1 to 4 carbon atoms.

Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Formyl, Acetyl, n-Propionyl, i-Propionyl, n-, i- und t-Butyryl genannt.Examples are optionally substituted formyl, acetyl, n-propionyl, i-Propionyl, called n-, i- and t-butyryl.

Die gegebenenfalls substituierten Reste R, R1, R2 und R3 in den Formeln I, II und III können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft aufgepührt: Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propyloxy und n-, i- und t-Butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Äthylthio, n- und i-Propylthio und n-, i- und t-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor, stehen, wie Trifluormethyl; Hydroxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamino, Methyl-äthyl-amino, n- und i-Propylamino und Methyl-n-butylamino; Carboxyl; Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboäthoxy; Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl und Äthylsulfonyl.The optionally substituted radicals R, R1, R2 and R3 in the formulas I, II and III can be one or more, preferably 1 to 3, in particular 1 or 2 carry the same or different substituents. Examples of substituents are listed: alkyl with preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- and i-propyl and n-, i- and t-butyl; Alkoxy with preferably 1 to 4, especially 1 or 2 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n- and i-propyloxy and n-, i- and t-butyloxy; Alkylthio with preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, n- and i-propylthio and n-, i- and t-butylthio; Haloalkyl with preferably 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms and preferably 1 to 5, in particular 1 to 3 halogen atoms, the halogen atoms are identical or different and as halogen atoms, preferably fluorine, chlorine or Bromine, especially fluorine, such as trifluoromethyl; Hydroxy; Halogen, preferably Fluorine, chlorine, bromine and iodine, especially chlorine and bromine; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl and dialkylamino having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms each alkyl group, such as methylamino, methyl-ethyl-amino, n- and i-propylamino and methyl-n-butylamino; Carboxyl; Carbalkoxy with preferably 2 to 4, in particular 2 or 3 carbon atoms, such as carbomethoxy and carboethoxy; Alkylsulfonyl with preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl.

Die erfindungsgemäß verwendbaren o-Nitrophenylthioallophanate der Formel II sind zum größten Teil bisher noch nicht bekannt.The o-nitrophenylthioallophanates which can be used according to the invention For the most part, Formula II are not yet known.

Sie können durch Umsetzung von o-Nitrophenylanilinen (IV) mit Alkoxycarbonylisothiocyanaten (V) hergestellt werden: Dabei setzt man im allgemeinen 1 Mol der Verbindung IV mit 1 Mol der Verbindung V in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Äther, Benzol, Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C um.They can be prepared by reacting o-nitrophenylanilines (IV) with alkoxycarbonyl isothiocyanates (V): In general, 1 mol of compound IV is reacted with 1 mol of compound V in an inert solvent, for example tetrahydrofuran, ether, benzene, dimethylformamide, at temperatures between 0 and 100.degree.

Die Alkoxycarbonylisothiocyanate der Formel V sind durch Umsetzung von Chlorameisensäureestern mit Kaliumisothiocyanat leicht zugänglich.The alkoxycarbonyl isothiocyanates of formula V are by reaction Easily accessible from chloroformic acid esters with potassium isothiocyanate.

Die erfindungsgemäß verwendbaren o-Aminophenylthioallophanate der Formel III sind zum größten Teil bisher noch nicht bekannt.The o-aminophenylthioallophanates which can be used according to the invention For the most part, Formula III are not yet known.

Sie können aber leicht durch Reduktion der vorgenannten o-Nitrophenylthioallophanate mit geeigneten Reduktionsmitteln, beispielsweise Alkalimetallhydrogensulfid, wie Natriumhydrogensulfid oder mit Zinn-(II)-chlorid und Salzsäure hergestellt werden.But you can easily by reducing the aforementioned o-nitrophenylthioallophanate with suitable reducing agents, for example alkali metal hydrogen sulfide, such as Sodium hydrogen sulfide or with tin (II) chloride and hydrochloric acid.

Bei den Reaktionsvarianten a) und b) kommen neben Wasser alle polaren organischen Lösungsmittel infrage. Vorzugsweise arbeitet man im wässrigen System. In the case of reaction variants a) and b), all polar ones come in addition to water organic solvents. It is preferable to work in an aqueous system.

Als Basen bei der Reaktionsvariante a) kommen vorzugsweise Alkalimetallhydroxide infrage, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid. Alkali metal hydroxides are preferably used as bases in reaction variant a) in question, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide.

Die Feaktionstemperaturen der Reaktionsvarianten a) und b) können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei der Reaktionsvariante a) zwischen etwa 0 und etwa looOC, vorzugsweise zwischen 1o und 30 C. The reaction temperatures of reaction variants a) and b) can can be varied in a larger area. In general, the reaction variant is used a) between about 0 and about 100 oC, preferably between 10 and 30 C.

Bei der Reaktionsvariante b) arbeitet man im allgemeinen zwischen etwa -30 und etwa +looOC, vorzugsweise zwischen -25 und +3o0C. In reaction variant b) one works in general between about -30 and about + 100 oC, preferably between -25 and + 30 oC.

Die Umsetzungen gemäß Reaktionsvarianten a) und b) können bei Normaldruck,aber auch bei überhöhtem Druck durchgeführt werden. The reactions according to reaction variants a) and b) can take place at normal pressure, but can also be carried out with excessive pressure.

Im allgemeinen arbeitet man aber bei Normaldruck. In general, however, one works at normal pressure.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Variante a) setzt man auf 1 Mol Ausgangssubstanz der Formel II zirka 1 - 1,5 Mol Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumdithionit ein.When carrying out the method according to the invention according to the variant a) about 1 - 1.5 moles of reducing agent are added to 1 mole of starting substance of the formula II, preferably sodium dithionite.

Bei der Durchführung der Reaktionsvariante b) setzt man auf 1 Mol Ausgangssubstanz zirka 1 Mol Oxidationsmittel ein. Vorzugsweise dienen als Oxidationsmittel Halogen, beispielsweise Chlor und Brom, N-Halogenverbindungen, beispielsweise N-Halogencarbonsäureamide, N-Halogendicarbonsäureamide, Peroxide, wie Natriumperoxid oder Kaliumperoxid, sauerstoffhaltige Halogensäuren, wie Perchlorsäure, Chlorsäure, Perjodsäure oder Chromsäure. When carrying out reaction variant b), 1 mol is used Starting substance about 1 mole of oxidizing agent. They are preferably used as oxidizing agents Halogen, for example chlorine and bromine, N-halogen compounds, for example N-halocarboxamides, N-halodicarboxamides, peroxides such as sodium peroxide or potassium peroxide, oxygen-containing Halogen acids such as perchloric acid, chloric acid, periodic acid or chromic acid.

Bezüglich der neuen Wirkstoffe sei auf die in den Beispielen 1 bis 4 auf den Seiten 16 bis 27 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I verwiesen. With regard to the new active ingredients, refer to the examples 1 to 4 referenced on pages 16 to 27 of the compounds of general formula I listed.

Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen beispielsweise eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Nematoden und Cestoden: 1. Hakenwürmer (z.B. Bunostomum trigonocephalum)Uncinaria stenocephala).The compounds shown according to the invention are shown in detail for example a surprisingly good and broad action against the following nematodes and cestodes: 1. Hookworms (e.g. Bunostomum trigonocephalum) Uncinaria stenocephala).

2. Trichostrongyliden (z.B. Haemonchus contortus, T ichostrongylus colubriformis, Ostertagia circumcincta, Nippostrongylus muris, Cooperia curticei) 3. Strongyliden (z.B. Oesophagostomum columbianum) 4. Rhabditiden (z.B. Strongyloides ratti) 5. Spulwürmer (z.B. Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ascaris suum) 6. Madenwürmer (z.B. Aspiculuris tetraptera) 7. Heterakiden (z.B. Heterakis spumosa) 8. Peitschenwürmer (z.B. Trichuris muris) 9. Filarien (z.B. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei) .O. Bandwürmer (z.B. Taenia pisiformis, Hymenolepis nana) Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.2. Trichostrongylids (e.g. Haemonchus contortus, T ichostrongylus colubriformis, Ostertagia circumcincta, Nippostrongylus muris, Cooperia curticei) 3. Strongyles (e.g. Oesophagostomum columbianum) 4. Rhabditides (e.g. Strongyloides ratti) 5. Roundworms (e.g. Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ascaris suum) 6. Pinworms (e.g. Aspiculuris tetraptera) 7.Heterakids (e.g. Heterakis spumosa) 8. Whipworms (e.g. Trichuris muris) 9. Filaria (e.g. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei) .O. Tapeworms (e.g. Taenia pisiformis, Hymenolepis nana) The Effect became strong in animal experiments after oral and parenteral administration tested with test animals infested with parasites. The dosages used were tolerated very well by the test animals.

Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.The new active ingredients can be used as anthelmintics in human as well as used in veterinary medicine.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die ueblichen Formulierungen Ubergefthrt werden.The new active ingredients can be added to the customary formulations in a known manner Be transferred.

Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten und dergleichen in Betracht.The new compounds can either be used as such or in combination be used with pharmaceutically acceptable carriers. As dosage forms in combination with various inert carriers come tablets, capsules, granules, aqueous suspensions, injectable solutions, emulsions and suspensions, elixirs, Syrups, pastes and the like.

Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden.Such carriers include solid diluents or fillers, a sterile, aqueous medium and various non-toxic organic solvents and the same. Of course, they can be considered for oral administration upcoming tablets and the like are provided with added sweeteners and the like.

Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den oben genannten Dosierungsspielraum zu erreichen.The therapeutically effective compound should in the aforementioned case in be present at a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to cover the above dosage range to reach.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B.The formulations are prepared in a known manner, e.g. Extension of the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, e.g.

im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.in the case of the use of water as a diluent, if necessary organic solvents can be used as co-solvents.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Oele (z.B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Aethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaolinge, Tonerden,Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Aether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyrinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlau;glsulfat).The following are examples of auxiliary substances: water, non-toxic organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut / sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerine), glycols (e.g. Propylene glycol, polyethylene glycol) and water; solid carriers, such as natural ones Powdered rock (e.g. kaolings, clays, talc, chalk), synthetic Rock flour (e.g. highly dispersed silicic acid, silicates), sugar (e.g. raw, milk and grape sugar); Emulsifiers such as non-ionic and anionic emulsifiers (e.g. polyoxyethylene fatty acid esters, Polyoxyethylene fatty alcohol ethers, alkyl sulfonates and aryl sulfonates), dispersants (e.g. lignin, sulphite waste liquors, methyl cellulose, starch and polyrinyl pyrrolidone) and Lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium sulphate).

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.In the case of oral use, tablets can of course in addition to the carrier substances mentioned, additives such as sodium citrate and calcium carbonate and dicalcium phosphate, together with various additives such as starch, preferably Potato starch, gelatin and the like. Furthermore, lubricants, such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc, are also used for tableting will.

Im Falle wäpriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.In the case of aqueous suspensions and / or elixirs intended for oral use are intended, the active ingredients can be used in addition to the above-mentioned excipients various flavor enhancers or colorings can be added.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.In the case of parenteral use, solutions of the active ingredients can be used be used using suitable liquid carrier materials.

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungeinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.The active ingredients can be in capsules, tablets, lozenges, coated tablets, ampoules etc. may also be included in the form of dosage units, with each dosage unit is adapted to deliver a single dose of the active ingredient.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.The new compounds can also be used in the formulations in mixtures with other known active ingredients.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.The new active ingredients can be used in the usual way. the Application is preferably carried out orally, a parenteral, especially subcutaneous, however, dermal application is also possible.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has been found advantageous to use amounts of about 1 to about 100 mg of the new compounds per kg of body weight per day to achieve deliver more effective results.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden mu.Even so, it may be necessary to use the above Quantities vary, depending on the body weight of the test animal or the type of application route, but also due to the species and their individual Behavior towards the drug or the type of its formulation and the Time or interval at which the administration takes place. So it may in some In some cases it is sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases the upper limit mentioned must be exceeded.

Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.In the case of the application of larger amounts, it may be advisable to to distribute these in several individual doses over the day. For application in the The same dosage range is provided for human and veterinary medicine.

Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.The further statements above also apply accordingly.

Die anthelmintische Wirkung der erSindungsgemäßen Wirkstoffe sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele erläutert.The anthelmintic effect of the active ingredients according to the invention is based on explained in the following application examples.

Beispiel A Magen- und Darmwurm-Test / Schaf Experimentell mit Haemonchus contortus oder Trichostrongylus colubriformis infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt.Example A Gastric and intestinal worm test / sheep Experimental with Haemonchus contortus or Trichostrongylus colubriformis infected sheep were after expiration the prepatent period of the parasites treated.

Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.The amount of active ingredient was taken orally as the pure active ingredient in gelatin capsules applied.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.The efficiency is determined by the fact that one excretes with the feces Count worm eggs quantitatively before and after treatment.

Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Wärmer abgetrieben wurden und so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren können (Dosis effectiva).Complete cessation of egg excretion after treatment means that the warmers have been driven off and are so damaged that they no longer have eggs can produce (dose effectiva).

In den Tabellen wird neben der Formel des Wirkstoffs die bekämpfte Parasitenart sowie die minimale wirksame Dosis in mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht angegeben,bei der 90 % der Würmer abgetrieben worden sind ("Dosis effectiva minima (Red. 90 5') in mg/kg).In the tables, in addition to the formula of the active ingredient, the combated Type of parasite and the minimum effective dose in mg of active ingredient per kg of body weight indicated, in which 90% of the worms have been aborted ("dose effectiva minima (Red. 90 5 ') in mg / kg).

T a b e 1 l e 1 (zu Beispiel A) Erfindungsgemäßer Wirkstoff Parasit Dosis effectiva minima (Red. 9046) in mg/kg Haemonchus O -S- < N -NH-CO-OCH3 cont. 5 N5 N,S Trichostrong. H col. 2,5 Bekanntes Präparat zum Vergleich (bekannt aus DT-OS 2 215 733): N, an -NH-CO-OCH3 Haemonchus 1o Trichostrong. H col. 5 Beispiel 1 N-l 7-Phenylthio-1H-2.1.4-benzothiadiazinyl-3 J -carbamidsäuremethylester Zu 21,8 g (o,o6 Mol) 4-[2-Nitro-5-(phenylthio)-phenyl]-3-thioallophansäure-methylester fügt man unter Durchleiten von Stickstoff 9,6 g (o,24 Mol) Natriumhydroxid, gelöst in 300 ml Wasser. Dann trägt man 27 g (0,155 Mol) Na2S204 in 8 Minuten bei 20 - 24° q ei.., rührt 1o Minuten nach, filtriert das ausgefallene Reaktionsprodukt ab und wäscht es mit Wasser und Essigester.T abe 1 le 1 (for example A) Active ingredient according to the invention parasite dose effectiva minimum (Red. 9046) in mg / kg Haemonchus O -S- <N -NH-CO-OCH3 cont. 5 N5 N, S Trichostrong. H col. 2.5 Known preparation for comparison (known from DT-OS 2 215 733): N, an -NH-CO-OCH3 Haemonchus 1o Trichostrong. H col. 5 example 1 Nl 7-Phenylthio-1H-2.1.4-benzothiadiazinyl-3 I -carbamic acid methyl ester Add to 21.8 g (0.06 mol) 4- [2-nitro-5- (phenylthio) phenyl] -3-thioallophanoic acid methyl ester while passing nitrogen through, 9.6 g (0.24 mol) of sodium hydroxide, dissolved in 300 ml of water. 27 g (0.155 mol) of Na2S204 are then carried in 8 minutes at 20-24 ° C., stirred for 10 minutes, the precipitated reaction product is filtered off and washed with water and ethyl acetate.

Rohausbeute: 22 g N-[7-Phenylthio-1H-2.1.4-benzothiadiazinyl-3~7-carbamidsäuremethylester, Fp. 143°C.Crude yield: 22 g of N- [7-phenylthio-1H-2.1.4-benzothiadiazinyl-3-7-carbamic acid methyl ester, M.p. 143 ° C.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 4- 2-Nitro-5-(phenylthio)-phenyl]-3-thioallphansäuremethylester wird durch Umsetzung von Isothiocyanat-ameisensäuremethylester [ hergestellt aus o,31 Mol Chlorameisensäuremethylester, o,31 Mol KSCNJ und 61,5 g (o,24 Mol) 2-Nitro-5-phenylthio-anilin in einer Menge von 53,4 g, Fp. 141 0C (umgelöst aus Isopropanol) erhalten.The methyl 4- 2-nitro-5- (phenylthio) phenyl] -3-thioallphanoate used as the starting material is made by reacting methyl isothiocyanate formate [made from 0.31 mol of methyl chloroformate, 0.31 mol of KSCNJ and 61.5 g (0.24 mol) of 2-nitro-5-phenylthio-aniline in an amount of 53.4 g, melting point 141 ° C. (redissolved from isopropanol).

Beispiel 2 Zu einer Lösung von 33,3 g (o,1 Mol) 4-2-Amino-5-(phenylthio)-phenyl~7-3-thioallophansäuremethylester in 600 ml Chloroform fügt man bei -20°C 12,9 g (o,1 Mol) N-Chlorsuccinimid, gelöst in loo ml Chloroform, hinzu und rührt 20 Minuten nach. Man wäscht anschließend mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, dampft im Vakuum ein und erhält die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung in einer Menge von 18 g.Example 2 To a solution of 33.3 g (0.1 mol) of 4-2-amino-5- (phenylthio) -phenyl-7-3-thioallophanoic acid methyl ester 12.9 g (0.1 mol) of N-chlorosuccinimide, dissolved in 600 ml of chloroform, are added at -20.degree in 100 ml of chloroform, added and stirred for 20 minutes. You then wash with Sodium bicarbonate solution and water, evaporated in a vacuum and obtained the compound described in Example 1 in an amount of 18 g.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 4-2-Amino-5-(phenylthio)-phenyl]-3-thioallophosphonsäuremethylester wird durch Reduktion des 4-[2-Nitro-5-phenylthio]-3-thioallophansäuremethylesters mit Natriumhydrosulfid, in Dimethylformamid als Lösungsmittel, erhalten.The 4-2-amino-5- (phenylthio) phenyl] -3-thioallophosphonic acid methyl ester used as the starting material is obtained by reducing the methyl 4- [2-nitro-5-phenylthio] -3-thioallophanoate with sodium hydrosulfide in dimethylformamide as solvent.

Beispiel 3 N-[1-Acetyl-7-phenylthio-1H-2.1.4-benzothiadiazinyl-3]-carbamidsäuremethylester 20 g des in Beispiel 1 oder 2 erhaltenen N-7-Phenylthio-1H-2.1.4-benzothiadiazinyl-3]-carbamidsäuremethylesters werden in 150 ml Acetanhydrid 1 Stunde auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man ein und filtriert das Reaktionsprodukt ab und wäscht es mit wenig Essigsäuremethylester nach.Example 3 N- [1-Acetyl-7-phenylthio-1H-2.1.4-benzothiadiazinyl-3] -carbamic acid methyl ester 20 g of the N-7-phenylthio-1H-2.1.4-benzothiadiazinyl-3] carbamic acid methyl ester obtained in Example 1 or 2 are heated to 90 ° C in 150 ml of acetic anhydride for 1 hour. After cooling down, it narrows one and the reaction product filtered off and washed with a little methyl acetate after.

Ausbeute 18 g N-[1-Acetyl-7-phenylthio-1H-2.1.4-benzothiadiazinyl-3 ]-carbamidsäuremethylester.Yield 18 g of N- [1-acetyl-7-phenylthio-1H-2.1.4-benzothiadiazinyl-3 ] methyl carbamic acid.

In entsprechender Arbeitsweise erhält man mit einem Äquivalent Methoxyacetylchlorid und einem Äquivalent Pyridin in Chloroformlösung den N-[1-Methoxyacetyl-7-phenylthio-1H-2.1.4-benzothiadiazinyl-3 7-carbamidsäuremethylester; Ausbeute 19,5 g.In a corresponding procedure, one equivalent gives methoxyacetyl chloride and one equivalent of pyridine in chloroform solution denotes N- [1-methoxyacetyl-7-phenylthio-1H-2.1.4-benzothiadiazinyl-3 7-carbamic acid methyl ester; Yield 19.5g.

In entsprechender Arbeitsweise erhält man mit einem Äquivalent Chlorameisensäuremethylester und einem Äquivalent Pyridin den N-L-l-Methoxycarbonyl-7-phenylthio-1H-2. .4-benzothiadiazinyl-3 7-carbamidsäuremethylester; Ausbeute 17,3 g.In a corresponding procedure, one equivalent of methyl chloroformate is obtained and one equivalent of pyridine denotes N-L-1-methoxycarbonyl-7-phenylthio-1H-2. .4-Benzothiadiazinyl-3 7-carbamic acid methyl ester; Yield 17.3g.

Beispiel 4 Nach den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Methoden erhält man aus 4-[2-Nitro-phenyl]-3-thioallophansäurederivaten folgende Benzothiadiazine: Ausgangsstoffe Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen R1' R3' R1' R2' R3' 5-C6H5S CH3 7-C6H5S COC2H5 CH3 5-C6H5S CH3 7-C6H5S COC6H5 CH3 5-C6H5S CH3 7-C6H5S COCH2OC6H5 CH3 5-C6H5S C2H5 7-C6H5S H C2H5 5-C6H5S C3H7 7-C6H5S H C3H7 5-C6H5S CH2-CH=CH2 7-C6H5S H CH2-CH=CH2 5-C6H5S CH2-C#CH 7-C6H5S H CH2-CH#CH 5-(3-CH3O-C6H4S) CH3 7-(3-CH3O-C6H4S) H CH3 5-(4-Cl-C56h4S) CH3 7-(4-Cl-C6H4S) H CH3 5-(4-CH3-C6H4S) CH3 7-(4-Cl-C6H4S) H CH3 5-(3-CH3-C6H4S) CH3 7-(3-CH3-C6H4S) H CH3 5-(2-CH3-C6H4S) CH3 7-(2-CH3-C6H4S) H CH3 Ausgangsstoffe Erfindungsgemäß hergstellte Verbindungen R1' R3' R1' R2' R3' 5-(3-Cl-C6H4S) CH3 7-(3-Cl-C6H4S) H CH3 5-(2-Cl-C6H4S) CH3 7-(2-Cl-C6H4S) H CH3 5-(4-Br-C6H4S) CH3 7-(4-Br-C6H4S) H CH3 5-(3,4-Cl2-C6H4S) CH3 7-(3,4-Cl2-C6H4S) H CH3 5-(4-C4H9-C6H4S) CH3 7-(4-C4H9-C6H4S) H CH3 5-(4-C2H5-C6H4S) CH3 7-(4-C2H5-C6H4S) H CH3 5-[3,5(CH3)2C6H3S) CH3 7-[3,5(CH3)2C6H3S) H CH3 5-[2,4(CH3)2C6H3S) CH3 7-[2,4(CH3)2C6H3S) H CH3 5-(3-C2H5-C6H4S) CH3 7-(3-C2H5-C6H4S) H CH3 5-(4-CH3-CONH-C6H4S) CH3 7-(4-CH3-CONH-C6H4S) H CH3 5-(4-CH3O-C6H4S) CH3 7-(4-CH3O-C6H4S) H CH3 5-(4-CH3S-C6H4S) CH3 7-(4-CH3S-C6H4S) H CH3 5-(3-CF3-C6H4S) CH3 7-(3-CF3-C6H4S) H CH3 5-(4-F-C6H4S) CH3 7-(4-F-C6H4S) H CH3 Ausgansstoffe Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen R1' R3' R1' R2' R3' 5-(4-(CH3)3-C6H4S) CH3 7-(4-(CH3)3C-C6H4S) H CH3 5-(4-CH3CO-C6H4S) CH3 7-(4-CH3CO-C6H4S) H CH3 5-(3-CH3CO-C6H4S) CH3 7-(3-CH3CO-C6H4S) H CH3 5-(3-C4H7-CO-C6H4S) CH3 7-(4-C3H7-CO-C6H4S) H CH3 5-(4-H3COCONH-C6H4S) CH3 7-(4-H3COCONH-C6H4S) H CH3 5-(4-CN-C6H4S) CH3 7-(4-CN-C6H4S) H CH3 5-(3-CN-C6H4S) CH3 7-(3-CN-C6H4S) H CH3 4-C6H5S CH3 6-C6H5S H CH3 4-C6H5S CH3 6-C6H5S COC2H5 CH3 4-C6H5S CH3 6-C6H5S COC2H5 CH3 4-C6H5S CH3 6-C6H5S COCH2OC6H5 CH3 4-C6H5S C2H5 6-C6H5S H C2H5 4-C6H5S C3H7 6-C6H5S COC2H5 C3H7 4-C6H5S CH2-CH=CH2 6-C6H5 H CH2-CH=CH2 4-C6H5S CH2-C#CH 6-C6H5 H CH2-C#CH2 4-(3-CH3O-C6H4S) CH3 6-(3-CH3O-C6H4S) H CH3 Ausgangsstoffe Erfindungsgemäße hergestellte Verbindungen R1' R3' R1' R2' R3' 4-(4-Cl-C6H4S) CH3 6-(4-Cl-C6H4S) H CH3 4-(4-CH3-C6H4S) CH3 6-(4-CH3-C6H4S) H CH3 4-(3-CH3-C6H4S) CH3 6-(3-CH3-C6H4S) H CH3 4-(2-CH3-C6H4S) CH3 6-(2-CH3-C6H4S) H CH3 4-(3-Cl-C6H4S) CH3 6-(3-Cl-C6H4S) H CH3 4-(2-Cl-C6H4S) CH3 6-(2-Cl-C6H4S) H CH3 4-(4-Br-C6H4S) CH3 6-(4-Br-C6H4S) H CH3 4-(3,4-Cl2-C6H4S) CH3 6-(3,4-Cl2-C6H4S) H CH3 4-(4-C4H9-C6H4S) CH3 6-(4-C4H9-C6H4S) H CH3 4-(4-C2H5-C6H4S) CH3 6-(4-C2H5-C6H4S) H CH3 4-[3,5(CH3)2C6H3S] CH3 6-[3,5(CH3)2C6H3S] H CH3 4-[2,4(CH3)2C6H3S] CH3 6-[2,4(CH3)2C6H3S] H CH3 4-(3-C2H5O-C6H4S) CH3 6-(3-C2H5O-C6H4S) H CH3 4-(4-CH3-CONH-C6H4S) CH3 6-(4-CH3-CO-C6H4S) H CH3 Ausgsstoffe Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen R1' R3' R1' R2' R3' 4-(4-CH3O-C6H4S) CH3 6-(4-CH3O-C6H4S) H CH3 4-(4-CH3S-C6H4S) CH3 6-(4-CH3S-C6H4S) H CH3 4-(3-CF3-C6H4S) CH3 6-(3-CF3-C6H4S) H CH3 4-(4-F-C6H4S) CH3 6-(4-F-C6H4S) H CH3 4-(4-(CH3)3C-C6H4S) CH3 6-(4-(CH3)3C-C6H4S) H CH3 4-(4-CH3O-C6H4S) CH3 6-(4-CH3O-C6H4S) H CH3 4-(3-CH3O-C6H4S) CH3 6-(3-CH3O-C6H4S) H CH3 4-(3-C4H7-CO-C6H4S) CH3 6-(3-C4H7-CO-C6H4S) H CH3 4-(4-H3COCONH-C6H4S) CH3 6-(4-H3COCONH-C6H4S) H CH3 4-(4-CN-C6H4S) CH3 6-(4-CN-C6H4S) H CH3 4-(3-CN-C6H4S) CH3 6-(3-CN-C6H4S) H CH3 5-C6H5O CH3 7-C6H5O COOCH3 CH3 5-C6H5O CH3 7-C6H5O COC2H5 CH3 5-C6H5O CH3F.146°C 7-C6H5O H H3F.145°C Ausgsstoffe Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen R1' R3' R1' R2' R3' 5-C6H5O CH3 7-C6H5O COC6H5 CH3 5-C6H5O CH3 7-C6H5O COCH2OC6H5 CH3 5-C6H5O C2H5 7-C6H5O H CH3 5-C6H5O C3H7 7-C6H5O H C3H7 5-C6H5O CH2-CH=CH2 7-C6H5O H CH2-CH=CH2 5-C6H5O CH2-C#CH 7-C6H5O H CH2-C#CH 5-(3-CH3O-C6H4S) CH3 7-(3-CH3O-C6H4S) H CH3 5-(4-Cl-C6H4S) CH3 7-(4-Cl-C6H4S) H CH3 5-(4-CH3O-C6H4S) CH3 7-(4-CH3O-C6H4S) H CH3 5-(3-CH3O-C6H4S) CH3 7-(3-CH3O-C6H4S) H CH3 5-(2-CH3O-C6H4S) CH3 7-(2-CH3O-C6H4S) H CH3 5-(3-Cl-C6H4S) CH3 7-(3-Cl-C6H4S) H CH3 5-(2-Cl-C6H4S) CH3 7-(2-Cl-C6H4S) H CH3 5-(4-Br-C6H4S) CH3 7-(4-Br-C6H4S) H CH3 5-(3,4-Cl-C6H4S) CH3 7-(3,4-Cl-C6H4S) H CH3 Ausgangsstoffe Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen R1' R3' R1' R2' R3' 5-(4-C6H9-C6H4O) CH3 7-(4-C4H9-C6H4O) H CH3 5-(4-C2H5-C6H4O) CH3 7-(4-C2H5-C6H4O) H CH3 5-[3,5(CH3)2C6H3O) CH3 7[3,5(CH3)2C6H3O) H CH3 5-[2,4(CH3)2C6H3O) CH3 7[2,4(CH3)2C6H3O) H CH3 5-(3-C2H5O-C6H4O) CH3 7-(3-C2H5O-C6H4O) H CH3 5-(4-CH3-CONH-C6H4O) CH3 7-(4-CH3-CONH-C6H4O) H CH3 5-(4-CH3O-C6H4O) CH3 7-(3-CH3O-C6H4O) H CH3 5-(4-CH3S-C6H4O) CH3 7-(3-CH3S-C6H4O) H CH3 5-(4-CF3-C6H4O) CH3 7-(3-CF3-C6H4O) H CH3 5-(4-F-C6H4O) CH3 7-(3-F-C6H4O) H CH3 5-(4-(CH3)3C-C6H4O) CH3 7-(4-(CH3)3C-C6H4O) H CH3 5-(4-CH3CO-C6H4O) CH3 7-(4-CH3CO-C6H4O) H CH3 5-(3-CH3CO-C6H4O) CH3 7-(3-CH3CO-C6H4O) H CH3 5-(3-C4H7-CO-C6H4O) CH3 7-(3-C3C7-CO-C6H4O) H CH3 5-(4-H3COCONH-C6H4O) CH3 7-(4-H3COCONH-C6H4O) H CH3 Ausgangsstoffe Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen R1' R3' R1' R2' R3' 5-(4-CN-C6H4O) CH3 7-(4-CN-C6H4O) H CH3 5-(3-CN-C6H4O) CH3 7-(3-CN-C6H4O) H CH3 4-C6H5O CH3 6-C6H5O H CH3 4-C6H5O CH3 6-C6H5O COC2H5 CH3 4-C6H5O CH3 6-C6H5O COC6H5 CH3 4-C6H5O CH3 6-C6H5O COCH2OC6H5 CH3 4-C6H5O C2H5 6-C6H5O H C2H5 4-C6H5O C3H7 6-C6H5O H C3H7 4-C6H5O CH2-CH=CH2 6-C6H5O H CH2-CH=CH2 4-C6H5O CH2C#CH 6-C6H5O H CH2-C#CH 4-(3-CH3O-C6H4O) CH3 6-(3-CH3O-C6H4O) H CH3 4-(4-CH3-C6H4O) CH3 6-(4-CH3-C6H4O) H CH3 4-(4-CH3-C6H4O) CH3 6-(4-CH3-C6H4O) H CH3 4-(3-CH3-C6H4O) CH3 6-(3-CH3-C6H4O) H CH3 Ausgangsstoffe Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen R1' R3' R1' R2' R3' 4-(2-CH3-C6H4O) CH3 6-(2-CH3-C6H4O) H CH3 4-(3-Cl-C6H4O) CH3 6-(3-Cl-C6H4O) H CH3 4-(2-Cl-C6H4O) CH3 6-(2-Cl-C6H4O) H CH3 4-(4-Br-C6H4O) CH3 6-(4-Br-C6H4O) H CH3 4-(3,4-Cl2-C6H3O) CH3 6-(3,4-Cl2-C6H3O) H CH3 4-(4-C4H9-C6H4O) CH3 6-(4-C4H9-C6H4O) H CH3 4-(4-C2H5-C6H4O) CH3 6-(4-C2H5-C6H4O) H CH3 4-[3,5(CH3)2C6H3O] CH3 6-[3,5-(CH3)2C6H3O) H CH3 4-[2,4(CH3)2C6H3O] CH3 6-[2,4-(CH3)2C6H3O) H CH3 4-(3-C2H5-C6H4O) CH3 6-(3-C2H5-C6H4O) H CH3 4-(4-CH3-CONH-C6H4O) CH3 6-(4-CH3-CONH-C6H4O) H CH3 4-(4-CH3O-C6H4O) CH3 6-(4-CH3O-C6H4O) H CH3 4-(4-CH3S-C6H4O) CH3 6-(4-CH3S-C6H4O) H CH3 4-(3-CF3-C6H4O) CH3 6-(3-CF3-C6H4O) H CH3 4-(4-F-C6H4O) CH3 6-(4-F-C6H4O) H CH3 4-(4-(CH3)2C-C6H4O) CH3 6-(4-(CH3)2-C6H4O) H CH3 Ausgangsstoffe Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen R1' R3' R1' R2' R3' 4-(4-CH3CO-C6H4O) CH3 6-(4-CH3CO-C6H4O) H CH3 4-(3-CH3CO-C6H4O) CH3 6-(3-CH3CO-C6H4O) H CH3 4-(4-C4H7-CO-C6H4O) CH3 6-(3-C4H7-CO-C6H4O) H CH3 4-(4-H3COCONH-C6H4O) CH3 6-(4-CH3COCONH-C6H4O) H CH3 4-(4-CN-C6H4O) CH3 6-(4-CN-C6H4O) H CH3 4-(3-CN-C6H4O) CH3 6-(3-CN-C6H4O) H CH3Example 4 The methods described in Examples 1 and 3 give the following benzothiadiazines from 4- [2-nitro-phenyl] -3-thioallophanoic acid derivatives: Starting materials Compounds prepared according to the invention R1 'R3' R1 'R2' R3 '5-C6H5S CH3 7-C6H5S COC2H5 CH3 5-C6H5S CH3 7-C6H5S COC6H5 CH3 5-C6H5S CH3 7-C6H5S COCH2OC6H5 CH3 5-C6H5S 5-C3H5 C6H6 7-C6H5S H C3H7 5-C6H5S CH2-CH = CH2 7-C6H5S H CH2-CH = CH2 5-C6H5S CH2-C # CH 7-C6H5S H CH2-CH # CH 5- (3-CH3O-C6H4S) CH3 7 - (3-CH3O-C6H4S) H CH3 5- (4-Cl-C56h4S) CH3 7- (4-Cl-C6H4S) H CH3 5- (4-CH3-C6H4S) CH3 7- (4-Cl-C6H4S) H CH3 5- (3-CH3-C6H4S) CH3 7- (3-CH3-C6H4S) H CH3 5- (2-CH3-C6H4S) CH3 7- (2-CH3-C6H4S) H CH3 Starting materials Compounds R1 'produced according to the invention R3 'R1' R2 'R3' 5- (3-Cl-C6H4S) CH3 7- (3-Cl-C6H4S) H CH3 5- (2-Cl-C6H4S) CH3 7- (2-Cl-C6H4S) H CH3 5- (4-Br-C6H4S) CH3 7- (4-Br-C6H4S) H CH3 5- (3,4-Cl2-C6H4S) CH3 7- (3,4-Cl2-C6H4S) H CH3 5- (4th -C4H9-C6H4S) CH3 7- (4-C4H9-C6H4S) H CH3 5- (4-C2H5-C6H4S) CH3 7- (4-C2H5-C6H4S) H CH3 5- [3,5 (CH3) 2C6H3S) CH3 7- [3,5 (CH3) 2C6H3S) H CH3 5- [2,4 (CH3) 2C6H3S) CH3 7- [2,4 (CH3) 2C6H3S) H CH3 5- (3-C2H5-C6H4S) CH3 7- (3-C2H5-C6H4S) H CH3 5- (4-CH3-CONH-C6H4S) CH3 7- (4-CH3-CONH-C6H4S) H CH3 5- (4-CH3O-C6H4S) C H3 7- (4-CH3O-C6H4S) H CH3 5- (4-CH3S-C6H4S) CH3 7- (4-CH3S-C6H4S) H CH3 5- (3-CF3-C6H4S) CH3 7- (3-CF3- C6H4S) H CH3 5- (4-F-C6H4S) CH3 7- (4-F-C6H4S) H CH3 Starting materials Compounds R1 'R3' R1 'R2' R3 '5- (4- (CH3) 3-C6H4S ) CH3 7- (4- (CH3) 3C-C6H4S) H CH3 5- (4-CH3CO-C6H4S) CH3 7- (4-CH3CO-C6H4S) H CH3 5- (3-CH3CO-C6H4S) CH3 7- ( 3-CH3CO-C6H4S) H CH3 5- (3-C4H7-CO-C6H4S) CH3 7- (4-C3H7-CO-C6H4S) H CH3 5- (4-H3COCONH-C6H4S) CH3 7- (4-H3COCONH- C6H4S) H CH3 5- (4-CN-C6H4S) CH3 7- (4-CN-C6H4S) H CH3 5- (3-CN-C6H4S) CH3 7- (3-CN-C6H4S) H CH3 4-C6H5S CH3 6-C6H5S H CH3 4-C6H5S CH3 6-C6H5S COC2H5 CH3 4-C6H5S CH3 6-C6H5S COC2H5 CH3 4-C6H5S CH3 6-C6H5S COCH2OC6H5 CH3 4-C6H5S C6H5 C6C7-C6H5 C3H5 C6C7-C6H5 4-C6H5S CH2-CH = CH2 6-C6H5 H CH2-CH = CH2 4-C6H5S CH2-C # CH 6-C6H5 H CH2-C # CH2 4- (3-CH3O-C6H4S) CH3 6- (3-CH3O -C6H4S) H CH3 Starting materials Compounds prepared according to the invention R1 'R3' R1 'R2' R3 '4- (4-Cl-C6H4S) CH3 6- (4-Cl-C6H4S) H CH3 4- (4-CH3-C6H4S) CH3 6- (4-CH3-C 6H4S) H CH3 4- (3-CH3-C6H4S) CH3 6- (3-CH3-C6H4S) H CH3 4- (2-CH3-C6H4S) CH3 6- (2-CH3-C6H4S) H CH3 4- (3rd -Cl-C6H4S) CH3 6- (3-Cl-C6H4S) H CH3 4- (2-Cl-C6H4S) CH3 6- (2-Cl-C6H4S) H CH3 4- (4-Br-C6H4S) CH3 6- (4-Br-C6H4S) H CH3 4- (3,4-Cl2-C6H4S) CH3 6- (3,4-Cl2-C6H4S) H CH3 4- (4-C4H9-C6H4S) CH3 6- (4-C4H9 -C6H4S) H CH3 4- (4-C2H5-C6H4S) CH3 6- (4-C2H5-C6H4S) H CH3 4- [3.5 (CH3) 2C6H3S] CH3 6- [3.5 (CH3) 2C6H3S] H CH3 4- [2,4 (CH3) 2C6H3S] CH3 6- [2,4 (CH3) 2C6H3S] H CH3 4- (3-C2H5O-C6H4S) CH3 6- (3-C2H5O-C6H4S) H CH3 4- ( 4-CH3-CONH-C6H4S) CH3 6- (4-CH3-CO-C6H4S) H CH3 Outsourcing Compounds according to the invention R1 'R3' R1 'R2' R3 '4- (4-CH3O-C6H4S) CH3 6- (4th -CH3O-C6H4S) H CH3 4- (4-CH3S-C6H4S) CH3 6- (4-CH3S-C6H4S) H CH3 4- (3-CF3-C6H4S) CH3 6- (3-CF3-C6H4S) H CH3 4 - (4-F-C6H4S) CH3 6- (4-F-C6H4S) H CH3 4- (4- (CH3) 3C-C6H4S) CH3 6- (4- (CH3) 3C-C6H4S) H CH3 4- ( 4-CH3O-C6H4S) CH3 6- (4-CH3O-C6H4S) H CH3 4- (3-CH3O-C6H4S) CH3 6- (3-CH3O-C6H4S) H CH3 4- (3-C4H7-CO-C6H4S) CH3 6- (3-C4H7-CO-C6H4S) H CH3 4- (4-H3COCONH-C6H4S) CH3 6- ( 4-H3COCONH-C6H4S) H CH3 4- (4-CN-C6H4S) CH3 6- (4-CN-C6H4S) H CH3 4- (3-CN-C6H4S) CH3 6- (3-CN-C6H4S) H CH3 5-C6H5O CH3 7-C6H5O COOCH3 CH3 5-C6H5O CH3 7-C6H5O COC2H5 CH3 5-C6H5O CH3F. 146 ° C 7-C6H5O H H3F. 145 ° C Outsourcing compounds R1 'R3' R1 'R2' R3 '5 -C6H5O CH3 7-C6H5O COC6H5 CH3 5-C6H5O CH3 7-C6H5O COCH2OC6H5 CH3 5-C6H5O C2H5 7-C6H5O H CH3 5-C6H5O C3H7 7-C6H5O H C3H7 5-C6H5O CH2 = CH2-CH2 H2 = CH2 5-C6H5O CH2-C # CH 7-C6H5O H CH2-C # CH 5- (3-CH3O-C6H4S) CH3 7- (3-CH3O-C6H4S) H CH3 5- (4-Cl-C6H4S) CH3 7- (4-Cl-C6H4S) H CH3 5- (4-CH3O-C6H4S) CH3 7- (4-CH3O-C6H4S) H CH3 5- (3-CH3O-C6H4S) CH3 7- (3-CH3O-C6H4S ) H CH3 5- (2-CH3O-C6H4S) CH3 7- (2-CH3O-C6H4S) H CH3 5- (3-Cl-C6H4S) CH3 7- (3-Cl-C6H4S) H CH3 5- (2- Cl-C6H4S) CH3 7- (2-Cl-C6H4S) H CH3 5- (4-Br-C6H4S) CH3 7- (4-Br-C6H4S) H CH3 5- (3,4-Cl-C6H4S) CH3 7 - (3,4-Cl-C6H4S) H CH3 Starting materials Compounds prepared according to the invention R1 'R3' R1 'R2' R3 '5- (4-C6H9-C6H4O) CH3 7- (4-C4H9-C6H4O) H CH3 5- ( 4-C2H5-C6H4O) CH3 7- (4-C2H5-C6H4O) H CH3 5- [3.5 (CH3) 2C6H3O) CH3 7 [3.5 (CH3) 2C6H3O) H CH3 5- [2.4 (CH3) 2C6H3O) CH3 7 [2.4 (CH3) 2C6H3O) H CH3 5- (3-C2H5O-C6H4O) CH3 7- (3-C2H5O-C6H4O) H CH3 5- (4-CH3-CONH-C6H4O) CH3 7- (4-CH3-CONH-C6H4O ) H CH3 5- (4-CH3O-C6H4O) CH3 7- (3-CH3O-C6H4O) H CH3 5- (4-CH3S-C6H4O) CH3 7- (3-CH3S-C6H4O) H CH3 5- (4- CF3-C6H4O) CH3 7- (3-CF3-C6H4O) H CH3 5- (4-F-C6H4O) CH3 7- (3-F-C6H4O) H CH3 5- (4- (CH3) 3C-C6H4O) CH3 7- (4- (CH3) 3C-C6H4O) H CH3 5- (4-CH3CO-C6H4O) CH3 7- (4-CH3CO-C6H4O) H CH3 5- (3-CH3CO-C6H4O) CH3 7- (3- CH3CO-C6H4O) H CH3 5- (3-C4H7-CO-C6H4O) CH3 7- (3-C3C7-CO-C6H4O) H CH3 5- (4-H3COCONH-C6H4O) CH3 7- (4-H3COCONH-C6H4O) H CH3 Starting materials Compounds prepared according to the invention R1 'R3' R1 'R2' R3 '5- (4-CN-C6H4O) CH3 7- (4-CN-C6H4O) H CH3 5- (3-CN-C6H4O) CH3 7- ( 3-CN-C6H4O) H CH3 4-C6H5O CH3 6-C6H5O H CH3 4-C6H5O CH3 6-C6H5O COC2H5 CH3 4-C6H5O CH3 6-C6H5O COC6H5 CH3 4-C6H5O CH3 6-C6H5 C6H5O C2OCH3 6-C6H5O COHCH2 C6H5O H C2H5 4-C6H5O C3H7 6-C6H5O H C3H7 4-C6H5O CH2-CH = CH2 6-C6H5O H CH2-CH = CH2 4-C6H5O CH2C # CH 6-C6H5O H CH2-C # CH 4- (3-CH3O-C6H4O) CH3 6- (3-CH3O-C6H4O) H CH3 4- (4-CH3-C6H4O) CH3 6- (4th -CH3-C6H4O) H CH3 4- (4-CH3-C6H4O) CH3 6- (4-CH3-C6H4O) H CH3 4- (3-CH3-C6H4O) CH3 6- (3-CH3-C6H4O) H CH3 starting materials Compounds prepared according to the invention R1 'R3' R1 'R2' R3 '4- (2-CH3-C6H4O) CH3 6- (2-CH3-C6H4O) H CH3 4- (3-Cl-C6H4O) CH3 6- (3-Cl -C6H4O) H CH3 4- (2-Cl-C6H4O) CH3 6- (2-Cl-C6H4O) H CH3 4- (4-Br-C6H4O) CH3 6- (4-Br-C6H4O) H CH3 4- ( 3,4-Cl2-C6H3O) CH3 6- (3,4-Cl2-C6H3O) H CH3 4- (4-C4H9-C6H4O) CH3 6- (4-C4H9-C6H4O) H CH3 4- (4-C2H5- C6H4O) CH3 6- (4-C2H5-C6H4O) H CH3 4- [3,5 (CH3) 2C6H3O] CH3 6- [3,5- (CH3) 2C6H3O) H CH3 4- [2,4 (CH3) 2C6H3O ] CH3 6- [2,4- (CH3) 2C6H3O) H CH3 4- (3-C2H5-C6H4O) CH3 6- (3-C2H5-C6H4O) H CH3 4- (4-CH3-CONH-C6H4O) CH3 6 - (4-CH3-CONH-C6H4O) H CH3 4- (4-CH3O-C6H4O) CH3 6- (4-CH3O-C6H4O) H CH3 4- (4-CH3S-C6H4O) CH3 6- (4-CH3S- C6H4O) H CH3 4- (3-CF3-C6H4O) CH3 6- (3-CF3-C6H4O) H CH3 4- (4-F-C6H4O) CH3 6- (4-F-C6H4O) H CH3 4- (4th - (CH3) 2C-C6H4O) CH3 6- (4- (CH3) 2-C6H4O) H CH3 output st Open compounds prepared according to the invention R1 'R3' R1 'R2' R3 '4- (4-CH3CO-C6H4O) CH3 6- (4-CH3CO-C6H4O) H CH3 4- (3-CH3CO-C6H4O) CH3 6- (3- CH3CO-C6H4O) H CH3 4- (4-C4H7-CO-C6H4O) CH3 6- (3-C4H7-CO-C6H4O) H CH3 4- (4-H3COCONH-C6H4O) CH3 6- (4-CH3COCONH-C6H4O) H CH3 4- (4-CN-C6H4O) CH3 6- (4-CN-C6H4O) H CH3 4- (3-CN-C6H4O) CH3 6- (3-CN-C6H4O) H CH3

Claims

PATENT APPLICATIONS 1.) 1H-2,1,4-Benzothiazinyl-carbamic acid ester of the formula in which R and R1 can be the same or different and represent hydrogen, optionally substituted alkyl, halogen, haloalkyl, optionally substituted alkoxy, nitro, optionally substituted amino, cyano, optionally substituted carbalkoxy, R2 represents optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl R3 represents hydrogen, optionally substituted acyl, optionally substituted carbalkoxy, and X represents an oxygen or a sulfur atom.

2.) Process for the preparation of carbamic acid esters of the formula in which R and R1 can be the same or different and represent hydrogen, optionally substituted alkyl, halogen, haloalkyl, optionally substituted alkoxy, nitro, optionally substituted amino, cyano, optionally substituted carbalkoxy, R2 represents optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, R3 represents hydrogen, optionally substituted acyl, optionally substituted carbalkoxy and X represents an oxygen or a sulfur atom.

characterized in that a) nitrophenylthioallophanates of the formula in which R, R1, R2 and X have the meaning given above, reduced with an alkali metal dithionite in alkaline solution, or b) o-aminophenylthioallophanates of the formula in which R, R1, R2 and X are as defined above, are reacted with a suitable oxidizing agent and, if appropriate, the compounds of the formula I obtained by process variant a) and b), in which R3 is hydrogen, are treated with acylating or carbalkoxylating agents and / or, if appropriate, compounds of the formula I converted into their physiologically tolerable salts.

3.) Medicines, characterized by a content of at least a 1 -H-2.1. 4-Benzothiazinyl carbamic acid ester according to Claim 1.

4.) Process for the production of anthelmintic means, thereby characterized in that 1H-2.1.4-benzothiadiazinylcarbamic acid ester according to claim 1 mixed with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers.