DE2311019A1

DE2311019A1 - Imidazolidinderivate

Info

Publication number: DE2311019A1
Application number: DE19732311019
Authority: DE
Inventors: Willem Jacob Van Der Burg
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1972-03-07
Filing date: 1973-03-06
Publication date: 1973-09-20
Also published as: BE796341A; NL7202963A; CA1010032A; ZA731086B; HU166348B; ATA203073A; AT326667B; US3860606A; JPS4899198A; GB1421006A; AR202388A1; FR2181796B1; AR202429A1; AU5230373A; IE37322L; AU471800B2; AR203866A1; ES412372A1; IE37322B1; FR2181796A1

Description

Me Erfindung betrifft biologisch aktive Imidazolidinderivate und besonders Tetra-hydro-imidazo-dibenzo-oxazepine, -thiazepine und -diazepine.

Aus der GB-PS 1 229 252 sind Verbindungen bekannt, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch unterscheiden, daß sie einen Piperazin- anstelle eines Imidazolidinringes enthalten. Diese bekannten Piperazinderivate besitzen Antihistamin- und Antiserotoninaktivität.

überraschenderweise hat es sich jetzt gezeigt, daß die Imidazolidinderivate der allgemeinen Formel:

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CD

in der H^ und R₂ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Acyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, E, ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe N-R^, in der R^, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, bedeuten, sovae deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und pharmakologisch ver trägliche quaternäre Ammoniumverbindungen eine vollständig andere therapeutische Wirksamkeit besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ganz im Gegensatz zu den in der GB-PS beschriebenen eine positive Wirkung bei der Unter suchung des Reserpinantagonismus, d.h. sie besitzen eine antidrepressive Aktivität, während die Antihlstamin- und Antiserotoninaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen im Vergleich mit der starken Antihistamin- und/oder Antiserotoninaktivität der bekannten Verbindungen vernachlässigt werden kann»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach irgend einem bekannten Verfahren für derartige Verbindungen hergestellt werden. Sie werden jedoch am besten hergestellt ausgehend von einer Substanz der allgemeinen Formel:

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(H)

in der X, IL, I^ und R, die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung.

Die Ausgangssubstanz II wird cyclisiert durch Kondensation mit einem Beagens der Formel:

(HD

in der X zwei Wasserstoffatome, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Z,. und Z~ gleich oder verschieden sein können und jeweils reaktionsfähige und austretende Gruppen sind oder zusammen eine zweiwertige reaktionsfähige Gruppe bedeuten, die zusammen mit den an den beiden Stickstoffatomen gebundenen Wasserstoffatome des Diamine der Formel II austreten kann, so daß eine Verbindung der Formel:

in der Z, Ϊ,

und R, die oben angegebene Bedeutung haben,

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-•4 -

entsteht.

Im allgemeinen können die Gruppen Z. und Zp ein Halogenatom, eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, die Gruppe OBc oder SRc, wobei Rc ein Wasserstoffatom, ein Kohlenwasserstoffrest, der durch Heteroatome oder Halogenatome substituiert sein kann^ eine Rg-SuIfonylgruppe, bei der Rg ein Kohlenwasserstoffrest ist, bedeuten oder Z, und Z₂ können zusammen ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeuten.

Venn Y Wasserstoff (Ho) ist, sind Z. und Z~ vorzugsweise Halogenatome oder Hydroxygruppen. Reagentien der Formel III, die zu derartigen Verbindungen gehören, sind z.B. Methylenchlorid, Methylenbromid oder Methylendiol (Formaldehydlösung in Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel).

Venn Ϊ ein Sauerstoff-oder Schwefelatom ist, sind die günstigsten Gruppen Z. und Z₂ Halogenatome, substituierte oder nicht substituierte Aminogruppen, ORk- oder SR^-Gruppen, wobei Rc einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch Heteroatome oder Halogenatome substituiert sein kann, oder Z_x. und Zp zusammen ein Schwefelatom (wenn Y ein Schwefelatom ist).

Geeignete Reagentien der Formel III derartiger Verbindungen sind z.B. Phosgen, Thiophosgen, Halogenameisensäureester, wie Äthylchlorformiat, Ester der Kohlensäure, wie Diäthylcarbonat, Harnstoff und Harnstoffderivate, wie Thioharnstoff oder Η,Ν'-Carbonyldi-imidazol und Schwefelkohlenstoff.

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Vorzugsweise wird bei der erfindungsgemäßen·Kondensationsreaktion als Reagens III Methylenhalogenid oder Formaldehyd (in Wasser) verwendet, da diese Substanzen direkt zu dem gewünschten Endprodukt führen.

Venn ein Reagens der Formel III verwendet wird, bei dem Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet, muß die entstehende Verbindung zusätzlich reduziert werden, um das gewünschte Endprodukt zu erhalten. Für eine derartige Reduktion kann irgend ein geeignetes Reduktionsmittel verwendet werden, z.B. Metallhydride, wie Natriumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran. Die Reduktion kann auch katalytisch durch Hydrierung in Gegenwart eines Metalls oder einer Metallverbindung durchgeführt werden.

Wenn Z. und/oder Z~ Halogenatome bedeuten, wird üblicherweise ein Mittel, das den bei der Kondensationsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden kann, wie Pyridin, Triethylamin usw. zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt.

Die Kondensationsreaktion kann in irgend einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn Methylenhalogenid als Reagens III verwendet wird, wird vorzugsweise ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, SuIfolan oder Acetonitril verwendet. Es ist jedoch auch ~ möglich, die Kondensation ausschließlich in dem Reagens, z.B. Methylenchlorid, oder einer Formaldehydlösung in Abwesenheit eines weiteren Lösungsmittels durchzuführen. In bestimmten Fällen, z.B. wenn Harnstoff als Reagens III verwendet wird, kann die Reaktion in der Schmelze durchgeführt werden.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen wer-

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den auf die übliche Weise hergestellt durch Umsetzung freien Base mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure oder Benzoesäure.

Die pharmazeutisch verträglichen quaternären Ammoniumverbindungen, besonders die Quaternären Alkylammoniumverbindungen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der Alkyl gruppe werden erhalten durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyl j odid oder Methylbromid.

Aus der oben angegebenen allgemeinen Formel I geht her vor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen. Folglich sind optische Antipoden möglich, die von der Erfindung auch mit umfaßt werden. Diese optischen Antipoden können aus dem racemischen Gemisch auf übliche Weise isoliert werden. Es ist auch möglich, das racemische Ausgangsmaterial II in die optischen Antipoden aufzuspalten und die Kondensationsreaktion anschließend durchzuführen oder ein Zwischenprodukt bei der Synthese in die optischen Antipoden aufzuspalten.

Es ist natürlich möglich, Substituenten an einem oder an beiden Phenylkernen nach der Kondensation einzuführen oder zu modifizieren. So kann z.B. eine Hydroxygruppe acyliert oder in eine' Alkoxygruppe umgewandelt werden, eine Aminogruppe in ein Halogenatom, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe usw.

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Der Substituent R, an dem N -Stickstoffatom kann eingeführt werden durch Alkylierung oder Aralkylierung des nicht substituierten Stickstoffatoms (R, = H) oder durch Acylierung des unsubεsituierten Stickstoffatoms und anschließende Reduktion der Carbonylgruppe der so erhaltenen N-Acylverbindung.

Es ist ebenfalls offensichtlich und bekannt, das alkyl- oder aralkylsubstituierte N -Stickstoffatom (der Formel I) in das nicht substituierte Stickstoffatom umzuwandeln, z.B. durch Erhitzen mit Chlorameisensäureester und anschliessende Hydrolyse der so erhaltenen Verbindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wie oben angegeben antidepressive Aktivität. Sie können sowohl oral als auch parenteral, vorzugsweise in einer Dosis von 0,01 bis 1 mg pro kg Körpergewicht verabreicht werden. Im Gemisch mit geeigneten Zusätzen können die Verbindungen zu festen Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten und Dragees gepreßt werden. Sie können, wenn gewünscht, auch zusammen mit Hilfsstoffen in Kapseln gefüllt werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, die bevorzugt verwendet werden, sind:

2,6-Dimethyl-1,2,3,13b-tetrahydro-imidazo/~3»4-d_7-dibenzo-/~*b, f 7-(i»4)

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2-Methyl-1,2,3,13b--tetrahydro-imidazo^~3,4-d_7-dibenzo-, f_7-(i»4)-oxazepin,

2,12~Dimethyl-1,2,3,13b-tetrahydro-imidazo/~3 $ 4-d_7-dibenzo , f_7-(i,4)-oxazepin.HCl,

2-Methyl-12-chlor-1,2,3,13b-tetrahydro-imidazo/*"3,4-d_7-

2,9-Dimethyl-2,3,9,13b-tetrahydro-9H-imidazo/^3,4-d_7-

2-Methyl-12-trif luormethyl-1,2,3,13b-tetrahydro-imidazo/7'3,4-d_7"

(1 _f4)-thiazepia,

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Dabei wird die folgende Nomenklatur und Numerierung angewandt.

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I ,?,3,13b-!Ifetrnhydro-imid.T/.o [3,it-dJ-dibe!iKo[b, oxazepin

1,2,3113*>-T etrahydro-imidazo [3,^-d]-dibenzo[b,f](l,lf)-thiazepin

l,.'¹,3,13b-Tetmhydro-9H-imidai'.o [3,4-d]-dibenzo[b,f j(l,lf )-diazepin

- 10 -

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MM₁

1 l-Ami nomethy 1 -10, 1 1 -di hydrodibenzo[b, f ]( 1, O-oxnx.epin

h.Y 1-10,11 -di hydroi bt>n7.o[b , Γ j ( 1 , Ί )-ili i ,-r/.op L ti ·

ll-Aminomethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzofb.ejd^j-diazepin

Beispiel ±

Herstellung von 2-Methyl-i ,2,3,13"b-tetrahydro-imidazo/""3,4-d_7 dibenz o^"b, ij (1,4)- oxa ζ ep in

2 g H-Methylaminomethyl-IO^I-dihydro-dibenzo/'b^^ZCij^)-oxazepin wurden zu einem Gemisch von 40 cnr Äthanol und 15 CBr einer 40%igen Lösung von Formaldehyd in Wasser ge geben. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, anschließend im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 25

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eingedampft. Es wurden weitere 30 cnr Wasser zugegeben und der entstehende Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 1,6 g des reinen Produktes, Ip. 102 bis 103⁰C Das Tartrat dieser Verbindung schmolz bei 113 bis 115

Beispiel 2

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurden hergestellt:

1. 2,6-Dimethyl-1,2,3,13b-1etrahydro-imidazo/"*3,4-d_7-dibenzo- >, f_7(i,4)-oxazepin; Fp. 84 bis 86°C

2. 2,10,11-Trimethyl-i,2,3,13b-tetrahydro-imidazo/~3,4-d_7 dibenzo/~b, f_7(i,4)-oxazepin; Fp. 105 bis 106⁰C

3. 2-llethyl-7-methoxy-1,2,3,13b-tetrahydro-imidazo/f 3,4-d_ dibenzo^~b, f_7(i,4)-oxazepin; Pp. 96 bis 99°C

4. 2-Propyl-1,2,3i13b-tetrahydro-imidazo/~3,4-d_7-dibenzo-

, f_7(i,4)-oxazepin; Fp. 93 bis 95°C

5. 2,12-Dimethyl-1,2,3,13b-tetrahydro-imidazo/~3,4-d_7-dibenzo^~b, f_7(1,4)-oxazepin.HCl; Fp. 183 bis 185°C

6. 2-Benzyl-1,2,3,13b-tetrahydro-imidazo/~3,4-d 7-<übenzo ^~b, f_7( 1,4)-oxazepin

Beispiel 3

Herstellung der Methyljodidsalze (quaternäre Ammoniumverbindun-

genj

A. 300 mg des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes 2-Methyl-

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nmr T^-

1,2,3»13b-tetrahydro-imidazo/~3,4-d 7-dibenzo/~b, f 7(1,4)-oxazepin wurden 5 Minuten in 10 cnr Äther und 2 cur Methyl jodid zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkrietallisiert. Fp. des CH,J-Salzes 192 bis 194°C.

B. Auf die gleiche Weise wurde das CH₅J-SaIz von 2,6-Dimethyl■ 1,2_t3,13b-tetrahydro-imidazo₍/~3,4-d_7-dibenzo/~b, Ij-(i,4)-oxazepin (Beispiel 2. 1) hergestellt. Fp. des CH^J-Salzes - 184 bis 186⁰C.

Beispiel 4

Herstellung von 2-Methyl-6-chlor-1,2,3_ί13b-tetrahydroimidazo-^"3»4-d_->7-dibenzo^""b, f_7(1,4)-thiazepin und anderenDerivaten

a) 1,5 g S-Chlor-H-methylaminomethyl-lOjii-dihydro-dibenzo-/"b, f 7(if4)-thiazepin wurden in 20 cm^ Äthanol gelöst und anschließend wurden 10 cm? einer Fonnaldehydlösung in Wasser zugegeben· Bas Gemisch wurde 40 Minuten auf ^0⁰C erhitzt und anschließend im Vakuum auf ein Volumen von 15 cnr eingedampft« Nach der Zugabe von 10 cm* Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert und auf einmal aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,1 g reines Produkt. *- Pp. 145 bie 147⁰C

b) Auf die gleiche Weise wurde die 2-Methylverbindung (Jp. 147 bis 1VO⁰C), die 2-Methyl-12-chlor-verbindung (Fp. 113 bis 115⁰C) und die 2-Methyl-6-trifluormethylverbindung (Fp. 145 bis 147⁰C) hergestellt.

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Beispiel £

Herstellung von 2,9-Dimethyl-1 ^^ imidazo^~3»4—d_7-dibenzo^~b, f_7(i,4-)-diazepin und anderen Derivaten

a) 8 g f^Methyl-ii-methylaminomethyl-lOjii-dihydro^H-dibenzo/~b, e__7(i»^)-diazepin wurden zu einem Gemisch von 75 cnr Äthanol und 25 cnr einer 40%igen Formaldehydlösung in Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten stehengelassen und anschließend im Vakuum auf ein Drittel des

■χ

Volumens eingedampft. Schließlich wurden 4-0 cnr Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende gelbe öl wurde über Silicagel chromatographiert. Das Methanoleluat ergab nach dem Eindampfeα 5*6 g der kristallinen Substanz. Fp. 100 bis 102⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

b) Auf die gleiche Weise wurde die 2-Äthyl-9-methylverbindung (Fp. 98 bis i00°C)ind die entsprechende 12-Methoxy-, 12-Hydroxy- und 12-Methylverbindung hergestellt.

Beispiel 6 Auftrennung von

2-Methyl-1, 2,3»13b-tetrahydro-imidazo^"~3 j4—d_7-dibenzof_7(1,4)-oxazepin (Hacemat)

6 g (racemisches) 2-Methyl-1,2,3,13b-tetrahydro-imidazo-/~3»4--d 7-dibenzo/~b, f 7(i,4-)-oxazepin wurden in 400 cnr absolutem Äthanol gelöst. Dann wurde eine Lösung von 2,8 g 2(R), 3(R)-Weinsäure (natürliche Weinsäure) in 100 cm⁵ Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen und anschließend die Kristalle abgesaugt. Die

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Kristalle wurden in 1n NaOH gegeben und anschließend das Gemisch mit Benzol extrahiert. Dann wurde die Benzolschicht mit Wasser gewaschen, über ite^SO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Bückstand besaß eine Drehung f °

von Γoijf = +37

Der oben beschriebene Extraktionsprozeß wurde dreimal wiederholt, wobei man ein Produkt mit einer konstanten

Drehung von ^"α_7§° » +62°; Fp. 134 bis 135°C erhielt.

Auf die gleiche Weise wurde das linksdrehende Enantiomer mit 2(S), 3(S)-Weinsäure (synthetisch) aus den Mutterlaugen des rechtsdrehenden Enantiomers erhalten. /~oc_7tj = -62°.

Beispiel 7

Herstellung von 2-Methyl-1, 2,3,13b-tetrahydro-imidazo/""3j4-d_7- dibenzo/~b, f 7(i»4)-oxazepin

A. 2g 11-Methylaminomethyl-10,11-dihydro-dibenzo/~"b, f 7-(i,4)-oxazepin wurden in 12 cnr Methylenchlorid gelöst und anschließend wurden 12 cm·' Dim ethyl sulf oxid und 5 cnr Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Methylenchlorid und Triethylamin wurden im Vakuum abgedampft. Die zurückbleibende Flüssigkeit wurde mit $0 cnr Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde 1 Stunde stehengelassen und der beim Filtrieren erhaltene Niederschlag aus Äthanol um kristallisiert, Fp. 100 bis 102°0.

B. Nach dem oben beschriebenen Verfahren (Reagens III = Methylenchlorid) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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2-Methyl~12-chlor-1,2,3, 13b-tetrahydro-imidazo/~3 | dibenzo-^fb, f_7(i,4)-thiazepin; Pp. 112 bis 114°C,

2-Methyl-1,2*3,13b-tetrahydro-imidazo^~3, (i,4)-thiazepin; Fp. 147 bis 149⁰C,

2,9-Dimethrl-i ^^,
,4)-diazepin; Fp. 102⁰C.

Beispiel 8

2~Hethyl-1,2,3,13b-tetrahydro-imidazo/~3,4-d_7-dibenzof_7(i »4)-oxazepin

2 g Diamin H-Methylaminomethyl-IOjii-dihydro-dibenzo-/~b, f_-7(i«^z'-)-oxazepin wurden in CSp gelöst und die Lösung 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während des rückfließenden Siedens fiel ein Rückstand aus, der abfiltriert wurde. Dieser Rückstand,2-Methyl-3-thio-1,2,3,13btetrahydro-imidazo/~3,^/i'-d_7-dibenzo/""b, f_7(1,4)-oxazepin wurde sofort in THF gelöst und anschließend 1,5 g MAlH₂, zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rühren und rückfließendem Sieden erhitzt. Das Gemisch, wurde dann

ο ^

auf 0 C abgekühlt und 6 cur Wasser zugetropft, und eine weitere Stunde gerührt und dann filtriert. Das FiItrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristalli sieren des erhaltenen Rückstands aus Äthanol erhielt man die reine Verbindung. Fp. 102 bis 103,5⁰C.

Das gleiche Produkt erhielt man, wenn man abstelle von CS₂* Phosgen oder Athylchlorfonniat in einem geeigneten Lösungsmittel oder Harnstoff (in der Schmelze) verwendete.

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Auf die ia Beispiel Λ beschriebene Weise wurde 1,2,3j13b-TetifthydroifflidäZo^f 3»4-d_7-dibenzo^""b, f_7(i ,4)-oxazepin erhalten, ausgehend von H-Aminomethyl-IOjH-dihydro- tjf (1 _t4)-oxazepin.

PATENTANSPHÜCHEi

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

in der R_x. und R^ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, R, ein Wasseretoffatom oder eine Alkylgruppe mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis io Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe N-R^, in der R^ ein Wasserstoffatoia oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säure-

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additionssalze und pharmakologisch verträgliche quaternäre Ammoniumverbindungen.
2) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel:

(H)

in der R,., R₂» R* und X die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Saureadditionssalz davon nach an sich bekannten Verfahren cyclisiert.
3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet , daß man die Cyclisierung mit einem Reagens der Formel:

.1
Ϊ = C^ (III) ,

^Z2

in der.Y zwei Wasserstoffatome, ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom bedeuten und Z_x. und Zp gleich oder verschieden sind und bei der Kondensationsreaktion austretende oder reaktionsfähige Gruppen bedeuten oder zusammen eine zweiwertige Gruppe sein können, verwendet und anschließend, wenn Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, die entstehende Verbindung reduziert und gegebenenfalls in einequaternäre

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AmmdtiiujaVerbindung oder ein Säureadditionssalz umwandelt.
4) Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch g e kennseichnet , daß man als Reagens für die Cyclisierung Hethylenhalogenid oder eine wäßrige Lösung von Formaldehyd oder Phosgen, einen Halogenameisensäureester oder OS₂ verwendet.
5) Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man die Auegangssubstanz, das Endprodukt oder ein Zwischenprodukt der Synthese in die optischen Isomere aufspaltet·
6) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung antidepressiver Mittel.

62XtIf

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