DE2459614A1 - Mono-und diester der 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
Mono-und diester der 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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Description
"Mono- und Diester der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure, Verfahren
zu ihrer Herstellung und Arzneimittel"
Priorität: 8. Mai. 1974-, Schweiz, Nr. 6288/74·
Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 23 23 74-6.9)
In der DT-OS 23 23 74-6 sind Mono- und Diester der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
der allgemeinen Formeln
O-R
O-H
0-R
beschrieben, in denen fi und E1 gleich oder verschieden sind und
Alkanoyl-, Arylalkanoyl-, Aryloxyalkanoyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl-,
Arylsulfonyl-, Alkarylsulfonyl- oder Aralkylsulfonylreste
S08847/1188
Γ -2- 24596H
bedeuten und B das Kation eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls,
des Ammoniaks oder eines gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder cyclischen Amins darstellt.
Ferner ist in dieser Druckschrift ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel IV
O-H 10
(IV) -
O-H
in der B die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Halogenid oder
einem Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formeln R-H oder R'-H umsetzt, in denen R und R1 die vorstehende Bedeutung haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III sind Arzneistoffe
mit hypocholesterämischer Wirkung, die den Fettspiegel im Blut vermindern.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Mono- und Diester der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonjsäure zu schaffen, die sich durch
eine besonders gute hypocholesterämische Wirkung auszeichnen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
L
L
509847/118 8
■j Als Salze sind die Magnesium-, Calcium-, Pyridinium- und
Piperaziniumsalze bevorzugt. Die entsprechenden Salze können in einfacher Weise durch Umsetzen der SuIfonsäure,
beispielsweise mit Magnesium- oder Calciumcarbonat, Pyridin
2 oder Piperazin,hergestellt werden. Mit Piperazin können
entweder ein oder zwei Säuremoleküle neutralisiert werden. Die freie SuIfonsäure kann aus dem entsprechenden Pyridiniumsalζ des
2,5-Diesters oder des 5-Monoesters durch Behandeln mit konzentrierter
Schwefelsäure, vorzugsweise mit 18n Schwefelsäure, hergestellt werden.
Das Pyridiniumsalz des Monoesters kann analog Beispiel 2 der '
DT-OS 23 23 746 hergestellt werden.
Der 2-Monoester der Verbindung der allgemeinen Formel V'wird aus
dem entsprechenden Calciumsalz der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
hergestellt. Man erhält unmittelbar das entsprechende Calciumsalz des Monoesters. Die Magnesium- und Piperaziniumsalze werden
durch Neutralisation der 2-0-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
mit einem basischen Magnesiumsalz oder
Piperazin erhalten. Die freie Sulfonsäure kann aus dem Calcium-20
salz durch Behandeln mit 2n Schwefelsäure hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind wertvolle Arzneistoffe, die den Cholesterinblutspiegel, den Triglyceridspiegel
und den Gesamtlipidspiegel senken. Dies wurde an Versuchen mit
25
Batten nachgewiesen, die mit Triton WE-1339 behandelt wurden.
Die Versuche wurden auf die in der DT-OS 23 23 748 beschriebene
Weise durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel-V
haben eine sehr geringe akute Toxizität. Der LD^Q-Wert bei Mäusen
L -J
' , 50 98 47/1138
Γ 24596Η
-■**■-
wurde nach dem modifizierten Verfahren von Reed und Muench bestimmt;
vgl. L.J. Reed und H. Muench, Am.J.Hyg., Bd. 27 (1938),
S. 493.
In Tabelle I ist die prozentuale Abnahme der Lipide nach oraler Verabreichung einiger Verbindungen der Erfindung in einer Dosis
von 2 Millimol/kg an Ratten angegeben. Die Dosis bezieht sich
auf den Rest R der Verbindungen der allgemeinen Formel V.
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Verbinding
Prozentuale Abnahme der Lipide
Cholesterin Triglyceride Gesamtlipide
Cholesterin Triglyceride Gesamtlipide
Monopiperaziniumsalz der Mono-0-(p-chlor-
phenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzol-
sulfonsäure 9
Dipiperaziniumsalz der Mono-0-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
16
Calciurasalz der Mono-0-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
27
Magnesiumsalz der Mono-0-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dinydroxybenzolsulfonsäure
19
Monopiperaziniumsalz der Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
23
Dipiperaziniumsalz der Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
29
Calciumsalz der Di-O-(p-chlorphenoxyiso-
butyroyl)-2,5-dihydroxybezolsulfonsäure 27
Magnesiumsalz der Di-O-(p-chlorphenoxyiso-
butyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure 5
Calciumsalz der 2-0-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-
2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure 30
Magnesiumsalz der 2-0-(p-Chlorphenoxyiso-
butyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure 18
| 49 | 25 |
| 31 | 26 |
| 40 | 26 |
| 44 | 28 |
| 48 | 28 |
| 21 | 37 |
| 33 | 29 |
| 51 | 25 |
| 32 | 26 |
| 21 | 27 |
LD50' mg/kg (Maus p.o.)
4300 4700 4500
3100
3300 8000 6000 4780 3350
2450 ςτί
24596H
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
5 Beispieli
In einem Erlenmeyerkolben mit Rührwerk werden 50 bis 60 ml 18n
Schwefelsäure vorgelegt und unter Außenkühlung mit 15,8 g des Pyridiniumsalze s der 0-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure,
vorzugsweise dem 5-Monoester, versetzt. Das Ge-
■|0 misch wird 10 Minuten bei niedriger Temperatur gerührt. Inschließend
wird das Gemisch mit 50 ml Diäthyläther versetzt und solange
gerührt, bis die beiden sich bildenden Schichten vollständig durchsichtig sind. Die beiden Schichten werden voneinander getrennt,
und die wäßrige Schicht wird zweimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 35°C eingedampft. Ausbeute 10,1 g 0-(p-Chlorphenoxyiso-
butyroyl)-2,5-dihydroxybenzo2sulfonsäure in Form eines Öls.
ΙΕ-Absorptionsspektrum (EBr-Preßling); 3290, 1740, 1480, 1220,
1110, 1000, 815 und 700 cm"1.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,0 g Piperazinhexahydrat in 10 ml Äthanol wird
mit einer Lösung von 1,9 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten 0-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
in 10 ml Äthanol versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert.
509 8 47/1188
Ausbeute 2,1 g des Piperaziniumsalzes, das ein Äquivalent der
0-(p-Chlorphenoxyisobutyroy])-2,5-dihydroxybenziolsulfonsäure enthält.
F. 202 bis 205°0.
Eine Lösung von 1,9 g Piperazinhexahydrat in 20 ml Äthanol wird
mit einer Lösung von 7,5 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten
0-(p-ChlorphenoxyisobutyiOy3)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure in
20 ml Äthanol versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 9,2 g des Piperaziniumsalzes, das zwei Äquivalente der
0-(p-ChlorphenoxyisobutyroyD-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure enthält.
P. 245 bis 2460C.
Eine Lösung von 3,8 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten O-(p-Chlorpheno2cyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
in 15 ml eines Gemisches aus 5 Volumteilen Äthanol und 1 Volumteil Wasser
wird mit einem geringen Überschuß von Calciumcarbonat versetzt. Das entstandene Calciumsalz wjLrd abfiltriert und getrocknet. Ausbeute
3,8 g des Calciumsälzes der O-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
in Form eines weißen Pulvers. ΙΕ-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling): 3480, 3180, 1770, 1750,
1490, 1220, 860 und 820 cm"'1.
L J
509847/1188
24596H
Beispiel 5
Eine Lösung von 3,8 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten O-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
in 15 ml Äthanol wird mit einem geringen Überschuß von Magnesiumcarbonat
versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,0 g des Magnesiumsalzes der 0-(p-ChlorphenoxyisobutyroyJ)-2,5-dihydroxybenzol
sulf onsäure in Form eines weißen, etwas hygroskopischen Pulvers.
IR-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling): 3390, 1750, 1480, 1230,
1170, 1020, 820 und 700 cm"1.
Eine Lösung von 263 g des Diäthylammoniumsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
in 5OO ml Pyridin wird unter Rühren mit 470 g
p-Chlorphenoxyisobuttersäurechlorid versetzt. Die Umsetzung verläuft
exotherm und wird ohne äußere Kühlung durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Eeaktionsgemisch auf Raumtemperatur
abkühlen gelassen. Die entstandene gefärbte Fällung wird abfiltriert und mit Wasser sowie mit Äthanol gründlich gewaschen. Ausbeute601
g des Pyridiniumsalzes der Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyroyj)
-2,5-dihydroxybenzol sulf onsäure in Form eines weißen kristallinen
Pulvers. F. 186 bis 1880C.
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γ _9 _ 2Α596Η π
1 Beispi:el7
In einem Erlenmeyerkolben mit Rührwerk werden 50 bis 60 ml 18n
Schwefelsäure vorgelegt und unter Außenkühlung mit 19,8 g des Pyridinium sal ze s der Di-0-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
versetzt. Das Gemisch wird 20 Hinuten bei niedriger Temperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Diäthyläther
wird solange gerührt, bis die beiden Schichten vollständig durch sichtig sind. Nach dem Trennen der beiden Schichten wird die
wäßrige Schicht zweimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 17,5 S der Di-0-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
in Form eines viskosen Öls. ΙΕ-Absorptionsspektrum (Or-Preßling): 3285, 2990, 1750, 1480,
15 1220, 1080, 1000, 820 und 705 cm"1.
Eine Lösung von 1,9 g Piperazinhexahydrat in 20 ml Äthanol wird mit einer Losung von 6,0 g Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
in 10 ml Äthanol versetzt. Das Ge misch wird 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2 bis 4-0C
stehengelassen und anschließend filtriert. Nach dem Umkristallisieren werden 4·,3 g des Piperaziniumsalzes erhalten, das ein
Äquivalent der entsprechenden* Sulfonsäure enthält. Die weißen
25 Kristalle schmelzen bei 1680C.
5098^7/1188
24596H
1 Beispiel 9
Eine Lösung von 1,9 g Piperazinhexahydrat in 20 ml Äthanol wird
mit einer Lösung von 12 g Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
in 20 ml Äthanol versetzt. Die ent-
^ standene Fällung wird abfiltriert und umkristallisiert. Ausbeute
9,8 g des Piperaziniumsalzes mit zwei Äquivalenten der entsprechenden
SuIfonsäure in Form von weißen Kristallen. F. 197 bis
2000C.
10 Beispiel 10
Eine Lösung von 6,0 g Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
in 20 ml Äthanol wird mit einem Überschuß von Calciumcarbonat versetzt. Die Fällung wird abfiltriert und
getrocknet. Ausbeute 5,9 g des Calciumsalzes der Di-0-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
in Form von weißen Kristallen.
IR-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling): 3520, 34-00, 1750, 1480,
1230, 1080, 820 und 700 cm"1.
20 Beispiel 11
■ Eine Lösung von 6,0 g Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
in 20 ml Äthanol wird mit einem geringen Überschuß von basischem Magnesiumcarbonat versetzt. Die entstandene
Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 5,0 g des Magnesium sal ze s der Di-0-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
in Form eines weißen Pulvers. IR-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling): 3400, 1760 1650, 1480,
1230, 1090, 1020, 840, 820 und 705 cm"1.
L -J
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1 Beispiel 12
Eine Lösung von 10,70 s (0,025 Mol) des Calciumsalzes der Hydrochinonsulfonsäure
mit 0,63 Äquivalenten Kristallwasser in 100 ml Aceton, das 4,5 ml Wasser enthält, wird mit 20,55 g (0,050 Mol)
p-Ghlorphenoxyisobuttersäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird innerhalb 4 Stunden unter Rühren anteilsweise mit insgesamt 1,4 g
(0,025 Mol) Calciumoxid versetzt. Es bildet sich langsam eine Fällung des Dihydrate des Calciumsalzes der p-Chlorphenoxyisobuttersäure.
Nach 5stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der
amorphe Rückstand wird mit 200 ml Wasser be'i 20C verdünnt und 2
Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 12,0 g des Dihydrats des Calciumsalzes
der p-Chlorphenoxyisobuttersäure. Die Mutterlauge wird unter
vermindertem Druck eingedampft. Der halbkristalline Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und zur Kristallisation gebracht.
Das Produkt ist in Tetrahydrofuran (THF), Ithylacetat und Aceton löslich. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Diäthyläther
und dem Lösungsmittel erhält man eine Verbindung, die pro Mol mit einem Mol des entsprechenden Lösungsmittels, z.B. THF,
Aceton oder Äthylacetat, kristallisiert. Dieses gebundene organische Lösungsmittel wird durch 17stündiges Erhitzen auf 1000C ab- ·
gespalten. Ausbeute 15,5 g (74% d.Th.) des Dihydrats des Calciumsalzes der 2-0-(p-Chlorpheno3?yisobutyroyl)-hydrochinonsulfonsäure
25 in Form einer polymorphen Verbindung.
UV-Absorptionsspektrum (in Wasser): 223 nm; ζ = 39.500
.280 nm; £ = 8.500
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ΙΕ-Absorptionsspektrum (NuJoI): 334-0, 1750, 1600, 1230, 1200,
1130, 1090, 1030, 870, 830 und 720 cm"1.
Beispiel 13 Eine wäßrige Lösung von 93,48 g (0,11 Mol) des nach Beisp'iel
erhaltenen Calciumsalzes wird tropfenweise und unter Rühren mit 110 ml 2n Schwefelsäure versetzt. Die entstandene Suspension wird
2 Stunden auf 20C abgekühlt und das auskristallisierte Calciumsulfat
abfiltriert. Das Piltrat wird unter Rühren mit 4,76 g (0,11 Mol) Magnesiumoxid versetzt. Nach einigen Minuten ist alles
in Lösung gegangen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der amorphe Rückstand mit Aceton verdünnt. Restliches
Calciumsulfat wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther
versetzt. Es werden 91»0 g kristallines Magnesiumsalz der
2-0-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-hydrochinonsulfonsäure erhalten.
Das Produkt wird I7 Stunden auf 980C erwärmt. Bei Raumtemperatur
nimmt der Ester wieder Wasser auf. Ausbeute 83,8 g des entsprechenden Dihydrats.
IR-Absorptionsspektrum (NuJoI): 34-50, I75O, 1600, 1200, IO9O,
1040, 1030, 970, 870, 840 und 720 cm""1.
Eine wäßrige Lösung von 1,694. g (2 mMol) des Calciumsalzes der
2-0-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-hydrochinonsulfonsäure wird mit 2 ml 2n Schwefelsäure versetzt. Das entstandene Calciumsulfat
wird abfiltriert und das FiItrat mit 172,2mg (2 mMol) Piperazin
versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft.
L J
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- 13 -
2A596H π
Der !Rückstand wird mit Aceton versetzt. Restliches Calciumsulfat
wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat digeriert und zur Kristallisation gebracht, und
sodann aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das Piperaziniumsalz mit 2 Äquivalenten
der 2-0-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-hydrochinonsulfonsäure vom
F. 226 bis 229°C erhalten.
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Claims (12)
1. Mono- und Diester von Salzen der 2,5-Dihydroxybenzolsulfon-
säure der allgemeinen Formel V 5 O-R
(V)
O-R
in der E ein Wasserstoffatom oder den p-Chlorphenoxyiso-
butyroylrest der Formel VI
CH3
bedeutet, wobei die beiden Eeste E nicht gleichzeitig Wasserstoffatome
darstellen, B ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines anorganischen oder organischen Kations bedeutet.
2. 5~0-(p-Chlorphenoxyisobutyroyi)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure,
ihr Calcium-, Magnesium-, Pyridinium- oder Piperaziniumsalz.
3. Di-O-Cp-chlorphenoxyisobutyroyD^^-dihydroxybenzolsulfonsäu-.
re, ihr Pyridinium-, Pipeyazinium-, Calcium- oder Magnesium-
25 salz.
4. 2-0-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure,
ihr Calcium-, Magnesium- oder Piperaziniumsalz.
L _J
■"■.■■■■■ 5 0 9847/1188
γ _15 .. 2Α596Η
5· Verfahren zur Herstellung von Pyridinium salzen der allgemeinen
Formel V-a
OR
in der E ein Wasserstoffatom und E1 den p-Chlorphenoxyisobutyroylrestoder
E und E1 jeweils den p-ChlorphenoxyisobutyroyIrest
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man das Diäthylammoniumsalz der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
in Gegenwart von Pyridin als Lösungsmittel mit p-Chlorphenoxy-
^ . . isobuttersäurechlorid in an sich bekannter Weise umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung der 5-0-Cp-Chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure
oder der Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyroyi)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäüre,
dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende, gemäß Anspruch 5 hergestellte
Pyridiniumsalζ mit konzentrierter Schwefelsäure umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6," dadurch gekennzeichnet, daß man 18η Schwefelsäure einsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung eines Salzes gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man die gemäß Anspruch 6 hergestell-
L ten Säuren mit der entsprechenden Base neutralisiert. j
.'"5 09847/1188
24596H
9. Verfahren zur Herstellung von Calciumsalzen der allgemeinen Formel V-b
Ca
in der E den p-Chlorphenoxyisobutyroylrest
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das Calciumsalz der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in Gegenwart von Aceton als
Lösungsmittel mit p-Chlorphenoxyisobuttersäureanhydrid und Calciumoxid umsetzt.
10. Verfahren zur Herstellung von 2-0-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure,
dadurch gekennzeichnet, daß man das gemäß Anspruch 9 hergestellte Calciumsalz mit 2n
Schwefelsäure umsetzt.
11. Verfahren zur Herstellung der Magnesium- oder Piperaziniumsalze,
dadurch gekennzeichnet, daß man die gemäß Anspruch 10 hergestellte Sulfonsäure mit der entsprechenden Base neutralisiert.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1
oder ihr Salz und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
509847/1183
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| CH628874A CH591437A5 (de) | 1974-05-08 | 1974-05-08 |
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